Nghiên cứu tổng hợp một số phức chất của đồng hướng làm xúc tác cho phản ứng oxy hóa chọn lọc cấu trúc olefin

Trong vòng 20 năm trở lại đây, phức kim loại acetylacetonat nhờ đặc tính rẻ tiền và thân thiện với môi trường được các nhà hóa học tích cực nghiên cứu về khả năng xúc tác trong phản ứng

KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP DƢỢC SĨ

HÀ NỘI - 2018

KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP DƢỢC SĨ

LỜI CẢM ƠN

Lời đầu tiên, tôi xin bày tỏ lòng biết ơn sâu sắc và gửi lời cảm ơn chân thành tới

người thầy của tôi, PGS TS Nguyễn Đình Luyện – Nguyên trưởng bộ môn Công

nghiệp Dược, người đã đồng hành cùng tôi vượt qua bao khó khăn Cảm ơn thầy đã luôn quan tâm, động viên tôi, tận tình hướng dẫn tôi, tạo điều kiện tốt nhất cho tôi hoàn thành khóa luận này

Tôi vô cùng biết ơn và xin chân thành cảm ơn hai người thầy của tôi là NCS

Nguyễn Minh Ngọc và đặc biệt là TS Nguyễn Văn Hải đã luôn quan tâm, động viên,

trực tiếp hướng dẫn tôi, cho tôi những kinh nghiệm quý báu cả trong công việc và cuộc sống Cảm ơn thầy đã chỉ bảo tôi từ những bước đi chập chững trên con đường nghiên cứu khoa học

Tôi xin chân thành cảm ơn Ths Nguyễn Văn Giang, Ths Đào Nguyệt Sương

Huyền, những thầy cô đã luôn quan tâm sát sao, cho tôi động lực, những lời khuyên

quý giá

Tôi xin chân thành cảm ơn các đơn vị: Viện Thực phẩm chức năng; Khoa

Hóa – Đại học KHTN, Đại học Quốc Gia Hà Nội đã hết sức nhiệt tình, giúp đỡ tôi

trong quá trình thực hiện khóa luận này

Tôi xin chân thành cảm ơn những người bạn của tôi, đặc biệt là các bạn cùng thực hiện khóa luận tại phòng thí nghiệm Tổng hợp Hóa Dược, bộ môn Công nghiệp Dược đã gắn bó cùng tôi, chia sẻ, giúp đỡ tôi trong suốt quá trình học tập và nghiên cứu tại trường

Cuối cùng, tôi xin dành sự biết ơn sâu sắc nhất tới bố mẹ và gia đình của tôi Cảm ơn gia đình vì đã luôn yêu thương tôi, bên tôi, ủng hộ tôi để tôi có được ngày hôm nay!

Hà Nội, ngày 10 tháng 5 năm 2018

Sinh viên

Vũ Mạnh Tiến

MỤC LỤC LỜI CẢM ƠN

DANH MỤC CÁC KÝ HIỆU, CÁC CHỮ VIẾT TẮT

DANH MỤC CÁC BẢNG

DANH MỤC CÁC HÌNH VẼ

ĐẶT VẤN ĐỀ 1

CHƯƠNG 1 TỔNG QUAN 2

1.1 Các phương pháp oxy hóa chọn lọc alken thành hợp chất aldehyd 2

1.1.1 Phản ứng ozon phân 2

1.1.2 Phản ứng oxy hóa Lemieux – Johnson sử dụng xúc tác OsO 4 2

1.1.3 Oxy hóa sử dụng chất xúc tác N-Hydroxyphthalimid (NHPI) và tác nhân O 2 3

1.1.4 Oxy hóa sử dụng xúc tác là AIBN (2,2 – azobis isobutyrinitril) với tác nhân O 2 4

1.1.5 Sử dụng hợp chất rutheni làm xúc tác 5

1.1.6 Sử dụng hợp chất của sắt làm xúc tác 6

1.1.7 Sử dụng xúc tác phức đồng (II) 5,7,12,14-tetramethyl-1,4,8,11-tetraazacyclotetradeca-4,7,11,14-tetraen 7

1.1.8 Sử dụng phức đồng (II) bisacetylaceton-ethylendiimin làm xúc tác 8

1.1.9 Sử dụng phức acetylacetonat kim loại làm xúc tác 9

1.2 Ứng dụng phản ứng oxy hóa chọn lọc cấu trúc olefin trên nguyên liệu eugenol 9

1.2.1 Đôi nét về eugenol 9

1.2.2 Ứng dụng 10

1.3 Lựa chọn hướng nghiên cứu 13

CHƯƠNG 2 NGUYÊN LIỆU, THIẾT BỊ, NỘI DUNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 14

2.1 Nguyên liệu và thiết bị 14

2.2 Nội dung nghiên cứu 16

2.2.1 Tổng hợp các xúc tác 16

2.2.2 Khảo sát tính chọn lọc của xúc tác trong phản ứng oxy hóa cấu trúc olefin 16

2.3 Phương pháp nghiên cứu 16

2.3.1 Tổng hợp hóa học 16

2.3.2 Kiểm tra độ tinh khiết của các chất tổng hợp được 16

2.3.3 Xác định cấu trúc của các chất tổng hợp được 16

2.3.4 Khảo sát tính chọn lọc của xúc tác 17

CHƯƠNG 3 THỰC NGHIỆM, KẾT QUẢ 18

3.1 Tổng hợp các xúc tác 18

3.1.1 Tổng hợp phức đồng (II) bisacetylaceton-ethylendiimin (LCu) 18

3.1.2 Tổng hợp phức đồng (II) acetylacetonat (ACu) 22

3.2 Khảo sát oxy hóa một số olefin sử dụng xúc tác LCu và ACu 24

3.2.1 Oxy hóa eugenol sử dụng xúc tác LCu 24

3.2.2 Oxy hóa eugenol sử dụng xúc tác ACu 26

3.2.3 Oxy hóa O-acetyleugenol sử dụng xúc tác LCu 27

CHƯƠNG 4 BÀN LUẬN 30

4.1 Về phản ứng tổng hợp xúc tác 30

4.1.1 Về phản ứng tổng hợp LH 2 30

4.1.2 Về phản ứng tổng hợp LCu 32

4.2 Về phản ứng acetyl hóa eugenol 32

4.3 Về cấu trúc sản phẩm 33

4.3.1 Về cấu trúc của LH 2 33

4.3.2 Về cấu trúc của LCu 34

4.4 Về phản ứng oxy hóa eugenol và O-acetyleugenol 35

4.4.1 Về vai trò của chất xúc tác 35

4.4.2 Về ảnh hưởng của loại dung môi 36

4.4.3 Về ảnh hưởng của nhiệt độ 36

4.4.4 Về ảnh hưởng của tỉ lệ mol H 2 O 2 : eugenol 36

4.4.5 Về cơ chế hình thành các sản phẩm 36

4.4.6 Về tính chọn lọc của phản ứng 40

KẾT LUẬN VÀ KIẾN NGHỊ 42 TÀI LIỆU THAM KHẢO

PHỤ LỤC

DANH MỤC CÁC KÝ HIỆU, CÁC CHỮ VIẾT TẮT

AIBN 2,2-azobis isobutyrinitril

CTCT Công thức cấu tạo

MCu Phức đồng (II) 5,7,12,14-tetramethyl-1,4,8,11-tetraazacyclo

tetradeca-4,7,11,14-tetraen

ACu Phức đồng (II) acetylacetonat

m/z Tỷ lệ giữa số khối và điện tích của các ion

GC-MS Phương pháp sắc ký khí kết hợp với phân tích phổ khối lượng

DANH MỤC CÁC BẢNG

Bảng 2.1 Danh mục các dung môi, hóa chất 14

Bảng 2.2 Danh mục các dụng cụ, thiết bị 15

Bảng 3.1 Kết quả phân tích phổ MS của LH2 19

Bảng 3.2 Kết quả phân tích phổ IR của LH2 19

Bảng 3.3 Kết quả phân tích phổ 1H-NMR và 13C-NMR của LH2 20

Bảng 3.4 Kết quả phân tích phổ MS của LCu 21

Bảng 3.5 Kết quả phân tích phổ IR của LCu 22

Bảng 3.6 Kết quả phân tích phổ 1H-NMR của LCu 22

Bảng 3.7 Kết quả phân tích phổ MS của ACu 24

Bảng 3.8 Kết quả phổ MS hỗn hợp phản ứng oxy hóa eugenol với xúc tác LCu 25

Bảng 3.9 Kết quả phổ MS hỗn hợp phản ứng oxy hóa O-acetyleugenol 29

DANH MỤC CÁC HÌNH VẼ

Hình 1.1 Phản ứng ozon phân nối đôi 2

Hình 1.2 Phản ứng oxy hóa Lemieux – Johnson 2

Hình 1.3 Oxy hóa cắt mạch nối đôi dùng NHPI và O2 3

Hình 1.4 Cơ chế phản ứng oxy hóa cắt mạch nối đôi dùng NHPI và O2 4

Hình 1.5 Phản ứng oxy hóa cắt mạch nối đôi dùng AIBN và O2 4

Hình 1.6 Cơ chế phản ứng oxy hóa phân cắt mạch nối đôi dùng AIBN và O2 5

Hình 1.7 Ứng dụng xúc tác muối RuCl3 trong oxy hóa cắt mạch nối đôi 6

Hình 1.8 Oxy hóa sử dụng xúc tác [cis-Ru(II)(dmp)2(H2O)2]2+ 6

Hình 1.9 Oxy hóa styren theo phương pháp của Dhakshinamoorthy 7

Hình 1.10 Oxy hóa styren theo phương pháp của Angela Gonzalez-de-Castro 7

Hình 1.11 Sơ đồ phản ứng oxy hóa cắt nối đôi đầu mạch dùng phức MCu 7

Hình 1.12 Sơ đồ phản ứng oxy hóa styren dùng phức LCu 8

Hình 1.13 Các phản ứng oxy hóa sử dụng phức acetylacetonat làm xúc tác 9

Hình 1.14 Tổng hợp vanillin từ eugenol theo Aoyama và Otake 11

Hình 1.15 Tổng hợp vanillin từ eugenol theo Lưu Thị Xuân 11

Hình 1.16 Tổng hợp berberin từ eugenol 12

Hình 1.17 Tổng hợp hydroxytyrosol từ eugenol 13

Hình 3.1 Sơ đồ tổng hợp LH2 18

Hình 3.2 Sơ đồ tổng hợp phức LCu từ LH2 20

Hình 3.3 Sơ đồ tổng hợp ACu 22

Hình 3.4 Oxy hóa eugenol sử dụng xúc tác LCu 24

Hình 3.5 Oxy hóa eugenol sử dụng xúc tác ACu 26

Hình 3.6 Sơ đồ phản ứng acetyl hóa eugenol 27

Hình 3.7 Oxy hóa O-acetyleugenol sử dụng xúc tác LCu 28

Hình 4.1 Cơ chế phản ứng ngưng tụ hợp chất carbonyl với amin bậc nhất 30

Hình 4.2 Sản phẩm ngưng tụ ethylendiamin và acetylaceton 31

Hình 4.3 Phản ứng tự phân hủy của LH1 32

Hình 4.4 Cơ chế xúc tác của DMAP trong phản ứng acetyl hóa eugenol 32

Hình 4.5 Dạng hỗ biến của LH2 33

Hình 4.6 CTCT của LCu 35

Hình 4.7 Cơ chế oxy hóa alken sử dụng xúc tác LCu dựa theo Chun Mi 37

Hình 4.8 Vòng thơm làm bền hóa gốc tự do sinh ra 37

Hình 4.9 Tóm tắt cơ chế oxy hóa eugenol tạo homovanillin và vanillin 38

Hình 4.10 Cơ chế hình thành phức hợp trung gian của LCu, H2O2 và eugenol 38

Hình 4.11 Cơ chế hình thành các sản phẩm oxy hóa nối đôi 39

Hình 4.12 Cơ chế gốc tự do hình thành dime eugenol 40

ĐẶT VẤN ĐỀ

Oxy hóa chọn lọc cấu trúc olefin thành aldehyd là một phản ứng cơ bản trong tổng hợp hữu cơ Sản phẩm của phản ứng – các aldehyd được ứng dụng rộng rãi trong các lĩnh vực của đời sống như: công nghiệp thực phẩm, mỹ phẩm và dược phẩm, công nghiệp hóa chất,…[6], [13] Hơn thế nữa, aldehyd cũng là chất trung gian quan trọng trong nghiên cứu tổng hợp Hóa dược [1] Hiện nay, nghiên cứu oxy hóa olefin thành aldehyd là hướng nghiên cứu được nhiều tác giả lựa chọn Tuy nhiên, từ phản ứng ozon phân kinh điển cho đến những nghiên cứu hiện đại sử dụng các xúc tác kim loại như Fe [10], Pd [41], Au [11], Ru[44] đều gặp các vấn đề về hiệu suất, chi phí xúc tác, tính an toàn và thân thiện với môi trường Chính vì vậy, việc phát triển những phương pháp đơn giản và chọn lọc cho phản ứng này là cần thiết Trong vòng 20 năm trở lại đây, phức kim loại acetylacetonat nhờ đặc tính rẻ tiền và thân thiện với môi trường được các nhà hóa học tích cực nghiên cứu về khả năng xúc tác trong phản ứng oxy hóa, mà trong đó có cả sự oxy hóa chọn lọc nối đôi C=C [7], [20], [36] Mặt khác, một số nghiên cứu gần đây sử dụng tác nhân H2O2, kết hợp với xúc tác là phức chất của đồng với các phối tử Schiff-base cho kết quả tốt, phản ứng đạt hiệu suất cao [30], [38] Tuy vậy, các nghiên cứu này đa phần mới chỉ thực hiện trên các dẫn chất styren (liên kết olefin liên hợp trực tiếp với nhân thơm) Do đó, việc nghiên cứu các xúc tác phức hợp này để oxy hóa các olefin dạng khác sẽ mở ra tiềm năng ứng dụng lớn, nhiều quy trình tổng hợp thuốc có thể sử dụng phản ứng này

Xuất phát từ các vấn đề trên, chúng tôi quyết định thực hiện đề tài: “Nghiên cứu tổng hợp một số phức chất của đồng hướng làm xúc tác cho phản ứng oxy hóa chọn lọc cấu trúc olefin” với hai mục tiêu sau:

1 Tổng hợp được 2 phức đồng là đồng (II) bisacetylaceton-ethylendiimin và đồng (II) acetylacetonat

2 Khảo sát tính chọn lọc của 2 xúc tác trên đối với phản ứng oxy hóa cấu trúc

olefin của eugenol và O-acetyleugenol

CHƯƠNG 1 TỔNG QUAN 1.1 Các phương pháp oxy hóa chọn lọc alken thành hợp chất aldehyd

Oxy hóa cắt mạch alken tạo hợp chất carbonyl nói chung và aldehyd nói riêng

là phản ứng quan trọng trong hóa học hữu cơ Những nghiên cứu đầu tiên về phản ứng được công bố ở thế kỷ 19 cung cấp một loạt các ứng dụng Cho đến nay, rất nhiều nghiên cứu đã được thực hiện với những xúc tác và tác nhân oxy hóa khác nhau Trong nội dung khóa luận này, chúng tôi xin trình bày một số phương pháp nổi bật của phản ứng này

 Ưu nhược điểm của phương pháp:

kinh điển, được áp dụng thực tế nhiều nhất trong tất cả con đường chuyển alken thành hợp chất carbonyl (giảm 1 carbon)

 Phương trình phản ứng: (hình 1.2)

Hình 1.2 Phản ứng oxy hóa Lemieux – Johnson

 Mô tả:

Phản ứng đi qua hai bước, quá trình dihydroxyl hóa alken tạo 1,2-diol được thực hiện bằng tác nhân OsO4, sau đó NaIO4 sẽ phân cắt 1,2-diol tạo ra hợp chất aldehyd Lượng dư periodat được sử dụng để tái tạo xúc tác OsO4 [33]

 Hạn chế của phương pháp:

Phản ứng Lemieux-Johnson kinh điển tạo ra nhiều sản phẩm phụ và có hiệu suất thấp (20-30%) [33] Để cải thiện hiệu suất, tác giả Zhendong Jin giữ nguyên điều kiện phản ứng nhưng sử dụng thêm chất xúc tác là 2,6-lutidin, kết quả thu được rất tốt, hiệu suất phản ứng lên đến hơn 80% [46]

 Ưu nhược điểm của phương pháp:

Hình 1.4 Cơ chế phản ứng oxy hóa cắt mạch nối đôi dùng NHPI và O 2

olefin thông thường không có phản ứng xảy ra

tái tạo gốc tự do E Cuối cùng, dưới ảnh hưởng của nhiệt độ, chất H tách ra phân tử

HCHO tạo thành hợp chất carbonyl [42]

Hình 1.6 Cơ chế phản ứng oxy hóa phân cắt mạch nối đôi dùng AIBN và O 2

Trong những năm gần đây, với sự phát triển của hóa học xanh, sử dụng hợp chất kim loại làm xúc tác trong phản ứng oxy hóa phân cắt nối đôi thành hợp chất carbonyl được nghiên cứu rộng rãi Có thể kể đến các hợp chất của Co[16] , Mn [27], Pd [41],

Au [11], Fe [4], [7], [10], [34], Ru [44] Rất nhiều những nghiên cứu được thực hiện xoay quanh các hợp chất này Trong nội dung khóa luận này, chúng tôi xin giới thiệu tổng quan một số nghiên cứu oxy hóa phân cắt nối đôi thành aldehyd sử dụng các hợp chất kim loại của rutheni [9], [40], [44], sắt [4], [7], [10], [34] và đồng [30], [38], [43]

1.1.5 Sử dụng hợp chất rutheni làm xúc tác

Năm 2001, tác giả Dan Yang công bố phương pháp sử dụng muối RuCl3 làm xúc tác trong phản ứng phân cắt nối đôi alken thành hợp chất carbonyl [44]

 Phương trình phản ứng: (hình 1.7)

Hình 1.7 Ứng dụng xúc tác muối RuCl 3 trong oxy hóa cắt mạch nối đôi

 Mô tả:

 Với các alken có nối đôi ở đầu mạch, lựa chọn tác nhân RuCl3-NaIO4 trong

CH3CN-H2O (6:1) cho hiệu suất cao nhất

(1,5:1) cho hiệu suất cao nhất

 Với các alken thông thường, lựa chọn tác nhân RuCl3-NaIO4 trong dicloroethan-H2O (1:1) cho hiệu suất cao nhất

1,2- Ƣu nhƣợc điểm:

lượt là 94-85-70%)

Tiếp tục hướng nghiên cứu sử dụng hợp chất rutheni làm xúc tác, năm 2005, tác giả Kogan và cộng sự đã công bố một hợp chất của rutheni là [cis-Ru(II)(dmp)2(H2O)2]2+(dmp=2,9-dimethylphenanthrolin) sử dụng làm xúc tác trong phản ứng oxy hóa phân cắt nối đôi chọn lọc [40] Điểm mạnh của nghiên cứu là khi sử dụng phức rutheni này làm xúc tác, chỉ cần sử dụng tác nhân oxy hóa trung bình yếu là

H2O2, điều kiện phản ứng êm dịu (50oC) cũng cho hiệu suất phản ứng rất tốt (>80%) Mặt khác, dùng H2O2 làm tác nhân oxy hóa cũng là một xu hướng được nhiều nhà hóa học theo đuổi nhờ tính thân thiện với môi trường của nó

Hình 1.8 Oxy hóa sử dụng xúc tác [cis-Ru(II)(dmp) 2 (H 2 O) 2 ] 2+

1.1.6 Sử dụng hợp chất của sắt làm xúc tác

Năm 2006, tác giả Dhakshinamoorthy công bố sử dụng xúc tác phức sắt-salen

(salen là phối tử được tạo thành từ salicylaldehyd và ethylendiamin) để oxy hóa nối

đôi các dẫn chất styren với tác nhân êm dịu là H2O2 [10] Tuy nhiên, phản ứng này

diễn ra với hiệu suất thấp và không ổn định (14-68%) (hình 1.9)

Hình 1.9 Oxy hóa styren theo phương pháp của Dhakshinamoorthy

Năm 2015, tác giả Angela Gonzalez-de-Castro công bố việc sử dụng một hợp chất sắt là Fe(OTf)3 (Tf = trifloromethansulfonat) phối hợp với pybisulidin có tác dụng xúc tác cho phản ứng phân cắt nối đôi của hợp chất styren thành dẫn chất benzaldehyd khi oxy hóa với tác nhân O2 [4] Phản ứng này cho hiệu suất tốt (>75%) (hình 1.10)

Hình 1.10 Oxy hóa styren theo phương pháp của Angela Gonzalez-de-Castro

1.1.7 Sử dụng xúc tác phức đồng (II)

5,7,12,14-tetramethyl-1,4,8,11-tetraazacyclotetradeca-4,7,11,14-tetraen

Trong phương pháp này, tác giả Chun Mi sử dụng phức đồng (II)

5,7,12,14-tetramethyl-1,4,8,11-tetraazacyclotetradeca-4,7,11,14-tetraen (MCu) (được điều chế

từ các nguyên liệu là đồng clorid dehydrat, acetylaceton và diethylenamin) làm xúc tác

trong phản ứng oxy hóa phân cắt nối đôi với tác nhân H2O2 [30].Phản ứng có tính chọn lọc cao (> 90%) và cũng cho hiệu suất cao trên nhiều dẫn chất styren khác nhau

 Phương trình phản ứng: (hình 1.11)

Hình 1.11 Sơ đồ phản ứng oxy hóa cắt nối đôi đầu mạch dùng phức MCu

 Ưu nhược điểm của phương pháp

- Đi từ các nguyên liệu rẻ tiền là 1,2-diethylendiamin, đồng clorid dihydrat,

acetylaceton, hydroperoxid

- Điều kiện phản ứng êm dịu: 30oC/1 giờ

- Tác nhân oxy hóa H2O2 an toàn, thân thiện với môi trường

- Lượng xúc tác dùng cho mỗi phản ứng rất tiết kiệm, chỉ là 0,4 mol%

- Hiệu suất cao, tính chọn lọc cao

Hình 1.12 Sơ đồ phản ứng oxy hóa styren dùng phức LCu

 Ƣu nhƣợc điểm:

- Đi từ các nguyên liệu rẻ tiền là 1,2-diethylendiamin, đồng clorid dihydrat,

acetylaceton, hydroperoxid

- Tác nhân oxy hóa H2O2 an toàn, thân thiện với môi trường

- Lượng xúc tác dùng cho mỗi phản ứng rất tiết kiệm

1.1.9 Sử dụng phức acetylacetonat kim loại làm xúc tác

Các acetylacetonat kim loại là các phức hợp phối hợp thu được từ anion acetylacetonat và các cation kim loại, thường là kim loại chuyển tiếp Phức chất dạng này từ lâu đã được các nhà khoa học tổng hợp để sử dụng làm xúc tác cho các phản ứng hữu cơ Có thể kể đến ứng dụng kinh điển của xúc tác này trong các phản ứng ghép đôi C-C, C-O Trong những năm gần đây, các acetylacetonat kim loại còn được tích cực nghiên cứu làm xúc tác cho các phản ứng oxy hóa ví dụ như: hydroxyl oxy hóa các aren thành hydroxyare, oxy hóa các alken thành epoxid, và đặc biệt, có cả ứng dụng trong phản ứng oxy hóa phân cắt nối đôi dẫn chất styren thành dẫn chất

benzaldehyd qua chất trung gian epoxid [7], [20], [36] (hình 1.13)

Hình 1.13 Các phản ứng oxy hóa sử dụng phức acetylacetonat làm xúc tác

Hơn thế nữa, trong một nghiên cứu của Michael H Robbins và Russell S Drago (1997) , phức đồng (II) acetylacetonat được báo cáo là có khả năng kích hoạt tốt

H2O2 cho quá trình oxy hóa [35] Do đó chúng tôi nhận thấy tiềm năng từ xúc tác đồng này cho phản ứng oxy hóa phân cắt olefin

1.2 Ứng dụng phản ứng oxy hóa chọn lọc cấu trúc olefin trên nguyên liệu eugenol

1.2.1 Đôi nét về eugenol

 Công thức hóa học: C10H12O2

 Danh pháp IUPAC: 2-methoxy-4-(prop-2-en-1-yl)phenol

Tên khác:

 4-allyl-2-methoxyphenol

 2-methoxy-4-(2-propenyl)phenol

 Nguồn gốc: được chiết xuất từ tinh dầu đinh hương (80-90%), hương nhu trắng,

hạt nhục đậu khấu, hung quế

Với một lượng nguyên liệu dồi dào hàng năm như vậy, eugenol có tiềm năng ứng dụng lớn làm nguyên liệu đầu vào trong rất nhiều quá trình tổng hợp hữu cơ Thật vậy, cấu trúc eugenol có nhiều nhóm chức đa dạng (nhóm phenol, ether nhân thơm, vòng thơm, nối đôi) nên nó là một nguyên liệu tuyệt vời để các nhà hóa học thực hiện những biến đổi, tổng hợp nên những chất mới [22] Xét riêng trong việc sử dụng phản ứng oxy hóa trên cấu trúc olefin, chúng tôi xin trình bày một số hướng nghiên cứu có thể cho ứng dụng tốt

1.2.2.1 Tổng hợp vanillin từ eugenol

Vanillin là một aldehyd thơm có hương vị thơm ngon được sử dụng rất nhiều trong kem, sữa, socola Với hương liệu đặc trưng, vanillin là chất tạo hương quan trọng không chỉ trong công nghiệp thực phẩm mà còn phổ biến trong sản xuất dược phẩm, mỹ phẩm Trong tổng hợp Hóa dược, vanilin là chất trung gian quan trọng để tổng hợp nhiều thuốc điều trị hiện nay như papaverin, L-dopa, L-methyldopa, trimethoprim, [13] Hiện nay, vanillin tổng hợp được sử dụng nhiều hơn vanillin chiết

xuất tự nhiên Vanillin được tổng hợp từ nguồn chính là lignin Một hướng đi khác, tổng hợp vanillin từ eugenol cũng được nhiều tác giả nghiên cứu Các phương pháp sau đây đều ứng dụng phản ứng oxy hóa cắt mạch nối đôi trên trung gian isoeugenol Năm 1924, Aoyama và Otake công bố phương pháp tổng hợp vanillin từ eugenol bằng cách đồng phân hóa eugenol với tác nhân KOH thành isoeugenol rồi dùng phản

ứng ozon phân cắt mạch [5] (hình 1.14)

Hình 1.14 Tổng hợp vanillin từ eugenol theo Aoyama và Otake

Năm 1977, Lampman đồng phân hóa eugenol thành isoeugenol nhưng phản ứng oxy hóa cuối cùng được thực hiện với tác nhân nitrobenzen thay vì ozon phân [25] Năm 2009, Lưu Thị Xuân và cộng sự đã nghiên cứu quá trình tổng hợp vanillin từ eugenol thông qua con đường đồng phân hóa eugenol thành isoeugenol với tác nhân KF/Al2O3 rồi oxy hóa isoeugenol với tác nhân KMnO4/CuSO4.5H2O [29] (hình 1.15)

Hình 1.15 Tổng hợp vanillin từ eugenol theo Lưu Thị Xuân

1.2.2.2 Tổng hợp berberin từ eugenol

Berberin - một isoquinolin alcaloid thiên nhiên được biết đến với tác dụng kháng khuẩn, đặc biệt rất hiệu quả trong điều trị các bệnh nhiễm khuẩn đường tiêu hóa [19] Kết quả nghiên cứu trên các mô hình dược lý thực nghiệm đã chứng minh ngoài kháng khuẩn, kháng nấm, berberin còn thể hiện nhiều tác dụng sinh học quan trọng khác như hạ đường huyết, chống ung thư, hạ lipid máu, chống ung thư, hạ huyết áp, bảo vệ nơ-ron thần kinh, chống trầm cảm, giải lo âu, chống viêm, giảm đau, ức chế

acetyl cholinesterase…[15], [23] Hiện nay, berberin chủ yếu được sản xuất bằng con đường chiết xuất Tại Việt Nam, do nhiều năm khai thác, nguồn dược liệu chiết berberin dần cạn kiệt Do vậy, thực tế đòi hỏi cần phải có những giải pháp thay thế Một trong những hướng đi hứa hẹn nhiều triển vọng là tổng hợp hóa học Berberin có

thể tổng hợp từ eugenol qua trung gian homovanillin theo sơ đồ phản ứng (hình 1.16)

Hình 1.16 Tổng hợp berberin từ eugenol

Đầu tiên, oxy hóa phân cắt nối đôi của 1 thành hợp chất 2 Demethyl hóa hợp chất 2 rồi đóng vòng 5 cạnh với CH2Cl2 có mặt NaOH trong dung môi DMSO, tạo hợp

chất 3 Tiếp theo, tạo imin với NH4Cl rồi cuối cùng khử bằng NaCNBH3 thu được 4 là mắt xích quan trọng trong hầu hết quy trình tổng hợp berberin (hình 1.16)

1.2.2.3 Tổng hợp hydroxytyrosol

Hydroxytyrosol (2-(3,4-dihydroxyphenyl)ethanol) là thành phần phenol chủ yếu trong dầu oliu Trong cấu trúc có hai nhóm phenol nên nó có tính khử mạnh, được sử dụng trong ngành dược phẩm trong việc điều trị, phòng ngừa các bệnh tim mạch (liên quan đến khả năng bắt giữ các gốc tự do oxy hóa), làm chất bảo quản, chất chống oxy hóa trong lĩnh vực mỹ phẩm, thực phẩm và nông nghiệp Tuy nhiên, việc sử dụng hydroxytyrosol còn nhiều hạn chế do chi phí của nó trên thị trường rất đắt, cho đến nay việc sản xuất hydroxytyrosol chủ yếu vẫn đến từ quá trình tách chiết phụ phẩm từ dầu oliu - một quá trình cho hiệu suất và năng suất thấp, tốn nhiều chi phí cho dung môi hữu cơ chiết xuất [3], [22] Mặt khác, dù đã có nhiều nghiên cứu tổng hợp hydroxytyrosol, nhưng đa số chúng đều đi từ các nguyên liệu đầu vào đắt tiền như 3,4-dimethoxyphenylethanol, 3,4-dimethoxybenzaldehyd, acid 3,4-dihydroxyphenyl

acetic, acid 3,4-dimethoxyphenylacetic Năm 2012, một quy trình tổng hợp

hydroxytyrosol từ nguyên liệu eugenol đã được đề xuất [3] (hình 1.17) Tiến hành ozon phân eugenol 1 trong ethanol ở nhiệt độ rất thấp (-78oC) thu được homovanillin

2 Khử 2 bằng tác nhân NaBH4, tạo ra dẫn chất 5 Demethyl 5 bằng nhôm iodid trong

dung môi acetonitril có mặt xúc tác chuyển pha tetrabutylamoniiodid (TBAI) sẽ thu

được hydroxytyrosol 6

Hình 1.17 Tổng hợp hydroxytyrosol từ eugenol

Nhận xét:

Ở các con đường tổng hợp berberin, hydroxytyrosol từ eugenol thì phản ứng

oxy hóa alken 1 - eugenol thành aldehyd 2 - homovanillin đóng vai trò quan trọng Các

tài liệu dùng phản ứng ozon phân kinh điển cho hiệu suất cao [3], [14], tuy nhiên gặp phải vấn đề về tính an toàn và điều kiện áp dụng Do vậy, việc nghiên cứu phương

pháp đơn giản cho phản ứng này là cần thiết

1.3 Lựa chọn hướng nghiên cứu

Theo những phân tích ở trên, sự oxy hóa olefin thành aldehyd tương ứng đóng vai trò đặc biệt trong tổng hợp Hóa dược nói riêng và tổng hợp hữu cơ nói chung, góp phần to lớn vào các ứng dụng trong cuộc sống Qua các nghiên cứu đã có về phản ứng này, chúng tôi đánh giá các nghiên cứu sử dụng phức của đồng với phối tử Schiff-base

(MCu và LCu) ở trên cao nhất bởi tính hiệu dụng của nó: chi phí rẻ, hóa chất sẵn có,

điều kiện tiến hành phản ứng oxy hóa nhẹ nhàng nhưng vẫn cho tính chọn lọc tốt Đồng thời, từ các tài liệu tham khảo được, chúng tôi cũng nhận thấy được tiềm năng xúc tác cho phản ứng oxy hóa chọn lọc nối đôi của phức acetylacetonat kim loại nói chung và phức đồng (II) acetylacetonat nói riêng Trong nghiên cứu trước đó tại bộ

môn Công nghiệp Dược, tác giả Cấn Quang Thành đã sử dụng phức MCu và phức sắt

(III) acetylacetonat xúc tác cho phản ứng oxy hóa eugenol, kết quả chưa thu được aldehyd mong đợi Chính vì vậy, nhằm cung cấp xúc tác hiệu quả hơn cho phản ứng này chúng tôi thực hiện đề tài: “Nghiên cứu tổng hợp một số phức chất của đồng hướng làm xúc tác cho phản ứng oxy hóa chọn lọc cấu trúc olefin”

CHƯƠNG 2 NGUYÊN LIỆU, THIẾT BỊ, NỘI DUNG VÀ PHƯƠNG PHÁP

NGHIÊN CỨU 2.1 Nguyên liệu và thiết bị

Để thực hiện các phản ứng trong khóa luận, chúng tôi đã sử dụng một số dung môi, hóa chất, dụng cụ và thiết bị của phòng thí nghiệm Tổng hợp Hóa dược, Bộ

môn Công nghiệp Dược, Trường Đại học Dược Hà Nội (xem bảng 2.1 và bảng

2.2) Các dung môi, hóa chất, dụng cụ và thiết bị dùng để xác định cấu trúc bằng

phương pháp phổ được đề cập riêng trong phần phương pháp nghiên cứu

Bảng 2.1 Danh mục các dung môi, hóa chất STT Dung môi, hóa chất Nguồn gốc

1 Aceton Trung Quốc

2 Acetonitril Trung Quốc

3 Acid hydrocloric đặc (36-38%) Trung Quốc

4 Acetylaceton Merck

5 Anhydrid acetic Merck

6 Dicloromethan Trung Quốc

7 Đồng clorid dihydrat Trung Quốc

8 Ethanol Trung Quốc

9 Eugenol Việt Nam

10 Ethylacetat Trung Quốc

11 Ethylendiamin Merck

12 H2O2 30% Trung Quốc

13 Methanol Trung Quốc

14 Natri acetat Trung Quốc

15 Natri carbonat Trung Quốc

16 Natri sulfat khan Trung Quốc

17 n-hexan Trung Quốc

18 Nước cất Việt Nam

19 Pyridin Trung Quốc

20 4-Dimethylaminopyridin Merck

Bảng 2.2 Danh mục các dụng cụ, thiết bị STT Tên dụng cụ, thiết bị Xuất xứ

11 Cốc có mỏ dung tích 100 mL, 250 mL, 500 mL Đức

2.2 Nội dung nghiên cứu

2.2.1 Tổng hợp các xúc tác

 Tổng hợp phức đồng (II) bisacetylaceton-ethylendiimin (LCu)

 Tổng hợp phức đồng (II) acetylacetonat (ACu)

2.2.2 Khảo sát tính chọn lọc của xúc tác trong phản ứng oxy hóa cấu trúc olefin

 Oxy hóa eugenol sử dụng xúc tác LCu

 Oxy hóa eugenol sử dụng xúc tác ACu

 Oxy hóa O-acetyleugenol sử dụng xúc tác LCu

 Tổng hợp O-acetyleugenol

 Oxy hóa O-acetyleugenol

2.3 Phương pháp nghiên cứu

2.3.1 Tổng hợp hóa học

 Sử dụng các phương pháp thực nghiệm cơ bản trong hóa học hữu cơ để tổng hợp

các chất: phản ứng ngưng tụ, tạo phức, O-acyl hóa

 Theo dõi tiến triển của phản ứng bằng phương pháp sắc ký lớp mỏng (SKLM) thực hiện trên bản mỏng silica gel 60 F254 với các hệ dung môi khai triển khác nhau

 Sử dụng phương pháp cất, chiết lỏng – lỏng, chiết rắn – lỏng, kết tinh, sắc kí cột để tinh chế sản phẩm

2.3.2 Kiểm tra độ tinh khiết của các chất tổng hợp được

 Sử dụng phương pháp SKLM với 2 hệ dung môi khai triển khác nhau Dựa vào đặc điểm hình thức của sắc ký đồ để sơ bộ đánh giá độ tinh khiết của sản phẩm

 Sử dụng phương pháp đo nhiệt độ nóng chảy trên máy đo nhiệt độ nóng chảy Melt Dựa vào khoảng giá trị nhiệt độ nóng chảy để sơ bộ đánh giá độ tinh khiết của sản phẩm

EZ-2.3.3 Xác định cấu trúc của các chất tổng hợp được

Cấu trúc của các dẫn chất tổng hợp được được xác định bằng các phương pháp phổ: phổ khối lượng (MS), phổ hồng ngoại (IR), phổ cộng hưởng từ hạt nhân proton (1H-NMR) và 13C (13C-NMR)

 Phổ khối lượng (MS):

Được ghi tại khoa Hóa học, trường đại học Khoa học tự nhiên, đại học Quốc gia

Hà Nội trên máy Agilent 1100 LC-MSD Trap hoặc tại Viện thực phẩm chức năng trên máy Bruker evoq qube, với chế độ đo ESI, trong dung môi methanol

 Phổ hồng ngoại (IR):

Được ghi tại khoa Hóa học, trường đại học Khoa học tự nhiên, đại học Quốc gia

Hà Nội sử dụng kỹ thuật viên nén kali bromid trong vùng 4000 - 400 cm-1

 Phổ cộng hưởng từ hạt nhân proton ( 1

Được ghi tại khoa Hóa học, trường đại học Khoa học tự nhiên, đại học Quốc gia

Hà Nội trên máy Bruker Ascend, sử dụng dung môi DMSO-d 6 hoặc CDCl3, chất chuẩn nội là tetramethylsilan

CHƯƠNG 3 THỰC NGHIỆM, KẾT QUẢ 3.1 Tổng hợp các xúc tác

3.1.1 Tổng hợp phức đồng (II) bisacetylaceton-ethylendiimin (LCu)

LCu được tổng hợp dựa theo tài liệu [32] từ các nguyên liệu acetylaceton,

ethylendiamin và đồng (II) clorid dihydrat qua 2 giai đoạn

 Sơ đồ phản ứng: (hình 3.1)

Hình 3.1 Sơ đồ tổng hợp LH 2

 Cách tiến hành:

Hòa tan 4,0 mL (39 mmol) acetylaceton vào 25,0 mL ethanol trong bình cầu 100

mL có khuấy từ liên tục Thêm nhỏ giọt dung dịch chứa 1,3 mL (19,5 mmol) ethylendiamin trong 20,0 mL ethanol vào bình phản ứng Điều chỉnh pH bằng HCl đặc đến 6 Tiếp tục khuấy từ khoảng 1 giờ ở nhiệt độ phòng

 Xử lý phản ứng:

Dung dịch sau phản ứng được cất loại hoàn toàn dung môi thu được hỗn hợp chất

rắn màu vàng Khuấy kĩ hỗn hợp chất rắn thu được trong 60,0 ml n-hexan nóng, lọc

loại bỏ phần chất rắn không tan Để dịch lọc về nhiệt độ phòng, xuất hiện tinh thể hình kim màu trắng Lọc tủa, sấy bằng đèn hồng ngoại trong 2 giờ, thu sản phẩm

 Kết quả:

 Khối lượng sản phẩm: 2,8 g (hiệu suất 64,0%)

 Cảm quan: tinh thể hình kim, màu trắng

 To

nc : 112,0oC (theo tài liệu [32], tonc: 111,5oC)

 Rf = 0,61 (dicloromethan – methanol = 9:1);

Rf = 0,48 (dicloromethan – methanol = 50:1)

Kết quả cho thấy: Trên SKLM với 2 hệ dung môi khai triển khác nhau, chất tổng

hợp đượccho 1 vết gọn, rõ nét, không có vết sản phẩm phụ, với giá trị Rf như trên Nhiệt độ nóng chảy rất gần với nhiệt độ nóng chảy được ghi trong tài liệu [32], điểm

chảy gọn, dứt khoát Như vậy có thể sơ bộ kết luận LH 2 tinh khiết về mặt hóa học, đủ điều kiện đo phổ, xác định cấu trúc

 Xác định cấu trúc hóa học

Để khẳng định cấu trúc LH 2, chúng tôi tiến hành phân tích dữ liệu các phổ: phổ khối lượng (MS), phổ hồng ngoại (IR), phổ cộng hưởng từ hạt nhân (1H-NMR và 13C-NMR)

các liên kết đặc trưng trong CTCT dự kiến

H-NMR và 13C-NMR (bảng 3.3)

Bảng 3.3 Kết quả phân tích phổ 1 H-NMR và 13 C-NMR của LH 2

hiệu phù hợp với CTCT dự kiến của LH 2

 Xử lý phản ứng:

Dung dịch sau phản ứng được cất thu hồi toàn bộ dung môi, thu được hỗn hợp chất rắn màu tím Khuấy mạnh hỗn hợp chất rắn này trong nước nóng, lọc và rửa tủa 2 lần bằng nước cất Kết tinh lại tủa trong aceton tạo tinh thể hình kim màu tím Lọc, rửa lần lượt với aceton lạnh, nước cất và sấy ở 100oC trong 2 giờ thu sản phẩm

 Kết quả:

 Khối lượng sản phẩm: 2,6 g (hiệu suất 90,9%)

 Cảm quan: tinh thể hình kim, màu tím

 To

nc : 141,5oC (theo tài liệu [32], tonc: 141,5oC)

 Rf = 0,84 (diclomethan – methanol = 9:1);

Rf = 0,29 (n-hexan – ethylacetat = 2:1)

Kết quả cho thấy: Trên SKLM với 2 hệ dung môi khai triển khác nhau, chất tổng

hợp được đều cho 1 vết gọn, rõ nét, không có vết sản phẩm phụ với giá trị Rf như trên Nhiệt độ nóng chảy của nó tương ứng với nhiệt độ nóng chảy được ghi trong tài liệu

[32], điểm chảy gọn, dứt khoát Như vậy có thể sơ bộ kết luận LCu tinh khiết về mặt

hóa học, đủ điều kiện đo phổ, xác định cấu trúc

 Xác định cấu trúc hóa học

Để khẳng định cấu trúc của LCu, chúng tôi tiến hành phân tích dữ liệu phổ khối

lượng (MS), phổ hồng ngoại (IR), phổ cộng hưởng từ hạt nhân proton (1

Phụ lục

LCu C12H18CuN2O2 285,83 285,07 và

287,06

285,9 và 287,9

[M+H]+ 5

Nhận xét: Trên phổ MS, ion phân tử có giá trị m/z phù hợp với khối lượng phân tử

chất dự kiến tổng hợp được

 Kết quả phân tích phổ IR (bảng 3.5)

Bảng 3.5 Kết quả phân tích phổ IR của LCu Hợp chất CTCT Nhóm ν max (cm -1 ) Phụ lục

Nhận xét: Phổ IR của LCu chứa các dải hấp thụ phù hợp với dao động hóa trị của

các liên kết đặc trưng trong CTCT dự kiến

Nhận xét: Phổ cộng hưởng từ hạt nhân proton của LCu cho các tín hiệu phù

hợp với công thức cấu tạo dự kiến của nó

3.1.2 Tổng hợp phức đồng (II) acetylacetonat (ACu)

 Sơ đồ phản ứng:

Hình 3.3 Sơ đồ tổng hợp ACu

 Cách tiến hành:

ACu được tổng hợp theo tài liệu [47], [49]:

Trong bình cầu dung tích 100 mL, hòa tan 4,0 g (23,4 mmol) đồng (II) clorid dihydrat (CuCl2.2 H2O) trong 25 mL nước Thêm dung dịch acetylaceton trong methanol (5 mL (49 mmol) acetylaceton hòa tan trong 15 mL methanol) vào với khuấy

từ liên tục Nhỏ từ từ dung dịch natri acetat (6,8 g natri acetat trong 15 mL nước) vào hỗn hợp phản ứng Đun nóng hỗn hợp ở 80 – 90oC trong 15 phút

 Xử lý phản ứng:

Đưa khối phản ứng về nhiệt độ phòng, để kết tinh qua đêm trong tủ lạnh Lọc, rửa tủa với nước lạnh thu được sản phẩm thô Kết tinh lại trong methanol thu được tinh thể hình kim màu xanh đậm

 Kết quả:

 Khối lượng sản phẩm: 4,8 g (hiệu suất 77,7%)

 Cảm quan: tinh thể hình kim màu xanh đậm

 To

nc = 285,0oC (Theo tài liệu [49], Tonc = 283-285oC)

 Rf = 0,66 (Dicloromethan – methanol = 50:1);

Rf = 0,82 (Dicloromethan – methanol = 9:1)

Kết quả cho thấy: Trên SKLM, với 2 hệ dung môi khai triển khác nhau, chất

tổng hợp được cho 1 vết gọn, rõ nét, không có vết sản phẩm phụ với giá trị Rf như trên

Nhiệt độ nóng chảy của nó tương ứng với nhiệt độ nóng chảy được ghi trong tài liệu

[49], điểm chảy gọn, dứt khoát Như vậy có thể sơ bộ kết luận ACu tinh khiết về mặt

hóa học

 Xác định cấu trúc

Cấu trúc của ACu đã được khẳng định bằng dữ liệu về phổ 1H-NMR trong tài liệu [47] Chúng tôi tiến hành tổng hợp ACu hoàn toàn dựa theo tài liệu này, phản ứng đơn

giản, hiệu suất cao Kết quả về nhiệt độ nóng chảy cũng hoàn toàn trùng khớp với tài

liệu [49] Do vậy trong khóa luận này, chúng tôi chỉ xin kiểm chứng cấu trúc của ACu

bằng phổ MS

Kết quả phân tích dữ liệu phổ MS của ACu cho các ion phân tử có giá trị m/z phù

hợp với khối lượng phân tử của chất dự kiến (bảng 3.7)

Bảng 3.7 Kết quả phân tích phổ MS của ACu Hợp

Phụ lục

ACu C10H14CuO4 261,76 261,03 và

263,03;

262,1 và 264,1;

284,1 và 286,2

[M+H]+

[M+Na]+

8

3.2 Khảo sát oxy hóa một số olefin sử dụng xúc tác LCu và ACu

3.2.1 Oxy hóa eugenol sử dụng xúc tác LCu

Hình 3.4 Oxy hóa eugenol sử dụng xúc tác LCu

 Cách tiến hành:

Trong bình cầu 50 mL, hòa tan 1,5 mL (9,6 mmol) eugenol trong 10 mL acetonitril Thêm vào dung dịch phản ứng 6,4 mL (48,2 mmol) H2O2 30% dưới khuấy

từ liên tục Hỗn hợp phản ứng được đun nóng đến 70oC Thêm vào phản ứng 0,02 g

(0,07 mmol) phức LCu Duy trì nhiệt độ phản ứng ở 70oC trong 6 giờ Theo dõi phản ứng bằng sắc kí lớp mỏng với hệ dung môi khai triển dicloromethan – methanol (50:1)

 Xử lý phản ứng:

Chiết hỗn hợp phản ứng với dicloromethan (10 mL x 3 lần) Rửa kĩ pha hữu cơ với

H2O (5 mL x 3 lần) Làm khan dịch hữu cơ với Na2SO4 khan, lọc loại bỏ chất làm khan, đem cất quay loại dung môi thu được hỗn hợp sản phẩm Phân tích hỗn hợp thu được bằng SKLM và phổ khối lượng (MS)

 Kết quả:

Dựa trên kết quả phân tích GC-MS ở tài liệu [12] về các sản phẩm của phản ứng oxy hóa nối đôi trong styren và khóa luận tốt nghiệp của tác giả Cấn Quang Thành [2]

về một số sản phẩm oxy hóa eugenol, chúng tôi dự đoán các sản phẩm thu được như

Phụ lục