Khảo sát sử dụng bevacizumab trên bệnh nhân ung thư đại trực tràng ở bệnh viện k

Liệu pháp điều trị đích là một lựa chọn điều trị hỗ trợ cho các bệnh nhân UTĐTT giai đoạn di căn được các chuyên gia đánh giá cao nhờ khả năng tiêu diệt tế bào ung thư với độ chính xác c

BỘ Y TẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI

NGUYỄN THỊ THANH HẰNG

MÃ SINH VIÊN: 1301129

KHẢO SÁT SỬ DỤNG BEVACIZUMAB TRÊN BỆNH NHÂN UNG THƯ ĐẠI TRỰC TRÀNG Ở BỆNH VIỆN K

KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP DƯỢC SĨ

Người hướng dẫn:

1 ThS Nguyễn Thị Hồng Hạnh

2 ThS Phùng Quang Toàn Nơi thực hiện:

1 Bộ môn Dược lâm sàng

2 Bệnh viện K

HÀ NỘI - 2018

LỜI CẢM ƠN Trước tiên tôi muốn gửi lời cảm ơn chân thành và sâu sắc tới ThS Nguyễn Thị Hồng Hạnh – giảng viên bộ môn Dược lâm sàng trường Đại học Dược Hà Nội Dù bản thân tôi còn nhiều thiếu xót nhưng cô đã luôn giúp đỡ tận tình, cho tôi nhiều góp ý quý báu và dù quá trình thực hiện khóa luận gặp nhiều khó khăn nhưng cô vẫn luôn bên cạnh đồng hành cùng với tôi

Tôi cũng muốn gửi lời cảm ơn đặc biệt tới ThS Phùng Quang Toàn – phó trưởng khoa Dược và ThS Hoàng Thị Minh Thu – Dược sĩ lâm sàng khoa Dược bệnh viện K đã hết sức giúp đỡ, cho tôi những kiến thức hữu ích và quan tâm tới tôi trong quá trình thực hiện khóa luận tại bệnh viện

Tôi xin gửi lời cảm ơn tới Ban giám đốc, trung tâm chỉ đạo tuyến, phòng kế hoạch

- tổng hợp, khoa Nội 4 và khoa Dược - bệnh viện K đã tạo điều kiện cho tôi trong quá trình thu thập số liệu và bên cạnh đó là ban giám hiệu, các phòng ban cùng toàn thể các thầy cô trường đại học Dược Hà Nội đã cho tôi những kiến thức quý báu trong quá suốt trình học tập tại trường

Tôi cũng xin bày tỏ lòng biết ơn tới những bệnh nhân dù đang phải đối mặt với không ít khó khăn do bệnh tật vẫn không ngại ngần hỗ trợ và đồng hành với tôi trong suốt quá trình nghiên cứu

Cuối cùng tôi xin cảm ơn gia đình và bạn Bùi Phương Hạnh, bạn Bùi Bích Phương dù cũng đang phải đối mặt với rất nhiều vấn đề vẫn luôn bên cạnh và chia sẻ với tôi những khó khăn trong quá trình thực hiện khóa luận này

Hà Nội, ngày 18 tháng 05 năm 2018

Sinh viên

Nguyễn Thị Thanh Hằng

MỤC LỤC

DANH MỤC CÁC KÝ HIỆU VÀ CHỮ VIẾT TẮT

DANH MỤC CÁC BẢNG VÀ HÌNH

ĐẶT VẤN ĐỀ

CHƯƠNG 1 TỔNG QUAN

1.1 Tổng quan chung về bệnh ung thư đại trực tràng 2

1.1.1 Dịch tễ bệnh 2

1.1.2 Yếu tố nguy cơ 2

1.1.3 Chẩn đoán 2

1.1.4 Phân loại giai đoạn 3

1.1.5 Điều trị 4

1.2 Tổng quan về ung thư đại trực tràng di căn 5

1.2.1 Đặc điểm bệnh học 5

1.2.2 Điều trị UTĐTT giai đoạn di căn 5

1.3 Liệu pháp điều trị đích và bevacizumab 10

1.3.1 Liệu pháp điều trị đích 10

1.3.2 Bevacizumab 11

1.3.3 Một số nghiên cứu về bevacizumab trong nghiên cứu phát triển và sử dụng thuốc trên lâm sàng 17

CHƯƠNG 2 ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU

2.1 Mô tả đặc điểm về sử dụng bevacizumab thông qua thông tin trong bệnh án 20

2.1.1 Đối tượng nghiên cứu 20

2.1.2 Thiết kế nghiên cứu 20

2.1.3 Các chỉ tiêu nghiên cứu 20

2.2 Mô tả đặc điểm về cách dùng bevacizumab thông qua quan sát trực tiếp quá trình chuẩn bị và thực hiện thuốc của điều dưỡng 21

2.2.1 Đối tượng nghiên cứu 21

2.2.2 Phương pháp nghiên cứu 22

2.2.3 Các chỉ tiêu nghiên cứu 22

2.3 Quy trình thu thập số liệu 23

2.4 Các tiêu chuẩn và quy ước trong nghiên cứu 24

2.5 Phương pháp xử lý số liệu 26

CHƯƠNG 3 KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU

3.1 Mô tả đặc điểm về sử dụng bevacizumab thông qua thông tin trong bệnh án 27

3.1.1 Đặc điểm BN trong mẫu nghiên cứu 27

3.1.2 Đặc điểm sử dụng bevacizumab 28

3.2 Mô tả đặc điểm về cách dùng bevacizumab thông qua quan sát trực tiếp quá trình chuẩn bị và thực hiện thuốc của điều dưỡng 34

3.2.1 Đặc điểm về chuẩn bị bevacizumab của điều dưỡng 34

3.2.2 Đặc điểm về thực hiện bevacizumab của điều dưỡng 34

3.2.3 Đặc điểm chuẩn bị và thực hiện bevacizumab của điều dưỡng so với y lệnh 35

CHƯƠNG 4 BÀN LUẬN

4.1 Mô tả đặc điểm về sử dụng bevacizumab thông qua thông tin trong bệnh án 36

4.1.1 Đặc điểm của mẫu nghiên cứu 36

4.1.2 Đặc điểm về sử dụng thuốc 37

4.2 Mô tả đặc điểm về cách dùng bevacizumab thông qua quan sát trực tiếp quá trình chuẩn bị và thực hiện thuốc của điều dưỡng và thông tin trong bệnh án 43

4.3 Một số hạn chế của nghiên cứu 45

KẾT LUẬN VÀ KIẾN NGHỊ 46

TÀI LIỆU THAM KHẢO

PHỤ LỤC

DANH MỤC CÁC KÝ HIỆU VÀ CHỮ VIẾT TẮT

Ký hiệu Tên đầy đủ tiếng Anh Tên đầy đủ tiếng Việt ADE Adverse Drug Event Biến cố bất lợi của thuốc

HOPA Hematology/Oncology Pharmacy

Anh

VEGF Vascular endothelial growth factor Yếu tố tăng trưởng nội mô mạch

DANH MỤC CÁC BẢNG VÀ HÌNH

Bảng 1.1 Phân loại TNM theo UICC 8th/ACCJ 8th 2016 3

Bảng 1.2 Phân loại giai đoạn bệnh theo TNM 4

Bảng 1.3 Lựa chọn điều trị toàn thân từ hướng dẫn đồng thuận của Hiệp hội y học ung thư châu Âu (ESMO) với châu Á-Thái Bình Dương trên BN UTĐTT di căn không thể cắt được khối di căn 7

Bảng 1.4 Lựa chọn điều trị toàn thân theo hướng dẫn của NCCN 2018 cho BN UTĐTT di căn 9

Bảng 1.5 Các trường hợp sử dụng bevacizumab trên BN UTĐTT theo khuyến cáo của NCCN 2018 13

Bảng 1.6 Liều dùng bevacizumab và độ dài chu kỳ trong các phác đồ điều trị 14

Bảng 1.7 Một số TNLS trong quá trình phát triển thuốc 17

Bảng 3.1 Đặc điểm của bệnh nhân trong mẫu nghiên cứu 27

Bảng 3.2 Các loại biệt dược bevacizumab sử dụng tại viện 28

Bảng 3.3 Đặc điểm chỉ định bevacizumab 28

Bảng 3.4 Đặc điểm các phác đồ hóa chất phối hợp với bevacizumab 29

Bảng 3.5 Đặc điểm mức liều chỉ định của bevacizumab 30

Bảng 3.6 Đặc điểm liều dùng thực tế bevacizumab 30

Bảng 3.7 Độ dài chu kỳ điều trị 31

Bảng 3.8 Đặc điểm về cách dùng bevacizumab trên y lệnh 31

Bảng 3.9 Đặc điểm thời gian truyền trong y lệnh 32

Bảng 3.10 Các ADE liên quan tới bevacizumab mà BN gặp 32

Bảng 3.11 Mức độ độc tính của ADE ghi nhận được 33

Bảng 3.12 Xử trí các ADE ghi nhận được 33

Bảng 3.13 Đặc điểm chuẩn bị bevacizumab của điều dưỡng 34

Bảng 3.14 Đặc điểm thực hiện bevacizmab của điều dưỡng 34

Bảng 3.15 Sai khác trong chuẩn bị và thực hiện của điều dưỡng so với y lệnh 35

Hình 1 Quy trình thu thập số liệu……….23

ĐẶT VẤN ĐỀ Ung thư đại trực tràng (UTĐTT) là bệnh ung thư phổ biến thứ 4 trên thế giới và cũng là nguyên nhân gây tử vong hàng đầu trong các loại ung thư [38] Các bệnh nhân

bị ung thư đại trực tràng được phát hiện ở giai đoạn sớm có thể loại bỏ khối u bằng phẫu thuật trước, theo sau là xạ trị hoặc hóa trị hỗ trợ để ngăn chặn bệnh tái phát hoặc di căn Tuy nhiên, đối với trường hợp bệnh nhân phát hiện ở giai đoạn muộn có khối u di căn đến các cơ quan khác của cơ thể, cơ may chữa khỏi bệnh của họ bị suy giảm đáng kể

Liệu pháp điều trị đích là một lựa chọn điều trị hỗ trợ cho các bệnh nhân UTĐTT giai đoạn di căn được các chuyên gia đánh giá cao nhờ khả năng tiêu diệt tế bào ung thư với độ chính xác cao và có thể phối hợp với các phác đồ hóa chất làm tăng hiệu quả điều trị hơn so với hóa trị đơn độc [14] Trong đó, bevacizumab là đại diện đầu tiên được

FDA phê duyệt cho điều trị bước một và bước hai trên bệnh nhân UTĐTT di căn và có thể dùng được cho mọi bệnh nhân UTĐTT di căn [41]

Tại Bệnh viện K, khoa Nội 4 là khoa lâm sàng chính điều trị cho các bệnh nhân UTĐTT Trong điều trị UTĐTT tại khoa, các thuốc điều trị đích, đặc biệt là bevacizumab ngày càng được sử dụng phổ biến hơn Tuy nhiên cho đến nay, vẫn chưa có một nghiên cứu nào về tình hình sử dụng các thuốc điều trị đích được thực hiện tại bệnh viện Vì vậy, với mong muốn có cái nhìn khái quát về những vấn đề liên quan đến việc sử dụng thuốc điều trị đích trong điều trị UTĐTT, nhóm nghiên cứu thực hiện đề tài: “Khảo sát

sử dụng bevacizumab trên bệnh nhân ung thư đại trực tràng ở bệnh viện K” với 2 mục tiêu:

1 Mô tả đặc điểm sử dụng bevacizumab về chỉ định, liều dùng, cách dùng và các biến cố bất lợi có liên quan trong điều trị ung thư đại trực tràng thông qua thông tin trong bệnh án

2 Mô tả đặc điểm về cách dùng bevacizumab thông qua quan sát trực tiếp quá trình chuẩn bị và thực hiện thuốc của điều dưỡng

CHƯƠNG 1 TỔNG QUAN 1.1 Tổng quan chung về bệnh ung thư đại trực tràng

1.1.1 Dịch tễ bệnh

UTĐTT là một trong những bệnh lý ác tính thường gặp Theo thống kê của Globocan năm 2012 có 1.361.000 BN mắc UTĐTT và 694.000 ca tử vong trên toàn thế giới Trong những năm gần đây UTĐTT gia tăng nhanh chóng về cả tỷ lệ mắc và tử vong ở những nước có chỉ số HDI từ trung bình tới cao ở Đông Âu, Châu Á và Nam Mỹ trong khi có xu hướng giảm ở các nước như Mỹ, Úc, một số nước Tây Âu [38]

Tại Việt Nam, UTĐTT nằm trong số 10 bệnh ung thư thường gặp, có xu hướng gia tăng Tỷ lệ mắc chuẩn theo tuổi là 10,1/100.000 dân, đứng hàng thứ sáu trong các bệnh ung thư của cả 2 giới Theo ghi nhận ung thư tại Hà Nội tỷ lệ mắc chuẩn theo tuổi

là 7,5/100.000 dân [1]

1.1.2 Yếu tố nguy cơ

UTĐTT có liên quan chặt chẽ tới chế độ ăn nhiều thịt, mỡ động vật, ít chất xơ và thiếu các vitamin Việc sử dụng những loại thực phẩm có chứa benzopyren, nitrosamin cũng làm tăng nguy cơ mắc UTĐTT [2], [6]

Yếu tố di truyền có vai trò quan trọng trong UTĐTT liên quen tới gen sinh ung thư và các hội chứng di truyền như: bệnh đa polyp đại trực tràng gia đình (FAP), hội chứng UTĐTT di truyền không đa polyp (hội chứng Lynch), hội chứng Peutz-Jeghers Tuy nhiên hơn 70% BN UTĐTT không có tiền sử gia đình UTĐTT hay gặp hơn ở những BN có tổn tương tiền ung thư như polyp đại trực tràng, bệnh Crohn, viêm đại trực tràng chảy máu [2], [6]

1.1.4 Phân loại giai đoạn

Với UTĐTT, trong điều trị hiện nay sử dụng phân loại giai đoạn theo TNM Bảng 1.1 Phân loại TNM theo UICC 8th/ACCJ 8th 2016 [13], [18] T: khối u nguyên phát

TX: chưa đánh giá được u nguyên phát

T0: chưa có dấu hiệu u nguyên phát

Tis: ung thư insitu (tại chỗ)

T1: u xâm lấn lớp dưới niêm mạc

T2: u xâm lấn lớp cơ

T3: u xâm lấn qua lớp cơ đến thanh mạc

T4: u xâm lấn trực tiếp các cơ quan hay tổ chức và/hoặc xuyên qua phúc mạc T4a: u xâm lấn xuyên qua phúc mạc tạng

T4b: u xâm lấn trực tiếp vào các cơ quan, tổ chức lân cận

M1b : di căn tới trên 1 cơ quan

M1c : di căn phúc mạc, có hoặc không di căn tới cơ quan khác

Bảng 1.2 Phân loại giai đoạn bệnh theo TNM [13], [27]

Điều trị UTĐTT chủ yếu dựa trên phẫu thuật, xạ trị và hóa trị

Phẫu thuật gồm phẫu thuật triệt căn và phẫu thuật tạm thời Nguyên tắc phẫu thuật triệt căn là cắt bỏ triệt để khối u với đầy đủ khoảng an toàn trên và dưới khối u 5cm và cắt bỏ tổ chức xâm lấn, di căn, nạo vét hạch vùng Xạ trị ít có vai trò trong điều trị UTĐT và được chỉ định trong UTTT trung bình và thấp, khi tổn thương chiếm trên

½ chu vi hoặc dính và xâm lấn tổ chức xung quanh [3], [5]

Hóa trị trong điều trị UTĐTT ngày nay được sử dụng với nhiều mục đích Điều trị triệu chứng cho các BN ung thư đã tiến triển, di căn hoặc không còn khả năng phẫu thuật với mục đích cải thiện chất lượng cuộc sống và kéo dài thời gian tiến triển của khối u cũng như thời gian sống của BN Hóa trị tân bổ trợ (Neoadjuvant) dùng trước khi làm phẫu thuật nhằm làm giảm kích thước khối u, tạo điều kiện thuận lợi cho phẫu thuật Bổ trợ (Adjuvant) áp dụng cho UTĐTT giai đoạn II có nguy cơ tái phát tại chỗ

cao và giai đoạn III trở đi sau khi đã phẫu thuật triệt căn [2] Một số phác đồ được khuyến cáo sử dụng như: mFOLFOX6, FOLFOX6, FOLFOX7, CAPEOX, Capecitabin

và 5FU/LV [2], [27], [28]

1.2 Tổng quan về ung thư đại trực tràng di căn

UTĐTT di căn là UTĐTT có phân loại giai đoạn bệnh theo TMN là giai đoạn IV Với sự ra đời của các thuốc điều trị đích hiện nay đã mở ra hướng điều trị mới, phối hợp với các phương pháp điều trị phẫu thuật, xạ trị, hóa trị nhằm nâng cao hiệu quả

và cải thiện chất lượng sống cho các bệnh nhân ung thư [8] Tuy nhiên điều trị đích hiện nay chỉ khuyến cáo sử dụng trong điều trị UTĐTT di căn [1] Do đó việc điều trị UTĐTT

di căn có những điểm khác biệt và phức tạp hơn so với các giai đoạn trước và dưới đây chúng tôi xin trình bày những nét chính về UTĐTT di căn và điều trị với giai đoạn này 1.2.1 Đặc điểm bệnh học

UTĐTT di căn theo những con đường:

- Theo con đường bạch huyết di căn đến các hạch vùng và ngoài vùng [29]

- Theo con đường máu: di căn xa Phần lớn máu tĩnh mạch từ đại trực tràng qua hệ thống tĩnh mạch mạc treo tràng trên và dưới đổ về tĩnh mạch cửa, do đó gan là vị trí di căn chủ yếu theo đường máu Phổi là vị trí di căn hay gặp thứ hai và một số

vị trí khác ít gặp hơn như: não, xương…[29]

- Khối u ở đại trực tràng phát triển xâm lấn sang cơ quan lân cận

1.2.2 Điều trị UTĐTT giai đoạn di căn

1.2.2.1 Hướng tiếp cận điều trị:

BN có khả năng phẫu thuật triệt căn rõ ràng thì tiến hành phẫu thuật triệt căn và hóa trị bổ trợ Không khuyến cáo sử dụng điều trị đích trong điều trị bổ trợ sau phẫu thuật trên các BN này

BN chưa thể phẫu thuật triệt căn nhưng mục tiêu điều trị là phẫu thuật triệt căn lựa chọn điều trị toàn thân (systemic therapy) làm giảm kích thước khối u và tái đánh giá lại khả năng phẫu thuật triệt căn sau mỗi 2 tháng

BN không thể phẫu thuật triệt căn tiến hành điều trị toàn thân (systemic therapy) kiểm soát bệnh [1], [27], [28], [36]

1.2.2.2 Phẫu thuật triệt căn

Phẫu thuật triệt căn gồm có: phẫu thuật cắt đoạn đại trực tràng, nạo vét hạch và cắt khối di căn Cắt khối di căn cần căn cứ vào: vị trí giải phẫu, kích thước khối di căn cũng như chức năng gan/phổi của BN [2] Chỉ phẫu thuật triệt căn khi: khối u nguyên phát có thể phẫu thuật triệt căn và không có di căn cơ quan khác ngoài gan hoặc phổi, khối di căn có khả năng cắt được [2]

1.2.2.3 Điều trị toàn thân (systemic therapy)

Điều trị toàn thân trong UTĐTT di căn có thể là hóa trị đơn độc hoặc hóa trị phối hợp với điều trị đích Việc lựa chọn thuốc điều trị đích có liên quan tới 2 gen quan trọng

là RAS và BRAF

- RAS là một họ gen tạo ra các protein liên quan đến các đường truyền tín hiệu tế bào kiểm soát sự phát triển và sự chết tế bào Các dạng đột biến của gen RAS có thể được tìm thấy trên một số BN UTĐTT Những đột biến này có thể làm cho các tế bào ung thư phát triển và lan rộng trong cơ thể Họ gen RAS bao gồm có KRAS, HRAS và NRAS

- BRAF là gen tạo ra protein có liên quan đến việc gửi tín hiệu trong tế bào và trong sự phát triển của tế bào Gen này bị đột biến gây ra sự thay đổi trong protein BRAF và dẫn tới sự tăng trưởng và lan tràn của các tế bào ung thư [42]

Việc lựa chọn các thuốc điều trị đích sẽ được trình bày rõ hơn trong mục 1.3 và những khuyến cáo về điều trị toàn thân cho BN UTĐTT di căn được trình bày trong Bảng 1.3 và Bảng 1.4 dưới đây

7

Bảng 1.3 Lựa chọn điều trị toàn thân từ hướng dẫn đồng thuận của Hiệp hội y học ung thư châu Âu (ESMO) với châu Á-Thái

Bình Dương trên BN UTĐTT di căn không thể cắt được khối di căn [36]

Phân tầng

BN

điều trị Mục tiêu

Điều trị giảm nhẹ

Không thể điều trị Phân tử RAS hoang dã RAS đột biến BRAF đột biến RAS hoang dã RAS đột biến BRAF đột biến Bất kỳ Bất kỳ Bước 1

Lựa chọn ưu tiên

Khối u ban

đầu ở bên trái

Hóa trị bộ đôi + anti EGFR

Hóa trị bộ đôi + bevacizumab

FOLFOXIRI + bevacizumab

Hóa trị bộ đôi + anti EGFR

Hóa trị bộ đôi +bevacizumab

FOLFOXIRI + bevacizumab

FP + anti EGFR

Chăm sóc giảm nhẹ Khối u ban

FOLFOXIRI + bevacizumab

Hóa trị bộ đôi + bevacizumab

Hóa trị bộ đôi +bevacizumab

FOLFOXIRI + bevacizumab

FP + bevacizumab

Lựa chọn

thứ 2

Hóa trị bộ đôi +bevacizumab

FOLFOXIRI + bevacizumab

Hóa trị bộ đôi + bevacizumab

FP + bevacizumab

Hóa trị bộ đôi + bevacizumab

Hóa trị bộ đôi liều thấp Lựa chọn

thứ 3

hoang dã cân nhắc liệu pháp anti EGFR Điều trị duy trì

Lựa chọn ưu

tiên

FP + bevacizumab

FP + bevacizumab

FP + bevacizumab

FP + bevacizumab

FP + bevacizumab

FP + bevacizumab

FP + bevacizumab

Hóa trị bộ đôi + bevacizumab

Hóa trị bộ đôi + bevacizumab

Hóa trị bộ đôi +(bevacizumab hoặc anti EGFR)

Hóa trị bộ đôi +bevacizumab

Hóa trị bộ đôi + bevacizumab

Lựa chọn

thứ 2

Hóa trị bộ đôi + anti EGFR hoặc FOLFIRI +aflibercept/

ramucirumab

FOLFIRI +aflibercept/

ramucirumab

FOLFIRI +aflibercept/

ramucirumab

FOLFIRI +aflibercept/

ramucirumab

FOLFIRI +aflibercept/

ramucirumab

FOLFIRI +aflibercept/

Regorafenib hoặc FTD/TPI

Regorafenib hoặc FTD/TPI

Hóa trị bộ đôi + anti EGFR hoặc irinotecan + cetuximab

Regorafenib hoặc FTD/TPI 2

Regorafenib hoặc FTD/TPI

thứ 3

Regorafenib hoặc FTD/TPI

Regorafenib hoặc FTD/TPI FP: flouropyrimidin FTD/TPI: trifluridin/tipiracil

9

Bảng 1.4 Lựa chọn điều trị toàn thân theo hướng dẫn của NCCN 2018 cho BN UTĐTT di căn [27], [28]

BN thích hợp với liệu pháp điều trị mạnh Ban

đầu Hóa trị có oxaliplatin, không irinotecan - FOLFOX ± bevacizumab

Hóa trị có cả hai

- FOLFOXIRI

±bevacizumab

Hóa trị không có cả hai

- 5-FU/leucovorin (truyền) ± bevacizumab

panitumumab) (KRAS/NRAS WT)

- Irinotecan + (cetuximab/

panitumumab) (KRAS/NRAS WT) +vemurafenib (BRAF V600E MT)

- FOLFOX

- FOLFOX + bevacizumab

- CAPEOX + bevacizumab

- Irinotecan + (cetuximab/

panitumumab) (KRAS/NRAS WT) +vemurafenib (BRAFV600E MT)

- Irinotecan + (cetuximab/

panitumumab (KRAS/NRAS WT)

- Regorafenib

- Trifluridine + tipiracil

- FOLFOX ± bevacizumab

- CAPEOX ± bevacizumab

- FOLFIRI

- Irinotecan

- (FOLFIRI / irinotecan) + (bevacizumab/ aflibercept/ ramucirumab)

- Irinotecan + (cetuximab/

panitumumab) (KRAS/NRAS WT)

- Regorafenib

- Trifluridine + tipiracil

- FOLFOX

- CAPEOX

- Regorafenib

- Trifluridine + tipiracil

- Irinotecan + (cetuximab/

panitumumab) (KRAS/NRAS WT)

- FOLFOX

- CAPEOX

BN không thích hợp với liệu pháp điều trị mạnh

- 5-FU/leucovorin (truyền) ± bevacizaumb

- Capecitabin ± bevacizumab

KRAS/NRAS WT: gen KRAS/NRAS không đột biến (thể hoang dã) BRAF V600E MT:gen BRAF V600E đột biến

1.3 Liệu pháp điều trị đích và bevacizumab

1.3.1 Liệu pháp điều trị đích

Liệu pháp điều trị đích (targeted therapy) là dùng thuốc can thiệp vào các phân

tử đặc hiệu trong quá trình tăng trưởng và lan tràn của ung thư Thuốc điều trị hướng đích trong điều trị UTĐTT gồm có hai loại:

Kháng thể đơn dòng (Monoclonal antibodies): Đích nhắm đặc hiệu của các kháng thể đơn dòng là các phân tử bên ngoài hoặc trên bề mặt tế bào như các receptor màng hoặc yếu tố tăng trưởng ngoại bào [8]

Các phân tử nhỏ (Small molecules): Có thể đi xuyên qua màng tế bào để tác động vào đích tác dụng bên trong tế bào Các phân tử nhỏ ức chế hoạt tính enzym của protein đích (enzyme protein kinase) [8]

 Kháng thể đơn dòng

Hai con đường tín hiệu quan trọng trong sự tăng trưởng và khả năng di căn của UTĐTT bao gồm yếu tố tăng trưởng nội mô mạch (VEGF) và thụ thể yếu tố tăng trưởng biểu bì (EGFR) Trên cơ sở đó các thuốc được phát triển với hai hướng chính là đối kháng VEGF và đối kháng EGFR [14]

Nhóm đối kháng VEGF hay còn gọi là các thuốc chống sinh mạch bao gồm bevacizumab, aflibercept và ramucirumab Bevacizumab là thuốc đầu tiên trong nhóm được FDA phê duyệt cho điều trị bước một và bước hai trên BN UTĐTT di căn [41]

So với aflibercept, ramucirumab người ta ưu tiên lựa chọn bevacizumab hơn dựa trên độc tính và chi phí Aflibercept và Ramucirumab được cân nhắc lựa chọn điều trị bước hai trong điều trị UTĐTT di căn khi phối hợp với FOLFORI hoặc irinotecan [27], [30]

Nhóm đối kháng EGFR có 2 thuốc đang được sử dụng chủ yếu là cetuximab và panitumumab nhưng chỉ dùng được trên BN UTĐTT có gen RAS không đột biến (thể hoang dại) [14] So sánh với bevacizumab trên BN có gen RAS không đột biến, các TNLS với cetuximab và panitumumab cho thấy hiệu quả tốt hơn hoặc tương đương tuy nhiên trong phân tích chi phí hiệu quả cho thấy bevacizumab có kết quả tốt hơn trong điều trị bước 1 UTĐTT di căn [27], [30]

 Các phân tử nhỏ (ức chế protein kinase)

Regorafenib thuộc loại phân tử nhỏ đa đích, ức chế nhiều protein kinase bao gồm các kinase liên quan tăng sinh mạch và phát triển khối u Thuốc được chỉ định điều trị đơn trị liệu cho những BN UTĐTT di căn đã kháng với hóa trị [2], [27]

1.3.2 Bevacizumab

1.3.2.1 Cơ chế tác dụng

Sự tân tạo mạch của khối u là một quá trình phức tạp đòi hỏi sự phối hợp hoạt động của các phân tử và các loại tế bào đáp ứng khác nhau Khi các mạch máu của khối

u nuôi dưỡng nó, sự bất thường về cấu trúc và chức năng của các mạch máu dẫn tới tăng

áp lực khoảng gian bào và tưới máu khối u không đồng nhất Do sự giảm oxy máu dẫn tới các tế bào trở nên ác tính hơn, làm sự gia tăng mức độ của các tác nhân vận chuyển HIF-1 (yếu tố cảm ứng tình trạng thiếu oxy), dẫn tới sự gia tăng biểu hiện của yếu tố tăng trưởng nội mô mạch (VEGF) Sự biểu hiện của VEGF tăng lên ở nhiều khối u và mức độ của yếu tố này tương quan không chỉ với sự phát triển khối u mà còn với tiên lượng lâm sàng [15]

Bevacizumab gắn với yếu tố tăng trưởng nội mô mạch máu (VEGF), yếu tố chủ chốt gây ra sự hình thành mạch và do đó ức chế sự gắn kết VEGF với thụ thể của nó là Flt-1 (VEGFR-1) và KDR (VEGFR-2) trên bề mặt tế bào nội mô Từ đó bất hoạt tác động sinh học của VEGF dẫn tới: (1) ức chế sự phát triển của mạch máu mới, (2) làm suy thoái mạch máu khối u vừa được hình thành, (3) thay đổi chức năng mạch và lưu lượng máu tới khối u ("bình thường hóa"), và (4) tác động trực tiếp lên tế bào khối u do

đó ức chế sự phát triển khối u [37]

1.3.2.2 Đặc điểm dược động và dược lực học

Phân bố: Giá trị thể tích khoang trung tâm điển hình (Vc) là 2,73L ở nữ và 3,28L

ở nam, giá trị này nằm trong phạm vi đã được xác định cho IgG và các kháng thể đơn dòng khác Giá trị này khi dùng chung với các thuốc chống ung thư tương ứng ở nữ và nam là 1,69L và 2,35L Sau khi hiệu chỉnh dựa trên cân nặng, nam có Vc lớn hơn (+20%)

so với nữ [37]

Chuyển hóa: Đánh giá chuyển hóa bevacizumab ở thỏ sau một liều đơn truyền tĩnh mạch 125I-bevacizumab đã cho thấy đường biểu diễn chuyển hóa của nó cũng tương tự như đường biểu diễn có thể xảy ra với một phân tử IgG tự nhiên không gắn VEGF Chuyển hóa và thải trừ bevacizumab tương tự như IgG nội sinh, chủ yếu thông qua sự dị hóa proteolyt trong cơ thể, bao gồm cả các tế bào nội mạc, và không dựa nhiều vào việc loại bỏ qua thận và gan IgG gắn với thụ thể FcRn dẫn đến sự bảo vệ khỏi chuyển hóa tế bào và kéo dài thời gian bán hủy [37]

Thải trừ: Trung bình độ thanh thải bevacizumab là 0,188L/ngày với nữ và 0,220L/ngày với nam Sau khi điều chỉnh theo khối lượng cơ thể, nam giới có độ thanh thải bevacizumab cao hơn (+17%) đối tượng nữ giới Theo mô hình dược động học 2 ngăn, thời gian bán thải là 18 ngày cho nữ điển hình và 20 ngày cho nam điển hình Việc thải trừ Bevacizumab nhanh hơn khoảng 30% ở những bệnh nhân có albumin huyết thanh thấp và nhanh hơn 7% ở những bệnh nhân có gánh nặng khối u khi so sánh với bệnh nhân điển hình có giá trị trung bình của albumin và gánh nặng khối u [37]

Trên quần thể đặc biệt: Ở người cao tuổi, kết quả cho thấy không có sự khác biệt đáng kể về dược động học của bevacizumab so với tuổi tác Không có thử nghiệm nào được tiến hành để điều tra dược động học của bevacizumab ở những bệnh nhân suy gan hay suy thận vì gan và thận không phải là cơ quan chính cho sự chuyển hóa hoặc bài tiết bevacizumab [37]

1.3.2.3 Chỉ định trong ung thư đại trực tràng

Theo tờ thông tin sản phẩm: bevacizumab được FDA phê duyệt các chỉ định

- Điều trị UTĐTT di căn, phối hợp với phác đồ hóa trị dựa trên 5-FU dùng đường tĩnh mạch trong điều trị bước 1 và bước 2

- Điều trị UTĐTT di căn, phối hợp với phác đồ hóa trị dựa trên oxaliplatin hoặc fluoropyrimidin-irinotecan trong điều trị bước 2 trên BN đã điều trị bước 1 với phác đồ có bevacizumab [9], [41]

fluoropyrimidin-Theo hướng dẫn của Mạng lưới ung thư quốc gia Hoa Kỳ (NCCN) 2018 [27], [28] Khuyến cáo dùng bevacizumab phối hợp với các phác đồ hóa chất sau:

Bảng 1.5 Các trường hợp sử dụng bevacizumab trên BN UTĐTT theo khuyến

- Di căn tới gan/phổi có thể phẫu thuật triệt căn

- Di căn tới gan/phổi không thể phẫu thuật triệt căn:

điều trị tân bổ trợ Sau đó phẫu thuật (nếu có thể) rồi tiếp tục điều trị hóa trị

- Di căn tới ổ bụng/phúc mạc: phẫu thuật triệt căn

(nếu có thể) rồi điều trị hóa trị

- Di căn tới các cơ quan khác không phẫu thuật được:

Có thể phẫu thuật triệt căn

 BN chưa dùng hóa trị trước đó

- Phẫu thuật trước sau đó điều trị hóa trị

HOẶC

- Điều trị tân bổ trợ trước sau đó phẫu thuật mà bệnh

vẫn tiến triển sau điều trị tân bổ trợ thì có thể theo dõi hoặc tiếp tục điều trị hóa trị sau phẫu thuật

 BN đã hóa trị trước đó

- Phẫu thuật trước sau đó điều trị hóa trị

HOẶC

- Điều trị tân bổ trợ trước sau đó phẫu thuật mà bệnh

vẫn tiến triển sau điều trị tân bổ trợ thì có thể theo dõi hoặc tiếp tục điều trị hóa trị sau phẫu thuật

Không bevacizumab

1 trong 6 phác đồ đầu*

1 trong 6 phác đồ đầu*

1 trong 6 phác đồ đầu*

Không thể phẫu thuật triệt căn

- Đã điều trị bổ trợ FOLFOX/CAPEOX trong vòng

12 tháng trước

- Đã điều trị bổ trợ FOLFOX/CAPEOX trước đó trên

12 tháng, HOẶC đã điều trị 5-FU/leucovorin hay capecitabin, HOẶC chưa điều trị hóa trị trước đó

3 hoặc 7

1 trong 6 phác đồ đầu*

*: Bệnh nhân không thích hợp liệu pháp điều trị mạnh, khuyến cáo sử dụng phác đồ 5 hoặc 6

1.3.2.4 Liều dùng và thời gian dùng trong điều trị ung thư đại trực tràng

Theo tờ thông tin sản phẩm: liều khuyến cáo sử dụng dưới dạng truyền tĩnh mạch là:

- Điều trị bước 1: 5 mg/kg cân nặng, 2 tuần/lần; hoặc 7,5 mg/kg cân nặng, 3 tuần/lần

- Điều trị bước 2: 10 mg/kg cân nặng, 2 tuần/lần; hoặc 15 mg/kg cân nặng, 3 tuần/lần

- Người cao tuổi: không cần hiệu chỉnh liều Tính an toàn và hiệu quả trên trẻ em

và thanh thiếu niên, BN suy gan, suy thận chưa được nghiên cứu [9] [37]

Theo khuyến cáo của NCCN 2018, Viện ung thư New South Wales (NSW) và ESMO [27], [28], [36], [43]

Bảng 1.6 Liều dùng bevacizumab và độ dài chu kỳ trong các phác đồ điều trị Phác đồ hóa chất

phối hợp

Mức liều bevacizumab

(mg/kg)

Ngày dùng

*: hiện nay được khuyến cáo thay thế bằng phác đồ mFOLFOX6

**: phối hợp này không nằm trong khuyến cáo của NCCN

Các phác đồ điều trị tới khi bệnh có tiến triển hoặc độc tính không thể dung nạp được và các phác đồ

cụ thể được trình bày trong phụ lục 5

Làm tròn liều bevacizumab: theo khuyến cáo của Hiệp hội dược khoa về huyết học/ung thư học (HOPA) và Cơ quan dịch vụ y tế quốc gia Anh (NHS) đối với các kháng thể đơn dòng liều sử dụng được làm tròn tới liều đóng sẵn trong các lọ gần nhất trong khoảng 10% liều chỉ định [16], [23] Tuy nhiên khuyến cáo được đưa ra chủ yếu dựa trên các tài liệu tập trung vào khía cạnh chi phí mà chưa ghi nhận ảnh hưởng của việc làm tròn liều tới hiệu quả điều trị [16]

1.3.2.5 Cách dùng

Bevacizumab dùng đường truyền tĩnh mạch, không tiêm tĩnh mạch nhanh Tốc

độ truyền dựa trên khả năng dung nạp của BN, với thời gian truyền ban đầu là 90 phút Nếu liều đầu tiên được dung nạp tốt, lần truyền thứ 2 có thể được dùng trong vòng 60 phút Nếu truyền lần thứ 2 trong vòng 60 phút được dung nạp tốt, các lần truyền sau có thể được dùng trong 30 phút [9], [37]

Không pha hoặc truyền cùng với dung dịch glucose Ghi nhận tình trạng thoái biến nồng độ của bevacizumab khi pha loãng với dung dịch glucose Pha loãng bằng dung dịch NaCl 0.9% để nồng độ cuối cùng trong khoảng 1,4 mg/ml đến 16,5 mg/ml [9], [37] Khi pha chế không để đông lạnh và không được lắc chai sau khi pha loãng Dung dịch sau pha loãng ổn định trong 48h ở 2 - 30oC tuy nhiên tốt nhất là nên được truyền luôn [7]

1.3.2.6 Các biến cố bất lợi (ADE) có liên quan đến bevacizumab

Những ADE có liên quan đến bevacizumab được phân loại mức độ độc tính theo Tiêu chuẩn về thuật ngữ chung cho các biến cố bất lợi của Viện ung thư quốc gia Hoa

Kỳ (CTCAE) phiên bản 4.0 (phụ lục 1) [26]

Những ADE nghiêm trọng và chọn lọc trên thuốc gồm: thủng và rò đường tiêu hóa, xuất huyết, tăng huyết áp, hội chứng chất trắng não sau có thể phục hồi, thuyên tắc huyết khối, biến chứng lành vết thương và protein niệu [9]

Theo hướng dẫn điều trị của ESMO trên BN ung thư đại trực tràng di căn, các ADE có liên quan tới bevacizumab gồm: tăng huyết áp, protein niệu, huyết khối động mạch, chảy máu niêm mạc, thủng dạ dày ruột và các vấn đề lành vết thương, nhưng không làm tăng các phản ứng phụ liên quan đến hóa trị liệu [34] Các ADE này thường khởi phát sau vài ngày tới vài tuần điều trị [43]

Theo tổng quan tài liệu từ các nghiên cứu cộng đồng và nghiên cứu quan sát cho thấy các ADE khi phối hợp bevacizumab với các phác đồ hoá trị liệu gồm tăng huyết áp

độ 3 và protein niệu độ 1, chảy máu độ 3 hoặc 4, và làm giảm khả năng lành vết thương

ở những bệnh nhân trải qua phẫu thuật trong khi điều trị với bevacizumab Các sự kiện

đe dọa đến mạng sống (các sự kiện huyết khối động mạch và thủng dạ dày-ruột) xảy ra

4 hoặc tăng huyết áp dai dẳng độ 3 [39], [43]

 Protein niệu

Khuyến cáo xét nghiệm nước tiểu đánh giá protein niệu trước khi bắt đầu điều trị

và cân nhắc đánh giá protein niệu định kỳ (vd: mỗi 3-4 tháng) [43].BN có kết quả thử dipstick nước tiểu từ 2+ trở lên nên làm thêm xét nghiệm nước tiểu trong 24h [41]

Cân nhắc về lợi ích khi dùng thuốc ức chế men chuyển hay chẹn thụ thể angiotensin có thể làm giảm lượng protein thải ra cho BN protein niệu liên quan tới dùng bevacizumab [39] BN có protein niệu ≥ 2g/24h tạm ngưng điều trị cho tới khi protein niệu trở về mức < 2g/24h [37]

 Xuất huyết

Bệnh nhân được điều trị bằng bevacizumab gia tăng nguy cơ xuất huyết, đặc biệt

là xuất huyết liên quan tới khối u và xuất huyết da niêm mạc mức độ nhẹ Phổ biến nhất

là chảy máu cam độ 1 nhưng trong một vài trường hợp xảy ra xuất huyết nghiêm trọng như: ho ra máu, nôn ra máu, chảy máu tiêu hóa…[39] Bevacizumab nên được sử dụng cẩn trọng ở những BN có nguy cơ chảy máu như BN đã sử dụng các thuốc chống kết tập tiểu cầu; thuốc chống đông [21] Xuất huyết mức từ mức độ 3-4 cần ngừng sử dụng bevacizumab Aspirin và thuốc chống đông cũng nên ngừng sử dụng, và cân nhắc cẩn thận trước khi dùng lại Chảy máu nhẹ (ví dụ chảy máu cam) có thể theo dõi các triệu chứng mà không cần ngừng hoặc tạm thời ngừng bevacizumab [39]

 Thủng dạ dày-ruột

Triệu chứng gồm: đau bụng cấp, triệu chứng ấn đau thực thể, dấu hiệu nhiễm trùng Tỷ lệ gặp TDKMM này từ 0,3% đến 3% trong các nghiên cứu lâm sàng [41] Bevacizumab có liên quan tới 1 số ca thủng dạ dày-ruột nghiêm trọng và nên ngừng sử dụng vĩnh viễn trên BN có tiển triển tình trạng này [43]

 Huyết khối động mạch/tĩnh mạch

Cần cẩn trọng khi sử dụng bevacizumab trên những BN có nguy cơ tim mạch cao hay có tiền sử huyết khối và xem xét điều trị dự phòng bằng thuốc chống huyết khối Ngừng dùng bevacizumab nếu gặp phải các biến cố huyết khối động mạch Không dùng bevacizumab khi gặp biến cố huyết khối động mạch trong vòng từ 6-12 tháng trước [43] 1.3.3 Một số nghiên cứu về bevacizumab trong nghiên cứu phát triển và sử dụng thuốc trên lâm sàng

1.3.3.1 Một số TNLS trong quá trình phát triển thuốc

Bảng 1.7 Một số TNLS trong quá trình phát triển thuốc

fluoropyrimidin và irinotecan

820 BN UTĐTT di căn không thể phẫu thuật triệt căn, đã điều trị bước 1 với phác đồ điều trị có bevacizumab và đã dừng điều trị bước 1 được trên 3 tháng

Phương pháp nghiên cứu

Thiết kế TNLS pha III, ngẫu

nhiên, mù đôi, có nhóm chứng

TNLS pha III ngẫu nhiên,

FOLFOX4+bevacizumab Nhóm 3: bevacizumab

Nhóm 1: hóa trị Nhóm 2: hóa trị+

bevacizumab

Liều

bevacizumab

5 mg/kg mỗi 2 tuần 10 mg/kg mỗi 2 tuần 5 mg/kg mỗi 2 tuần hoặc

7,5 mg/kg mỗi 3 tuần tùy theo phác đồ hóa chất Kết quả nghiên cứu

Thời gian

sống thêm

toàn bộ (OS)

Nhóm 1: 15,6 tháng Nhóm 2: 20,3 tháng HR: 0,660; p<0,001

Nhóm 1: 10,8 tháng Nhóm 2: 13,0 tháng HR: 0,751; p<0,001 Nhóm 3: 10,2 tháng

Nhóm 1: 9,8 tháng Nhóm 2: 11,2 tháng HR: 0,81 P<0,01

Nhóm 1: 4,7 tháng Nhóm 2: 10,3 tháng HR: 0,61; p<0,0001 Nhóm 3: 2,7 tháng

Nhóm 1: 4,0 tháng Nhóm 2: 5,7 tháng HR: 0,68 (95% CI 0,59- 0,78)

*IFL là phác đồ hóa chất có irinotecan và 5-FU/leucovorin

Nhận xét: Cả 3 TNLS trên đều thực hiện trên BN UTĐTT di căn trong đó AVF2107g BN điều trị bước 1, E3200 là điều trị bước 2 mà điều trị bước 1 chưa dùng bevacizumab còn ML18147 là điều trị bước 2 mà điều trị bước 1 đã dùng bevacizumab

Phác đồ hóa chất phối hợp: ML18147 là thử nghiệm có nhiều loại phác đồ hóa chất phối hợp lựa chọn theo phác đồ hóa chất mà điều trị bước 1 đã sử dụng

Mức liều bevacizumab: tương tự trong các khuyến cáo trong các hướng dẫn điều trị, chỉ có E3200 là sử dụng mức liều 10mg/kg mỗi 2 tuần cho điều trị bước 2

Tác dụng của bevacizumab được đánh giá qua thời gian sống thêm toàn bộ, thời gian sống thêm không bệnh tiến triến và tỷ lệ đáp ứng Thời gian sống thêm toàn bộ của nhóm dùng hóa trị phối hợp với bevacizumab lớn hơn so với nhóm hóa trị đơn độc ở 3 thử nghiệm lần lượt là 4,7 tháng; 2,2 tháng và 1,4 tháng Thời gian sống thêm không bệnh tiến triến của nhóm dùng hóa trị phối hợp với bevacizumab lớn hơn so với nhóm hóa trị đơn độc ở 3 thử nghiệm lần lượt là 4,4 tháng; 5,6 tháng và 1,7 tháng

1.3.3.2 Một số nghiên cứu về sử dụng bevacizumab trên lâm sàng

Một nghiên cứu hồi cứu tại Thổ Nhĩ Kỳ tiến hành trên 60 BN UTĐTT được điều trị bước 1 có bevacizumab Kết quả: phác đồ hóa chất phối hợp với bevacizumab nhiều nhất là FOLFIRI trên 44 BN; các độc tính liên quan đến bevacizumab phổ biến nhất là chảy máu cấp mức độ 1 - 2 (28%), sau đó là tăng huyết áp (17%) Protein niệu mức độ

1 - 2 được thấy ở 8% bệnh nhân (không có protein niệu mức độ 3 - 4) Vết thương biến chứng độ 1 - 2 và thủng dạ dày ruột đều gặp ở 5% BN [10]

Nghiên cứu thuần tập hồi cứu tại Canada được thực hiện trên 196 BN UTĐTT di căn điều trị với bevacizumab cho thấy trung vị thời gian sống thêm toàn bộ là 41 (36 - 47) tháng, thời gian để bệnh tiến triển là 8 (7 - 9) tháng Tỷ lệ BN trong nghiên cứu được điều trị bước 1, bước 2, bước 3, bước 4 và điều trị duy trì lần lượt là 46,9%; 44,9%; 33,2; 18,4 và 14,8% Những ADE độ 3-4 gặp trên BN nhiều nhất là giảm tiểu cầu, sau

đó là huyết khối tĩnh mạch sâu, thuyên tắc phổi và tăng huyết áp [12]

Nghiên cứu của Susumu Sogabe được tiến hành trên 212 BN UTĐTT di căn không thể cắt bỏ Theo như nghiên cứu có bảng kết quả: thời gian sống thêm không bệnh trong điều trị bước 1 là 32,5 (24,6 - 40,3) tháng và thời gian sống thêm không bệnh tiến triển là 14,4 (10,8 - 18,1) tháng Hai phác đồ hóa chất phối hợp được sử dụng nhiều nhất là mFOLFOX6 (45%) và FOLFIRI (34%) Một số ADE liên quan tới bevacizumab hay gặp nhất là tăng huyết áp (57%), protein niệu (37%) và chảy máu cam (23%) [32]

Nghiên cứu trên 227 BN UTĐTT di căn của Bernando Santos và cộng sự cho thấy bevacizumab được lựa chọn nhiều hơn (62,1%) so với Cetuximab (37,5%) trong điều trị bước 1 và tương tự trong điều trị bước 2 và bước 3 Phác đồ hóa trị được phối hợp nhiều nhất với bevacizumab là XELOX, sau đó là mFOLFOX6.Thời gian sống thêm không bệnh tiến triển của 3 nhóm hóa trị+bevacizumab, hóa trị+cetuximab và hóa trị đơn độc lần lượt là 8,2 tháng; 11,7 tháng và 9,6 tháng [31]

CHƯƠNG 2 ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 2.1 Mô tả đặc điểm về sử dụng bevacizumab thông qua thông tin trong bệnh án 2.1.1 Đối tượng nghiên cứu

BN UTĐTT đang điều trị tại khoa Nội 4 - bệnh viện K cơ sở Tân Triều và được

sử dụng bevacizumab trong khoảng thời gian nghiên cứu (từ 01/03 tới 31/03 năm 2018) 2.1.1.1 Tiêu chuẩn lựa chọn

- Được chẩn đoán UTĐTT

- Được chỉ định dùng bevacizumab trong thời gian nghiên cứu tại khoa Nội 4 – bệnh viện K cơ sở Tân Triều

2.1.1.2 Tiêu chuẩn loại trừ

- BN < 18 tuổi

- BN không tìm được bệnh án (do chuyển khoa và không tiếp tục điều trị khoa Nội

4 trong khoảng thời gian nghiên cứu, không tiếp tục điều trị tại viện…)

2.1.2 Thiết kế nghiên cứu

- Mô tả hồi cứu tình hình sử dụng bevacizumab từ thời điểm BN bắt đầu điều trị bevacizumab đến 31/3/2018

- Cỡ mẫu: toàn bộ những BN thỏa mãn tiêu chuẩn lựa chọn và tiêu chuẩn loại trừ 2.1.3 Các chỉ tiêu nghiên cứu

 Đặc điểm BN trong mẫu nghiên cứu

 Tỷ lệ các biệt dược bevacizumab được dùng tại viện

 Đặc điểm về chỉ định

- Tỷ lệ BN được chỉ định bevacizumab theo giai đoạn bệnh phân chia theo TNM

- Tỷ lệ BN được chỉ định bevacizumab trong khoảng thời gian 4 tuần trước và

4 tuần sau phẫu thuật trên tổng số BN có phẫu thuật trong thời gian điều trị

- Tần suất chỉ định bevacizumab theo các bước điều trị

 Đặc điểm về phác đồ hóa trị phối hợp

- Tần suất lựa chọn các phác đồ hóa chất phối hợp với bevacizumab

- Tần suất lựa chọn các phác đồ hóa chất phối hợp với bevacizumab trong các bước điều trị và điều trị duy trì

 Đặc điểm về liều sử dụng

- Tỷ lệ các mức liều chỉ định theo phác đồ hóa chất phối hợp

- Tỷ lệ các chu kỳ có % liều dùng thực tế so với liều chỉ định nằm trong khoảng

< 80%; > 80 - 90%; > 90 - 110 %; > 110 – 120 % và > 120 %

- Tỷ lệ BN có thay đổi liều dùng thực tế trong khi đang dùng 1 phác đồ

 Đặc điểm về thời gian sử dụng

- Độ dài của các chu kỳ điều trị có bevacizumab

 Đặc điểm về cách dùng bevacizumab trên y lệnh

- Tỷ lệ lượt dùng có nồng độ dịch truyền bevacizumab cuối cùng nằm trong các khoảng < 1,4 mg/ml; 1,4 - 16,5 mg/ml và > 16,5 mg/ml

- Tỷ lệ lượt dùng có dung môi pha là NaCl 0,9%

- Đường dùng

- Thời gian truyền trên BN: tỷ lệ lượt truyền bevacizumab lần thứ 1 có thời gian truyền ≥ 90 phút và < 90 phút; lần thứ 2 có thời gian truyền ≥ 60 phút và < 60 phút; lần thứ 3 có thời gian truyền ≥ 30 phút và < 30 phút

 Đặc điểm các ADE có liên quan tới bevacizumab

- Tỷ lệ BN gặp phải các ADE có liên quan tới bevacizumab

- Phân loại mức độ độc tính của các ADE có liên quan tới bevacizumab theo Tiêu chuẩn về thuật ngữ chung cho các biến cố bất lợi của Viện ung thư quốc gia Hoa Kỳ (CTCAE) phiên bản 4.0 (phụ lục 1)

- Cách xử trí các ADE có liên quan tới bevacizumab ghi nhận trong bệnh án 2.2 Mô tả đặc điểm về cách dùng bevacizumab thông qua quan sát trực tiếp quá trình chuẩn bị và thực hiện thuốc của điều dưỡng

2.2.1 Đối tượng nghiên cứu

Là mỗi lượt chuẩn bị và thực hiện bevacizumab của điều dưỡng cho BN UTĐTT đang điều trị tại khoa Nội 4 – Bệnh viện K cơ sở Tân Triều

Với mỗi lượt chuẩn bị và thực hiện thuốc người quan sát sẽ ghi nhận thông tin tính từ khi điều dưỡng chuẩn bị liều thuốc đó cho đến khi điều dưỡng kết thúc việc thực hiện thuốc của mình

Tiêu chuẩn lựa chọn: tất cả các quan sát được thực hiện trong thời gian nghiên cứu Tiêu chuẩn loại trừ: những quan sát trên các BN không tìm thấy bệnh án

2.2.2 Phương pháp nghiên cứu

Thiết kế nghiên cứu: mô tả tiến cứu quá trình chuẩn bị và thực hiện thuốc của điều dưỡng Cỡ mẫu nghiên cứu: thuận tiện, phù hợp với điều kiện đề tài

Phương pháp nghiên cứu: quan sát trực tiếp không can thiệp

Người quan sát sẽ đi cùng điều dưỡng khi điều dưỡng tiến hành chuẩn bị và thực hiện thuốc trên BN đồng thời ghi nhận thông tin quan sát được trong quá trình chuẩn

bị và thực hiện thuốc của điều dưỡng Điều dưỡng không được biết mục đích thực sự của nghiên cứu

Vì lý do đạo đức nên trong một số trường hợp người quan sát nhận thấy có sai lệch nào khi dùng thuốc có thể gây tổn hại nghiêm trọng cho BN gồm sai liều, sai dung môi hoặc sai thứ tự thực hiện so với chỉ định thì người quan sát sẽ can thiệp tới điều dưỡng và sai lệch vẫn sẽ được ghi nhận

2.2.3 Các chỉ tiêu nghiên cứu

 Đặc điểm chuẩn bị bevacizumab của điều dưỡng

- Tỷ lệ quan sát có nồng độ dịch truyền bevacizumab cuối cùng nằm trong các khoảng < 1,4 mg/ml; 1,4 - 16,5 mg/ml và > 16,5 mg/ml

- Tỷ lệ quan sát có dung môi pha là NaCl 0,9%

- Tỷ lệ quan sát có điều dưỡng chuẩn bị bevacizumab không lắc khi pha

 Đặc điểm thực hiện bevacizumab của điều dưỡng

- Tỷ lệ quan sát có đường dùng là truyền tĩnh mạch

- Thời gian truyền trên BN: tỷ lệ số quan sát truyền bevacizumab lần thứ 1 có thời gian truyền ≥ 90 phút và < 90 phút; lần thứ 2 có thời gian truyền ≥ 60 phút và < 60 phút; lần thứ 3 có thời gian truyền ≥ 30 phút và < 30 phút

- Tỷ lệ quan sát có dung dịch glucose là dung môi truyền ngay trước và/hoặc ngay sau bevacizumab

 Đặc điểm về chuẩn bị và thực hiện bevacizumab của điều dưỡng so với y lệnh

- Tỷ lệ số quan sát có sai khác và sai khác có ý nghĩa về:

2.3 Quy trình thu thập số liệu

Các bước tiến hành thu thập dữ liệu được trình bày cụ thể trong Sơ đồ 1

Thời gian tiến hành nghiên cứu: 01/03/2018 tới 31/03/2018

Địa điểm: Khoa Nội 4 – Bệnh viện K

Hình 1.Quy trình thu thập số liệu

2.4 Các tiêu chuẩn và quy ước trong nghiên cứu

- BN của chúng tôi có 2 đối tượng bao gồm những BN mới được chẩn đoán và các

BN tái phát Với BN mới được chẩn đoán ghi nhận các điều trị tính từ khi được chẩn đoán cho tới thời điểm chúng tôi thu thập số liệu Với BN tái phát chúng tôi

sẽ ghi nhận các điều trị tính từ lần tái phát này cho tới thời điểm chúng tôi thu thập số liệu

- Mức liều chỉ định chúng tôi tham khảo theo khuyến cáo của NCCN 2018, Viện ung thư New South Wales và ESMO đã trình bày trên bảng 1.6 chương 1 trong phần tổng quan

- Liều chỉ định = mức liều chỉ định (mg/kg) x cân nặng BN (kg)

 Trong bệnh án không ghi rõ mức liều chỉ định thì chúng tôi sẽ tính liều chỉ định dựa trên mức liều bevacizumab khuyến cáo trong các hướng dẫn điều trị (để tính % liều dùng thực tế so với liều chỉ định)

 Những chu kỳ không ghi cân nặng BN thì cân nặng BN sẽ được tính theo chu kỳ gần nhất trước đó

- Từ liều chỉ định bác sĩ làm tròn để được liều thực tế dùng cho BN và điều dưỡng

sẽ chuẩn bị theo thuốc cho BN theo liều này Liều thực tính theo mg được ghi trên y lệnh

Ví dụ: BN có cân nặng 55 kg dùng phác đồ XELIRI + bevacizumab được chỉ định mức liều 7,5 mg/kg Đúng ra liều dùng cho BN sẽ là 7,5 x 55 = 412,5 mg (tương ứng với liều chỉ định) nhưng bác sĩ sẽ làm tròn thành 400 mg và đây mới là liều dùng thực tế cho BN

 Độ dài chu kỳ điều trị

- Độ dài của 1 chu kỳ điều trị được tính từ ngày đầu tiên dùng hóa chất trong chu

kỳ cho tới ngày cuối cùng trước khi bắt đầu chu kỳ mới

- Không khảo sát độ dài chu kỳ với các trường hợp sau:

 BN mới được dùng 1 chu kỳ

 Chu kỳ điều trị không dùng bevacizumab

 Chu kỳ điều trị cuối của 1 phác đồ và chu kỳ điều trị cuối của BN trong thời gian theo dõi

 Thời gian truyền theo y lệnh

Nếu y lệnh có cả thông tin về tốc độ truyền (giọt/phút) và thời gian truyền (phút) trên y lệnh chúng tôi sẽ ưu tiên chọn thời gian truyền Nếu chỉ có tốc độ truyền, thời gian truyền sẽ được tính theo công thức:

Thời gian truyền = ( ể í ô ể í ) ệ ố ỏ ọ

 Cách ghi nhận ADE có liên quan tới bevacizumab

Thu thập thông tin liên quan tới ADE ở trong phần ghi chép theo dõi của bác sĩ trong và sau mỗi chu kỳ điều trị Chỉ số huyết áp của bệnh nhân được lấy từ phần theo dõi của điều dưỡng và bác sĩ trong mỗi chu kỳ điều trị BN có tăng huyết áp khi chỉ số huyết áp tâm trương ≥ 120 mmHg và/hoặc huyết áp tâm thu ≥ 80 mmHg [26]

 Nồng độ dịch truyền bevacizumab cuối cùng

 Thời gian truyền do điều dưỡng thực hiện

Thời gian truyền tính từ lúc điều dưỡng bắt đầu mở khóa truyền cho BN cho tới khi thay chai truyền

 Sai khác có ý nghĩa

- Sai khác về thể tích dung môi có ý nghĩa là sai khác dẫn tới thay đổi nồng độ dung dịch bevacizumab cuối cùng từ nằm trong khoảng nồng độ khuyến cáo sang nằm ngoài khoảng nồng độ khuyến cáo này và ngược lại

- Sai khác về thời gian truyền có ý nghĩa là sai khác dẫn tới thay đổi thời gian truyền từ nằm trong thời gian khuyến cáo sang nằm ngoài thời gian khuyến cáo

và ngược lại

2.5 Phương pháp xử lý số liệu

Dữ liệu thu được sẽ được nhập vào phần mềm Excel 2016 và xử lý theo phương pháp thống kê y học bằng phần mềm Excel 2016 và SPSS 20

Kết quả được trình bày dưới dạng:

- Các biến số phân hạng được đo bằng tỷ lệ % và tần suất

- Các biến số liên tục được đo bằng trung bình và độ lệch chuẩn đối với các biến phân phối chuẩn, trung vị và khoảng tứ phân vị với các biến phân phối không chuẩn

CHƯƠNG 3 KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 3.1 Mô tả đặc điểm về sử dụng bevacizumab thông qua thông tin trong bệnh án 3.1.1 Đặc điểm BN trong mẫu nghiên cứu

Nghiên cứu của chúng tôi ghi nhận tổng số 74 BN thỏa mãn tiêu chuẩn lựa chọn

và tiêu chuẩn loại trừ Đặc điểm chung của BN được trình bày trong Bảng 3.1

Bảng 3.1 Đặc điểm của bệnh nhân trong mẫu nghiên cứu

Phẫu thuật + Xạ trị + Hóa trị 1 1,3

*: kết quả trình bày dưới dạng: trung vị (khoảng tứ phân vị)

Nhận xét: Trung vị độ tuổi của nhóm BN khá cao là 61 Trong nhóm BN thì tỷ

lệ nam (56,8%) cao hơn nữ (43,2%) và tỷ lệ mắc UTĐT (59,5%) cao hơn so với UTTT 18,9% BN có tiền sử tăng huyết áp trước khi điều trị bằng bevacizumab Phương pháp điều trị được lựa chọn nhiều nhất là phẫu thuật + hóa trị (54,1%) Cũng có 41,9% BN được lựa trọn điều trị bằng hóa trị Trên nhóm BN di căn, vị trí di căn nhiều nhất là gan (65,2%) sau đó là phổi (30,4%)