Nâng qui mô bào chế viên nén hai lớp amoxicilin và acid clavulanic giải phóng kéo dài

Quá trình bào chế viên nén hai lớp amoxicilin và acid clavulanic GPKD có nhiều yếu tố ảnh hưởng đến chất lượng viên nén và khả năng giải phóng dược chất.. Vì vậy để hoàn thiện qui trình

GIẢI PHÓNG KÉO DÀI

KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP DƯỢC SĨ

HÀ NỘI - 2018

GIẢI PHÓNG KÉO DÀI

KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP DƯỢC SĨ

DS Lê Thiện Giáp

Là những người thầy đã luôn tận tình hướng dẫn và giúp đỡ em trong suốt quá trình thực hiện và hoàn thành khóa luận tốt nghiệp này

Đồng thời, em xin chân thành cảm ơn các thầy cô, các anh chị kỹ thuật viên của Viện Công nghệ Dược Phẩm Quốc Gia, Bộ môn Công Nghiệp Dược, Bộ môn Vật lý- Hóa lý, Bộ môn Hóa Đại cương Vô cơ và Công ty Cổ phần Dược phẩm TW I đã giúp đỡ và tạo điều kiện tốt nhất cho em trong quá trình làm thực nghiệm

Xin gửi lời cảm ơn chân thành tới: Ban giám hiệu nhà trường, cùng toàn thể các thầy

cô và cán bộ các phòng ban Trường Đại Học Dược Hà Nội đã dạy dỗ, chỉ bảo, giúp đỡ em trong suốt thời gian học tập tại trường

Cuối cùng, em cũng xin gửi lời cảm ơn tới gia đình, bạn bè – những người đã luôn luôn khích lệ, động viên để em hoàn thành khóa luận tốt nghiệp này

Em xin chân thành cảm ơn!

Hà Nội, ngày 18 tháng 5 năm 2018

Sinh viên

CHU PHÙNG NGỌC VIỆT

MỤC LỤC DANH MỤC CHỮ VIẾT TẮT

DANH MỤC CÁC BẢNG

DANH MỤC CÁC HÌNH VẼ, ĐỒ THỊ

ĐẶT VẤN ĐỀ

CHƯƠNG 1 TỔNG QUAN 2

Đại cương về amoxicilin 2

1.1.1 Công thức hóa học 2

1.1.2 Tính chất vật lý 2

1.1.3 Tính chất hóa học 2

1.1.4 Dược động học 3

1.1.5 Cơ chế tác dụng 3

1.1.6 Phổ tác dụng 3

1.1.7 Chỉ định 4

1.1.8 Chống chỉ định 4

1.1.9 Liều dùng, cách dùng 4

Đại cương về kali clavulanat 5

1.2.1 Công thức hóa học 5

1.2.2 Tính chất lý hóa 5

1.2.3 Dược động học 5

1.2.4 Cơ chế tác dụng 6

Sơ lược về thẩm định qui trình sản xuất 6

1.3.1 Khái niệm 6

1.3.2 Phân loại thẩm định 6

1.3.3 Thẩm định qui trình sản xuất viên nén theo phương pháp dập thẳng 6

Một số chế phẩm chứa amoxicilin và acid clavulanic trên thị trường Việt Nam 11

Một số nghiên cứu liên quan đến amoxicilin giải phóng kéo dài 11

1.5.1 Nghiên cứu trong nước 11

1.5.2 Nghiên cứu quốc tế 12

CHƯƠNG 2 NGUYÊN LIỆU, THIẾT BỊ, NỘI DUNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 15

Nguyên liệu, thiết bị 15

2.1.1 Nguyên vật liệu 15

2.1.2 Thiết bị 15

Đối tượng nghiên cứu 16

Nội dung nghiên cứu 16

Phương pháp nghiên cứu 17

2.4.1 Bào chế viên nhân 17

2.4.2 Phương pháp bao màng bảo vệ cho viên 18

2.4.3 Các phương pháp đánh giá các chỉ tiêu chất lượng của hạt và viên hai lớp amoxicilin và acid clavulanic GPKD 18

2.4.4 Phương pháp định lượng 20

2.4.5 Phương pháp thử độ hòa tan 22

2.4.6 Thẩm định QTSX 23

2.4.7 Phương pháp xử lý số liệu 25

CHƯƠNG 3 THỰC NGHIỆM, KẾT QUẢ VÀ BÀN LUẬN 26

Đánh giá công thức viên lựa chọn 26

Đề xuất tiêu chuẩn cơ sở viên nén 2 lớp 27

3.2.1 Kết quả khảo sát một số chỉ tiêu chất lượng 28

3.2.2 Đề xuất tiêu chuẩn chất lượng viên nén bao 2 lớp GPKD 33

Đề xuất qui trình bào chế viên nén hai lớp amoxicilin và acid clavulanic GPKD qui

mô 10.000 viên 34 Xác định các yếu tố trọng yếu của qui trình 36 Thẩm định qui trình bào chế viên nén 2 lớp amoxicilin và acid clavulanic GPKD 383.5.1 Thẩm định qui trình bào chế viên nén trần 383.5.2 Thẩm định giai đoạn bao phim 513.5.3 Đề xuất thông số qui trình sản xuất chuẩn cho viên nén 2 lớp GPKD quy mô 10.000 viên 55

KẾT LUẬN VÀ KIẾN NGHỊ

TÀI LIỆU THAM KHẢO

PHỤ LỤC

DANH MỤC CHỮ VIẾT TẮT

CMC Carboxy methyl cellulose

EC Ethyl cellulose

GPKD Giải phóng kéo dài

HPLC Sắc ký lỏng hiệu năng cao (High-performance liquid chromatography) HPMC Hydroxypropyl methyl cellulose

KLTB Khối lượng trung bình

MCC Microcrystalline cellulose

PEG Polyethylen glycol

QTSX Qui trình sản xuất

SSG Natri starch glycolat (sodium starch glycolat)

TCNSX Tiêu chuẩn nhà sản xuất

DANH MỤC CÁC BẢNG

Bảng 1.1: Thiết kế biểu đồ Shewhart XbarR 10

Bảng 1.2: Một số chế phẩm chứa amoxicilin và acid clavulanic trên thị trường 11

Bảng 2.1: Các nguyên liệu, tá dược sử dụng trong bào chế 15

Bảng 2.2: Các dung môi, hóa chất dùng trong kiểm nghiệm 15

Bảng 2.3: Công thức màng bao phim bảo vệ cho viên 2 lớp 18

Bảng 2.4: Công thức tính kết quả nồng độ amoxicilin và acid clavulanic định lượng 22

Bảng 2.5: Các thông số cần thẩm định và kế hoạch lấy mẫu thẩm định của lô 10.000 viên 25

Bảng 3.1: Công thức bào chế viên nhân 26

Bảng 3.2: Kết quả thử độ hòa tan từ viên lựa chọn sau khi bao (n=6) 26

Bảng 3.3: Thông số quá trình bao phim 27

Bảng 3.4: Phân bố kích thước tiểu phân của nguyên liệu dược chất đầu vào 28

Bảng 3.5: Phân bố kích thước tiểu phân của 3 lô 1000 viên 29

Bảng 3.6: Tỷ trọng hạt sau khi trộn của 3 lô 1000 viên 29

Bảng 3.7: Tốc độ chảy của hạt dập viên qui mô 1000 viên 30

Bảng 3.8: Kết quả đánh giá một số chỉ tiêu của viên qui mô 1000 viên 31

Bảng 3.9: Chỉ tiêu độ đồng đều khối lượng, độ cứng của viên bao qui mô 1000 viên 31

Bảng 3.10: Kết quả định lượng và độ hòa tan viên bao qui mô 1000 viên 32

Bảng 3.11: Một số đề xuất tiêu chuẩn chất lượng bán thành phẩm cho viên nén hai lớp amoxicilin và acid clavulanic GPKD 33

Bảng 3.12: Một số đề xuất tiêu chuẩn chất lượng thành phẩm cho viên nén hai lớp amoxicilin và acid clavulanic GPKD 34

Bảng 3.13: Một số nguy cơ gây mất ổn định trong qui trình 37

Bảng 3.14: Công thức bào chế viên nén 2 lớp, bao phim qui mô 10.000 viên/lô 38

Bảng 3.15: Hàm ẩm của tá dược trước và sau khi sấy 39

Bảng 3.16: Hàm lượng dược chất lớp GPN của lô 1 qui mô 10.000 viên tại các thời điểm lấy mẫu giai đoạn trộn bột kép 40

Bảng 3.17: Hàm lượng dược chất lớp GPKD lô 1 qui mô 10.000 viên tại các thời điểm lấy mẫu giai đoạn trộn bột kép 40

Bảng 3.18: Hàm lượng dược chất lô 2, lô 3 qui mô 10.000 viên tại thời điểm kết thúc trộn

bột theo thời gian đã chọn 42

Bảng 3.19: Kết quả đo tỷ trọng biểu kiến của hạt sau khi trộn bột khô lớp GPN của 3 lô 10.000 viên 43

Bảng 3.20: Kết quả tỷ trọng biểu kiến của hạt sau khi trộn bột khô lớp GPKD của 3 lô 10.000 viên 43

Bảng 3.21: Kết quả đo độ trơn chảy của hạt sau khi trộn bột khô lớp GPN của 3 lô 10.000 viên 44

Bảng 3.22: Kết quả độ trơn chảy của hạt sau khi trộn bột khô lớp GPKD của 3 lô 10.000 viên 44

Bảng 3.23: Kết quả khảo sát biểu đồ Shewhart X-bar 46

Bảng 3.24: Kết quả khảo sát biểu đồ Shewhart R 47

Bảng 3.25: Kết quả khảo sát các chỉ báo hiệu năng của 3 lô 10.000 viên 50

Bảng 3.26: Kiểm soát độ cứng trong quá trình dập viên của 3 lô 10.000 viên (n=10) 50

Bảng 3.27: Kết quả khảo sát thông số máy ảnh hưởng đến chất lượng viên bao 52

Bảng 3.28: Kết quả mức tăng khối lượng sau khi bao viên 52

Bảng 3.29: Kết quả định lượng và độ hòa tan viên bao ở các lô quy mô 10.000 viên 53

Bảng 3.30: Thông số QTSX chuẩn viên nén 2 lớp GPKD qui mô 10.000 viên 55

DANH MỤC CÁC HÌNH VẼ, ĐỒ THỊ

Hình 1.1: Công thức hóa học của amoxicilin trihydrat 2

Hình 1.2: Công thức hóa học của kali clavulanat 5

Hình 2.1: Qui trình dập viên hai lớp 18

Hình 2.2: Sơ đồ lấy mẫu áp dụng giai đoạn trộn khô 20

Hình 3.1: Đồ thị giải phóng dược chất từ viên lựa chọn 27

Hình 3.2: Đồ thị phân bố kích thước tiểu phân nguyên liệu đầu vào 28

Hình 3.3: Đồ thị phân bố kích thước hạt lớp GPN 3 lô qui mô 1000 viên 29

Hình 3.4: Đồ thị phân bố kích thước hạt lớp GPKD 3 lô qui mô 1000 viên 30

Hình 3.5: Đồ thị giải phóng dược chất từ 3 lô ở qui mô 1000 viên 32

Hình 3.6: Lưu đồ sản xuất viên nén 2 lớp amoxicilin và acid clavulanic GPKD qui mô 10.000 viên 35

Hình 3.7: Đồ thị biểu diễn độ phân tán hàm lượng dược chất trong quá trình trộn khô lớp GPN và lớp GPKD lô 1 qui mô 10.000 viên 41

Hình 3.8: Biểu đồ Shewhart X-bar của lô 1 45

Hình 3.9: Biểu đồ Shewhart R của lô 1 47

Hình 3.10: Biểu đồ tần suất các chỉ báo hiệu năng của lô 1 49

Hình 3.11: Đồ thị giải phóng dược chất của viên nén bao phim từ 3 lô ở qui mô 10.000 viên 54

ĐẶT VẤN ĐỀ

Amoxicilin là kháng sinh thuộc nhóm β-lactam, có phổ tác dụng rộng Hiện nay

do tình trạng sử dụng tràn lan, không hợp lý dẫn đến tình trạng kháng amoxicilin ở một số

chủng vi khuẩn, đặc biệt là nhóm vi khuẩn sinh β-lactamase, một loại enzym có khả năng phân hủy amoxicillin Vì vậy, để amoxicilin không bị β-lactamase phá hủy, đồng thời mở

rộng phổ kháng khuẩn với nhiều vi khuẩn thông thường đã kháng amoxicilin, người ta

thường phối hợp amoxicilin với chất ức chế β-lactamase như acid clavulanic [6], [26]

Tại Việt Nam, đã có nhiều công ty nghiên cứu bào chế các dạng thuốc chứa đồng thời hai thành phần là amoxicilin và acid clavulanic dưới dạng viên nén, bột pha hỗn dịch, thuốc tiêm theo các tỷ lệ khác nhau Tuy nhiên do amoxicilin là một kháng sinh phụ thuộc thời gian và có thời gian bán thải ngắn (1 - 1,5 giờ) nên đòi hỏi phải tăng số lần dùng trong ngày [6] Vì vậy bệnh nhân khó tuân thủ khi dùng thuốc, nồng độ thuốc trong huyết tương không đều và thường có hiện tượng đáy - đỉnh dẫn đến hiện tượng kháng thuốc Một trong những biện pháp khắc phục vấn đề này là sử dụng dạng thuốc giải phóng kéo dài Tuy nhiên, cả amoxicilin và kali clavulanat đều dễ bị phân hủy dưới sự tác động của nhiệt độ và

độ ẩm Quá trình bào chế viên nén hai lớp amoxicilin và acid clavulanic GPKD có nhiều yếu tố ảnh hưởng đến chất lượng viên nén và khả năng giải phóng dược chất Hiện nay viên nén hai lớp amoxicilin và acid clavulanic GPKD cần được chuyển từ qui mô phòng thí nghiệm sang qui mô công nghiệp Vì vậy để hoàn thiện qui trình sản xuất, chúng tôi tiến

hành đề tài “Nâng qui mô bào chế viên nén hai lớp amoxicilin và acid clavulanic giải

phóng kéo dài” với các mục tiêu sau:

1 Đề xuất được tiêu chuẩn bán thành phẩm và thành phẩm viên nén hai lớp amoxicilin và acid clavulanic giải phóng kéo dài

2 Thẩm định được qui trình bào chế viên nén hai lớp amoxicilin và acid clavulanic giải phóng kéo dài ở qui mô 10.000 viên/lô

CHƯƠNG 1 TỔNG QUAN Đại cương về amoxicilin

- Amoxicilin là một kháng sinh bán tổng hợp giữa 6-APA với hydroxyphenyl) glycin, có phổ rộng, thuộc nhóm aminobenzylpenicilin

D(-)-2-(p Dạng chế phẩm: amoxicilin trihydrat, dạng khan và dạng muối natri trong đó dạng amoxicilin trihydrat thường được sử dụng

- Amoxicilin ở dạng bột mịn có đặc tính trơn chảy kém, chế phẩm amoxicilin dạng compact hiện nay trên thị trường giúp khắc phục nhược điểm này [3]

- Khối lượng phân tử: 419,40

- Tên khoa học: (2S,5R,6R)- 6-{[(2R)-2-amino- 2-(4-hydroxyphenyl)- acetyl]amino}- 3,3-dimethyl- 7-oxo- 4-thia- 1-azabicyclo[3.2.0]heptane- 2-carboxylic acid [3], [5]

1.1.2 Tính chất vật lý

- Cảm quan: Dạng tinh thể màu trắng hoặc gần như trắng, vị đắng

- Độ tan: Khó tan trong nước (1/370), khó tan trong alcol (1/2000); thực tế không tan trong ether, chloroform, dầu; tan trong dung dịch acid hoặc hydroxyd kiềm loãng

- Điểm chảy: 194 oC [3], [29]

1.1.3 Tính chất hóa học

- Tính chất của amino acid

- Tan được trong dung dịch acid hoặc hydroxyd kiềm loãng

- Phản ứng với thuốc thử Ninhydrin (hoặc thuốc thử Felling)

- Bị phân hủy nhanh ở độ ẩm cao và nhiệt độ trên 37oC

- Dung dịch amoxicilin trihydrat 2 mg/mL trong nước có pH từ 3,5 - 5,5 và dung dịch amoxicilin natri 10% trong nước có pH 8-10 [3], [29]

1.1.4 Dược động học

- Bền vững với môi trường acid dịch vị, hấp thu nhanh và không bị ảnh hưởng bởi thức ăn, tốt nhất là uống trước bữa ăn SKD đường uống cao 70-90%

- Đạt nồng độ tối đa trong máu sau uống là 1-2 giờ, sau khi tiêm bắp khoảng 1 giờ

- Liên kết với protein huyết tương 17- 20%, thể tích phân bố 0,26 - 0,31 L/kg, thuốc phân bố nhanh vào hầu hết các mô và dịch trong cơ thể, trừ mô não và dịch não tủy Tuy nhiên, khi não bị viêm thì thuốc lại dễ dàng khuếch tán

- Thời gian bán thải 1 - 1,5 giờ, dài hơn ở trẻ sơ sinh, người cao tuổi và người suy thận (khoảng 7-20 giờ)

- Khoảng 60% amoxicilin thải nguyên dạng ra nước tiểu trong vòng 6 – 8 giờ, chuyển hóa chủ yếu qua gan [2], [6], [29]

1.1.5 Cơ chế tác dụng

- Acyl hóa các D-alanin transpeptidase, làm cho quá trình tổng hợp peptidoglycan

của vách tế bào không thực hiện được, sinh tổng hợp vách tế bào bị ngừng lại

- Hoạt hóa enzym tự phân giải murein hydroxylase làm tăng phân hủy vách tế bào vi

khuẩn, làm vi khuẩn bị tiêu diệt

- Amoxicilin ưa nước nên có thể đi qua các kênh porin trên màng tế bào vi khuẩn gram âm [2], [6]

1.1.6 Phổ tác dụng

- Với vi khuẩn gram dương: các liên cầu, tụ cầu không sinh β-lactamase

- Với vi khuẩn gram âm: Enterococcus faecalis, H pylori, Streptococcus pneumonia

và các Streptococci khác, Haemophilus influenzae, Escherichia coli, Proteus mirabilis,

Salmonlla, Shigella spp

- Bị bất hoạt bởi β-lactamase, do đó không có tác dụng trên vi khuẩn sinh enzym này, đặc biệt là các chủng kháng methicilin, các Pseudomonas, phần lớn các Klebsiella và

Enterobacter Có thể khắc phục bằng cách phối hợp với chất ức chế β-lactamase như acid

clavulanic và sulbactam

- Các chủng vi khuẩn đã kháng amoxicilin: Pseudomonas, Klebsiella, Seratia,

Acinetobacter, Bacteroid và các Proteus indol [2], [6], [29]

1.1.7 Chỉ định

- Nhiễm khuẩn đường hô hấp do vi khuẩn nhạy cảm như viêm xoang, viêm tai giữa,

viêm phế quản… do liên cầu, tụ cầu, phế cầu không sinh β-lactamase

- Nhiễm khuẩn đường tiết niệu không biến chứng do E coli, Enterobacter, nhiễm

khuẩn phụ khoa, bệnh Lyme ở trẻ em

- Nhiễm khuẩn da, cơ do liên cầu khuẩn, tụ cầu khuẩn, E coli nhạy cảm với

amoxicillin

- Nhiễm khuẩn đường mật

- Bệnh lậu [2], [6], [24], [29]

1.1.8 Chống chỉ định

- Dị ứng với nhóm β-lactam (các penicilin và cephalosporin)

- Cần chú ý đến khả năng dị ứng chéo với các kháng sinh β-lactam như các cephalosporin Chú ý đến người bệnh có tiền sử vàng da, rối loạn chức năng gan do dùng amoxicilin và acid clavulanic hay các penicilin vì acid clavulanic gây tăng nguy cơ ứ mật trong gan [2], [6]

1.1.9 Liều dùng, cách dùng

- Đường uống:

▪ Liều thường dùng là 250 – 500 mg, cách 8 giờ một lần

▪ Trẻ em đến 10 tuổi có thể dùng liều 125 - 250 mg, cách 8 giờ một lần

▪ Trẻ dưới 20 kg thường dùng liều 20 - 40 mg/kg/ngày

- Đường tiêm:

▪ Tiêm bắp amoxicilin với liều 500 mg, cách 8 giờ một lần Ðối với trường hợp nặng

có thể dùng 1 g/lần, cách nhau 6 giờ, tiêm tĩnh mạch chậm trong 3 - 4 phút hoặc truyền tĩnh mạch trong 30 - 60 phút

▪ Trẻ em cho tới 10 tuổi có thể tiêm 50 - 100 mg/kg thể trọng/ngày, chia thành liều nhỏ

▪ Bệnh nhân có tổn thương thận chỉnh liều phụ thuộc vào độ thanh thải creatinin

o Cl creatinin < 10 ml/phút: 500 mg/24 giờ

o Cl creatinin > 10 ml/phút: 500 mg/12 giờ [6]

Đại cương về kali clavulanat

1.2.1 Công thức hóa học

Hình 1.2: Công thức hóa học của kali clavulanat

- Công thức phân tử: C8H8KNO5

- Khối lượng phân tử: 237,25

- Tên khoa học: Kali (2R, 3Z, 5R)-3-(2-hydroxyethyliden)-7-oxo-4-oxa-1-azabicyclo [3.2.0] heptan-2-carboxylat [3], [5]

1.2.2 Tính chất lý hóa

- Bột kết tinh trắng hoặc gần như trắng, dễ hút ẩm

- Tan tốt trong nước, ít tan trong ethanol tuyệt đối, hầu như không tan trong aceton

- Acid clavulanic là một acid yếu với pKa là 2,7 [19]

1.2.3 Dược động học

- Hấp thu: hấp thu dễ dàng qua đường uống Sinh khả dụng đường uống đạt 75%,

nồng độ acid clavulanic trong huyết thanh đạt tối đa sau 1-2 giờ uống thuốc [6], [17]

- Phân bố: acid clavulanic phân bố vào phổi, dịch phế quản, dịch ổ bụng, dễ dàng qua nhau thai và thải qua sữa mẹ ở nồng độ thấp [6], [17]

- Chuyển hóa: chuyển hóa của acid clavulanic trên cơ thể người chưa được nghiên

cứu đầy đủ Khi nghiên cứu trên chuột và chó, người ta nhận thấy chất chuyển hóa chính là 1-amino-4-hydroxybutan-2-on Chất chuyển hóa này cũng được tìm thấy trong nước tiểu của người khi sử dụng thuốc theo đường uống [17]

- Thải trừ: Acid clavulanic thải trừ chủ yếu qua đường tiết niệu bằng cách lọc qua

cầu thận Khoảng 30-40% thuốc được thải dưới dạng còn hoạt tính Thời gian bán thải của

acid clavulanic khoảng 1 giờ Probenecid không ảnh hưởng đến thải trừ của acid clavulanic [6]

1.3.3 Thẩm định qui trình sản xuất viên nén theo phương pháp dập thẳng

1.3.3.1 Thẩm định nguyên liệu đầu vào

Thẩm định nguyên liệu đầu vào là bước đầu tiên trong thẩm định qui trình sản xuất viên nén, bao gồm cả dược chất và tá dược Sự khác biệt giữa các nguyên liệu đầu vào là nguyên nhân chính gây ra sự sai khác giữa các lô sản phẩm và không đạt tiêu chuẩn

- Dược chất là thành phần khó kiểm soát nhất do các đặc tính vật lý (dạng thù hình, kích thước tiểu phân…) có thể chưa được xác định hoàn toàn, thậm chí với một thuốc mới, qui trình tổng hợp còn có thể thay đổi

- Tá dược trước khi đưa vào sản xuất trong sản xuất viên nén cũng vô cùng quan trọng

Tá dược có thể ít hơn 1% hoặc lên đến 99% trong công thức nhưng vai trò của việc thẩm

định các đặc tính quan trọng là không thay đổi Những yếu tố cần được nhận biết đó là: nhóm tá dược và nhà sản xuất, kích thước và hình dạng tiểu phân, sự khác biệt giữa các lô

tá dược với nhau [25]

1.3.3.2 Thẩm định phương pháp phân tích

Trước khi bắt đầu một chương trình thẩm định nào, cần phải đánh giá được các tiêu chuẩn sau: tính đúng, tính chính xác, độ đặc hiệu, tính ổn định của phương pháp khi thực hiện ở các thời điểm khác nhau, người thực hiện khác nhau, dụng cụ thiết bị khác nhau và nơi thực hiện khác nhau [25]

1.3.3.4 Xác định và kiểm soát các thông số qui trình

Đối với qui trình sản xuất viên nén theo phương pháp dập thẳng, thường sẽ có những thông số kỹ thuật sau:

- Trong quy trình: phân bố kích thước tiểu phân, đồng nhất khi trộn, khối lượng viên,

1.3.3.5 Thẩm định qui trình sản xuất viên nén dập thẳng

❖ Thành phần viên: Xác định các tính chất hóa lý quan trọng của dược chất như:

- Độ tan trong các môi trường pH khác nhau: dựa vào độ tan của thuốc có thể lựa chọn thêm chất diện hoạt để cải thiện độ tan và độ hòa tan của dược chất

- Dạng thù hình: nếu dược chất ở dạng vô định hình hay dạng thù hình khác, tá dược phải ngăn được quá trình chuyển đổi thành dạng thù hình khác

- Tỷ lệ các thành phần: nếu một tá dược chiếm một tỷ lệ tương tự như dược chất thì

sẽ hạn chế tối đa hiện tượng không đồng đều hàm lượng

- Khả năng trơn chảy và tính chịu nén: những tá dược có khả năng trơn chảy và chịu nén tốt sẽ cải thiện tính trơn chảy và chịu nén của dược chất trơn chảy chịu nén kém

- Tính hút ẩm: điều kiện môi trường có thể cần thiết để đảm bảo rằng nguyên liệu sẽ không hút thêm ẩm trong quá trình sản xuất

- Nhiệt độ nóng chảy: dược chất có nhiệt độ nóng chảy thấp, nên sử dụng phương pháp dập thẳng để tránh quá trình sấy

❖ Xác định và lựa chọn quy trình:

- Nghiền rây: phân bố kích thước tiểu phân sẽ ảnh hưởng đến đặc tính của nguyên liệu như độ trơn chảy, chịu nén, độ rã, độ hòa tan Do đó, phân bố kích thước tiểu phân đối với công thức thuốc cần được xác định

Các yếu tố cần xem xét trong quá trình nghiền: phương pháp nghiền, cỡ rây, tốc độ nghiền và tốc độ cho nguyên liệu vào

- Trộn bột kép: đặc tính vật lý ảnh hưởng đến độ đồng đều khối bột, tỷ lệ các thành phần, hình dạng tiểu phân, phân bố kích thước tiểu phân, diện tích bề mặt Nguyên liệu có đặc tính vật lý càng giống nhau thì càng dễ trộn đều

- Dập viên: nguyên liệu phải đạt yêu cầu về độ trơn chảy và khả năng chịu nén để viên đạt được tiêu chuẩn về đồng đều khối lượng và đồng đều hàm lượng

Những yếu tố cần xem xét: thiết bị dập, tốc độ dập, lực dập Kiểm tra trong quá trình dập viên: hình thức, độ cứng, khối lượng, độ mài mòn, độ đồng đều khối lượng [21], [25], [30]

❖ Lựa chọn thiết bị:

Các yếu tố cần xem xét khi lựa chọn thiết bị:

- Thiết bị nghiền: loại thiết bị, cơ chế nghiền, kích thước, vị trí của búa/bi/đũa, cỡ rây, tốc độ quay, lượng nguyên liệu nạp vào, cách nạp, nghiền khô hay nghiền ướt, tăng nhiệt

độ có ảnh hưởng đến nguyên liệu

- Thiết bị trộn: loại thiết bị, vị trí của trục quay, công suất, cách nạp tháo nguyên liệu, cách lấy nguyên liệu, điểm chết, cách vệ sinh, bộ phận gia nhiệt

- Thiết bị dập viên: số lượng bộ chày cối, tốc độ dập, cơ chế nạp bột, lực dập, bộ phận kiểm soát quá trình dập, có tiền nén, chế độ bảo dưỡng, vệ sinh, tự động kiểm soát khối lượng, yêu cầu về dụng cụ đặc biệt, có thể thực hiện các chức năng đặc biệt khác, có thể có chế độ bảo vệ người vận hành và môi trường [21], [25], [30]

1.3.3.6 Kiểm soát qui trình bằng phương pháp thống kê

Các nội dung kiểm soát thường là [18], [20], [21]:

- Tính phân phối chuẩn

- Biểu đồ Shewhart và biện luận

- Biểu đồ tần số và biện luận

Tính phân phối chuẩn:

Các giá trị phân bố theo quy luật chuẩn với giá trị trung bình quần thể µ và độ lệch chuẩn quần thể SD:

▪ 68,26 % các giá trị nằm trong khoảng µ±SD

▪ 95,46 % các giá trị nằm trong khoảng µ±2SD

▪ 99,73 % các giá trị nằm trong khoảng µ±3SD

Trong đó:

▪ Giá trị trung bình của mẫu:

1

1 n i i

Nguyên tắc: Dựa trên sự trình bày đồ thị để so sánh giá trị trung bình với một giá trị

lý thuyết trong trường hợp sự phân phối các giá trị theo quy luật chuẩn, từ đó cho phép theo dõi sự biến thiên giá trị trung bình của các mẫu và phát hiện sự dịch chuyển giá trị trung bình của qui trình

Thường hai loại biểu đồ được sử dụng đồng thời: biểu đồ Shewhart X-bar (kiểm soát giá trị trung bình) và biểu đồ Shewhart R (kiểm soát phạm vi quan sát)

Thiết kế biểu đồ:

Bảng 1.1: Thiết kế biểu đồ Shewhart XbarR

tâm

LCL (giới hạn kiểm soát dưới)

UCL (giới hạn kiểm soát trên)

Biểu đồ tần suất các chỉ báo hiệu năng:

Nguyên tắc: biểu diễn các khoảng giá trị, từ đó cung cấp bức tranh trực quan về giá trị trung bình, độ lệch chuẩn, hình dạng phân bố, hiệu năng của qui trình

Hiệu năng của qui trình sản xuất đã ổn định có thể được diễn tả dưới dạng các chỉ báo hiệu năng

- Chỉ báo hiệu năng tổng quát Cp cho biết sự tương quan giữa giới hạn cho phép và giới hạn kiểm soát

- Chỉ báo hiệu năng tới hạn Cpk cho biết sự tương quan giữa giới hạn cho phép với giới hạn kiểm soát và xác định vị trí của giá trị trung bình của qui trình đối với giá trị mong muốn Khi giá trị trung bình càng tiến gần giá trị mong muốn, giá trị Cpk càng cao (hiệu năng của qui trình càng tốt)

Qui trình được kiểm soát tốt thì Cp = Cpk Ngược lại, khi sự lệch tâm càng nhiều thì

sự khác biệt giữ Cp và Cpk càng lớn Cp, Cpk thường được chấp nhận với giá trị ≥ 1,33 và được tính theo công thức [18]:

1

1 k

i i

R

k = R

𝑑2 với d2 tra trong Phụ lục 5

Một số chế phẩm chứa amoxicilin và acid clavulanic trên thị trường Việt Nam

Bảng 1.2: Một số chế phẩm chứa amoxicilin và acid clavulanic trên thị trường

Hàm lượng (Amoxicilin/Acid Clavulanic)

Dạng bào chế

1200 mg

Công ty cổ phần dược phẩm TW I, Việt Nam

875/125 mg

Công ty cổ phần dược Hậu Giang

875/125 mg

Công ty cổ phần xuất nhập khẩu Y tế Domesco, Việt Nam

500/125

Công ty Cổ Phần Hóa - Dược Phẩm MEKOPHAR, Việt

Một số nghiên cứu liên quan đến amoxicilin giải phóng kéo dài

1.5.1 Nghiên cứu trong nước

Lê Thị Hằng (2014) [10] và Bùi Thị Kim Anh (2015) [7] đã nghiên cứu bào chế viên nén 2 lớp amoxicilin phối hợp với acid clavulanic ở tỷ lệ 1000/62,5 mg (16:1) bước đầu

triển khai ở qui mô phòng thí nghiệm Viên nén 2 lớp được bào chế bằng phương pháp dập thẳng đối với lớp GPN và tạo hạt khô ở lớp GPKD Polyme kiểm soát giải phóng ở lớp giải phóng kéo dài là hỗn hợp HPMC K100LV và HPMC K4M Tác giả đã khảo sát được ảnh hưởng của các tá dược độn, rã, trơn, polyme đến giải phóng hoạt chất ở lớp GPN và GPKD Công thức bào chế viên nén ở qui mô phòng thí nghiệm: Lớp GPN bao gồm amoxicilin trihydrat 649 mg, kali clavulanat (trộn Avicel tỷ lệ 1:1) 150 mg, talc 16 mg, magnesi stearat

16 mg; Lớp GPKD bao gồm natri amoxicilin 463 mg, HPMC K100LV 170 mg, HPMC K4M 55 mg, Avicel PH 101 50 mg, Aerosil 4 mg, magnesi stearat 8 mg Viên nén bào chế

có mô hình giải phóng tương đồng với viên đối chiếu Augmentin SR 1000/62,5mg của GSK với chỉ số f2 lớn hơn 50

Trần Văn Đạt (2013) đã nghiên cứu hệ giải phóng thuốc tại dạ dày triển khai ở qui

mô phòng thí nghiệm Đây là viên amoxicilin 500 mg nổi trong dạ dày theo cơ chế sinh khí Tá dược sinh khí carbonic là natri hydrocarbonat, kiểm soát giải phóng là ba loại HPMC Viên được bào chế theo phương pháp dập thẳng Tác giả đã khảo sát ảnh hưởng của các tá dược đến khả năng giải phóng, khả năng nổi, khả năng tiền nổi của viên Công thức bào chế viên nén nổi bao gồm amoxicilin 500 mg, HPMC K100LV 120 mg, HPMC K4M 120 mg, HPMC K15M 40 mg, natri hydrocarbonat 50 mg, talc 5 mg, magnesi stearat

5 mg Viên nén bào chế nổi được trong 8 giờ trên mô hình thực nghiệm [14]

Trương Hồng Hạnh [15] và Nguyễn Thị Hoài Thương [12] bước đầu triển khai nghiên cứu vi cầu kết dính niêm mạc dạ dày Vi cầu được bào chế theo phương pháp trao đổi ion cố định gel Tác giả đã khảo sát các yếu tố thuộc về công thức và qui trình bào chế

ảnh hưởng đến chất lượng vi cầu Vi cầu bào chế được thử tính kết dính sinh học in vitro,

đóng nang với hàm lượng 250 mg Công thức vi cầu được lựa chọn amoxicilin trihydrat 5g; natri alginat 1,3g; HPMC K100M 0,1 g; PEO 0,05 g; aerosil 0,4 g; nước vừa đủ 100 mL; môi trường nhỏ giọt là dung dịch calci clorid 10% phối hợp chitosan 0,1% với các thông số thời gian ngâm vi cầu 15 phút, nhiệt độ sấy 45oC, sấy đến độ ẩm ≤ 3%

1.5.2 Nghiên cứu quốc tế

Wardrop J và cộng sự (1998) đã nghiên cứu, xây dựng công thức viên nhai đa lớp chứa amoxicilin và kali clavulanat, khảo sát độ ổn định về ẩm khi so sánh với viên Augmentin Có 3 công thức đã được khảo sát: CT1 gồm 2 lớp với nhân là kali clavulanat

và lớp ngoài là amoxicilin, CT2 gồm 3 lớp với lớp nhân là kali clavulanat, lớp ở giữa là Avicel và lớp ở ngoài cùng là amoxicilin, CT3 tương tự CT2 nhưng lớp ở giữa là Avicel + 20% acid stearic.Viên nén được bào chế với qui mô phòng thí nghiệm theo phương pháp dập thẳng Kết quả cho thấy, độ ổn định về hàm ẩm của amoxicilin trong các viên dập đa lớp tương đương viên đối chiếu, trong khi độ ổn định của kali clavulanat tăng lên CT3 gồm

3 lớp nhân là kali clavulanat, lớp ở giữa là Avicel + 20% acid stearic và lớp ở ngoài cùng

là amoxicilin cho kết quả tốt nhất [32]

Storm K H và cộng sự (2006) đã nghiên cứu bào chế viên nén hai lớp amoxicilin/kali clavulanat có màng bao Tác giả đã khảo sát các tỷ lệ amoxicilin/kali clavulanat trong viên, tỷ lệ amoxicilin trong hai lớp, tỷ lệ các các tá dược và lựa chọn thích hợp cho công thức Tác giả đã đề xuất một số công thức đã nghiên cứu, trong đó có công thức chứa amoxicilin và acid clavulanic có hàm lượng lần lượt là 1000 mg và 62,5 mg Lớp GPN có khối lượng 900 mg chứa kali clavulanat (tương đương với 62,5 mg acid clavulanic)

và amoxicilin trihydrat (tương đương 562,5 mg amoxicilin), TD siêu rã là SSG với tỷ lệ 2% Lớp GPKD có khối lượng 700 mg amoxicilin ở dạng muối natri (tương đương 437,5

mg amoxicilin), sử dụng gôm xanthan (2%) và acid citric (11%) giúp kéo dài GP dược chất

Cả hai lớp được bào chế bằng phương pháp tạo hạt khô Viên sau đó được bao với TD tạo màng là HPMC phối hợp loại 6 cps và 15 cps, chất hóa dẻo là PEG [28]

Patil D.M và cộng sự (2011) đã nghiên cứu và đánh giá viên nổi 2 lớp chứa amoxicilin trihydrat Lớp GPN chứa amoxicilin hàm lượng 50 mg, được khảo sát tỷ lệ SSG Kết quả cho thấy với hàm lượng cao của SSG, amoxicilin GP nhanh hơn, với tỷ lệ 8% SSG, 99% amoxicilin GP sau 1 giờ Lớp GPN sau đó được sử dụng để kết hợp với lớp GPKD để xây dựng viên nén nổi 2 lớp Trong đó lớp GPKD chứa 200 mg amoxicilin, sử dụng tá dược sủi bọt là NaHCO3, được khảo sát ảnh hưởng của các loại polyme là HPMC K4M, HPMC K15M và Na CMC Kết quả cho thấy khi tỷ lệ của TD sủi bọt tăng thì thời gian tiền nổi, thời gian nổi giảm và ngược lại Công thức tối ưu chứa 32% HPMC K4M kết hợp với 16%

Na CMC cho thời gian nổi dài nhất và GP hoạt chất tốt nhất [23]

Songsurang K và cộng sự (2011) đã nghiên cứu và đánh giá ảnh hưởng của tá dược

EC, chitosan và β-cyclodextrin đến viên nén GPKD chứa amoxicilin Amoxicilin được tạo hạt với EC, rây chọn kích thước phù hợp, sau đó trộn với trộn với các tá dược lactose,

magnesi stearat, chitosan, β-cyclodextrin rồi tiến hành dập viên Kết quả cho thấy khi sử dụng EC, dược chất có GPKD nhưng sử dụng hạt có kích thước 75-100 µm giúp dược chất GPKD hơn Viên nén qui ước giải phóng 100% hoạt chất trong 1 giờ trong khi viên nén sử dụng tá dược EC, chitosan cho mức độ GP hoạt chất khoảng 23%, 50%, 93% sau 1, 3, 6 giờ Ba tỷ lệ DC và EC được khảo sát là 1:2, 1:1 và 2:1 cho độ hòa tan khác biệt không lớn, tuy nhiên tỷ lệ 1:1 cho GP dược chất tốt nhất được sử dụng để tiếp tục khảo sát Khảo sát chitosan dùng riêng hoặc phối hợp với β-cyclodextrin với các tỷ lệ khác nhau cho kết quả β-cyclodextrin không giúp kéo dài giải phóng đối với amoxicilin [27]

Mala và cộng sự (2014) đã nghiên cứu và đánh giá viên nén hai lớp chứa amoxicilin

và kali clavulanat GPN Lớp thứ nhất chứa amoxicilin trihydrat, Crospovidon, Aerosil, talc, magnesi stearat Lớp thứ hai chứa kali clavulanat, Avicel, Aerosil, Celmix DS, magnesi stearat Tỷ lệ phối hợp giữa amoxicilin và acid clavulanic là 500/125 (4/1) Cả hai lớp được bào chế bằng phương pháp tạo hạt khô Khảo sát ảnh hưởng của Crospovidon và Avicel lên

GP hoạt chất cho thấy viên chứa Avicel và crospovidon ở tỷ lệ 2:9 cho viên có %GP dược chất tốt nhất (99,09% đối với amoxicilin và 99,18% đối với kali clavulanat) [22]

CHƯƠNG 2 NGUYÊN LIỆU, THIẾT BỊ, NỘI DUNG VÀ PHƯƠNG PHÁP

NGHIÊN CỨU Nguyên liệu, thiết bị

2.1.1 Nguyên vật liệu

Bảng 2.1: Các nguyên liệu, tá dược sử dụng trong bào chế

1 Amoxicilin trihydrat 86,3% (dạng

compact)

Henan Lvyuan Pharmaceutical Co., Ltd (Trung Quốc)

Bảng 2.2: Các dung môi, hóa chất dùng trong kiểm nghiệm

- Cân phân tích SATORIUS TE 214S (Đức)

- Cân xác định độ ẩm nhanh PRESCISA XM 60 (Thụy Điển)

- Hệ thống sắc ký lỏng hiệu năng cao Agilent 1260 Infinitive (Mỹ)

- Máy dập viên 2 lớp SHAKTI (Ấn Độ)

- Máy đo độ cứng PTB – 511E (Đức)

- Máy đo độ trơn chảy ERWEKA GTL (Đức)

- Máy đo tỷ trọng biểu kiến ERWEKA SVM223 (Đức)

- Máy thử độ mài mòn viên thuốc ERWEKA TAR 120 (Đức)

- Máy đo pH Satorius TE 412 (Đức)

- Chậu siêu âm Ultrasonic LC 60H (Mỹ)

- Máy thử độ hòa tan ERWEKA DT 600, DT 60(Đức)

- Máy trộn lập phương VC0010 (Việt Nam)

- Máy bao phim mini Caleva (Anh)

- Máy bao phim công nghiệp CP10 Tiến Tuấn (Việt Nam)

- Máy ép vỉ CP250 Tiến Tuấn (Việt Nam)

Đối tượng nghiên cứu

- Thuốc thử: viên nén hai lớp chứa 1000 mg amoxicilin và 62,5 mg acid clavulanic giải phóng kéo dài

- Viên đối chiếu: Augmentin SR 1000/62,5 mg

▪ Dạng bào chế: Viên nén giải phóng kéo dài

▪ Số lô: 2066

▪ Hạn sử dụng: 04/2019

▪ Xuất xứ: GlaxoSmithKline, Anh

Nội dung nghiên cứu

➢ Đề xuất chỉ tiêu cho bán thành phẩm và thành phẩm viên nén hai lớp amoxicilin và acid clavulanic giải phóng kéo dài

- Khảo sát các chỉ tiêu chất lượng bán thành phẩm và thành phẩm ở qui mô 1000 viên/lô x 3 lô

- Đề xuất một vài chỉ tiêu chất lượng bán thành phẩm và thành phẩm

➢ Nâng cấp qui trình bào chế ở qui mô 10.000 viên

- Đề xuất qui trình bào chế ở qui mô 10.000 viên

- Xác định các yếu tố trọng yếu của qui trình, xác định được biến đầu vào và biến đầu

ra cần kiểm soát, xây dựng đề cương thẩm định qui trình sản xuất

- Đánh giá, thẩm định qui trình sản xuất 3 lô, mỗi lô 10.000 viên

Phương pháp nghiên cứu

2.4.1 Bào chế viên nhân

2.4.1.1 Lớp giải phóng ngay

Bào chế theo phương pháp dập thẳng:

- Dược chất: amoxicilin trihydrat và kali clavulanat dạng compact; tá dược trơn talc, magnesi stearat; tá dược siêu rã: natri starch glycolat

- Các TD trơn và TD siêu rã rây qua rây 0,18mm

- Trộn đều theo thứ tự kali clavulanat, TD trơn, TD siêu rã sau đó trộn với amoxicilin trihydrat

2.4.1.2 Lớp giải phóng kéo dài

- Bào chế theo phương pháp dập thẳng

- Dược chất: amoxicilin trihydart dạng hạt compact; polyme: HPMC K100LV; tá dược trơn: Aerosil, magnesi stearat; tá dược độn: Avicel PH 102

- Tá dược độn, polyme GPKD, magnesi stearat được rây qua cỡ rây 0,18 mm

- Trộn đều theo thứ tự TD độn, polyme, amoxicilin trihydrat sau đó trộn với TD trơn

2.4.1.3 Phối hợp hai lớp

- Dập viên trên máy dập viên hai lớp SHAKTI

- Sử dụng chày cối caplet kích thước 22,5 mm x 11,0 mm, lực dập thích hợp để được viên có độ cứng từ 10-16 kP

Hình 2.1: Qui trình dập viên hai lớp

2.4.2 Phương pháp bao màng bảo vệ cho viên

- Tiến hành bao bảo vệ 4% cho lô 1.000 viên và lô 10.000 viên trên máy bao phim công nghiệp CP10 Tiến Tuấn với các thành phần công thức màng bao [9] là:

Bảng 2.3: Công thức màng bao phim bảo vệ cho viên 2 lớp

- Công thức tính % tăng khối lượng sau bao được tính theo công thức sau:

0 0

m m

−

Trong đó: %m: phần trăm khối lượng viên tăng lên sau khi bao

m0, mb: lần lượt là khối lượng viên trước và sau khi bao

2.4.3 Các phương pháp đánh giá các chỉ tiêu chất lượng của hạt và viên hai lớp

amoxicilin và acid clavulanic GPKD

2.4.3.1 Phương pháp đánh giá chất lượng hạt

➢ Phương pháp xác định KTTP của nguyên liệu ban đầu: Rây nguyên liệu qua các rây 180, 350, 710, 850, 1000 µm và cân, tính tỷ lệ phần trăm

➢ Xác định hàm ẩm của tá dược: Thực hiện trên cân xác định độ ẩm nhanh PRESCISA

XM 60

➢ Xác định độ trơn chảy: Tốc độ chảy của hạt đã trộn tá dược trơn đo trên máy đo độ trơn chảy ERWEKA GWF với đường kính lỗ phễu 15 mm Tốc độ trơn chảy được tính theo công thức:

m v t

=

Trong đó: v là tốc độ chảy (g/giây)

m là khối lượng bột (hạt) cho vào (g)

t là thời gian chảy của khối bột (hạt) (giây)

➢ Xác định tỷ trọng biểu kiến:

▪ Cân m (g) hạt cho vào ống đong 50 mL, đọc thể tích khối bột (Vt) Đặt ống đong lên máy đo tỷ trọng biểu kiến ERWEKA SVM với các thông số cài đặt: tần số gõ 100 lần/phút, gõ 300 lần Đọc thể tích khối bột sau khi gõ (Vbk)

▪ Kết quả: Tỷ trọng thô (dt), tỷ trọng biểu kiến (dbk) được tính theo công thức:

t

t

m d v

= ; bk

bk

m d v

- C trong khoảng 16-20 : có thể trơn chảy đươc

- C trong khoảng 21-25 : trơn chảy tương đối kém

- C ≥ 26 : trơn chảy kém

➢ Xác định độ phân tán hàm lượng dược chất

Để đánh giá độ phân tán hàm lượng dược chất, các mẫu được lấy ra tại 6 vị trí khác nhau theo sơ đồ sau tại các thời điểm khảo sát (Hình 2.2)

Hình 2.2: Sơ đồ lấy mẫu áp dụng giai đoạn trộn khô

2.4.3.2 Phương pháp đánh giá chất lượng viên

▪ Tiến hành trên máy ERWEKA TAR 120, khối lượng thử là 16 g; số vòng quay là

200 vòng Tính độ mài mòn theo công thức:

100%

X a

−

Trong đó:

▪ X: độ mài mòn (%)

▪ a, b: khối lượng viên trước, sau khi thử (g)

➢ Độ đồng đều khối lượng:

Lấy ngẫu nhiên 20 viên nén, cân chính xác khối lượng từng viên bằng cân phân tích

Sau đó tính giá trị trung bình và độ lệch chuẩn tương đối

2.4.4 Phương pháp định lượng

Hoạt chất amoxicilin trong viên và trong dịch hòa tan được định lượng theo phương pháp HPLC của Dược điển Việt Nam IV (chuyên luận viên nén amoxicilin và acid clavulanic) [5]

2.4.4.6 Tính kết quả

Bảng 2.4: Công thức tính kết quả nồng độ amoxicilin và acid clavulanic định lượng

v th

• Cch là nồng độ dược chất trong mẫu chuẩn (µg/mL)

• Sth, Sch là diện tích pic sắc ký của mẫu thử và chuẩn

• mv là khối lượng trung bình viên (mg)

• mdl là khối lượng cân định lượng (mg)

2.4.5 Phương pháp thử độ hòa tan

2.4.5.1 Tiến hành

Trên máy thử hòa tan ERWEKA DT 600, DT 60

2.4.5.2 Điều kiện thử hòa tan

- Máy thử hòa tan ERWEKA DT 60, DT 600 sử dụng cánh khuấy

- Tốc độ quay: 75 ± 2 vòng/ phút

- Môi trường: 900 mL nước cất

- Nhiệt độ: 37 ± 0,5oC

- Thời gian lấy mẫu: 15, 30, 45 phút, 1, 2, 3, 4, 5, 6 giờ

2.4.5.3 Định lượng dịch hòa tan

- Xử lý mẫu hòa tan: hút chính xác 5 mL dịch hòa tan sau các khoảng thời gian 15,

30, 45 phút, 1, 2 , 3, 4, 5, 6 giờ (có bổ sung thêm 5 mL môi trường hòa tan), cho vào bình định mức 25 ml, thêm nước cất vừa đủ đến vạch, lọc mẫu hòa tan qua màng lọc 0,45 µm

- Tiến hành định lượng dịch hòa tan theo phương pháp HPLC như mô tả trong mục 2.4.4

✓ % dược chất giải phóng:

mv× HL× 100%

Trong đó:

Cn, là nồng độ dược chất trong dịch hòa tan rút ra tại thời điểm n

Cc là nồng độ dược chất trong mẫu chuẩn

Sn là diện tích pic sắc kí của dung dịch thử hòa tan rút tại thời điểm n

Sc là diện tích pic của mẫu chuẩn

Mn làlượng dược chất giải phóng được tại thời điểm n

Hn là % dược chất giải phóng được tại thời điểm n

HL là hàm lượng dược chất trong viên viên nén

mv là khối lượng viên

2.4.5.4 So sánh hai đồ thị giải phóng

So sánh hai đồ thị giải phóng dược chất bằng các chỉ số f2

Công thức tính chỉ số f2:

1 2 2 2

- n : Số điểm lấy mẫu thử

- Ri, Ti : Phần trăm DC giải phóng tại thời điểm t của mẫu đối chiếu, mẫu thử

2.4.5.5 Đánh giá đồ thị

- Hai đồ thị được coi là tương đương nếu 50 <f2 ≤ 100

- Nếu f2 = 100 hai đồ thị được coi là giống nhau hoàn toàn, nếu f2 = 50 thì 2 đồ thị có

sự sai khác trung bình tại mỗi thời điểm là 10%

2.4.6 Thẩm định QTSX

- Qui mô 10.000 viên/lô được tiến hành trên các thiết bị tại Viện Công nghệ Dược phẩm Quốc gia và Công ty cổ phần Dược phẩm TW I

- Các thông số cần thầm định và kế hoạch lấy mẫu thẩm định được thể hiện trong Bảng 2.5

Bảng 2.5: Các thông số cần thẩm định và kế hoạch lấy mẫu thẩm định của lô 10.000 viên

- Theo khảo sát

- Theo khảo sát

Đo độ trơn chảy

Đo tỷ trọng biểu kiến

Độ phân tán hàm lượng

- Viên nén hình bầu dục, màu trắng, cạnh

và thành viên lành lặn

- KLTB ± 5%

- Quan sát

- Cân

10 viên/ thời điểm

(trong suốt quá

- Theo khảo sát

- Quan sát

- Đo độ cứng

6 viên ngẫu nhiên

Thử hòa tan

2.4.7 Phương pháp xử lý số liệu

- Các số liệu thống kê và chỉ số f2 được xử lý bằng phần mềm Microsoft Excel 2016

- Biểu đồ thông số kiểm soát Shewhart XbarR và biểu đồ tần suất được xử lý bằng phần mềm QI Macros 2014

CHƯƠNG 3 THỰC NGHIỆM, KẾT QUẢ VÀ BÀN LUẬN Đánh giá công thức viên lựa chọn

Tiến hành bào chế viên nén hai lớp amoxicilin và acid clavulanic giải phóng kéo dài với công thức theo công thức tối ưu [16] với quy mô 500 viên để đánh giá tính lặp lại của công thức

Bảng 3.1: Công thức bào chế viên nhân

Viên nén sau khi bao phim theo công thức màng bao trong Bảng 2.3 được đánh giá

về độ hòa tan Kết quả được trình bày trong Bảng 3.2 và Hình 3.1:

Bảng 3.2: Kết quả thử độ hòa tan từ viên lựa chọn sau khi bao (n=6)

Thời gian (giờ) % Amoxicilin giải phóng % Acid clavulanic giải phóng

Amoxicilin Acid clavulanic

Hình 3.1: Đồ thị giải phóng dược chất từ viên lựa chọn

Nhận xét: Tại 1, 3 và 5 giờ, amoxicilin giải phóng được lần lượt 62,5; 83,1 và 103,5% Acid clavulanic sau 1 giờ giải phóng được 100,3% Đồ thị giải phóng dược chất

từ công thức lựa chọn tương đồng với viên đối chiếu với chỉ số f2 đối với cả hai hoạt chất lớn hơn 60 Hình thức cảm quan tốt: viên trắng, mịn Do đó, công thức bào chế viên nén 2 lớp ở trên (Bảng 3.1, Bảng 2.3) được lựa chọn cho những khảo sát tiếp theo

Đề xuất tiêu chuẩn cơ sở viên nén 2 lớp

Tiến hành bào chế viên nén 2 lớp ở qui mô 1000 viên/lô × 3 lô theo công thức bào chế (Bảng 3.1) theo phương pháp dập thẳng và công thức bao phim (Bảng 2.3) để xác định tiêu chuẩn cơ sở cho viên nén 2 lớp với thông số máy dập viên hai lớp SHAKTI như sau:

✓ Tốc độ dập viên: 8 vòng/phút

✓ Tốc độ quay phân phối: 9 vòng/phút

Thông số máy bao phim CP10 Tiến Tuấn như sau:

Bảng 3.3: Thông số quá trình bao phim

8 Tốc độ quạt thổi 1300 vòng/phút

3.2.1 Kết quả khảo sát một số chỉ tiêu chất lượng

3.2.1.1 Khảo sát phân bố kích thước tiểu phân nguyên liệu

Bảng 3.4: Phân bố kích thước tiểu phân của nguyên liệu dược chất đầu vào

Kích thước hạt (µm) 0-180 180-350 350-710 710-850 850-1000

Hình 3.2: Đồ thị phân bố kích thước tiểu phân nguyên liệu đầu vào

Nhận xét: Phân bố kích thước tiểu phân của amoxicilin tập trung nhiều trong khoảng

350 – 710 µm chiếm tỷ lệ 31,4% Tỷ lệ hạt có kích thước > 350 µm là 73,9% Ngược lại, đối với kali clavulanat, hạt có kích thước nhỏ (< 350 µm) chiếm tỷ lệ cao là 67,7%

3.2.1.2 Kết quả đánh giá một số chỉ tiêu của hạt dập viên

Bảng 3.5: Phân bố kích thước tiểu phân của 3 lô 1000 viên

Phân bố kích thước tiểu phân của hạt Kích

Carr d thô d biểu kiến

Chỉ số Carr

Hình 3.4: Đồ thị phân bố kích thước hạt lớp GPKD 3 lô qui mô 1000 viên

Bảng 3.7: Tốc độ chảy của hạt dập viên qui mô 1000 viên

30.1

37.1

18.4

14.4 28.9

40.2

14.2

16.7 28.1