Bước đầu phân tích hiệu quả và an toàn của phác đồ có bedaquilin trong điều trị lao kháng thuốc tại việt nam thông qua giám sát biến cố thuần tập

Theo dữ liệu được cập nhập mới nhất từ 5 nghiên cứu thuần tập nghiên cứu của nhà sản xuất thuốc, nghiên cứu thuần tập tại Pháp, Nam Phi, Armenia, Georgia trên các bệnh nhân sử dụng BDQ n

THÔNG QUA GIÁM SÁT BIẾN CỐ THUẦN TẬP

KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP DƯỢC SĨ

HÀ NỘI 2018

THÔNG QUA GIÁM SÁT BIẾN CỐ THUẦN TẬP

KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP DƯỢC SĨ

LỜI CẢM ƠN

Đầu tiên, tôi xin gửi lời cảm ơn chân thành đến ThS NCS Nguyễn Thị Thủy -

Trưởng khoa Dược Bệnh viện Phổi Trung ương, ThS Võ Thị Thu Thủy - Phó giám

đốc Trung tâm DI & ADR Quốc gia đã giúp đỡ và cho tôi những lời khuyên quý báu

Tôi xin tỏ lòng biết ơn sâu sắc tới PGS.TS Nguyễn Hoàng Anh - Giảng viên

Bộ môn Dược lực, Phó giám đốc phụ trách Trung tâm DI & ADR Quốc gia, TS Vũ

Đình Hòa - Giảng viên Bộ môn Dược lâm sàng, cán bộ Trung tâm DI & ADR Quốc gia

đã tận tình dìu dắt, chỉ bảo tôi trong thời gian thực hiện khóa luận này

Tôi xin chân thành cảm ơn DS Nguyễn Mai Hoa - Chuyên viên Trung tâm DI

& ADR Quốc gia, ThS Nguyễn Thị Mai Phương - Cán bộ Chương trình Chống Lao

Quốc gia, những người đã dìu dắt tôi những bước đầu tiên trên con đường nghiên cứu

khoa học

Tôi xin chân thành cảm ơn DS Nguyễn Hoàng Anh, ThS Cao Thị Thu Huyền

cùng toàn thể các anh chị chuyên viên làm việc tại Trung tâm DI & ADR Quốc gia, các

bạn sinh viên Trường Đại học Dược Hà Nội: Trần Thị Lý, Nguyễn Thanh Lương,

Trương Anh Quân, Vương Mỹ Lượng, Nguyễn Thị Tùng Lê cùng toàn thể các bạn

sinh viên và cộng tác viên làm việc tại Trung tâm DI & ADR Quốc gia

Xin chân thành cảm ơn PGS TS Nguyễn Viết Nhung, Giám đốc và các cán bộ

trong Chương trình Chống Lao Quốc gia, các cán bộ y tế tại 3 cở sở trọng điểm điều trị

lao tham gia nghiên cứu, Quỹ toàn cầu phòng chống Lao, Sốt rét và HIV/AIDS đã hỗ

trợ kinh phí, Ban Giám hiệu trường Đại học Dược Hà Nội và các phòng chức năng đã

tạo điều kiện để tôi thực hiện khóa luận này

Cuối cùng, cho phép tôi bày tỏ lòng biết ơn sâu sắc tới gia đình, bạn bè thân thiết

đã luôn ở bên động viên tôi trong suốt thời gian học đại học

Tôi xin chân thành cảm ơn!

Hà Nội, ngày 1 tháng 5 năm 2018 Sinh viên

Nguyễn Bảo Ngọc

MỤC LỤC DANH MỤC CÁC KÝ HIỆU, CÁC CHỮ VIẾT TẮT

DANH MỤC CÁC BẢNG

DANH MỤC CÁC HÌNH VẼ, ĐỒ THỊ ĐẶT VẤN ĐỀ 1

CHƯƠNG 1 TỔNG QUAN 3

1.1 Đại cương về lao tiền siêu kháng thuốc và lao siêu kháng thuốc 3

1.1.1 Khái niệm lao tiền siêu kháng thuốc và siêu kháng thuốc 3

1.1.2 Dịch tễ học lao tiền siêu kháng thuốc và lao siêu kháng thuốc 3

1.1.3 Thuốc điều trị lao tiền siêu kháng thuốc và lao siêu kháng thuốc 4

1.2 Tổng quan về bedaquilin 6

1.2.1 Lịch sử ra đời của bedaquilin 6

1.2.2 Cơ chế tác dụng của bedaquilin 7

1.2.3 Dược lực học của bedaquilin 7

1.2.4 Dược động học của bedaquilin 7

1.2.5 Hiệu quả của bedaquilin trong điều trị lao 9

1.2.6 An toàn của bedaquilin 11

1.3 Vị trí của bedaquilin trong điều trị lao kháng thuốc 13

CHƯƠNG 2 ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 15

2.1 Đối tượng nghiên cứu 15

2.1.1 Tiêu chuẩn lựa chọn 15

2.1.2 Tiêu chuẩn loại trừ 16

2.2 Phương pháp nghiên cứu 16

2.2.1 Thiết kế nghiên cứu 16

2.2.2 Phương pháp thu thập số liệu 16

2.2.3 Chỉ tiêu đánh giá 18

2.2.4 Nội dung nghiên cứu 20

2.2.5 Phương pháp xử lý số liệu 21

CHƯƠNG 3 KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 23

3.1 Đặc điểm bệnh nhân sử dụng phác đồ có bedaquilin 23

3.1.1 Đặc điểm chung của mẫu nghiên cứu 24

3.1.2 Đặc điểm vi sinh của bệnh nhân 25

3.1.3 Đặc điểm thời gian và phác đồ điều trị của bệnh nhân 26

3.2 Đặc điểm về hiệu quả trên bệnh nhân sử dụng phác đồ có bedaquilin 27

3.2.1 Tỷ lệ chuyển hóa đờm 27

3.2.2 Thời gian chuyển hóa đờm 27

3.2.3 Kết quả điều trị 29

3.3 Đặc điểm về an toàn trên bệnh nhân sử dụng phác đồ có bedaquilin 30

3.3.1 Đặc điểm về tình hình xuất hiện biến cố bất lợi chung 30

3.3.2 Đặc điểm về các biến cố bất lợi thường gặp 31

3.3.3 Đặc điểm về các biến cố bất lợi phân loại theo hệ cơ quan và tổ chức trong cơ thể chịu ảnh hưởng 32

3.3.4 Mức độ nghiêm trọng và mức độ nặng của biến cố bất lợi 33

3.3.5 Đặc điểm biến cố kéo dài khoảng QTcF 34

3.3.6 Đặc điểm xử trí biến cố bất lợi 36

3.4 Các yếu tố ảnh hưởng tới hiệu quả của phác đồ điều trị có bedaquilin 38

3.4.1 Phân tích đơn biến 38

3.4.2 Phân tích đa biến 39

CHƯƠNG 4 BÀN LUẬN 41

4.1 Đặc điểm bệnh nhân sử dụng phác đồ có bedaquilin 41

4.2 Hiệu quả của phác đồ điều trị có bedaquilin 42

4.3 Tính an toàn của phác đồ điều trị có bedaquilin 44

4.4 Các yếu tố ảnh hưởng tới hiệu quả của phác đồ điều trị có bedaquilin 46

4.5 Ưu điểm của nghiên cứu 47

4.6 Hạn chế của nghiên cứu 49 KẾT LUẬN VÀ KIẾN NGHỊ 51 TÀI LIỆU THAM KHẢO

PHỤ LỤC

DANH MỤC CÁC KÝ HIỆU, CÁC CHỮ VIẾT TẮT

Chữ viết tắt Ý nghĩa

Cmax Nồng độ tối đa của thuốc trong máu

DANH MỤC CÁC BẢNG Trang

Bảng 1.1 Phân loại các nhóm thuốc điều trị lao theo TCYTTG (2014) 4

Bảng 1.2 Các thuốc điều trị lao kháng rifampicin và MDR-TB TCYTTG (2016) 6

Bảng 3.1 Đặc điểm bệnh nhân trong nghiên cứu 24

Bảng 3.2 Tình trạng lâm sàng và các bệnh mắc kèm 25

Bảng 3.3 Đặc điểm điều trị trong phác đồ có bedaquilin 26

Bảng 3.4 Kết quả điều trị ở bệnh nhân dùng phác đồ có BDQ 30

Bảng 3.5 Tình hình xuất hiện biến cố bất lợi chung trong mẫu nghiên cứu 30

Bảng 3.6 Tỷ lệ bệnh nhân xuất hiện các biến cố bất lợi thường gặp 31

Bảng 3.7 Tỷ lệ bệnh nhân xuất hiện AE trên các hệ cơ quan, tổ chức trong cơ thể 32

Bảng 3.8 Tỷ lệ mức độ nặng và mức độ nghiêm trọng của biến cố bất lợi 33

Bảng 3.9 Tỷ lệ xuất hiện AE kéo dài khoảng QTcF 34

Bảng 3.10 Tỷ lệ giá trị QTcF lớn nhất trong từng nhóm bệnh nhân 34

Bảng 3.11 Biện pháp xử trí khi xuất hiện AE 37

Bảng 3.12 Tỷ lệ bệnh nhân gặp biến cố bất lợi cần thay đổi phác đồ 37

Bảng 3.13 Phân tích đơn biến các yếu tố ảnh hưởng tới hiệu quả điều trị 38

Bảng 3.14 Kết quả phân tích tính cộng tuyến 39

Bảng 3.15 Phân tích đa biến các yếu tố ảnh hưởng tới hiệu quả điều trị 40

DANH MỤC CÁC HÌNH VẼ, ĐỒ THỊ Trang

Hình 1.1 Công thức hóa học của bedaquilin 7

Hình 2.1 Quy trình thu thập dữ liệu trong nghiên cứu 18

Hình 3.1 Tình hình theo dõi điều trị mẫu bệnh nhân qua các thời điểm 23

Hình 3.2 Đặc điểm vi sinh trước điều trị 25

Hình 3.3 Đặc điểm về thuốc trong phác đồ điều trị ban đầu 26

Hình 3.4 Tỷ lệ bệnh nhân chuyển hóa đờm trong giai đoạn tấn công 27

Hình 3.5 Biểu đồ Kaplan - Meier cho thời gian chuyển hóa đờm trên các bệnh nhân dương tính ban đầu 28

Hình 3.6 Biểu đồ Kaplan - Meier cho thời gian nuôi cấy chuyển hóa đờm trên các nhóm bệnh nhân nuôi cấy dương tính ban đầu 29

Hình 3.7 Khoảng QTcF trong quá trình điều trị 35

Hình 3.8 Độ chênh QTcF so với ban đầu trong quá trình điều trị 36

ĐẶT VẤN ĐỀ

Lao kháng thuốc là một mối đe dọa lớn với công tác chăm sóc sức khỏe và kiểm soát bệnh lao (TB) trên toàn thế giới [61] Tổ chức Y tế Thế giới (TCYTTG) ước tính năm 2016 có khoảng 490.000 ca lao đa kháng thuốc (MDR-TB) mắc mới và 110.000 trường hợp lao nhạy cảm với isoniazid nhưng kháng rifampicin (RR-TB) trên toàn cầu [56] Việt Nam nằm trong nhóm 30 quốc gia có gánh nặng bệnh lao kháng thuốc cao nhất thế giới với khoảng 5.500 trường hợp mắc mới MDR-TB và RR-TB được ghi nhận trong năm 2016 nhưng chỉ 2.450 trường hợp được điều trị [56] Điều trị MDR-TB rất phức tạp, tốn kém, cần kết hợp nhiều thuốc trong thời gian điều trị dài hơn nhưng lại ít hiệu quả hơn so với các trường hợp bệnh lao nhạy cảm với thuốc [58]

Dưới gánh nặng bệnh lao kháng thuốc ngày càng diễn biến phức tạp, cuối năm

2012 Cơ quan Quản lý Thuốc và Thực phẩm Hoa kỳ (FDA) đã phê duyệt khẩn cấp bedaquilin trong điều trị MDR-TB ở người lớn trong khi nghiên cứu lâm sàng của thuốc này mới chỉ dừng lại ở pha IIb [10] Đây là thuốc chống lao mới được FDA phê duyệt lần đầu tiên trong vòng 40 năm qua kể từ khi cấp số đăng ký cho rifampicin năm 1971 [33] Bedaquilin (BDQ) là một kháng sinh thuộc nhóm diarylquinolin có cơ chế chống lao mới ức chế ATP synthase của vi khuẩn [5] Hiệu quả vượt trội của bedaquilin được thể hiện qua việc rút ngắn thời gian chuyển hóa đờm [13] Tuy nhiên, tỷ lệ tử vong trong nhóm có sử dụng bedaquilin cao hơn nhóm bệnh nhân dùng giả dược, mặc dù mối liên quan vẫn còn chưa rõ ràng và dữ liệu an toàn của thuốc hiện còn hạn chế [33] Do đó, TCYTTG khuyến cáo bedaquilin nên được sử dụng trong phác đồ dài (20 tháng) trên các bệnh nhân người lớn mắc MDR-TB, đồng thời giám sát chặt chẽ biến cố bất lợi và tương tác thuốc - thuốc [25], [58] Bên cạnh việc đánh giá về hiệu quả điều trị, các thử nghiệm lâm sàng và một số nghiên cứu thuần tập đã phân tích độ an toàn của bedaquilin [6], [58] Trong đó, các biến cố bất lợi nghi ngờ liên quan đến bedaquilin được ghi nhận chủ yếu là rối loạn chức năng gan và kéo dài khoảng QTcF Tuy nhiên vẫn còn nhiều mối quan tâm về độ an toàn của thuốc bao gồm thời gian bán thải dài, độc tính trên gan, kéo dài khoảng QT, tương tác với các thuốc gây cảm ứng enzym CYP3A4 và hiệu lực của thuốc trên bệnh nhân tiền siêu kháng (pre-XDR-TB), siêu kháng (XDR-TB), đồng nhiễm HIV, dưới 18 tuổi và mắc các thể lao ngoài phổi cần được tìm hiểu sâu hơn

Tính tới tháng 6 năm 2017, có tổng số 89 quốc gia và vùng lãnh thổ trên thế giới

đã bắt đầu sử dụng bedaquilin [56] Trong đó, Việt Nam là một trong số những nước đầu tiên trên thế giới triển khai việc ứng dụng bedaquilin trong điều trị lao kháng thuốc trong khuôn khổ một nghiên cứu thăm dò của Chương trình Chống Lao Quốc gia Đề cương nghiên cứu đã được Hội đồng Đạo đức của Bộ Y tế thông qua vào ngày 11/08/2015 [2]

Qua 2 năm triển khai nghiên cứu, một số bệnh nhân tiền siêu kháng thuốc và siêu kháng thuốc được thu dung vào nghiên cứu đã kết thúc phác đồ điều trị Nhằm đưa ra hình ảnh khái quát về hiệu quả và độ an toàn của phác đồ chống lao có bedaquilin, chúng

tôi thực hiện đề tài “Bước đầu phân tích hiệu quả và an toàn của phác đồ có bedaquilin

trong điều trị lao kháng thuốc tại việt nam thông qua giám sát biến cố thuần tập ” với

CHƯƠNG 1 TỔNG QUAN

1.1 Đại cương về lao tiền siêu kháng thuốc và lao siêu kháng thuốc

1.1.1 Khái niệm lao tiền siêu kháng thuốc và siêu kháng thuốc

Dựa vào kết quả kháng sinh đồ hoặc các xét nghiệm chẩn đoán nhanh được TCYTTG công nhận (Hain test, Xpert MTB/RIF ), người bệnh được xác định mắc các thể bệnh lao kháng thuốc khác nhau [1] Trong đó, MDR-TB là bệnh lao kháng đồng thời với ít nhất hai thuốc chống lao là isoniazid và rifampicin RR-TB là lao kháng với rifampicin, có hoặc không kháng thêm với các thuốc lao khác kèm theo (có thể là kháng đơn thuốc, kháng nhiều thuốc, đa kháng thuốc hoặc siêu kháng thuốc) Tuy nhiên, ở Việt Nam hiện nay, 90% chủng đã kháng với rifampicin có kèm theo kháng isoniazid

Vì vậy, người bệnh nếu phát hiện kháng rifampicin, thì được coi như đa kháng thuốc [1]

Từ khái nhiệm lao đa kháng thuốc, lao tiền siêu kháng thuốc (pre-XDR) là bệnh lao đa kháng có kháng thêm với bất cứ thuốc nào thuộc nhóm fluoroquinolon hoặc với

ít nhất một trong ba thuốc hàng hai dạng tiêm (capreomycin, kanamycin, amikacin) Lao siêu kháng thuốc (XDR-TB) là bệnh lao đa kháng có kháng thêm với bất cứ thuốc nào thuộc nhóm fluoroquinolon và với ít nhất một trong ba thuốc hàng hai dạng tiêm (capreomycin, kanamycin, amikacin)

1.1.2 Dịch tễ học lao tiền siêu kháng thuốc và lao siêu kháng thuốc

Lao kháng thuốc, đặc biệt là lao siêu kháng thuốc đang nổi lên như một mối đe dọa nghiêm trọng trên toàn cầu Năm 2016, TCYTTG ước tính có khoảng 490.000 trường hợp MDR-TB mắc mới, trong đó 6,2% số ca MDR-TB là XDR-TB Có 8.511 trường hợp XDR-TB được điều trị trong năm 2016, con số này tăng 17% so với năm

2015 Tỷ lệ điều trị thành công XDR-TB nhìn chung thấp, với chỉ 28% so với 52% ở bệnh nhân MDR-TB [56]

Việt Nam hiện đứng thứ 11/30 nước có gánh nặng bệnh lao đa kháng thuốc cao nhất trên toàn cầu Mỗi năm cả nước có thêm khoảng 5.200 bệnh nhân MDR-TB, trong

đó, 16,7% bệnh nhân MDR-TB có kháng thêm với nhóm fluoroquinolon XDR/kháng FQ) và 5,6% bệnh nhân MDR-TB là siêu kháng thuốc [3], [34]

(pre-1.1.3 Thuốc điều trị lao tiền siêu kháng thuốc và lao siêu kháng thuốc

Năm 2014, các thuốc điều trị lao được TCYTTG chia thành 5 nhóm thuốc dựa trên hiệu quả, kinh nghiệm sử dụng, độ an toàn và phân nhóm dược lý của từng thuốc [60] Phân loại tên từng thuốc trong nhóm và ký hiệu viết tắt được trình bày trong bảng 1.1

Bảng 1.1 Phân loại các nhóm thuốc điều trị lao theo TCYTTG (2014)

Nhóm 1: Thuốc uống hàng 1

isoniazid (INH); rifampicin (RIF);

ethambutol (EMB); pyrazinamid (PZA); rifabutin (Rfb); rifapentin (Rpt)

Nhóm 2: Thuốc tiêm kanamycin (Km); amikacin (Am);

Nhóm 4: Thuốc uống hàng hai

ethionamid (Eto); protionamid (Pto);

cycloserin (Cs); terizidon (Trd);

acid p-aminosalicylic (PAS);

Natri para-aminosalicylat (PAS-Na)

Nhóm 5: Thuốc chống lao

hàng hai chưa rõ hiệu quả

(bao gồm cả thuốc mới)

bedaquilin (Bdq); delamanid (Dlm);

clofazimin (Cfz); linezolid (Lzd);

amoxicilin/clavulanat (Amx/Clv);

thioacetazon (T); imipenem/cilastatin (Ipm/Cln); meropenem (Mpm );

isoniazid liều cao (H liều cao);

sử thất bại điều trị MDR-TB)

- Sử dụng một thuốc tiêm còn nhạy cảm và có thể được sử dụng trong thời gian dài (12 tháng hoặc trong suốt liệu trình) Nếu bệnh nhân có kháng với tất cả các thuốc tiêm thì khuyến cáo sử dụng loại thuốc mà bệnh nhân chưa từng sử dụng trước đó hoặc thiết kế phác đồ không có thuốc tiêm

- Sử dụng fluoroquinolon thế hệ sau như moxifloxacin, gatifloxacin

- Sử dụng tất cả các thuốc nhóm 4 chưa được sử dụng rộng rãi trong phác đồ điều trị trước đây hoặc các thuốc có thể có hiệu lực

- Bổ sung hai hoặc nhiều thuốc nhóm 5 (xem xét việc bổ sung bedaquilin, delanamid hoặc linezolid)

- Xem xét việc bổ sung các thuốc có thể sử dụng dưới dạng cứu trợ khẩn cấp nếu được TCYTTG phê duyệt

- Cân nhắc việc sử dụng isoniazid liều cao nếu kết quả kháng sinh đồ không kháng hoặc kháng ít với gen kat G

- Giám sát chặt chẽ và hỗ trợ bệnh nhân tuân thủ phác đồ điều trị

Năm 2016, TCYTTG đã cập nhập hướng dẫn điều trị lao kháng thuốc với hệ thống phân loại thuốc đã được chia thành 4 nhóm A, B, C, D (Bảng 1.2), thay vì 5 nhóm như trước đây Trong các thuốc nhóm A (FQs), ofloxacin không còn được khuyến cáo Nhóm B (các thuốc tiêm) được giữ nguyên Nhóm C (thuốc chính hàng 2) với sự ưu tiên lần lượt là Eto/Pto, Cs/Trd, Lzd/Cfz Nhóm D là các thuốc chống lao bổ sung [48]

Phác đồ dài được khuyến cáo trong điều trị pre-XDR-TB và XDR-TB bao gồm

ít nhất 5 thuốc trong giai đoạn tấn công: pyrazinamid và 4 thuốc chống lao hàng hai (1 thuốc nhóm A, 1 thuốc nhóm B, 2 thuốc nhóm C) Tuy nhiên, nếu không đủ số thuốc hiệu quả tối thiểu ở trên thì có thể thêm vào phác đồ 1 thuốc nhóm D2 và các thuốc nhóm D3 [14]

Bảng 1.2 Các thuốc điều trị lao kháng rifampicin và MDR-TB TCYTTG (2016)

isoniazid liều cao (H)

imipenem-thioacetazon* (T)

*Chỉ sử dụng trên bệnh nhâm âm tính với HIV

1.2 Tổng quan về bedaquilin

1.2.1 Lịch sử ra đời của bedaquilin

Bedaquilin (BDQ, TMC207, R207910, hoặc “J”) là thuốc chống lao đầu tiên thuộc nhóm diarylquinolin Thuốc được phát hiện qua quá trình sàng lọc trên 70.000

hợp chất có hoạt tính ức chế Mycobacterium smegmatis – một loại vi khuẩn hiếu khí

Gram (+) hoại sinh tăng trưởng nhanh, thường được sử dụng trong mô hình gây bệnh lao trong điều kiện thí nghiệm [31] Tên hóa học của bedaquilin là (1R, 2S)-1-(6-bromo-2methoxy-3-quinolinyl)-4-(dimethylamino)-2-(1-naphthalenyl)-1-phenyl-2-butanol Hợp chất này tạo muối với acid fumaric theo tỷ lệ 1:1 (Hình 1.1) Công thức phân tử và trọng lượng phân tử của bedaquilin fumarat là C32H31BrN2O2•C4H4O4 và 671,58 (555,50 + 116,07) [64]

Hình 1.1 Công thức hóa học của bedaquilin

1.2.2 Cơ chế tác dụng của bedaquilin

Sự liên kết giữa BDQ với tiểu đơn vị c của enzym F1F0-ATP synthase làm ngăn chặn chuyển động quay và sự vận chuyển proton của tiểu đơn vị c [20], [24] Do đó BDQ có khả năng ức chế tổng hợp năng lượng từ enzym ATP synthase của vi khuẩn, kết quả tế bào không có năng lượng sẽ bị chết [64] Mặt khác, tính chọn lọc rất cao của BDQ với ATP synthase của vi khuẩn (gấp 20.000 lần so với ATP synthase ở người) cho thấy BDQ là một thuốc mới có tiềm năng lớn trong điều trị lao kháng thuốc [19]

1.2.3 Dược lực học của bedaquilin

BDQ có khả năng ức chế vi khuẩn lao nhạy cảm và lao kháng thuốc với MIC từ 0,0002- 0,06 µg/ml, MIC50 là 0,03 µg/ml trên in vitro [31] Thuốc có tác dụng diệt khuẩn

phụ thuộc thời gian [5] Trong một nghiên cứu về tác dụng diệt khuẩn trên người tính nguyện khỏe mạnh, BDQ cho thấy tác dụng diệt khuẩn muộn bắt đầu từ ngày thứ 4 của quá trình điều trị với mức độ tương đương INH và RIF trong cùng thời điểm [46] Tỷ lệ xảy ra đột biến tự nhiên thấp khoảng từ 1/108- 1/107 vi khuẩn [31] Ngoài ra, BDQ có

khả năng ức chế sao chép chủ động của các chủng thuần chủng và của M tuberculosis

đa kháng thuốc Với đích tác dụng và cơ chế khác biệt như trên, BDQ có thể giảm thiểu khả năng kháng chéo với các thuốc chống lao khác [22]

1.2.4 Dược động học của bedaquilin

Hấp thu: Trong các nghiên cứu trên người tình nguyện khỏe mạnh, nồng độ tối

đa của thuốc trong máu (Cmax) và diện tích dưới đường cong (AUC) cho thấy mối quan

hệ tuyến tính với liều dùng [26] Cmax đạt được sau 5-6 giờ dùng thuốc Sinh khả dụng

tuyệt đối của thuốc từ 36%-79% BDQ được khuyến cáo dùng kèm với thức ăn do thức

ăn làm tăng hấp thu của thuốc [15], [64]

Phân bố: BDQ liên kết mạnh với protein huyết thanh (hơn 99,9%) [15] Tuy

nhiên thuốc cũng có khả năng phân bố rộng khắp các mô do tính chất cation lưỡng tính của nhóm diarylquinolin [19] Thể tích phân bố (Vd) trong cơ thể xấp xỉ 164 lít [15]

Chuyển hóa: BDQ chuyển hóa qua enzym CYP3A4 thành chất chuyển hóa

N-monodesmethyl (M2), sau đó thành M3 (N-demethyl) [26], [64] Chất chuyển hóa M2

có hoạt tính kháng khuẩn kém hơn 4 - 6 lần so với BDQ [15], trong khi M3 không còn hoạt tính [64] Trong các nghiên cứu in vitro, BDQ không gây ức chế enzym CYP450 bao gồm CYP1A2, CYP2A6, CYP2C8/9/10, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A4, CYP3A4/5, CYP4A và P-glycoprotein, đồng thời không gây cảm ứng hoạt động các CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP3A4 [15], [54] Tuy nhiên, việc sử dụng đồng thời BDQ với các thuốc gây cảm ứng hoặc ức chế enzym CYP3A4 có thể làm giảm hiệu quả hay gia tăng độc tính của thuốc [16]

Thải trừ: BDQ thải trừ chủ yếu qua phân, đồng thời nồng độ BDQ trong nước

tiểu < 0,001% liều dùng trên lâm sàng Thời gian bán thải trung bình của BDQ và chất chuyển hóa M2 xấp xỉ 5,5 tháng Một trong những lý do giải thích cho thời gian bán thải dài này đó là sự giải phóng chậm BDQ và chất chuyển hóa từ các mô trong cơ thể [15]

Sử dụng thuốc trên một số đối tượng đặc biệt:

Bệnh nhân suy gan: nghiên cứu trên 8 bệnh nhân suy gan trung bình (điểm Push B), AUC (672h) của BDQ và M2 thấp hơn 20% so với người khỏe mạnh Do đó, trên bệnh nhân suy gan nhẹ - trung bình có thể không cần thiết hiệu chỉnh liều Với bệnh nhân suy gan nặng, việc sử dụng thuốc nên được cân nhắc dựa trên đánh giá cẩn thận nguy cơ và lợi ích

Child-Bệnh nhân suy thận: Không cần hiệu chỉnh liều trên bệnh nhân suy thận từ nhẹ đến trung bình Đối với bệnh nhân suy thận nặng hay có bệnh thận giai đoạn cuối, sử dụng BDQ cần thận trọng đồng thời giám sát chặt chẽ các biến cố bất lợi có thể xảy ra

Do đặc tính liên kết mạnh với protein huyết tương nên BDQ không thể loại khỏi cơ thể bằng thẩm tách máu hoặc thẩm phân màng bụng [15]

1.2.5 Hiệu quả của bedaquilin trong điều trị lao

1.2.5.1 Dữ liệu thu được từ các thử nghiệm lâm sàng

Bằng chứng hiệu quả của BDQ hiện tại dựa theo các thử nghiệm lâm sàng pha 2 Trong nghiên cứu pha IIa năm 2008 của Rustomjee và cộng sự, nhóm song song, nhãn

mở, ngẫu nhiên hóa đánh giá tác dụng diệt khuẩn sớm của BDQ với 3 mức liều 25 mg,

100 mg, 400 mg so với phác đồ chuẩn rifampicin (600 mg 1 lần/ngày) và isoniazid (300

mg 1 lần/ngày) trên 75 bệnh nhân trong vòng 7 ngày Tải lượng vi khuẩn trung bình (log10 CFU/ml) ở ngày thứ 7 giảm so với ban đầu là 0,8 ± 0,58 với 400 mg BDQ (n = 14), 1,88 ± 0,74 với INH (n = 11), và 1,70 ± 0,71 với RIF (n = 14) Kết quả cho thấy tác

dụng diệt khuẩn sớm của BDQ sau 4 ngày tương tự INH và RIF ở cùng thời [46]

Có hai nghiên cứu lâm sàng pha IIb (C208 và C209) đã được thực hiện để đánh giá hiệu quả và an toàn dài hạn của BDQ Nghiên cứu C208, ngẫu nhiên, mù đôi, đối chứng với giả dược trên nền phác đồ chuẩn gồm 5 thuốc chống lao, có 2 giai đoạn Quần thể nghiên cứu C208 giai đoạn 1 gồm 44 bệnh nhân được đánh giá hiệu quả, trong đó

21 bệnh nhân sử dụng BDQ thêm vào phác đồ MDR-TB nền BDQ được dùng với liều

400 mg/ngày trong 2 tuần đầu tiên và 200 mg 3 lần 1 tuần trong 6 tuần tiếp theo, sau 8 tuần thử nghiệm các bệnh nhân được dùng lại phác đồ nền Kết quả sau 8 tuần, nhóm sử dụng BDQ có thời gian nuôi cấy chuyển hóa đờm giảm so với giả dược (HR = 11,9; 95% CI: 2,3 - 61,3, p < 0,003), đồng thời tăng tỷ lệ bệnh nhân chuyển hóa đờm (48% với 9%) [13] Ở tuần 24, BDQ làm giảm đáng kể thời gian chuyển hóa đờm (HR = 2,25; 95% CI: 1,08 - 4,71; p = 0,031), tỷ lệ âm hóa đờm của nhóm dùng BDQ và giả dược tương ứng là 81% và 65% Đồng thời, có 9,5% trường hợp dùng BDQ xuất hiện dương tính lại vi khuẩn lao, trong khi con số này trong nhóm dùng giả dược là 17,4% Tỷ lệ điều trị thành công ở tuần 104 trong nhóm dùng BDQ cao hơn so với nhóm dùng giả dược (52,4% và 47,8%) [11] Kết quả khả quan của BDQ trong điều trị MDR-TB đã thúc đẩy triển khai nghiên cứu pha IIb giai đoạn 2

Trong nghiên cứu C208 giai đoạn 2, 160 bệnh nhân MDR-TB được ngẫu nhiên hóa nhận BDQ hoặc giả dược với phác đồ nền tương tự C208 ở giai đoạn 1 BDQ được

sử dụng liều 400 mg/ngày trong 2 tuần đầu tiên và 200 mg 3 lần 1 tuần trong 22 tuần tiếp theo Tất cả các bệnh nhân được theo dõi trong 120 tuần Ở tuần 24, trung vị thời gian nuôi cấy chuyển hóa đờm của nhóm dùng BDQ là 83 ngày và của nhóm dùng giả dược là 125 ngày (HR = 2,44; 95% CI: 1,57 - 3,80, p < 0,001) Đồng thời tỷ lệ chuyển

hóa đờm trong nhóm dùng BDQ so với giả dược tương ứng là 79% và 58% (p < 0,008)

ở tuần 24 Tỷ lệ tương ứng lần lượt ở tuần 120 là 62% và 44% (p = 0,04) Tỷ lệ bệnh nhân khỏi là 58% trong nhóm dùng BDQ và 32% trong nhóm dùng giả dược (p = 0,003)

Có 5 bệnh nhân dùng BDQ (7,6%) dương tính lại so với 8 bệnh nhân dùng giả dược (12,1%) [12]

Trong thử nghiệm lâm sàng pha 2 (C209), đa trung tâm, đơn nhóm, nhãn mở, BDQ được kết hợp với các thuốc chống lao khác trong 24 tuần Trong đó, BDQ được dùng với chế độ liều tương tự như nghiên cứu C208 giai đoạn 2 (400 mg ngày/tuần trong

2 tuần đầu tiên và 200 mg 3 ngày/tuần trong 22 tuần tiếp theo) Phân tích hiệu quả theo

dự định điều trị hiệu chỉnh trên quần thể 205 bệnh nhân có kết quả dương tính nuôi cấy ban đầu cho thấy trung vị thời gian nuôi cấy chuyển hóa đờm là 57 ngày Kết quả này ngắn hơn trong nghiên cứu C208 giai đoạn 2 (83 ngày) Tỷ lệ bệnh nhân có nuôi cấy âm hóa đờm là 79,5% ở tuần 24 và 72,2% ở tuần 120 Có 7 trường hợp (3,4%) dương tính lại với vi khuẩn lao [43]

Hiện tại, nghiên cứu pha 3 đang được thực hiện để xác nhận dữ liệu về hiệu quả thu được từ những nghiên cứu pha 2, đồng thời cung cấp thêm thông tin về độ an toàn của thuốc

1.2.5.2 Dữ liệu thu được từ các nghiên cứu lâm sàng khác

Trong một nghiên cứu đa trung tâm ở 15 quốc gia trên 5 châu lục của Borisov và cộng sự, 448 bệnh nhân MDR/XDR-TB được đưa vào điều trị với phác đồ có BDQ Trung vị thời gian chuyển hóa đờm sang âm tính xác định dựa trên xét nghiệm soi AFB

là 34 (30-60) ngày và xác định dựa trên nuôi cấy là 60 (33-90) ngày Trong số 247 bệnh nhân MDR-TB hoàn thành điều trị, 71,3% trường hợp điều trị thành công (62,4% khỏi

và 8,9% hoàn thành điều trị), 7,7% trường hợp thất bại điều trị và 7,3% trường hợp bỏ trị [6]

Trong nghiên cứu thuần tập thực hiện tại 3 trung tâm điều trị của Pháp, 45 bệnh nhân MDR-TB được sử dụng BDQ dưới dạng cứu trợ khẩn cấp, trong đó, 41 bệnh nhân được đưa vào phân tích hiệu quả cho phác đồ chống lao chứa BDQ Kết quả số bệnh nhân có nuôi cấy chuyển hóa đờm ở thời điểm 3 tháng và 6 tháng lần lượt là 23 trường hợp (56,1%) và 40 trường hợp (97,6%) Trung vị thời gian nuôi cấy và soi AFB chuyển hóa đờm là 89 (45 - 107) ngày và 90 (36 - 173) ngày Các yếu tố ảnh hưởng làm giảm thời gian nuôi cấy chuyển hóa đờm bao gồm: xét nghiệm viêm gan C tại thời điểm ban

đầu âm tính (HR = 4,56; 95% CI: 1,41 - 14,75; p = 0,011), nồng độ albumin huyết thanh ban đầu cao (HR = 1,09, 95% CI 1,02 - 1,16; p = 0,010) và bệnh nhân không có tổn thương phổi dạng hang (HR = 4,56; 95% CI: 1,41 - 14,75; p = 0,011) [17]

Phân tích giữa kỳ của nghiên cứu thuần tập tại Nam Phi gồm 91 bệnh nhân, dữ liệu từ 42 trong số 58 bệnh nhân dương tính ban đầu được sử dụng để cho phân tích hiệu quả cho thấy trung vị thời gian chuyển hóa đờm rất ngắn, 45 ngày với khoảng tứ phân

vị (IQR) dao động từ 26 - 66,5 ngày [32] Hiện tại dữ liệu đầy đủ sau khi hoàn thành điều trị của toàn bộ nghiên cứu này vẫn chưa được công bố

1.2.6 An toàn của bedaquilin

1.2.6.1 Các biến cố bất lợi thường gặp

Phân tích gộp dữ liệu từ hai thử nghiệm lâm sàng C208 giai đoạn 1 và giai đoạn

2, những biến cố bất lợi (AE) phổ biến (tỷ lệ xuất hiện ≥ 20%) trong nhóm dùng BDQ được ghi nhận bao gồm buồn nôn (35,3%), đau khớp (29,4%), đau đầu (23,5%), tăng acid uric huyết thanh (22,5%), và nôn (20,6%) Hầu hết AE ở mức độ 1 và 2, tỷ lệ AE mức độ 3 và 4 là 27,5% trong nhóm dùng BDQ và 22,9% trong nhóm dùng giả dược

Tỷ lệ AE nghiêm trọng cần can thiệp trong nhóm BDQ cao hơn nhóm giả dược (7,9%

và 1,9%), tuy nhiên số AE dẫn đến ngừng điều trị đều rất thấp ở cả hai nhóm Trong số này, các biến cố được quan tâm đặc biệt bao gồm độc tính trên gan và kéo dài khoảng QTcF liên quan đến BDQ [33]

1.2.6.2 Độc tính trên gan

Dữ liệu gộp từ 2 nghiên cứu C208 giai đoạn 1 và giai đoạn 2 cho thấy nhóm sử dụng BDQ có tần suất xuất hiện AE liên quan đến hệ gan mật cao hơn trong nhóm dùng giả dược (8,8% và 1,9%; p = 0,03) Đáng chú ý, 3 bệnh nhân (2,9%) đã phải ngừng vĩnh viễn BDQ do tổn thương gan [33]

Theo dữ liệu được cập nhập mới nhất từ 5 nghiên cứu thuần tập (nghiên cứu của nhà sản xuất thuốc, nghiên cứu thuần tập tại Pháp, Nam Phi, Armenia, Georgia) trên các bệnh nhân sử dụng BDQ (n = 565) được TCYTTG công bố năm 2016, tổng số AE liên quan đến các chỉ số cận lâm sàng bất thường của hệ gan mật là 88 (3,4%), trong đó có

7 SAE (biến cố bất lợi nghiêm trọng) cần can thiệp điều trị [58]

1.2.6.3 Độc tính trên tim mạch

Hai thử nghiệm lâm sàng C208 giai đoạn 1 và giai đoạn 2 cho thấy QTcF tăng dần trong vòng 8 tuần điều trị đầu tiên Sau 24 tuần, nhóm dùng BDQ có QTcF tăng

trung bình 15,4 ms so với 6,2 ms ở nhóm dùng giả dược [33] Trong nghiên cứu C208 giai đoạn 2, một bệnh nhân (1,3%) dùng BDQ có QTcF > 500 ms và không có bệnh nhân nào trong nhóm giả dược kéo dài khoảng QTcF trên 500 ms Giá trị QTcF lớn hơn

450 ms và nhỏ hơn 480 ms trong nhóm dùng BDQ và giả dược lần lượt là 26,6% và 8,6% Đồng thời ở mỗi nhóm đều có 1 bệnh nhân tăng QTcF từ 480 ms đến 500 ms Có

9 bệnh nhân (9,1%) trong nhóm dùng BDQ và 2 bệnh nhân (2,1%) trong nhóm giả dược tăng QTcF trên 60 ms so với ban đầu Không ghi nhận được ca xoắn đỉnh và đột tử nào xảy ra trong thời gian dùng thuốc [12]

Dữ liệu gộp từ 5 nghiên cứu thuần tập đã ghi nhận 49 AE trên tim mạch (1,9%) trên tổng số 2622 biến cố, trong đó 8 AE nghiêm trọng cần can thiệp điều trị bao gồm 2

AE đe dọa tính mạng, 1 AE dẫn tới tử vong và 5 AE chưa thể phân loại Trong quần thể

511 bệnh nhân của 5 nghiên cứu này, giá trị QTcF cao nhất đo được trên mỗi bệnh nhân được phân loại: lớn hơn 450 ms đến 480 ms có 105 trường hợp (20,5%); lớn hơn 480

ms đến 500 ms có 26 trường hợp (5,1%) và lớn hơn 500 ms có 24 trường hợp (4,7%) [58] Việc sử dụng đồng thời BDQ với các thuốc có nguy cơ kéo dài khoảng QTcF như Lfx, Mfx, Cfz làm tăng nguy cơ xuất hiện độc tính trên tim mạch [40]

1.2.6.4 Tử vong

Trong nghiên cứu C208 giai đoạn 1 có 2 bệnh nhân tử vong trong nhóm dùng BDQ (1 trường hợp tử vong sau khi bỏ trị và 1 trường hợp tử vong trong quá trình thử nghiệm) và 2 bệnh nhân tử vong trong nhóm dùng giả dược (sau khi đã rút khỏi nghiên cứu) Nghiên cứu C208 giai đoạn 2, số lượng bệnh nhân tử vong trong nhóm dùng BDQ (10 người) cao hơn trong nhóm dùng giả dược (2 người) Tuy nhiên, mối liên quan giữa

việc sử dụng BDQ dẫn tới tử vong vẫn chưa được thiết lập [33]

Trong dữ liệu gộp 5 nghiên cứu thuần tập đã đề cập ở trên, đã ghi nhận 56 bệnh nhân tử vong, trong đó 37 trường hợp tử vong sau khi hoàn thành phác đồ điều trị, 18 người tử vong trong 6 tháng đầu tiên của phác đồ điều trị Trong số 56 trường hợp tử vong được báo cáo, 22 trường hợp (39,2%) liên quan đến hệ hô hấp, 4 trường hợp liên quan đến rối loạn tim mạch, 4 trường hợp thất bại điều trị, 3 trường hợp do nhiễm khuẩn nặng, 2 trường hợp do rối loạn tâm thần, 1 trường hợp do rối loạn thận tiết niệu, 1 trường hợp tử vong đột ngột, và 19 trường hợp khác không rõ nguyên nhân tử vong [58]

1.3 Vị trí của bedaquilin trong điều trị lao kháng thuốc

Trong bối cảnh gánh nặng lao kháng thuốc ngày càng gia tăng, tháng 12 năm

2012, FDA đã phê duyệt sử dụng BDQ phối hợp trong phác đồ điều trị MDR-TB theo quy trình phê duyệt ưu tiên mặc dù thử nghiệm lâm sàng pha 3 của thuốc mới đang được tiến hành FDA yêu cầu giới hạn chỉ định BDQ cho bệnh nhân từ 18 tuổi trở lên, bệnh nhân không đáp ứng với các phác đồ điều trị khác và cần phải có sự giám sát chặt chẽ của cán bộ y tế [42] BDQ được khuyến cáo sử dụng đường uống với liều 400 mg, 1 lần/ngày và 7 ngày/tuần trong 2 tuần đầu tiên, trong 22 tuần tiếp theo, liều được giảm xuống còn 200 mg/ngày, 3 ngày/tuần [15] Tháng 3 năm 2014, Cơ quan Quản lý Dược phẩm Châu Âu (EMA) cũng đã phê duyệt sử dụng BDQ kết hợp với các thuốc chống lao khác trong điều trị MDR-TB ở người lớn khi các phác đồ điều trị khác không hiệu quả [34]

Trong bối cảnh chờ kết quả từ các nghiên cứu pha III của BDQ, năm 2013 TCYTTG đưa ra hướng dẫn chính sách tạm thời về việc sử dụng BDQ kết hợp với phác

đồ MDR-TB trong điều trị lao phổi kháng thuốc Theo đó, BDQ có thể được bổ sung vào phác đồ điều trị khuyến cáo ở các bệnh nhân người lớn mắc lao phổi đa kháng thuốc (khuyến cáo có điều kiện, độ tin cậy rất thấp) Cùng trong hướng dẫn này, năm nguyên tắc sử dụng thuốc đã được đề cập bao gồm:

- Lựa chọn bệnh nhân phù hợp: đặc biệt thận trọng với các trường hợp trên 65 tuổi; trẻ em và phụ nữ có thai không nên sử dụng thuốc

- Cần có biên bản đồng ý sử dụng thuốc của bệnh nhân

- Tuân thủ các nguyên tắc xây dựng phác đồ điều trị MDR-TB BDQ không được

sử dụng đơn độc khi bổ sung vào các phác đồ không hiệu quả

- Giám sát chặt chẽ quá trình sử dụng thuốc để đảm bảo hiệu quả tối ưu và an toàn của của phác đồ [61]

- Chủ động theo dõi cảnh giác dược và xử trí các ADR, đồng thời dự phòng giảm thiểu các tương tác thuốc bất lợi

Năm 2016, TCYTTG đã đánh giá lại về hiệu quả và an toàn của BDQ nhằm cập nhật hướng dẫn chính sách tạm thời năm 2013 Tuy nhiên, khuyến cáo có điều kiện cho việc sử dụng BDQ kết hợp với phác đồ lao phổi đa kháng thuốc được TCYTTG đưa ra năm 2013 vẫn được giữ nguyên Mức độ mạnh của khuyến cáo không thay đổi do chất lượng của các bằng chứng mới được bổ sung liên quan đến sử dụng BDQ hiện vẫn còn

rất thấp [58] Tính đến tháng 6 năm 2017, 89 quốc gia và vùng lãnh thổ đã bắt đầu sử dụng BDQ trong điều trị lao đa kháng và siêu kháng thuốc [56] Điều này cho thấy triển vọng của BDQ trong điều trị lao kháng thuốc trong tương lai

CHƯƠNG 2 ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU

2.1 Đối tượng nghiên cứu

Việc triển khai nghiên cứu được thực hiện tại ba trung tâm điều trị lao kháng thuốc lớn của cả nước là Bệnh viện Phổi Hà Nội, Bệnh viện Phạm Ngọc Thạch Thành phố Hồ Chí Minh và Bệnh viện Lao và Bệnh phổi Cần Thơ Đây là các cơ sở có kết quả điều trị, quản lý lao kháng thuốc tương đối tốt đồng thời đã triển khai theo dõi Cảnh giác Dược theo cả phương pháp chủ động lẫn bị động Đề cương nghiên cứu đã được Hội đồng Đạo đức của Bộ Y tế và các cơ sở điều trị thông qua Cỡ mẫu 100 bệnh nhân trong nghiên cứu được ước tính dựa trên năng lực điều trị và theo dõi Cảnh giác Dược của các địa điểm nghiên cứu Số lượng bệnh nhân dự kiến tại mỗi điểm nghiên cứu như sau:

- Bệnh viện Phạm Ngọc Thạch Thành phố Hồ Chí Minh: 50 bệnh nhân;

- Bệnh viện Phổi Hà nội: 30 bệnh nhân;

- Bệnh viện Lao và Bệnh phổi Cần Thơ: 20 bệnh nhân

2.1.1 Tiêu chuẩn lựa chọn

- Thuộc 1 trong 3 đối tượng được đưa vào phác đồ điều trị có BDQ:

• Lao phổi tiền siêu kháng thuốc có kháng với thuốc các trong nhóm quinolon: Những bệnh nhân lao phổi kháng đa thuốc (kháng đồng thời rifampicin và

isoniazid) và có kháng với thuốc thuộc nhóm fluoroquilnolon (ofloxacin và/hoặc levofloxacin và/hoặc moxifloxacin) được khẳng định bằng kết quả kháng sinh đồ

• Lao phổi tiền siêu kháng thuốc có kháng với thuốc chống lao hàng hai dạng tiêm: Những bệnh nhân lao phổi kháng đa thuốc có kháng với kanamycin và/hoặc

amikacin và/hoặc capreomycin

• Những bệnh nhân lao phổi siêu kháng thuốc: những bệnh nhân lao kháng

đa thuốc có kháng với quinolon và ít nhất một trong các thuốc chống lao hàng hai dạng tiêm (Cm, Km, Am) được khẳng định bằng kháng sinh đồ

- Được theo dõi tối thiểu trong thời gian có sử dụng BDQ trong phác đồ (24 tuần hoặc kéo dài trên 24 tuần tùy theo tình hình điều trị thực tế của bệnh nhân dựa trên đánh giá của Hội đồng Lâm sàng Trung ương - CTCLQG)

- Những bệnh nhân đã kết thúc điều trị: Bao gồm những bệnh nhân đã hoàn thành phác đồ điều trị, bỏ trị và tử vong trong thời gian nghiên cứu từ 31/12/2015 cho tới thời điểm 31/12/2017

2.1.2 Tiêu chuẩn loại trừ

- Bệnh nhân từ chối ký cam kết điều trị Bệnh nhân quyết định không điều trị sau khi được tư vấn đúng cách về nguy cơ - lợi ích của BDQ

- Trẻ em dưới 18 tuổi

- Phụ nữ mang thai

- Phụ nữ đang cho con bú

- Nguy cơ biến chứng tim mạch cao: Bệnh nhân có khoảng QT lớn hơn 500ms, có tiền sử xoắn đỉnh hoặc loạn nhịp tâm thất hoặc có bệnh lý mạch vành nặng

- Bệnh lao ngoài phổi

Do các vấn đề liên quan đến an toàn, các đối tượng cần cân nhắc thận trọng trước khi thu dung vào nghiên cứu:

- Bệnh nhân trên 65 tuổi

- Bệnh nhân có bệnh gan hoặc tổn thương gan thể hiện bằng các chỉ số xét nghiệm chức năng gan bất thường, ví dụ SGOT (AST) hoặc SGPT (ALT) >2 lần giới hạn trên của giá trị bình thường

- Bệnh nhân có suy thận, creatinin huyết thanh > 2 lần giới hạn trên của giá trị bình thường trong tình trạng không mất nước; trong trường hợp mất nước, creatinine huyết thanh cần < 2 lần giới hạn trên của giá trị bình thường sau khi uống hoặc truyền dịch

- Bệnh nhân có tiền sử bệnh cơ vân, chỉ số amylase và lipase trong xét nghiệm ban đầu cao hơn giới hạn bình thường

- Nhiễm HIV

2.2 Phương pháp nghiên cứu

2.2.1 Thiết kế nghiên cứu

Theo dõi biến cố thuần tập thông qua chương trình nghiên cứu thăm dò có can thiệp tích cực

2.2.2 Phương pháp thu thập số liệu

Dữ liệu về hiệu quả và biến cố bất lợi của bệnh nhân được thu thập qua bộ công

cụ bản giấy (phụ lục 1,2,3,4)

2.2.2.1 Hiệu quả

Mẫu 1: Thu thập các thông tin trước điều trị bao gồm triệu chứng của bệnh lao, tiền sử điều trị bệnh lao (người thân trong gia đình, số lần điều trị bệnh lao của bệnh

nhân, thời gian phơi nhiễm các thuốc chống lao) và kết quả xét nghiệm cận lâm sàng (GeneXpert, soi AFB, nuôi cấy, X-quang, kháng sinh đồ, Hain) (Phụ lục 1)

Mẫu 2: Thu thập các thông tin về hiệu quả điều trị hàng tháng trong giai đoạn tấn công và 3 tháng/lần trong giai đoạn duy trì bao gồm: kết quả soi AFB, nuôi cấy, hình ảnh X-quang và các xét nghiệm chẩn đoán hình ảnh khác (nếu có) (Phụ lục 2)

2.2.2.2 An toàn

Mẫu 1: Mẫu thu thập thông tin ban đầu của bệnh nhân, bao gồm các thông tin về

nhân khẩu học, vị trí tổn thương, tiền sử điều trị lao, tình trạng lâm sàng, bệnh mắc kèm, các xét nghiệm ban đầu, các biến cố liên quan đến sức khỏe đang mắc trước khi khởi đầu điều trị, tiền sử sử dụng thuốc (trong vòng 30 ngày), các thuốc dùng kèm, thuốc điều trị lao được chỉ định trong phác đồ (phụ lục 3)

Mẫu 2: Mẫu thu thập thông tin về báo cáo biến cố bất lợi hoặc thay đổi thuốc

điều trị: bao gồm các thông tin sau về thay đổi loại thuốc hoặc liều dùng của thuốc điều trị lao, thông tin về loại biến cố bất lợi, ngày xuất hiện, mức độ nghiêm trọng/mức độ nặng, biện pháp xử trí biến cố, thông tin về các thuốc đang sử dụng, thuốc dùng kèm, thuốc nghi ngờ gây biến cố bất lợi (phụ lục 4)

2.2.2.3 Quy trình thu thập số liệu

Dữ liệu bản giấy về hiệu quả được nhóm nghiên cứu ghi nhận định kỳ hàng quý

Dữ liệu về an toàn sẽ được gửi về Trung tâm DI & ADR Quốc gia định kỳ 1 tháng/lần Riêng biến cố bất lợi nghiêm trọng gây tử vong hoặc đe dọa tính mạng thì cơ sở điều trị phải gửi báo cáo trong thời gian sớm nhất có thể nhưng không muộn hơn 3 ngày làm việc kể từ thời điểm xảy ra biến cố Với biến cố nghiêm trọng còn lại phải gửi trong thời gian sớm nhất có thể nhưng không muộn hơn 7 ngày làm việc kể từ thời điểm xảy ra biến cố Định kỳ ba tháng một lần, nhóm nghiên cứu tiến hành rà soát dữ liệu và thu thập tối đa thông tin về hiệu quả và an toàn từ các cơ sở điều trị Hình 2.1 mô tả chi tiết quy trình theo dõi hiệu quả và an toàn trên các bệnh nhân trong nghiên cứu

Hình 2.1 Quy trình thu thập dữ liệu trong nghiên cứu

2.2.3 Chỉ tiêu đánh giá

2.2.3.1 Hiệu quả điều trị trên bệnh nhân lao kháng thuốc

Hiệu quả điều trị của phác đồ chứa BDQ trong nghiên cứu được đánh giá bởi các bác sĩ ở từng cơ sở điều trị theo tiêu chuẩn của TCYTTG dựa trên bằng chứng về lâm sàng và cận lâm sàng cụ thể như sau [60]:

Khỏi: Những bệnh nhân hoàn thành điều trị mà không có bằng chứng về thất bại

và có lớn hơn hoặc bằng ba lần âm tính liên tiếp cách nhau ít nhất 30 ngày sau giai đoạn tấn cônga

Hoàn thành điều trị: Những bệnh nhân hoàn thành điều trị mà không có bằng

chứng về thất bại nhưng không có thông tin về lớn hơn hoặc bằng ba lần âm tính liên tiếp cách nhau ít nhất 30 ngày sau giai đoạn tấn công

Thất bại điều trị: Những bệnh nhân ngừng điều trị hoặc cần thay đổi phác đồ dài

hạn ít nhất 2 thuốc chống lao do:

- Không có chuyển hóa đờmb khi kết thúc giai đoạn tấn công hoặc

- Dương tính lạib ở giai đoạn duy trì sau khi chuyển hóa đờm sang âm tính hoặc

- Bằng chứng về kháng thuốc FQ hoặc thuốc tiêm hàng 2 hoặc

- ADR

Tử vong: Những bệnh nhân tử vong do bất cứ lý do nào trong quá trình điều trị

Bệnh nhân được thu dung

vào nghiên cứu

Bệnh nhân điều trị nội trú và

ngoại trú tại cơ sở điều trị

Nhóm nghiên cứu giám sát 3

Mẫu 2: An toàn

Mẫu 2: Hiệu quảMẫu 2: An toàn Kiểm tra

Bổ sung

Bỏ trị: Những bệnh nhân có quá trình điều trị bị ngắt quãng ít nhất 2 tháng liên

tiếp

Không đánh giá được: Những bệnh nhân không có kết quả điều trị bao gồm

những trường hợp chuyển viện hoặc không rõ kết quả

Điều trị thành công: Tổng những bệnh nhân khỏi và hoàn thành điều trị

a Giai đoạn tấn công: 8 tháng kể từ khi bắt đầu điều trị

b Chuyển hóa đờm và thất bại điều trị được định nghĩa như sau:

- Chuyển hóa đờm (sang âm tính): 2 lần âm tính liên tiếp cách nhau ít nhất 30 ngày

khi nuôi cấy đờm Ngày âm tính đầu tiên được coi là ngày chuyển hóa đờm

- Dương tính lại: 2 lần dương tính liên tiếp cách nhau ít nhất 30 ngày khi nuôi cấy

đờm Dương tính lại chỉ được xem xét trong giai đoạn duy trì để xác định thất bại điều

trị

2.2.3.2 An toàn

Biến cố bất lợi: Bao gồm toàn bộ các triệu chứng lâm sàng và cận lâm sàng bất

thường trong quá trình điều trị Mỗi AE có thể xảy ra một hoặc nhiều lần trong thời gian theo dõi Phân loại AE theo các hệ cơ quan và tổ chức trong cơ thể chịu ảnh hưởng (SOC) theo Từ điển thuật ngữ về ADR của TCYTTG (WHO-ART) [8]

Biến cố kéo dài khoảng QT: TCYTTG khuyến cáo giá trị QT nên được hiểu chỉnh theo công thức của Fredericia (QTcF) Do đó, trong nghiên cứu này giá trị QTcF được dùng để xác định biến cố kéo dài khoảng QT Bệnh nhân được ghi nhận có kéo dài khoảng QT khi giá trị QTcF đo được > 450 ms ở nam giới hoặc > 470 ms ở nữ giới đối với bệnh nhân có QTcF ban đầu < giá trị trên hoặc QTcF tăng 60 ms so với ban đầu [60]

Viêm gan: Những trường hợp có kết quả xét nghiệm enzym gan (AST và/hoặc ALT) tăng trên 3 lần giới hạn bình thường trên kèm theo các triệu chứng lâm sàng (nôn, buồn nôn, chán ăn, vàng da, vàng mắt,…) hoặc giá trị này tăng trên 5 lần giới hạn bình thường trên không kèm theo triệu chứng lâm sàng [4]

Mức độ nghiêm trọng của biến cố bất lợi: Theo định nghĩa của TCYTTG, mức

độ nghiêm trọng của biến cố bất lợi bao gồm các trường hợp sau: tử vong, đe dọa tính

mạng, tàn tật vĩnh viễn hoặc nặng nề, nhập viện hoặc kéo dài thời gian nằm viện, nghiêm

trọng khác và không nghiêm trọng [63]

Mức độ nặng của biến cố bất lợi: Thang phân loại của Viện Quốc gia về Dị ứng

và Bệnh nhiễm trùng Quốc gia Hoa Kỳ (phiên bản 2.0, tháng 11 năm 2014) phân loại mức độ nặng của biến cố bất lợi thành 4 loại: mức độ 1, mức độ 2, mức độ 3, mức độ 4 [51] Cụ thể thang phân loại với các mức độ tương ứng của mỗi biến cố bất lợi được trình bày trong phụ lục 6 Trong thang phân loại này, biến cố kéo dài khoảng QT được tính theo công thức QTcB Tuy nhiên TCYTTG khuyến cáo biến cố kéo dài khoảng QT nên được tính dựa trên công thức QTcF Vì vậy, riêng biến cố kéo dài khoảng QTcF được phân loại thành các mức độ: QTcF lớn hơn 450 ms (với nam) hoặc QTcF lớn hơn

470 ms (với nữ) và nhỏ hơn hoặc bằng 480 ms, QTcF lớn hơn 480 ms và nhỏ hơn hoặc bằng 500 ms, QTcF lớn hơn 500 ms, QTcF tăng 60 ms so với ban đầu [58]

2.2.4 Nội dung nghiên cứu

2.2.4.1 Khảo sát đặc điểm bệnh nhân sử dụng phác đồ có bedaquilin

- Phân bố tuổi, giới, thể trạng bệnh nhân trong mẫu nghiên cứu

- Phân loại bệnh nhân

- Tình trạng lâm sàng và các bệnh mắc kèm

- Đặc điểm vi sinh trước điều trị

- Thời gian theo dõi

- Thời gian sử dụng BDQ trong phác đồ

- Đặc điểm về thuốc trong phác đồ điều trị ban đầu

2.2.4.2 Phân tích đặc điểm về hiệu quả trên bệnh nhân sử dụng phác đồ có bedaquilin

- Tỷ lệ chuyển hóa đờm trong giai đoạn tấn công

- Biểu đồ Kaplan - Meier cho thời gian chuyển hóa đờm trên các bệnh nhân dương tính ban đầu

- Biểu đồ Kaplan - Meier cho thời gian nuôi cấy chuyển hóa đờm trên các nhóm bệnh nhân nuôi cấy dương tính ban đầu

- Kết quả điều trị ở bệnh nhân dùng phác đồ có BDQ

2.2.4.3 Phân tích đặc điểm biến cố bất lợi trên bệnh nhân sử dụng phác đồ có bedaquilin

- Tỷ lệ bệnh nhân gặp ít nhất một AE chung

- Số AE và SAE trung bình trên các nhóm bệnh nhân

- Số hệ cơ quan và tổ chức trong cơ thể chịu ảnh hưởng trung bình trên các nhóm bệnh nhân

- Tỷ lệ bệnh nhân xuất hiện AE trong nghiên cứu

- Tỷ lệ bệnh nhân xuất hiện AE phân loại theo hệ cơ quan và tổ chức trong cơ thể chịu ảnh hưởng

- Tỷ lệ xuất hiện AE kéo dài khoảng QTcF

- Tỷ lệ giá trị QTcF lớn nhất trong từng nhóm bệnh nhân

- Khoảng QTcF trong quá trình điều trị

- Độ chênh QTcF so với thời điểm ban đầu trong quá trình điều trị

- Tỷ lệ mức độ nặng nhất và mức độ nghiêm trọng nhất của biến cố bất lợi

- Biện pháp xử trí khi xuất hiện AE

- Tỷ lệ bệnh nhân gặp biến cố bất lợi cần thay đổi phác đồ

2.2.4.4 Phân tích các yếu tố ảnh hưởng tới hiệu quả của phác đồ điều trị có bedaquilin

Các yếu tố ảnh hưởng được xác định theo các nghiên cứu trước đó [7], [9], [17], [18], [23], [44], [47] đồng thời, nhóm nghiên cứu cũng khai phá các yếu tố ảnh hưởng khác thông qua xác định các biến thăm dò độc lập với nhau có mối tương quan với hiệu quả điều trị: tỷ lệ nuôi cấy chuyển hóa đờm trên các bệnh nhân dương tính ban đầu và khả năng điều trị thành công

2.2.5 Phương pháp xử lý số liệu

Số liệu từ các bộ công cụ bản giấy (hiệu quả và an toàn) được nhập vào phần mềm Access 2013, sau đó chuyển sang phần mềm Excel 2013 để làm làm sạch dữ liệu Cuối cùng được chuyển sang phần mềm SPSS 22.0 và R i386 3.4.4 để xử lý

Xử lý thống kê mô tả: Các biến số liên tục có phân phối chuẩn được biểu diễn dưới dạng trung bình ± SD (độ lệch chuẩn) Các biến số liên tục không tuân theo phân phối chuẩn được trình bày dưới dạng trung vị, khoảng tứ phân vị (IQR) Các biến số định danh và phân hạng được biểu diễn dưới dạng tỷ lệ phần trăm

Phân tích hồi quy logistic: Các biến phụ thuộc là biến liên tục hoặc các biến nhị phân Phân tích hồi quy logistic đơn biến và đa biến được thực hiện để tìm các yếu tố ảnh hưởng tới khả năng điều trị thành công

Phân tích hồi quy Cox: Với số liệu tiến cứu theo thời gian, phân tích survival được áp dụng Biểu đồ Kaplan - Meier được sử đụng để đánh giá thời gian chuyển hóa đờm Phân tích đơn biến và đa biến được thực hiện để xác định các yếu tố ảnh hưởng tới tỷ lệ chuyển hóa đờm

Để xác định các yếu tố ảnh hưởng, nghiên cứu thực hiện theo phương pháp khai phá bằng cách xác định tất cả các biến thăm dò trong mô hình hồi quy đơn biến Sau đó,

các biến này được kiểm tra đa cộng tuyến: kiểm định T-Test cho các biến liên tục có phân phối chuẩn với các biến nhị phân; kiểm định phi tham số Wilcoxon-Mann-Whitney cho các biến liên tục không có phân phối chuẩn với các biến nhị phân; giữa các biến nhị phân được so sánh bằng kiểm định Chi-square; kiểm định tương quan Pearson cho các biến liên tục phân phối chuẩn và tương quan Spearman cho các biến liên tục phân phối không chuẩn Chỉ các biến có p < 0,2 mới được đưa vào mô hình hồi quy đa biến Các biến có cộng tuyến với nhau sẽ được cân nhắc loại ra trước khi đưa vào mô hình hồi quy

đa biến Phân tích đa biến được thực hiên theo phương pháp backward stepwise Ước lượng khoảng tin cậy 95% CI được dùng để xác định các yếu tố ảnh hưởng tới hiệu quả điều trị Giá trị p < 0,05 được coi là có ý nghĩa thống kê

CHƯƠNG 3 KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 3.1 Đặc điểm bệnh nhân sử dụng phác đồ có bedaquilin

Tổng số 99 bệnh nhân lao tiền siêu kháng thuốc và siêu kháng thuốc được thu dung vào nghiên cứu thăm dò sử dụng BDQ tại Việt Nam từ tháng 12/2015 đến tháng 3/2017 Tình hình theo dõi điều trị mẫu bệnh nhân này qua các thời điểm được trình bày trong hình 3.1

Hình 3.1 Tình hình theo dõi điều trị mẫu bệnh nhân qua các thời điểm

Trong tổng số 99 bệnh nhân này, 46 bệnh nhân đã kết thúc phác đồ điều trị tính đến tháng 12/2017 được đưa vào phân tích Trong đó, 28 bệnh nhân đã hoàn thành điều trị, 11 bệnh nhân bỏ trị và 7 bệnh nhân tử vong tử vong

Tổng bệnh nhân thu dung: 99 Đang theo dõi: 53

Hoàn thành: 28

Bỏ trị/tử vong 11/7

Mẫu nghiên cứu

3.1.1 Đặc điểm chung của mẫu nghiên cứu

Đặc điểm bệnh nhân trong nghiên cứu được trình bày trong bảng 3.1

Bảng 3.1 Đặc điểm bệnh nhân trong nghiên cứu Đặc điểm Số bệnh nhân (%) hoặc TB ± SD (n = 46)

Nhận xét: Trong 46 bệnh nhân, 28 bệnh nhân (60,9%) được thu dung và điều trị

ở Bệnh viện Phạm Ngọc Thạch - Thành phố Hồ Chí Minh, tiếp theo là Bệnh viện phổi

Hà Nội với 15 bệnh nhân (32,6%) và Bệnh viện Lao và bệnh Phổi Cần Thơ với 3 bệnh nhân (6,5%) Phần lớn bệnh nhân trong nghiên cứu ở độ tuổi trung niên với trung bình 44,5 ± 12,5 năm Nam giới (73,9%) chiếm tỷ lệ vượt trội so với nữ giới Đa số bệnh nhân có thể trạng gầy với 65,2% Có 3 loại đối tượng bệnh nhân trong nghiên cứu, trong

đó tỷ lệ bệnh nhân XDR-TB và pre-XDR/kháng FQ tương đương nhau (39,1% và 37,0%) Bệnh nhân Pre-XDR/kháng thuốc tiêm chiếm tỷ lệ thấp nhất (23,9%)

Đặc điểm về tình trạng lâm sàng và các bệnh mắc kèm được trình bày trong bảng 3.2 Về tình trạng lâm sàng bệnh nhân suy kiệt chiếm tỷ lệ cao nhất với 26,1%, sau đó

là nghiện thuốc lá (8,7%) và nghiện rượu (4,3%) Đái tháo đường có tỷ lệ lớn nhất với 23,9%, tiếp theo là viêm dạ dày với tỷ lệ 15,2%

Bảng 3.2 Tình trạng lâm sàng và các bệnh mắc kèm Đặc điểm Số bệnh nhân (n = 46) Tỷ lệ (%) Tình trạng lâm sàng

3.1.2 Đặc điểm vi sinh của bệnh nhân

Kết quả soi AFB và nuôi cấy dương tính ban đầu trong quần thể bệnh nhân được trình bày trong hình 3.2

Hình 3.2 Đặc điểm vi sinh trước điều trị

Nhận xét: Trong 46 bệnh nhân, tại thời điểm trước khi sử dụng BDQ, tỷ lệ soi

AFB dương tính là 69,6% và tỷ lệ nuôi cấy dương tính là 80,4% Trong đó, nhóm bệnh

nhân pre-XDR/kháng thuốc tiêm có tỷ lệ bệnh nhân dương tính cao nhất (soi AFB dương tính là 81,8% và nuôi cấy dương tính là 90,9%)

3.1.3 Đặc điểm thời gian và phác đồ điều trị của bệnh nhân

Đặc điểm thời gian điều trị và các thuốc sử dụng trong phác đồ ban đầu được trình bày trong bảng 3.3 và hình 3.3

Bảng 3.3 Đặc điểm điều trị trong phác đồ có bedaquilin Đặc điểm Trung vị (IQR) Dài nhất Ngắn nhất Thời gian theo dõi điều trị (tháng) 18,7 (9,7-18,7) 20,3 0,3

Thời gian điều trị bằng BDQ (tháng) 6,0 (6,0–6,0) 8,0 0,3

Nhận xét: Thời gian theo dõi điều trị của mẫu nghiên cứu có trung vị là 18,7

tháng với khoảng tứ phân vị là 9,7-18,7 tháng Trong đó bệnh nhân được theo dõi dài nhất là 20,3 tháng, ngắn nhất là 0,3 tháng Thời gian điều trị BDQ ngắn nhất là 0,3 tháng; dài nhất là 8 tháng và trung vị là 6 tháng

Hình 3.3 Đặc điểm về thuốc trong phác đồ điều trị ban đầu

Nhận xét: Phác đồ điều trị có BDQ cho các bệnh nhân trong nghiên cứu là phác

đồ cá nhân hóa PZA, Cfz và Lzd là ba thuốc được sử dụng nhiều nhất, với tỷ lệ bệnh nhân được kê đơn các thuốc này lần lượt là 93,5%, 87,0% và 63,0% Một tỷ lệ nhỏ bệnh nhân được sử dụng EMB (4,3%) và INH liều cao (2,2%) trong phác đồ ban đầu

3.2 Đặc điểm về hiệu quả trên bệnh nhân sử dụng phác đồ có bedaquilin

3.2.1 Tỷ lệ chuyển hóa đờm

Tỷ lệ các bệnh nhân dương tính trong giai đoạn tấn cống được trình bày trong hình 3.4

Hình 3.4 Tỷ lệ bệnh nhân chuyển hóa đờm trong giai đoạn tấn công

Nhận xét: Sau 3 tháng điều trị, số lượng bệnh nhân soi AFB dương tính và nuôi

cấy dương tính giảm đáng kể chỉ còn 19,6% và 26,1% Sự cải thiện về mặt vi khuẩn học không thay đổi kể từ tháng thứ 6 cho đến hết giai đoạn tấn công (tháng thứ 8 trong quá trình điều trị)

Mặt khác, nếu tính trên các bệnh nhân dương tính ban đầu, sau 3 tháng điều trị, 67,7% bệnh nhân có xét nghiệm nuôi cấy chuyển hóa đờm, trong khi con số này với xét nghiệm soi AFB là 71,9% Sau 6 tháng điều trị, tỷ lệ bệnh nhân có chuyển hóa đờm trên nuôi cấy và soi AFB lần lượt là 78,4% và 84,4%

3.2.2 Thời gian chuyển hóa đờm

Mô hình phân tích Kaplan - Meier được dùng để ước tính xác xuất chuyển hóa đờm theo thời gian trên các bệnh nhân dương tính ban đầu và trên các nhóm bệnh nhân Biểu đồ Kaplan - Meier được biểu diễn trong hình 3.5 và 3.6

Phần trăm bệnh nhân soi AFB dương tính và nuôi cấy dương tính giảm dần theo thời gian Sự chuyển hóa đờm phát hiện bằng xét nghiệm soi AFB xuất hiện trước xét nghiệm nuôi cấy, tuy nhiên sự khác biệt này là không có ý nghĩa thống kê (p = 0,24)

Trung vị thời gian soi AFB chuyển hóa đờm là 53 ngày với khoảng tứ phân vị là 25-58 ngày Trong khi đó, xét nghiệm nuôi cấy có trung vị thời gian chuyển hóa đờm là 56 ngày, khoảng tứ phân vị là 26-84 ngày Kể từ thời điểm sau 180 ngày điều trị, không có bệnh nhân nào được phát hiện chuyển hóa đờm trên cả hai xét nghiệm đờm soi AFB và nuôi cấy

Hình 3.5 Biểu đồ Kaplan - Meier cho thời gian chuyển hóa đờm trên các bệnh

nhân dương tính ban đầu

Tỷ lệ bệnh nhân nuôi cấy chuyển hóa đờm theo thời gian của ba nhóm bệnh nhân được trình bày trong hình 3.6 Trung vị thời gian nuôi cấy chuyển hóa đờm của ba nhóm bệnh nhân XDR-TB, pre-XDR/kháng FQ và pre-XDR/kháng thuốc tiêm lần lượt là 56 ngày Nhóm bệnh nhân XDR-TB và pre-XDR/kháng FQ có nuôi cấy chuyển hóa đờm sớm hơn nhóm pre-XDR/kháng thuốc tiêm Các bệnh nhân pre-XDR/kháng thuốc tiêm

có thời gian nuôi cấy chuyển hóa đờm trong khoảng 90 ngày điều trị, sau thời điểm này

không có bệnh nhân nào trong nhóm có nuôi cấy chuyển hóa đờm Trong khi đó, khoảng thời gian có nuôi cấy chuyển hóa đờm trong nhóm bệnh nhân pre-XDR/kháng FQ là

120 ngày và dài nhất là nhóm XDR-TB với khoảng 180 ngày

Hình 3.6 Biểu đồ Kaplan - Meier cho thời gian nuôi cấy chuyển hóa đờm trên các

nhóm bệnh nhân nuôi cấy dương tính ban đầu

Tính trên tổng 37 bệnh nhân nuôi cấy dương tính ban đầu, tỷ lệ bệnh nhân có chuyển hóa đờm khi kết thúc giai đoạn tấn công ở nhóm pre-XDR/kháng thuốc tiêm là 6/10 trường hợp (60,0%), nhóm pre-XDR/kháng FQ là 13/14 trường hợp (92,9%) và nhóm XDR-TB là 10/13 trường hợp (76,9%)

3.2.3 Kết quả điều trị

Chi tiết về kết quả điều trị các bệnh nhân trong nghiên cứu được trình bày trong bảng 3.4 Đặc điểm các bệnh nhân bỏ trị được làm rõ trong phụ lục 7

Bảng 3.4 Kết quả điều trị ở bệnh nhân dùng phác đồ có BDQ

Kết quả điều trị Số lượng (n = 46) Tỷ lệ (%)

Nhận xét: Trong 46 bệnh nhân, có 27 bệnh nhân (58,7%) điều trị thành công

Trong đó, 26 bệnh nhân (56,5%) khỏi và 1 bệnh nhân (2,2%) hoàn thành điều trị Trong suốt quá trình điều trị, có 1 bệnh nhân (2,2%) được đánh giá là thất bại điều trị, 11 bệnh nhân bỏ trị (23,9%) và 7 bệnh nhân tử vong (15,2%)

3.3 Đặc điểm về an toàn trên bệnh nhân sử dụng phác đồ có bedaquilin

3.3.1 Đặc điểm về tình hình xuất hiện biến cố bất lợi chung

Biến cố bất lợi được ghi nhận bao gồm tất cả các triệu chứng lâm sàng và cận lâm sàng bất thường xảy ra trên bệnh nhân Tình hình xuất hiện biến cố bất lợi chung trên bệnh nhân trong mẫu nghiên cứu được trình bày trong bảng 3.5

Bảng 3.5 Tình hình xuất hiện biến cố bất lợi chung trong mẫu nghiên cứu

Đối tượng bệnh nhân

Tỷ lệ bệnh nhân gặp AE

Số

AE trung bình

Số SAE trung bình

Số SOC trung bình

Số SOC

có SAE trung bình

Pre-XDR/kháng thuốc tiêm (n = 11) 100,0 16 3 4 1

Nhận xét: 100% bệnh nhân trong nghiên cứu có xuất hiện AE Trung bình một

bệnh nhân trong nghiên cứu gặp 26 AE và 5 SAE Khi phân loại AE theo SOC, trung bình 1 bệnh nhân trong nghiên cứu có 5 SOC gặp một AE bất kỳ và 2 SOC gặp một

SAE bất kỳ Bệnh nhân pre-XDR/kháng FQ có số lượng AE và SAE trung bình cũng như số lượng SOC trung bình gặp AE và SAE cao nhất

3.3.2 Đặc điểm về các biến cố bất lợi thường gặp

Tổng số 53 loại AE được báo cáo xảy ra trên bệnh nhân trong mẫu nghiên cứu Các AE thường gặp nhất với tần suất xảy ra trên 20% bệnh nhân được trình bày trong bảng 3.6 Tỷ lệ xuất hiện chi tiết các AE được trình bày trong phụ lục 8

Bảng 3.6 Tỷ lệ bệnh nhân xuất hiện các biến cố bất lợi thường gặp

Biến cố Số lượng bệnh nhân

Nhận xét: Đa số các AE thường gặp có liên quan đến xét nghiệm cận lâm sàng

bất thường Trong đó, rối loạn điện giải bao gồm hạ canxi huyết thanh và hạ kali huyết thanh có tần suất xuất hiện cao nhất, lần lượt là 73,9% và 71,7% Đáng lưu ý, kéo dài khoảng QTcF được ghi nhận ở 58,7% bệnh nhân Tăng enzym gan đơn thuần không triệu chứng cũng xảy ra phổ biến (41,3 - 43,5%) trong khi chỉ 7 trường hợp xuất hiện viêm gan (15,2%) Các triệu chứng lâm sàng bất thường như nôn, buồn nôn hoặc đau khớp chỉ được ghi nhận ở một số lượng bệnh nhân tương đối nhỏ, dưới 30% bệnh nhân