Phân tích tình hình sử dụng thuốc kháng nấm tại khoa hồi sức tích cực, bệnh viện bạch mai

DANH MỤC CÁC KÝ HIỆU, CÁC CHỮ VIẾT TẮT AFS Quản lý thuốc kháng nấm Antifungal stewardship APACHE II Điểm đánh giá sức khỏe mạn tính và sinh lý cấp tính Acute Physiology and Chronic Hea

BỘ Y TẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI

BÙI THỊ THU UYÊN

MÃ SINH VIÊN: 1301468

PHÂN TÍCH TÌNH HÌNH SỬ DỤNG THUỐC KHÁNG NẤM TẠI

KHOA HỒI SỨC TÍCH CỰC, BỆNH VIỆN BẠCH MAI

KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP DƯỢC SỸ

HÀ NỘI - 2018

BỘ Y TẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI

BÙI THỊ THU UYÊN

MÃ SINH VIÊN: 1301468

PHÂN TÍCH TÌNH HÌNH SỬ DỤNG

THUỐC KHÁNG NẤM TẠI KHOA HỒI SỨC TÍCH CỰC, BỆNH VIỆN BẠCH MAI

KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP DƯỢC SỸ

HÀ NỘI - 2018

BỘ Y TẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI

BỘ Y TẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI

BÙI THỊ THU UYÊN

MÃ SINH VIÊN: 1301468

PHÂN TÍCH TÌNH HÌNH SỬ DỤNG

THUỐC KHÁNG NẤM TẠI KHOA HỒI SỨC TÍCH CỰC, BỆNH VIỆN BẠCH MAI

KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP DƯỢC SỸ

LỜI CẢM ƠN Đầu tiên, tôi xin tỏ lòng biết ơn sâu sắc tới PGS.TS Nguyễn Hoàng Anh – Phó

giám đốc phụ trách Trung tâm DI & ADR Quốc gia, người thầy đã trực tiếp hướng dẫn

tôi thực hiện khóa luận tốt nghiệp này Thầy cũng là người đã truyền cảm hứng và dạy

bảo cho tôi rất nhiều điều quý báu trong học tập và công việc

Tôi xin được gửi lời cảm ơn chân thành nhất tới ThS Bùi Thị Ngọc Thực và

ThS Đỗ Thị Hồng Gấm, Dược sỹ lâm sàng, Khoa Dược, cùng Bác sỹ Nguyễn Thị

Mai Hương, Bác sỹ Khoa Hồi sức tích cực, Bệnh viện Bạch Mai đã cho tôi những lời

khuyên quý báu và giúp đỡ tôi tận tình trong quá trình tiến hành nghiên cứu tại Bệnh

viện

Xin được cảm ơn DS Nguyễn Mai Hoa và DS Nguyễn Hoàng Anh, Chuyên

viên Trung tâm DI & ADR Quốc gia đã dẫn dắt tôi từ những ngày đầu làm nghiên cứu

và hỗ trợ tôi rất nhiều trong việc hoàn thành khóa luận tốt nghiệp này Cảm ơn tất cả các

anh, chị trong Trung tâm đã giúp đỡ tôi trong suốt thời gian vừa qua

Xin tỏ lòng biết ơn tới GS.TS Nguyễn Gia Bình, Trưởng Khoa Hồi sức tích cực

cùng PGS.TS Đặng Quốc Tuấn, PGS.TS Đào Xuân Cơ, TS Lê Thị Diễm Tuyết,

Phó trưởng khoa Hồi sức tích cực, Bệnh viện Bạch Mai, cùng toàn thể các bác sỹ, điều

dưỡng tại khoa Xin cảm ơn PGS.TS Trần Nhân Thắng, TS Cẩn Tuyết Nga, ThS

Nguyễn Thu Minh và các anh chị Dược sỹ tổ DLS & TTT, Khoa Dược đã giúp đỡ, tạo

điều kiện cho tôi trong quá trình tiến hành nghiên cứu tại Bệnh viện

Xin cảm ơn Ban giám hiệu, các thầy cô trong trường Đại học Dược Hà Nội và

toàn thể các bạn sinh viên làm khóa luận tốt nghiệp tại Trung tâm DI & ADR Quốc gia

Cuối cùng, tôi xin gửi lời cảm ơn chân thành nhất đến gia đình và bạn bè của tôi,

những người đã luôn ở bên động viên và giúp đỡ tôi trong mọi vấn đề của cuộc sống

Tôi xin chân thành cảm ơn!

Hà Nội, ngày 18 tháng 5 năm 2018 SINH VIÊN

Bùi Thị Thu Uyên

MỤC LỤC DANH MỤC CÁC KÝ HIỆU, CÁC CHỮ VIẾT TẮT

DANH MỤC CÁC BẢNG

DANH MỤC CÁC HÌNH VẼ, ĐỒ THỊ

ĐẶT VẤN ĐỀ 1

Chương 1: TỔNG QUAN 3

1.1 Tổng quan về nhiễm nấm xâm lấn trong Hồi sức tích cực 3

1.1.1 Dịch tễ học nhiễm nấm xâm lấn 3

1.1.2 Căn nguyên gây bệnh nhiễm nấm xâm lấn 3

1.1.3 Yếu tố nguy cơ nhiễm nấm xâm lấn 5

1.2 Điều trị nhiễm nấm xâm lấn 6

1.2.1 Chiến lược điều trị nhiễm nấm xâm lấn 6

1.2.2 Thuốc sử dụng trong điều trị nhiễm nấm xâm lấn 7

1.2.3 Hướng dẫn điều trị nhiễm nấm xâm lấn 12

1.3 Chương trình quản lý thuốc kháng nấm 12

Chương 2: ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 20

2.1 Đối tượng nghiên cứu 20

2.1.1 Đối tượng nghiên cứu của mục tiêu 1 20

2.1.2 Đối tượng nghiên cứu của mục tiêu 2 20

2.2 Phương pháp nghiên cứu 20

2.2.1 Phương pháp nghiên cứu của mục tiêu 1 20

2.2.2 Phương pháp nghiên cứu của mục tiêu 2 21

2.3 Phương pháp xử lý số liệu 29

2.3.1 Phương pháp xử lý số liệu của mục tiêu 1 29

2.3.2 Phương pháp xử lý số liệu của mục tiêu 2 30

Chương 3: KẾT QUẢ 32

3.1 Khảo sát mức độ và xu hướng tiêu thụ thuốc kháng nấm tại Khoa Hồi sức tích cực, Bệnh viện Bạch Mai giai đoạn 2012 - 2016 32

3.1.1 Đặc điểm tiêu thụ thuốc kháng nấm tại Khoa Hồi sức tích cực so với toàn viện32 3.1.2 Xu hướng tiêu thụ thuốc kháng nấm của toàn viện và tại Khoa Hồi sức tích cực33 3.1.3 Xu hướng tiêu thụ từng thuốc kháng nấm tại Khoa Hồi sức tích cực 34

3.2 Phân tích việc sử dụng thuốc kháng nấm tại Khoa Hồi sức tích cực, bệnh viện Bạch

Mai 36

3.2.1 Đặc điểm của bệnh nhân trong mẫu nghiên cứu 37

3.2.2 Đặc điểm của vi nấm 38

3.2.3 Đặc điểm về sử dụng thuốc kháng nấm 39

3.2.4 Phân tích sử dụng thuốc theo bộ tiêu chí 42

Chương 4: BÀN LUẬN 47

4.1 Bàn luận về tiêu thụ thuốc kháng nấm tại Khoa Hồi sức tích cực 47

4.1.1 Bàn luận về đặc điểm tiêu thụ thuốc kháng nấm tại Khoa Hồi sức tích cực so với toàn viện 47

4.1.2 Bàn luận về xu hướng tiêu thụ thuốc kháng nấm tại Khoa Hồi sức tích cực so với toàn viện 48

4.1.3 Bàn luận về xu hướng tiêu thụ từng thuốc kháng nấm tại Khoa Hồi sức tích cực49 4.2 Bàn luận về tình hình sử dụng thuốc kháng nấm tại Khoa Hồi sức tích cực 50

4.2.1 Bàn luận về đặc điểm mẫu nghiên cứu 50

4.2.2 Bàn luận về đặc điểm vi nấm 51

4.2.3 Bàn luận về đặc điểm sử dụng thuốc kháng nấm 52

4.3 Ưu điểm và hạn chế của nghiên cứu 58

4.3.1 Ưu điểm và hạn chế của mục tiêu 1 58

4.3.2 Ưu điểm và hạn chế của mục tiêu 2 59

KẾT LUẬN VÀ KIẾN NGHỊ 62 TÀI LIỆU THAM KHẢO

PHỤ LỤC

DANH MỤC CÁC KÝ HIỆU, CÁC CHỮ VIẾT TẮT AFS Quản lý thuốc kháng nấm (Antifungal stewardship)

APACHE II Điểm đánh giá sức khỏe mạn tính và sinh lý cấp tính (Acute

Physiology and Chronic Health Evaluation II)

CFU/mL Số đơn vị khuẩn lạc trên 1 mL mẫu (Colony forming unit/mL)

CT Chụp cắt lớp vi tính (Computed Tomography)

DDD Liều xác định trong ngày (Defined daily dose)

DNA Deoxyribonucleic acid

EMA Cơ quan quản lý dược phẩm châu Âu (European Medicines Agency)

EORTC Tổ chức Nghiên cứu và Điều trị ung thư Châu Âu (European

Organisation for Research and Treatment of Cancer)

ESCMID Hiệp hội Vi sinh lâm sàng và Bệnh nhiễm trùng Châu Âu (European

Society of Clinical Microbiology and Infectious Diseases)

IFI Nhiễm nấm xâm lấn (Invasive fungal infections)

IV Đường truyền tĩnh mạch (Intravenous)

MIC Nồng độ ức chế tối thiểu (Minimal Inhibitory Concentration)

MSG Nhóm Nghiên cứu về nhiễm nấm, Viện các bệnh dị ứng và nhiễm

trùng Quốc gia – Hoa Kỳ (Mycoses Study Group, National Institute

of Allergy and Infectious Diseases)

PDD Liều kê đơn trong ngày (Prescibed daily dose)

RNA Ribonucleic acid

SOFA Đánh giá mức độ suy đa tạng (Sequential Organ Failure Assessment)

WHO Tổ chức Y tế Thế giới (World Health Organisation)

WHOCC Trung tâm Hợp tác về Phương pháp Thống kê dược, Tổ chức Y tế

Thế giới (WHO Collaborating Centre for Drug Statistics Methodology)

DANH MỤC CÁC BẢNG

Bảng 1.1 Hướng dẫn điều trị kinh nghiệm nhiễm nấm Candida và Aspergillus của IDSA

2016……… ……16

Bảng 1.2 Hướng dẫn điều trị đích nhiễm nấm Candida và Aspergillus của IDSA 2016……… 17

Bảng 2.1 Thang điểm Candida score………24

Bảng 2.2 Tiêu chí Ostrosky – Zeichner……….24

Bảng 2.3 Đánh giá về chỉ định dùng thuốc kháng nấm……….26

Bảng 2.4 Đánh giá về lựa chọn thuốc, liều dùng và đường dùng thuốc kháng nấm….27 Bảng 2.5 Hiệu chỉnh liều fluconazol ở bệnh nhân suy thận……… 29

Bảng 2.6 Hiệu chỉnh liều caspofungin ở bệnh nhân suy gan………30

Bảng 2.7 Giá trị DDD của thuốc kháng nấm sử dụng trong nghiên cứu……… 30

Bảng 3.1 Kết quả kiểm định Mann – Kendall xu hướng tiêu thụ thuốc kháng nấm toàn viện và Khoa Hồi sức tích cực………34

Bảng 3.2 Kết quả kiểm định Mann – Kendall xu hướng tiêu thụ từng thuốc kháng nấm tại Khoa Hồi sức tích cực……… ………36

Bảng 3.3 Đặc điểm của bệnh nhân trong mẫu nghiên cứu……….………37

Bảng 3.4 Đặc điểm vi nấm phân lập được theo loài và theo bệnh phẩm… ………… 39

Bảng 3.5 Đặc điểm về thuốc sử dụng và thời gian sử dụng……… ………….40

Bảng 3.6 Đặc điểm về thay đổi thuốc trong quá trình điều trị…… ……… 42

Bảng 3.7 Mức độ phù hợp của phác đồ so với bộ tiêu chí……… 45

DANH MỤC CÁC HÌNH VẼ, ĐỒ THỊ Hình 1.1 Các bước xây dựng chương trình quản lý thuốc kháng nấm……… … 14

Hình 3.1 Tiêu thụ thuốc kháng nấm toàn viện và các khoa lâm sàng giai đoạn 2012 –

2016……… ……….32

Hình 3.2 Xu hướng tiêu thụ thuốc kháng nấm toàn viện và Khoa Hồi sức tích cực….33 Hình 3.3 Mức độ tiêu thụ từng thuốc kháng nấm tại Khoa Hồi sức tích cực…………34 Hình 3.4 Xu hướng tiêu thụ từng thuốc kháng nấm tại Khoa Hồi sức tích cực… … 35 Hình 3.5 Sơ đồ lựa chọn mẫu nghiên cứu……… 37 Hình 3.6 Phân loại chỉ định dùng thuốc……… ……… 43 Hình 3.7 Mức độ phù hợp của phác đồ với bộ tiêu chí……….…………42

1

ĐẶT VẤN ĐỀ

Bệnh nấm xâm lấn là bệnh nhiễm trùng có tỷ lệ mắc bệnh và tỷ lệ tử vong cao Trong những thập kỷ qua, bệnh có xu hướng ngày càng gia tăng với tỷ lệ tử vong dao động từ 50% – 90% [15] Sự gia tăng này chủ yếu xảy ra trên bệnh nhân đang sử dụng liệu pháp ức chế miễn dịch, bệnh nhân suy giảm miễn dịch mắc phải, bệnh nhân ghép tạng và ghép tủy xương Ngoài ra, việc sử dụng catheter, dinh dưỡng qua đường tĩnh mạch và kháng sinh phổ rộng một cách rộng rãi cũng là nguyên nhân gây tăng tỷ lệ nhiễm nấm xâm lấn [33] Theo một số nghiên cứu, căn nguyên chính gây nhiễm nấm

xâm lấn tại bệnh viện là Candida, trong đó chủ yếu xảy ra tại Khoa Hồi sức tích cực

(HSTC) [34], [65] Do đó, việc sử dụng thuốc kháng nấm là rất cần thiết để ngăn ngừa

Theo tổng kết về tình hình nhiễm nấm xâm lấn tại Bệnh viện Bạch Mai, Candida

là căn nguyên đứng thứ 5 gây nhiễm trùng máu Tuy nhiên, tại Khoa HSTC, Candida là

căn nguyên thường gặp nhất, chiếm tỷ lệ 22,2% [3] Cùng với sự gia tăng của bệnh nấm xâm lấn trong bệnh viện, mức độ tiêu thụ thuốc kháng nấm cũng tăng theo Tuy nhiên, tại Bệnh viện Bạch Mai cũng như tại Khoa HSTC chưa có nghiên cứu nào xác định mức

độ tiêu thụ cũng như phân tích tình hình sử dụng thuốc kháng nấm

Trên sơ sở đó, chúng tôi thực hiện đề tài: “Phân tích tình hình sử dụng thuốc kháng nấm tại Khoa Hồi sức tích cực, Bệnh viện Bạch Mai” với 2 mục tiêu:

Chúng tôi hy vọng đề tài này sẽ giúp khảo sát tình hình tiêu thụ thuốc kháng nấm

và phản ánh thực tế việc sử dụng thuốc kháng nấm tại Khoa HSTC Từ đó, đưa ra những

đề xuất, góp phần nâng cao hiệu quả sử dụng thuốc kháng nấm tại Khoa HSTC cũng như trong Bệnh viện Bạch Mai

3

Chương 1: TỔNG QUAN 1.1 Tổng quan về nhiễm nấm xâm lấn trong Hồi sức tích cực

1.1.1 Dịch tễ học nhiễm nấm xâm lấn

Nhiễm nấm xâm lấn (Invasive Fungal Infections – IFI) được xác định khi có sự hiện diện của nấm, có thể là nấm mốc, nấm men hoặc nấm lưỡng tính trong các mô sâu của cơ thể, được xác nhận bằng xét nghiệm nuôi cấy hoặc mô bệnh học [62]

Tỷ lệ nhiễm nấm xâm lấn trên thế giới đang có xu hướng tăng lên do tình trạng

sử dụng rộng rãi liệu pháp ức chế miễn dịch và các thiết bị xâm lấn Đồng thời, việc sử dụng các thuốc điều biến miễn dịch mới đã tạo ra một nhóm bệnh nhân mới có nguy cơ nhiễm nấm xâm lấn [22] Một nghiên cứu khảo sát trên 90% các bệnh viện tại Pháp trong 10 năm cho thấy tỷ lệ nhiễm nấm là 0,059%, tỷ lệ tử vong là 27,6% Theo đó, tỷ

lệ nhiễm nấm và tỷ lệ tử vong tăng lần lượt 1,5% và 2,9% mỗi năm [9]

Tại Khoa HSTC, tỷ lệ nhiễm nấm xâm lấn và tỷ lệ tử vong khá cao, lần lượt là 2,4% và 63,2% tại một Khoa HSTC ở Iran [8]; 1,9% và 42,8% tại 18 Khoa HSTC ở Ý [51] Nhiễm nấm xâm lấn ở Khoa HSTC làm kéo dài thời gian nằm viện và tăng tỷ lệ tử vong cho bệnh nhân [21] Tỷ lệ nhiễm nấm ở Khoa HSTC ngày càng tăng lên do nhiều

lý do, bao gồm: tăng số lượng bệnh nhân suy giảm miễn dịch nằm tại Khoa HSTC như bệnh nhân HIV/AIDS, bệnh nhân ghép tạng dùng thuốc chống thải ghép; tăng số lượng bệnh nhân cao tuổi và việc sử dụng rộng rãi các thiết bị y tế xâm lấn trong Khoa HSTC như catheter, thông khí cơ học, điều trị thay thế thận [21]

Tại Viện Huyết học – Truyền máu Trung ương, tỷ lệ nấm trên tổng số căn nguyên gây bệnh phân lập được là 14,5% vào năm 2013 và tăng lên đến 16,9% vào năm 2015 [1] Khảo sát trên bệnh nhân HIV/AIDS tại Bệnh viện Bệnh nhiệt đới Trung ương cho thấy, tỷ lệ nhiễm nấm máu và nấm phổi tương ứng là 15,2% và 28% vào năm 2005, tỷ

lệ nhiễm nấm thần kinh trung ương là 41,2% vào năm 2003 và tăng lên đến 48,8% vào năm 2005 [2] Tại Bệnh viện Bạch Mai, sự gia tăng tỷ lệ nhiễm nấm xâm lấn cũng được ghi nhận Tỷ lệ nấm trên tổng số căn nguyên gây bệnh phân lập được là 7% vào năm

2013 và tăng lên đến 10,6% vào năm 2016 Tỷ lệ này của toàn viện trong 4 năm là 8,9%, trong đó Khoa HSTC là khoa có tỷ lệ nhiễm trùng xâm lấn do nấm cao nhất, với tỷ lệ 17,6% [3]

1.1.2 Căn nguyên gây bệnh nhiễm nấm xâm lấn

4

Trong các căn nguyên gây bệnh nấm xâm lấn, Candida và Aspergillus là hai loài

nấm gây bệnh phổ biến nhất trên thế giới, chiếm hơn 95% các trường hợp nhiễm nấm

xâm lấn Các trường hợp còn lại gây ra bởi các loài khác như Pneumocystis jiroveci,

Zygomycetes, Fusarium, Scedosporium, Penicillium và một số loài nấm khác [45] Tại

Khoa HSTC, Candida và Aspergillus cũng là hai loài nấm gây bệnh thường gặp nhất

Nghiên cứu EPIC II năm 2009 khảo sát trên 13.796 bệnh nhân HSTC từ 75 quốc gia cho

thấy, 19% căn nguyên gây bệnh phân lập được là nấm Trong đó, Candida chiếm 87,5%,

Aspergillus chiếm 7,3% [35]

Tại Khoa HSTC – Bệnh viện Bạch Mai, Candida và Aspergillus cũng là hai loài nấm gây bệnh được phân lập nhiều nhất, ngoài ra còn có Pichia ohmeri, Trichosporon

và Cryptococcus Tỷ lệ nấm gây nhiễm trùng xâm lấn cao nhất trong bệnh phẩm nước

tiểu (69,2%), tiếp sau đó là máu, các dịch vô trùng và dịch tiết hô hấp, chưa phân lập được nấm trong bệnh phẩm dịch não tủy [3]

Nhiễm nấm xâm lấn do Candida

Candida là loài nấm gây bệnh phổ biến nhất ở Khoa HSTC [49] Tỷ lệ tử vong

của nhiễm nấm Candida xâm lấn tại Khoa HSTC dao động từ 40% - 60%, có thể lên đến 80% - 90% ở bệnh nhân HSTC có sốc nhiễm trùng Có ít nhất 15 loài Candida khác

nhau gây bệnh ở người, trong số đó hơn 90% trường hợp nhiễm nấm xâm lấn gây ra bởi

5 loài phổ biến nhất: C albicans, C glabrata, C tropicalis, C parapsilosis và C krusei

Mỗi loài có độc tính, tính nhạy cảm với thuốc kháng nấm và dịch tễ học khác nhau [31]

Tại khoa HSTC – Bệnh viện Bạch Mai, Candida là loài gây nhiễm trùng xâm lấn thường gặp nhất ở bệnh phẩm nước tiểu và máu Các loài Candida phân lập được tại khoa bao gồm: C albicans, C tropicalis, C parapsilosis và C glabrata C albicans là loài được phân lập nhiều nhất từ máu và các dịch vô trùng, trong khi C tropicalis là loài được phân lập nhiều nhất từ nước tiểu Kết quả nghiên cứu cũng cho thấy C tropicalis

có tỷ lệ nhạy cảm thấp với fluconazol và voriconazol, tương ứng là 71,7% và 79,2% [2]

Chi tiết về tính nhạy cảm của từng loài Candida với thuốc kháng nấm tại Bệnh viện

Bạch Mai được trình bày trong Phụ lục 1

Nhiễm nấm xâm lấn do Aspergillus

Aspergillus vốn được xem là căn nguyên gây bệnh nấm xâm lấn chủ yếu ở bệnh

nhân mắc bệnh huyết học có giảm bạch cầu nặng, gần đây được báo cáo có sự tăng tỷ lệ

5

mắc ở bệnh nhân HSTC [52] Một nghiên cứu trên 1.850 bệnh nhân HSTC cho thấy tỷ

lệ nhiễm nấm xâm lấn do Aspergillus là 6,9%, trong đó có 70% bệnh nhân không có bệnh máu ác tính, tỷ lệ tử vong là 80% [81] Nhiễm nấm Aspergillus xâm lấn tại Khoa

HSTC có tỷ lệ tử vong cao và là một trong những chẩn đoán thường bị bỏ lỡ nhất do nhiều lý do như: tiêu chuẩn chẩn đoán chỉ được xác nhận ở bệnh nhân ung thư hoặc sau ghép tế bào gốc tạo máu, thông khí cơ học gây khó khăn cho việc giải thích dấu hiệu lâm sàng, chẩn đoán X-quang bị ảnh hưởng bởi các bệnh lý phổi, kết quả nuôi cấy bệnh phẩm đường hô hấp có độ nhạy và độ đặc hiệu thấp Ngoài ra, dữ liệu về tính an toàn và

hiệu quả của các thuốc điều trị nhiễm nấm Aspergillus xâm lấn trên bệnh nhân HSTC vẫn còn thiếu [24], [80] Có khoảng 19 loài Aspergillus được ghi nhận là căn nguyên gây bệnh ở người, trong đó chủ yếu là A fumigatus, A flavus, A niger và A terreus

[24] Tỷ lệ lưu hành của các loài này có thể thay đổi tùy theo yếu tố môi trường và hướng dẫn điều trị của từng cơ sở điều trị [28]

Tại khoa Hồi sức tích cực – Bệnh viện Bạch Mai, Aspergillus là loài gây nhiễm

trùng xâm lấn thường gặp thứ 4 ở bệnh phẩm dịch tiết hô hấp Tại khoa, chỉ phân lập

được 2 loài là A fumigatus và A flavus Trong đó, A fumigatus là căn nguyên chủ yếu,

chiếm 89,6% [2]

Nhiễm nấm xâm lấn do một số loài nấm khác

Các loài nấm gây bệnh khác như Cryptococcus, Fusarium, Scedosporium,

Mucor, …thường gặp ở bệnh nhân suy giảm miễn dịch và rất hiếm gặp ở bệnh nhân

HSTC Mặc dù nhiễm trùng xâm lấn gây ra bởi các loài này là hiếm nhưng có tỷ lệ tử vong cao, ít nhạy cảm hơn với các thuốc kháng nấm và dường như đang có sự gia tăng

tỷ lệ mắc bệnh [82]

1.1.3 Yếu tố nguy cơ nhiễm nấm xâm lấn

Việc nhận diện các bệnh nhân có nguy cơ cao là bước đầu tiên giúp giảm tỷ lệ tử

vong do nhiễm nấm xâm lấn [45] Nhiều yếu tố nguy cơ nhiễm nấm Candida xâm lấn ở

bệnh nhân HSTC đã được báo cáo bao gồm: phẫu thuật ổ bụng, viêm phúc mạc, viêm tụy cấp, bỏng, dùng kháng sinh phổ rộng, sử dụng catheter tĩnh mạch trung tâm hoặc các thiết bị xâm lấn khác, dinh dưỡng qua đường tĩnh mạch, thông khí cơ học kéo dài, dùng các biện pháp điều trị thay thế thận, nằm tại Khoa HSTC kéo dài, mức độ bệnh

nặng phản ánh qua điểm APACHE II và sự thường trú của Candida [12], [21]

6

Đối với nhiễm nấm Aspergillus xâm lấn, bệnh nhân có nguy cơ cao là các bệnh

nhân có bệnh máu ác tính, ghép tạng hoặc bệnh nhân có các tình trạng suy giảm miễn dịch khác Trong đó, giảm bạch cầu trung tính trên 10 ngày liên tiếp là yếu tố nguy cơ

độc lập quan trọng nhất đối với nhiễm nấm Aspergillus xâm lấn, chủ yếu liên quan đến

bệnh bạch cầu cấp, hội chứng rối loạn sinh tủy giảm đáp ứng với hóa trị và bệnh nhân ghép tế bào gốc tạo máu Bệnh nhân HSTC cũng có thể có các yếu tố nguy cơ trên, ngoài

ra thường có các yếu tố nguy cơ khác của nhiễm nấm Aspergillus xâm lấn bao gồm:

dùng kháng sinh phổ rộng, corticoid, thuốc ức chế miễn dịch, thuốc điều biến miễn dịch, bệnh nhân có bệnh phổi tắc nghẽn mạn tính, bệnh xơ gan, suy thận cấp, bỏng nặng, suy dinh dưỡng và sau phẫu thuật [6], [21], [45]

1.2 Điều trị nhiễm nấm xâm lấn

1.2.1 Chiến lược điều trị nhiễm nấm xâm lấn

lấy bằng một thủ thuật vô trùng từ một vị trí bình thường vô trùng [62] Đối với nhiễm

nấm Aspergillus xâm lấn, Vandewoude và cộng sự đã đưa ra tiêu chuẩn chẩn đoán nhiễm nấm Aspergillus phổi trên bệnh nhân HSTC [11], [76] Tiêu chuẩn dựa trên kết quả nuôi

cấy bệnh phẩm đường hô hấp dưới, triệu chứng lâm sàng, hình ảnh X – quang và 1 trong

2 yếu tố vật chủ hoặc xét nghiệm dịch rửa phế quản phế nang [11]

1.2.1.2 Điều trị không hướng đích

Khởi đầu điều trị sớm phù hợp ở bệnh nhân nghi ngờ nhiễm nấm xấm được chứng minh làm giảm tỷ lệ tử vong cho bệnh nhân [21] Trong đó, điều trị kinh nghiệm được tiến hành dựa trên các triệu chứng và yếu tố nguy cơ, còn điều trị định hướng dựa trên các xét nghiệm sinh học phân tử hiện đại

Điều trị kinh nghiệm

Ở những bệnh nhân HSTC nghi ngờ nhiễm nấm Candida xâm lấn, điều trị kinh nghiệm được cân nhắc khi bệnh nhân có các yếu tố nguy cơ của nhiễm nấm Candida

xâm lấn và không có nguyên nhân nào khác của sốt, điều trị nên được bắt đầu ngay khi

7

bệnh nhân có dấu hiệu lâm sàng của sốc nhiễm trùng Đánh giá các yếu tố nguy cơ trên

lâm sàng thường dựa trên thang điểm Candida score hoặc tiêu chí Ostrosky – Zeichner

[31], [42], [56] Ngoài ra, điều trị kinh nghiệm còn được cân nhắc ở bệnh nhân nhiễm trùng ổ bụng và có các yếu tố nguy cơ sau: sau phẫu thuật ổ bụng, dò mối nối phẫu thuật

và viêm tụy hoại tử [23], [31] Đối với bệnh nhân nghi ngờ nhiễm nấm Aspergillus xâm

lấn, điều trị kinh nghiệm được cân nhắc khi bệnh nhân có giảm bạch cầu trung tính kéo dài, sốt dai dẳng hoặc sốt trở lại mặc dù đang điều trị kháng sinh phổ rộng [32]

Điều trị định hướng

Nhằm mục tiêu hạn chế việc sử dụng thuốc kháng nấm rộng rãi, chiến lược điều trị định hướng được đề xuất dựa trên chẩn đoán hình ảnh hiện đại và các chỉ dấu sinh học gián tiếp Phương pháp này tập trung vào chẩn đoán nhiễm nấm sợi, chủ yếu là

nhiễm nấm Aspergillus xâm lấn [18] Điều trị định hướng nhiễm nấm Aspergillus xâm

lấn được cân nhắc ở những bệnh nhân có nguy cơ nhiễm nấm cao và tìm thấy chỉ dấu sinh học của nấm trong huyết thanh hoặc dịch rửa phế quản phế nang (như galactomannan (GM) hoặc 1,3–β–D-glucan) [32] Một số nghiên cứu cho thấy phương pháp tiếp cận này có thể làm giảm chi phí thuốc điều trị mà không làm tăng tỷ lệ tử vong

so với điều trị kinh nghiệm [14], [19], [32] Nhìn chung, việc lựa chọn chiến lược tối ưu

để điều trị sớm nhiễm nấm xâm lấn vẫn còn nhiều tranh cãi, cần căn cứ vào hướng dẫn điều trị tại bệnh viện cũng như tính sẵn có của các xét nghiệm chẩn đoán

1.2.2 Thuốc sử dụng trong điều trị nhiễm nấm xâm lấn

1.2.2.1 Nhóm Polyen

Amphotericin B (AmB) là đại diện duy nhất trong nhóm được sử dụng trong điều trị nhiễm nấm xâm lấn [61], là thuốc kháng nấm có phổ rộng nhất, bao trùm các loài

Candida (trừ C lusitaniae và C guillermondii) và Aspergillus (ngoại trừ A terreus)

[58] AmB có hoạt tính kháng nấm bằng cách gắn vào ergosterol ở màng tế bào nấm, từ

đó làm thay đổi tính thấm của màng và gây ly giải tế bào Ngoài ra, AmB còn gây độc

tế bào nấm bằng cách peroxid hóa lipid và ức chế bơm proton của màng tế bào [61]

AmB được kết hợp với 1 phân tử deoxycholat để truyền tĩnh mạch do sinh khả dụng đường uống rất thấp Thuốc phân bố rộng rãi vào nhiều mô và dịch cơ thể Thời gian bán thải của AmB từ 24 – 48 giờ, thải trừ hoàn toàn có thể kéo dài từ vài tuần đến vài tháng sau khi điều trị Thuốc không được loại bỏ hoàn toàn qua lọc máu [61] AmB

8

được xem là điều trị chuẩn cho nhiễm nấm xâm lấn trong nhiều thập kỷ qua [29] Tuy nhiên, việc sử dụng AmB bị giới hạn do cửa sổ điều trị hẹp và các tác dụng bất lợi nghiêm trọng bao gồm độc tính trên thận và phản ứng khi truyền thuốc Nguy cơ độc tính trên thận tăng lên đáng kể khi dùng AmB cùng các thuốc gây độc thận khác [58] Các công thức dạng lipid của amphotericin B (bao gồm: AmB liposom, AmB phức hợp lipid, AmB hệ phân tán keo) có hoạt tính kháng nấm tốt, đề kháng thấp và ít tác dụng bất lợi hơn, đặc biệt là độc tính trên thận giảm so với AmB dạng quy ước mà không khác biệt về hiệu quả [21], [82] Tuy nhiên các dạng lipid của AmB có chi phí cao hơn

so với AmB dạng quy ước và không nên dùng trong điều trị nhiễm nấm tiết niệu do sự giảm thải trừ qua thận của các dạng này [31]

Hiện nay, AmB vẫn được khuyến cáo trong điều trị nhiễm nấm Candida và

Aspergillus xâm lấn do hiệu quả kháng nấm tốt Tuy nhiên, do nguy cơ gặp độc tính

nghiêm trọng của thuốc và sự ra đời của nhiều thuốc kháng nấm mới có tính hiệu qủa

và an toàn, AmB được khuyến cáo là lựa chọn thay thế khi không dùng được các thuốc khác do xuất hiện đề kháng, độc tính hoặc tương tác thuốc [32], [61]

nhất, có hoạt tính chống lại các loài Candida mà không có hoạt tính trên Aspergillus Itraconazol có phổ tương tự fluconazol và bổ sung thêm Aspergillus Trong khi đó,

voriconazol, posaconazol và isavuconazol là các thuốc kháng nấm phổ rộng, có hoạt

tính chống lại hầu hết các loài Candida và Aspergillus [58], [61]

Các thuốc nhóm triazol có đặc tính dược động học khác nhau Tất cả các thuốc đều có sẵn ở dạng uống, tuy nhiên điều kiện để thuốc hấp thu tối ưu là khác nhau Fluconazol và isavuconazol có sinh khả dụng rất cao (>90%), đồng thời hấp thu của thuốc không bị ảnh hưởng bởi thức ăn hay pH của dạ dày Ngược lại, itraconazol có sinh khả dụng khoảng > 55%, hấp thu thuốc bị ảnh hưởng đáng kể bởi thức ăn và pH của dạ

9

dày Hơn nữa, đặc điểm về hấp thu của itraconazol còn khác nhau giữa dạng dung dịch uống và dạng viên nang [54], [61] Tương tự fluconazol, voriconazol cũng có sinh khả dụng rất cao (>90%) Tuy nhiên, việc dùng cùng thức ăn giàu chất béo có thể làm giảm hấp thu voriconazol lên đến 80% Đối với posaconazol, sinh khả dụng của thuốc dao động từ 8% – 47% và có thể tăng lên gấp nhiều lần khi dùng đồng thời với bữa ăn có nhiều chất béo, chế phẩm bổ sung dinh dưỡng và đồ uống có ga Ngược lại, sử dụng đồng thời với các thuốc ức chế tiết acid dạ dày có thể làm giảm hấp thu của posaconazol Fluconazol là thuốc duy nhất trong nhóm thải trừ chủ yếu qua thận, với khoảng 80% thuốc ở dạng có hoạt tính có mặt trong nước tiểu Do đó, fluconazol cần hiệu chỉnh liều

ở bệnh nhân có thanh thải creatinin < 50 mL/phút [58] Fluconazol cũng là thuốc duy nhất trong nhóm được loại bỏ đáng kể bằng lọc máu [61] Các thuốc còn lại trong nhóm đều thải trừ chủ yếu qua con đường chuyển hóa ở gan Tuy không thải trừ qua thận nhưng dạng truyền tĩnh mạch của voriconazol không nên dùng ở bệnh nhân suy thận hoặc bệnh nhân lọc máu do có thể gây tích lũy tá dược mang cyclodextrin gây độc thận [58]

Các tác dụng không mong muốn chung của nhóm triazol bao gồm các triệu chứng trên đường tiêu hóa như buồn nôn, nôn, tiêu chảy, nhiễm độc gan và kéo dài khoảng QT Fluconazol, posaconazol và isavuconazol nhìn chung đều dung nạp tốt và ít gặp các tác dụng không mong muốn Ngược lại, tỷ lệ gặp tác dụng không mong muốn thường cao hơn với itraconazol và voriconazol Cần thận trọng khi dùng itraconazol ở bệnh nhân mắc bệnh suy tim sung huyết do tác dụng hướng cơ tim âm tính của thuốc Ngoài ra, itraconazol dung dịch uống có thể gây buồn nôn và tiêu chảy rõ rệt Đối với voriconazol, thuốc có thể gây ra rối loạn thị giác tạm thời, phản ứng trên da và rối loạn tâm thần So với các thuốc kháng nấm khác, các thuốc nhóm triazol có nhiều tương tác thuốc tiềm tàng nhất do sự ức chế chéo các enzym CYP450 của người, đáng chú ý nhất là CYP2C19, CYP2C9 và CYP3A4 Voriconazol có liên quan đến nhiều tương tác thuốc nhất do thuốc vừa là chất ức chế, vừa là chất nền của cả 3 enzym trên Các nhóm thuốc

có khả năng tương tác với các thuốc nhóm trizol bao gồm thuốc kháng retrovirus, thuốc chống động kinh, hóa trị liệu, thuốc ức chế HMG – CoA reductase, thuốc ức chế miễn dịch và amiodaron [61] Do đặc tính về dược lực học và dược động học khác nhau giữa

10

các thuốc nhóm triazol, vai trò của chúng trong điều trị bệnh nấm xâm lấn cũng khác nhau

Fluconazol là liệu pháp ưu tiên trong điều trị nhiễm nấm Candida tiết niệu [61]

Ngoài ra, ở bệnh nhân nhiễm nấm Candida máu không có bệnh nặng và gần đây không

dùng các thuốc nhóm triazol, fluconazol được khuyến cáo là liệu pháp điều trị thích hợp [23], [31], [61]

Itraconazol có vai trò hạn chế trong điều trị nhiễm nấm Candida xâm lấn [31]

Do các vấn đề về hấp thu và dung nạp của itraconazol và sự ra đời của các thuốc thay thế như voriconazol và posaconazol, việc sử dụng itraconazol trong lâm sàng đã bị giảm xuống Các hướng dẫn điều trị hiện hành khuyến cáo itraconazol là liệu pháp thay thế

trong điều trị nhiễm nấm Aspergillus xâm lấn [31], [61]

Voriconazol được khuyến cáo là liệu pháp ưu tiên trong điều trị nhiễm nấm

Aspergillus xâm lấn Trong điều trị nhiễm nấm Candida máu, voriconazol cũng được

khuyến cáo sử dụng tuy nhiên thường không được ưu tiên sử dụng do fluconazol là lựa chọn thích hợp hơn trong hầu hết trường hợp [23], [31], [61] Mặc dù voriconazol có thể

có hoạt tính, tuy nhiên thuốc không được khuyến cáo dùng trong trường hợp nhiễm nấm

Candida đã đề kháng với fluconazol do đề kháng chéo có thể xảy ra [58], [61]

Posaconazol chủ yếu được nghiên cứu trong dự phòng nhiễm nấm xâm lấn ở

bệnh nhân có nguy cơ cao [61] Trong điều trị nhiễm nấm xâm lấn, posaconazol được

khuyến cáo là liệu pháp thay thế trong điều trị nhiễm nấm Aspergillus xâm lấn không

dung nạp hoặc đề kháng với các thuốc khác [31], [61]

Isavuconazol không được khuyến cáo trong điều trị nhiễm nấm Candida xâm lấn

do chưa có bằng chứng đầy đủ Đối với nhiễm nấm Aspergillus xâm lấn, isavuconazol

được khuyến cáo là điều trị thay thế trong trường hợp không dung nạp với voriconazol [29], [31], [32]

1.2.2.3 Nhóm echinocandin

Các thuốc nhóm echinocandin bao gồm: caspofungin, micafungin và anidulafungin Thuốc ức chế tổng hợp 1,3-β-D-glucan, là thành phần vách tế bào của

một số loài nấm bao gồm Candida và Aspergillus [49]

Các thuốc nhóm echinocandin có tính chất dược động học tương tự nhau Cả 3 thuốc đều được dùng qua đường tĩnh mạch do hấp thu đường uống thấp Cả caspofungin

11

và anidulafungin đều không phải là chất ức chế, chất cảm ứng hay chất nền của hệ thống enzym CYP450 Trong khi micafungin vừa là chất nền, vừa là chất ức chế của hệ thống enzym CYP3A, tuy nhiên dường như không có ý nghĩa trên lâm sàng Thải trừ qua thận của caspofungin, anidulafungin, micafungin tương ứng là 41%, <15% và <1% Không

có thuốc nào trong nhóm bị loại bỏ thông qua lọc máu [49]

Tác dụng không mong muốn của các thuốc nhóm echinocandin là tương đối nhẹ, bao gồm các báo cáo hiếm về độc tính trên gan và phản ứng khi truyền thuốc Thuốc không có hoạt tính đáng kể nào trên enzym CYP của gan, do đó khả năng tương tác thuốc là tối thiểu Không cần hiệu chỉnh liều ở bệnh nhân suy thận hoặc lọc máu Tuy nhiên, caspofungin cần hiệu chỉnh liều ở bệnh nhân suy gan mức độ trung bình [82] Tất

cả các thuốc trong nhóm đều có hiệu quả tương tự nhau, có độc tính và tương tác thuốc tối thiểu Do đó, việc lựa chọn thuốc nên dựa vào hướng dẫn của từng cơ sở điều trị, chi phí và tính sẵn có của mỗi loại [82]

Do tính an toàn và hiệu quả, các thuốc nhóm echinocandin hiện đang được

khuyến cáo là liệu pháp ưu tiên trong điều trị nhiễm nấm Candida máu [31] Thuốc được chứng minh là liệu pháp thay thế hiệu quả trong điều trị nhiễm nấm Aspergillus xâm lấn

(dùng đơn độc hoặc kết hợp), tuy nhiên phác đồ kết hợp thường không được khuyến cáo [32]

1.2.2.4 Flucytosin

Flucytosin có phổ tác dụng hẹp và có hoạt tính chống lại Candida (trừ C krusei)

[21] Flucytosin xâm nhập vào tế bào nấm thông qua protein vận chuyển và tạo thành chất chuyển hóa có hoạt tính, ức chế tổng hợp DNA và RNA, từ đó ức chế tổng hợp protein của tế nào nấm [61] Flucytocin thường được dùng kết hợp với các thuốc kháng nấm khác do tỷ lệ đề kháng cao khi dùng đơn trị liệu [31]

Thuốc có cả dạng uống và truyền tĩnh mạch, trong đó dạng uống có sinh khả dụng khá cao (78% – 89%) Thuốc phân bố rộng vào các mô và dịch ở thể, đặc biệt là dịch não tủy (nồng độ thuốc đạt 80% so với nồng độ trong máu) Thuốc được thải trừ > 90%

ở dạng có hoạt tính trong nước tiểu [61] Do đó, flucytosin chủ yếu được kết hợp với

AmB để điều trị các dạng đặc biệt của nhiễm nấm Candida xâm lấn như viêm màng

trong tim, viêm màng não, nhiễm nấm tiết niệu [58] Thuốc có thời gian bán thải ngắn

Do đó, giám sát nồng độ đỉnh < 100 µg/mL được khuyến cáo để ngăn ngừa độc tính và giảm nguy cơ kháng thuốc [82]

1.2.3 Hướng dẫn điều trị nhiễm nấm xâm lấn

Candida và Aspergillus là 2 loài nấm gây bệnh thường gặp nhất trên bệnh nhân

HSTC Một số Hiệp hội chuyên môn trên thế giới đã ban hành các hướng dẫn điều trị bệnh nấm xâm lấn gây ra bởi 2 loài này như: Hiệp hội các bệnh nhiễm trùng Hoa kỳ (IDSA), bản cập nhật mới nhất năm 2016 [23], [31]; Hiệp hội Vi sinh lâm sàng và Bệnh nhiễm trùng Châu Âu (European Society of Clinical Microbiology and Infectious Diseases - ESCMID), ban hành năm 2012 [23], [73] Gần đây, Hội Hô hấp Việt Nam và Hội Hồi sức - Cấp cứu và Chống độc Việt Nam đã soạn thảo và giới thiệu Hướng dẫn chẩn đoán và điều trị bệnh nấm xâm lấn vào năm 2017 [1]

Bảng 1.1 trình bày hướng dẫn điều trị kinh nghiệm theo hướng nhiễm nấm

Candida và Aspergillus xâm lấn, Bảng 1.2 trình bày hướng dẫn điều trị đích nhiễm nấm Candida và Aspergillus xâm lấn của IDSA bản cập nhật mới nhất năm 2016, cũng là

hướng dẫn điều trị đang được tham khảo tại Khoa Hồi sức tích cực, Bệnh viện Bạch Mai Dựa trên tình hình nhiễm nấm tại khoa, bảng này chỉ đề cập đến điều trị nhiễm

nấm Candida máu, ổ bụng, tiết niệu và nhiễm nấm Aspergillus phổi

1.3 Chương trình quản lý thuốc kháng nấm

Nhiễm nấm xâm lấn là nguyên nhân quan trọng gây tăng bệnh suất và tỷ lệ tử vong Khởi đầu điều trị sớm phù hợp có thể giúp giảm tỷ lệ tử vong cho bệnh nhân Tuy nhiên, điều trị kháng nấm toàn thân rất tốn kém và thường được chỉ định trong thời gian dài [50] Sử dụng thuốc kháng nấm không thích hợp có liên quan đến tăng chi phí, tăng nguy cơ gặp tác dụng bất lợi, tăng tỷ lệ kháng thuốc và tỷ lệ bệnh mới mắc [63] Trên thực tế, một số nghiên cứu đã cho thấy việc lạm dụng trong sử dụng thuốc kháng nấm Kết quả nghiên cứu tại một bệnh viện ở Thái Lan cho thấy tỷ lệ sử dụng thuốc kháng nấm không phù hợp là 71%, trong đó có đến 44% trường hợp không cần thiết sử dụng

13

thuốc [5] Tỷ lệ này tương ứng là 54% và 15% tại một bệnh viện ở Pháp; 57% và 16% tại một bệnh viện ở Tây Ban Nha [5], [50], [74] Tuy nhiên, vấn đề quản lý thuốc kháng nấm ít được chú ý như đối với thuốc kháng sinh, chỉ có một số cơ sở điều trị thực hiện chương trình quản lý thuốc kháng nấm [63]

Theo đề xuất của Munoz và cộng sự, mỗi cơ sở điều trị cần xây dựng 1 chương trình quản lý thuốc kháng nấm (Antifungal stewardship – AFS) với mục tiêu riêng và lựa chọn cách thực hiện có tính chi phí – hiệu quả nhất Các bước thực hiện chương trình AFS bao gồm [53]:

1 Thành lập nhóm chuyên gia về các lĩnh vực bệnh nhiễm trùng, vi sinh học, bác

sỹ, dược sỹ và chuyên gia của các đơn vị sử dụng nhiều thuốc kháng nấm (huyết học, ung thư, hồi sức tích cực, ghép tạng)

2 Khi nguồn nhân lực đã sẵn sàng, cần đánh giá việc sử dụng thuốc ở mỗi khoa phòng Kiểm tra thuốc kháng nấm được sử dụng ở đâu, sử dụng như thế nào để phát hiện việc lạm dụng thuốc

3 Tổ chức chương trình giáo dục hằng năm để tăng nhân thức về chẩn đoán và điều trị bệnh nấm xâm lấn Tập trung vào những khoa phòng sử dụng nhiều thuốc kháng nấm

4 Xây dựng hướng dẫn điều trị riêng dựa trên dịch tễ học và đặc điểm nhân khẩu học của cơ sở điều trị, cập nhật ít nhất 2 năm/lần

5 Sử dụng công cụ kê đơn điện tử nhằm tăng cường tuân thủ hướng dẫn điều trị, thuận tiện cho giám sát và đánh giá hiệu quả của chương trình

6 Áp dụng công cụ chẩn đoán hiện đại, có kết quả nhanh và chính xác nhằm khởi đầu điều trị sớm hợp lý cho bệnh nhân cũng như tránh việc lạm dụng thuốc Giám sát nồng độ thuốc trong máu nhằm tối ưu hóa hiệu quả điều trị và giảm độc tính

7 Các chuyên gia về bệnh nhiễm trùng có thể can thiệp tại giường bệnh và tư vấn

kê đơn Thành viên của chương trình cần hợp tác với các chuyên gia về bệnh nhiễm trùng, đặc biệt là tại các khoa phòng sử dụng nhiều thuốc kháng nấm

8 Chọn loại can thiệp Chỉ thực hiện các phương pháp thụ động như xây dựng hướng dẫn điều trị và hoạt động giáo dục thường là không đủ

9 Chọn các chỉ số đo lường hiệu quả của các can thiệp : tỷ lệ nhiễm nấm, tỷ lệ dùng thuốc kháng nấm, tỷ lệ tuân thủ khuyến cáo, chi phí thuốc kháng nấm,…

14

10 Trao đổi thông tin, chia sẻ kết quả với tất cả các khoa phòng có liên quan, đồng thời tiến hành thu thập phản hồi định kỳ Mở rộng quy mô chương trình

Hình 1.1 Các bước xây dựng chương trình quản lý thuốc kháng nấm

Một số chương trình AFS được thực hiện trên thế giới đã cho thấy các kết quả như sau Nghiên cứu tại một bệnh viện ở Thái Lan, đánh giá 1,5 năm trước can thiệp và 1,5 năm sau can thiệp cho thấy tỷ lệ dùng thuốc kháng nấm không phù hợp đã giảm từ 71% xuống 24%, số đơn thuốc kháng nấm giảm 59%, giảm đáng kể chi phí thuốc điều trị trong khi tỷ lệ tử vong không thay đổi Ngoài ra, có sự tương quan giữa giảm sử dụng

fluconazol và giảm tỷ lệ nhiễm nấm do C glabrata và C krusei [5] Nghiên cứu tại một

bệnh viện ở Tây Ban Nha, đánh giá 1 năm trước can thiệp và 1 năm sau can thiệp cho thấy chi phí thuốc kháng nấm giảm 11,84% trong khi tỷ lệ nhiễm nấm không thay đổi [43] Một nghiên cứu khác ở Tây Ban Nha đánh giá 8 tháng trước can thiệp và 8 tháng cùng kỳ trong năm kế tiếp cũng cho thấy tiêu thụ thuốc kháng nấm giảm 42%, tỷ lệ tử vong không thay đổi [63] Cuối cùng, nghiên cứu tại một bệnh viện ở Pháp đánh giá 3 năm trước can thiệp và 3 năm sau can thiệp cho thấy tiêu thụ thuốc kháng nấm giảm 24% và chi phí thuốc giảm 60,7% sau khi thực hiện chương trình AFS [72] Có thể thấy, chương trình quản lý thuốc kháng nấm có thể được thực hiện thành công với mức độ

15 tuân thủ cao Cách tiếp cận này nên được thực hiện rộng rãi và có thể lồng ghép đưa vào như một phần của chương trình quản lý kháng sinh tại bệnh viện [63]

16

Bảng 1.1 Hướng dẫn điều trị kinh nghiệm theo hướng nhiễm nấm Candida và Aspergillus của IDSA 2016

Mức độ khuyến cáo: I: mạnh II: yếu

Chất lượng bằng chứng: A: cao B: trung bình C: thấp D: rất thấp

Điều trị kinh nghiệm

theo hướng nhiễm nấm

Candida

- Caspofungin: IV, liều nạp 70 mg x 1 ngày, liều duy trì 50 mg/ngày; Micafungin: IV, liều 100 mg/ngày; Anidulafungin: IV, liều nạp 200 mg x 1 ngày, liều duy trì 100 mg/ngày (I-B)

- Fluconazol: IV/PO, liều nạp 800 mg (12 mg/kg) x

1 ngày, liều duy trì 400 mg (6 mg/kg)/ngày (I-B)

- Amphotericin B dạng lipid: IV, liều 3-5 mg/kg/ngày (I-B)

Điều trị kinh nghiệm

theo hướng nhiễm nấm

- Voriconazol (I-B):

+ IV: liều nạp 6 mg/kg x 2 lần/ngày x 1 ngày, liều duy trì 4 mg/kg x 2 lần/ngày

+ PO: liều 200 – 300 mg (3 – 4 mg/kg) x 2 lần/ngày

Ký hiệu: IV: đường tĩnh mạch PO: đường uống

17

Bảng 1.2 Hướng dẫn điều trị đích nhiễm nấm Candida và Aspergillus của IDSA 2016

mg x 1 ngày, liều duy trì 100 mg/ngày (I-A)

- Fluconazol: IV/PO, liều nạp 800 mg (12 mg/kg) x 1 ngày, liều duy trì 400 mg (6 mg/kg)/ngày (I-A)

- Voriconazol: IV/PO, liều nạp 400 mg (6 mg/kg) x 2 lần/ngày x 1 ngày, liều duy trì 200

mg x 1 ngày, liều duy trì 100 mg/ngày (I-B)

- Amphoterincin B dạng lipid : IV, liều 3-5 mg/kg/ngày (I-B)

- Fluconazol: IV/PO, liều nạp 800 mg (12 mg/kg) x 1 ngày, liều duy trì 400 mg (6 mg/kg)/ngày (III-C)

- Voriconazol: IV/PO, liều nạp 400 mg (6 mg/kg) x 2 lần/ngày x 1 ngày, liều duy trì 200-300 mg (3 - 4 mg/kg) x 2 lần/ngày (III-C)

- Fluconazol: PO, 400 mg (6 mg/kg)/ngày (III-C)

- Voriconazol: PO (III-C)

18

thế

Điều trị xuống thang

Nhiễm nấm Candida

Nấm tiết niệu Không có

triệu chứng

- Có thủ thuật tiết niệu (I-C):

+ Fluconazol: PO, liều 400 mg (6 mg/kg)/ngày + Amphotericin B deoxycholat: IV, liều 0.3 – 0.6 mg/kg

- Giảm bạch cầu: phác đồ tương tự như điều trị nhiễm nấm

Candida máu giảm bạch cầu (I-C)

Viêm bàng quang có triệu chứng

- Fluconazol: PO, liều 200 mg (3 mg/kg)/ngày (I-B)

- Amphotericin B deoxycholat: IV, liều 0.3 – 0.6 mg/kg/ngày (I-C)

- Flucytosin: PO, liều 25 mg/kg x 4 lần/ngày (I-C) Viêm thận –

bể thận có triệu chứng

- Fluconazol: PO, liều 200 - 400 mg (3 - 6 mg/kg)/ngày (I-C)

- Amphotericin B deoxycholat: IV, liều 0.3 – 0.6 mg/kg/ngày ± flucytosin: PO, liều 25 mg/kg x 4 lần/ngày (I-C)

- Flucytosin: PO, liều 25 mg/kg x 4 lần/ngày (I-C)

19

xuống thang Nhiễm nấm

Aspergillus

Nấm phổi - Voriconazol (I-A):

+ IV: liều nạp 6 mg/kg x 2 lần/ngày x 1 ngày, liều duy trì 4 mg/kg x 2 lần/ngày + PO: liều 200 – 300 mg (3 – 4 mg/kg)

x 2 lần/ngày

- Amphotericin B liposom: IV, liều 3 - 5 mg/kg/ngày (I-B)

- Isavuconazol: IV/PO, liều nạp 200 mg x 3 lần/ngày x 2 ngày, liều duy trì 200 mg/ngày (I-B)

- Amphotericin B phức hợp lipid: IV, liều 5 mg/kg/ngày (III-C)

- Caspofungin: IV, liều nạp 70 mg x 1 ngày, liều duy trì 50 mg/ngày; micafungin: IV, liều 100 - 150 mg/ngày (III-B)

- Posaconazol:

+ Hỗn dịch uống: liều 200 mg x 2 lần/ngày + Viên nén: liều nạp 300 mg x 2 lần/ngày x 1 ngày, liều duy trì 300 mg/ngày

+ IV: liều nạp 300 mg x 2 lần/ngày x 1 ngày, liều duy trì

300 mg/ngày

- Itraconazol: PO, liều 200 mg x 2 lần/ngày

20

Chương 2: ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 2.1 Đối tượng nghiên cứu

2.1.1 Đối tượng nghiên cứu của mục tiêu 1

Số lượng tiêu thụ thuốc kháng nấm và số ngày nằm viện của bệnh nhân tại Khoa Hồi sức tích cực, Bệnh viện Bạch Mai giai đoạn 2012 – 2016

2.1.2 Đối tượng nghiên cứu của mục tiêu 2

2.1.2.1 Tiêu chuẩn lựa chọn

Toàn bộ bệnh nhân có chỉ định dùng thuốc kháng nấm toàn thân tại Khoa Hồi sức tích cực, Bệnh viện Bạch Mai từ ngày 1/11/2017 đến ngày 1/3/2018

2.1.2.2 Tiêu chuẩn loại trừ

- Bệnh nhân dưới 18 tuổi

- Bệnh nhân dùng thuốc kháng nấm từ trước và tiếp tục dùng sau khi vào Khoa Hồi sức tích cực

- Bệnh nhân dùng thuốc kháng nấm với chỉ định dự phòng

2.2 Phương pháp nghiên cứu

2.2.1 Phương pháp nghiên cứu của mục tiêu 1

2.2.1.1 Thiết kế nghiên cứu

Nghiên cứu hồi cứu phân tích định lượng số liều DDD/100 ngày nằm viện của thuốc kháng nấm tại Khoa Hồi sức tích cực, Bệnh viện Bạch Mai theo từng tháng trong giai đoạn 2012 – 2016

2.2.1.2 Phương pháp thu thập dữ liệu

Số liệu tiêu thụ của từng thuốc kháng nấm của toàn viện và các khoa lâm sàng trong giai đoạn 2012 – 2016 được trích xuất theo từng tháng từ phần mềm quản lý thuốc của Khoa Dược

Số liệu thống kê về số ngày nằm viện của toàn viện và các khoa lâm sàng trong giai đoạn 2012 – 2016 được trích xuất theo từng tháng từ phần mềm quản lý bệnh nhân nội trú của Phòng Kế hoạch tổng hợp

2.2.1.3 Chỉ tiêu nghiên cứu

- Đặc điểm tiêu thụ thuốc kháng nấm của Khoa Hồi sức tích cực so với các khoa lâm sàng khác và toàn viện

- Xu hướng tiêu thụ thuốc kháng nấm của Khoa Hồi sức tích cực so với toàn viện

21

- Xu hướng tiêu thụ từng thuốc kháng nấm tại Khoa Hồi sức tích cực

2.2.2 Phương pháp nghiên cứu của mục tiêu 2

2.2.2.1 Thiết kế nghiên cứu

Nghiên cứu mô tả, không can thiệp, theo dõi dọc tiến cứu Mỗi bệnh nhân được theo dõi bắt đầu từ ngày đầu tiên dùng thuốc Dừng theo dõi bệnh nhân vào thời điểm bệnh nhân ngừng sử dụng thuốc kháng nấm hoặc bệnh nhân rời Khoa Hồi sức tích cực

2.2.2.2 Phương pháp thu thập dữ liệu

Bệnh nhân thỏa mãn tiêu chuẩn lựa chọn và tiêu chuẩn loại trừ của nghiên cứu được tiến hành theo dõi thu thập những thông tin sau vào Phiếu thu thập thông tin bệnh nhân (Phụ lục 2):

Thông tin chung về bệnh nhân

- Họ tên, mã bệnh án, mã nghiên cứu

- Ngày nhập viện, ngày nhập khoa HSTC, ngày ra khoa

- Tuổi, giới tính, cân nặng

- Chẩn đoán, tiền sử bệnh, bệnh mắc kèm

Thông tin theo dõi trong quá trình điều trị

- Chỉ định dùng thuốc kháng nấm: thông tin lấy từ mục chẩn đoán và mục lí do dùng thuốc trong bệnh án

- Triệu chứng lâm sàng: tình trạng ý thức, sốt, nhiễm trùng

- Tình trạng: thở máy, lọc máu, phẫu thuật, đặt catheter, nuôi dưỡng qua đường tĩnh mạch và các thủ thuật xâm lấn khác

- Xét nghiệm cận lâm sàng:

+ Xét nghiệm công thức máu

+ Xét nghiệm sinh hóa máu

+ Xét nghiệm khí máu

+ Xét nghiệm vi sinh: soi kính hiển vi, nuôi cấy (ngày cấy, mẫu cấy, kết quả cấy nấm), xét nghiệm độ nhạy cảm của vi nấm (tên vi nấm, bệnh phẩm, kết quả độ nhạy cảm)

- Thuốc kháng nấm: tên thuốc, liều dùng, đường dùng, thời gian dùng

- Thuốc kháng sinh: tên thuốc, liều dùng, đường dùng, thời gian dùng

2.2.2.3 Chỉ tiêu nghiên cứu

22

Chỉ tiêu liên quan đến đặc điểm của mẫu nghiên cứu

Các chỉ tiêu sau được tính cho toàn bộ mẫu nghiên cứu và từng nhóm điều trị

- Đặc điểm về tuổi bệnh nhân

- Đặc điểm về giới tính bệnh nhân

- Đặc điểm về cân nặng bệnh nhân

- Đặc điểm về các điểm số đánh giá tình trạng bệnh nhân: điểm APACHE II, SOFA, Charlson

- Đặc điểm về tình trạng suy giảm chức năng thận của bệnh nhân

- Đặc điểm về tử vong tại Khoa HSTC

Chỉ tiêu liên quan đến vi nấm

- Đặc điểm về vi nấm theo loài và theo bệnh phẩm

- Đặc điểm về tính nhạy cảm của vi nấm với thuốc kháng nấm

Chỉ tiêu liên quan đến sử dụng thuốc kháng nấm

Các chỉ tiêu sau được tính cho toàn bộ mẫu nghiên cứu và từng nhóm điều trị

- Đặc điểm về thuốc sử dụng, liều dùng, đường dùng và thời gian dùng

- Đặc điểm về thay đổi thuốc trong quá trình điều trị

Chỉ tiêu phân tích phác đồ theo bộ tiêu chí đánh giá sử dụng thuốc kháng nấm trong điều trị khởi đầu nhiễm nấm Candida và Aspergillus xâm lấn

Chỉ đánh giá đối với bệnh nhân điều trị đích và điều trị kinh nghiệm nhiễm nấm

Candida và Aspergillus xâm lấn Các chỉ tiêu sau được tính cho toàn bộ quần thể nghiên

cứu và từng nhóm điều trị

- Tính phù hợp về chỉ định dùng thuốc

- Tính phù hợp về lựa chọn thuốc (chỉ xét với bệnh nhân có chỉ định phù hợp)

- Tính phù hợp về liều dùng và đường dùng thuốc (chỉ xét với bệnh nhân có chỉ định phù hợp và lựa chọn thuốc phù hợp)

2.2.2.4 Một số quy ước sử dụng trong nghiên cứu

Các quy ước về phân loại chỉ định dùng thuốc

Bệnh nhân dùng thuốc kháng nấm với chỉ định dự phòng bao gồm những

bệnh nhân thỏa mãn 2 tiêu chuẩn sau theo định nghĩa được sử dụng trong các nghiên cứu [27], [47], [60], [70], [75]:

Bệnh nhân dùng thuốc kháng nấm với chỉ định điều trị đích bao gồm các

bệnh nhân có chỉ định dùng thuốc kháng nấm sau khi nuôi cấy bệnh phẩm dương tính với nấm

Bệnh nhân dùng thuốc kháng nấm với chỉ định điều trị kinh nghiệm bao gồm

các bệnh nhân có chỉ định dùng thuốc kháng nấm trước khi nuôi cấy bệnh phẩm dương tính với nấm

Các quy ước về tình trạng lâm sàng của bệnh nhân

Sốt được xác định khi bệnh nhân có nhiệt độ đo ở miệng ≥ 38,3 ºC tại thời điểm bất kỳ hoặc nhiệt độ ≥ 38 ºC trong ≥ 1 giờ, theo định nghĩa của IDSA [55]

Sốt kéo dài trong khi đang dùng kháng sinh phổ rộng được xác định khi bệnh

nhân sốt liên tiếp ≥ 4 ngày trong khi đang dùng kháng sinh phổ rộng, theo định nghĩa được sử dụng trong các nghiên cứu [57], [59], [78]

Sốt trở lại trong khi đang dùng kháng sinh phổ rộng được xác định khi bệnh

nhân sốt lại sau khi dừng sốt ít nhất 48 giờ trong khi đang dùng kháng sinh phổ rộng, theo định nghĩa được sử dụng trong nghiên cứu [11], [76]

Giảm bạch cầu trung tính được xác định khi xét nghiệm số lượng bạch cầu

trung tính của bệnh nhân < 0,5 G/L, theo hướng dẫn của IDSA [32]

Nhiễm trùng huyết nặng và sốc nhiễm trùng : tiêu chuẩn chẩn đoán được trình

bày ở Phụ lục 3 [20]

Độ thanh thải creatinin (Cl Cr ) của bệnh nhân được tính theo công thức

Cockcroft – Gault [17], trong đó, nồng độ creatinin huyết thanh và cân nặng của bệnh nhân được lấy tại thời điểm bắt đầu dùng thuốc:

ClCr = (140 - tuổi) x cân nặng

72 x nồng độ creatinin huyết thanh (nhân hệ số 0.85 đối với nữ giới)

24

(ClCr (mL/phút); tuổi (năm); cân nặng (kg); nồng độ creatinin huyết thanh (mg/dl))

Điểm APACHE II, SOFA, Charlson: thang điểm đánh giá tình trạng bệnh

nhân, cách tính được trình bày ở Phụ lục 4 [36], [40], [77]

Các thang điểm và tiêu chí đánh giá nguy cơ nhiễm nấm Candida xâm lấn

Điểm Candida score của bệnh nhân được tính theo Bảng 2.1 [42]

Bảng 2.1 Thang điểm Candida score

Tìm thấy Candida spp đồng thời ở ≥ 2 vị tri: hầu họng, dạ dày, nước tiểu,

dịch hút khí quản

1

Candida score ≥ 3: bệnh nhân có nguy cơ cao nhiễm nấm Candida xâm lấn

Ghi chú: D -10 – D 0 : trong vòng 10 ngày trước khi dùng thuốc kháng nấm

Tiêu chí Ostrosky – Zeichner được đánh giá theo bảng sau [56]:

Bảng 2.2 Tiêu chí Ostrosky - Zeichner Tiêu chí chính 1 Dùng kháng sinh toàn thân (D1 – D3)

2 Đặt catheter tĩnh mạch trung tâm (D1 – D3)

Tiêu chí phụ 1 Phẫu thuật (D-7 – D0)

2 Dinh dưỡng qua đường tĩnh mạch hoàn toàn (D1 – D3)

3 Viêm tụy cấp (D-7 – D0)

4 Lọc máu (D1 – D3)

5 Dùng steroid (D-7 – D3)

6 Dùng thuốc ức chế miễn dịch (D-7 – D0) Đạt tiêu chí Ostrosky – Zeichner khi có đồng thời 1 tiêu chí chính và ≥ 2 tiêu chí phụ

Ghi chú: D -7 – D 0 : trong vòng 7 ngày trước khi dùng thuốc kháng nấm; D 1 – D 3 : từ ngày đầu tiên đến ngày thứ 3 dùng thuốc kháng nấm; D -7 – D 3 : từ 7 ngày trước khi dùng thuốc cho đến ngày thứ 3 dùng thuốc kháng nấm

2.2.2.5 Bộ tiêu chí đánh giá sử dụng thuốc kháng nấm trong điều trị khởi đầu nhiễm nấm Candida và Aspergillus xâm lấn

25

Bộ tiêu chí đánh giá được xây dựng dựa trên Hướng dẫn xử trí lâm sàng nhiễm

nấm Candida và Aspergillus của IDSA năm 2016 ([31], [32]) về các tiêu chí: chỉ định

dùng thuốc kháng nấm, lựa chọn thuốc kháng nấm, liều dùng và đường dùng thuốc kháng nấm

Riêng các tiêu chí sau được tham khảo từ các tài liệu như sau:

Các tiêu chí về chỉ định dùng thuốc:

- Chỉ định điều trị nhiễm nấm Aspergillus phổi được áp dụng theo tiêu chuẩn

chẩn đoán thường được sử dụng tại Khoa HSTC của Vandewoude và cộng sự [11], [76]

- Chỉ định điều trị nhiễm nấm Candida tiết niệu, bàng quang, thận – bể thận được

tham khảo từ các nghiên cứu [13], [44], [64], [71]

- Nhiễm nấm tiết niệu không triệu chứng được xác định khi nhiễm nấm tiết niệu không có sốt và triệu chứng trên đường tiết niệu (như tiểu khó, tiểu nhiều lần, đau vùng hông lưng); Nhiễm nấm tiết niệu có triệu chứng được xác định khi nhiễm nấm tiết niệu

có 1 trong 2 triệu chứng trên (áp dụng định nghĩa trong các nghiên cứu [61], [71])

Các tiêu chí về hiệu chỉnh liều trên bệnh nhân suy gan, suy thận:

- Hiệu chỉnh liều fluconazol trên bệnh nhân suy thận: dựa trên thông tin trong Tờ thông tin sản phẩm của biệt dược Diflucan 2 mg/ml dạng dung dịch tiêm truyền, được phê duyệt ở Anh [83]

- Hiệu chỉnh liều caspofungin trên bệnh nhân suy gan: dựa trên thông tin trong

Tờ thông tin sản phẩm của biệt dược Cancidas 70 mg và Cancidas 50 mg dạng dung

dịch tiêm truyền, được phê duyệt ở Anh [82], [84]

Nội dung tiêu chí đánh giá về chỉ định dùng thuốc được trình bày trong Bảng 2.3 Nội dung tiêu chí đánh giá về lựa chọn thuốc, liều dùng và đường dùng thuốc được trình bày trong Bảng 2.4 Hiệu chỉnh liều thuốc trên bệnh nhân suy gan, suy thận được trình bày trong Bảng 2.5 và Bảng 2.6

26

Nấm tiết niệu - Nồng độ Candida spp trong nước tiểu ≥ 103 CFU/mL

+ Nấm bàng quang: ≥ 103 và <104 CFU/mL + Nấm thận – bể thận: ≥ 104 CFU/mL

Nhiễm nấm Aspergillus

Nấm phổi Có tất cả 4 tiêu chuẩn sau:

1 Nuôi cấy bệnh phẩm đường hô hấp dưới dương tính với

Aspergillus spp

2 Triệu chứng lâm sàng phù hợp với một quá trình bệnh nhiễm trùng ở phổi

3 Hình ảnh X – quang lồng ngực hoặc chụp cắt lớp vi tính (CT) phổi cho thấy tổn thương ở phổi

4 Đạt 4a hoặc 4b 4a Có 1 trong các yếu tố vật chủ:

- Giảm bạch cầu trung tính

- Có bệnh máu ác tính điều trị bằng thuốc gây độc tế bào

- Dùng corticoid (tương đương prednison > 20 mg/ngày)

- Suy giảm miễn dịch bẩm sinh hoặc mắc phải 4b Dịch rửa phế quản phế nang: nuôi cấy bán định lượng dương

tính với Aspergillus spp (+/++) hoặc soi kinh hiển vi trực tiếp

thấy sợi nhánh mà không thấy đồng thời vi khuẩn

Điều trị kinh nghiệm

Điều trị kinh nghiệm

theo hướng nhiễm nấm

Candida

Không giảm bạch cầu trung tính, có 1 trong các tiêu chuẩn sau:

1 Sốt kéo dài hoặc sốt trở lại trong khi đang dùng kháng sinh

phổ rộng; điểm Candida score ≥ 3 hoặc đạt tiêu chí Ostrosky –

27

Điều trị kinh nghiệm

theo hướng nhiễm nấm

+ Micafungin: IV, liều 100 mg/ngày + Anidulafungin: IV, liều nạp 200 mg x 1 ngày, liều duy trì 100 mg/ngày

+ Fluconazol: PO/IV, liều nạp 800 mg (12 mg/kg) x 1 ngày, liều duy trì 400 mg (6 mg/kg)/ngày

+ Amphotericin B dạng lipid: IV, liều 3 – 5 mg/kg/ngày + Voriconazol: IV/PO, liều nạp 400 mg (6 mg/kg) x 2 lần/ngày

x 1 ngày, liều duy trì 200 mg (3 mg/kg) x 2 lần/ngày

- Giảm bạch cầu + Khuyến cáo tương tự như đối với bệnh nhân không giảm bạch cầu, ngoại trừ voriconazol liều duy trì 200 – 300 mg (3 – 4 mg/kg) x 2 lần/ngày

Nấm tiết

niệu

Nấm tiết niệu không triệu chứng

- Có thủ thuật tiết niệu:

+ Fluconazol: PO, liều 400 mg (6 mg/kg)/ngày + Amphotericin B deoxycholat: IV, liều 0.3 – 0.6 mg/kg/ngày

- Giảm bạch cầu: khuyến cáo tương tự như điều trị nhiễm nấm

Candida máu giảm bạch cầu

Nấm bàng quang có

- Fluconazol: PO, liều 200 mg (3 mg/kg)/ngày

- Amphotericin B deoxycholat: IV, liều 0.3–0.6 mg/kg/ngày

- Flucytosin: PO, liều 25 mg/kg x 4 lần/ngày

28

triệu chứng Nấm thận – bể thận

có triệu chứng

- Fluconazol: PO, liều 200 - 400 mg (3 - 6 mg/kg)/ngày

- Amphotericin B deoxycholat: IV, liều 0.3 – 0.6 mg/kg/ngày ± flucytosin: PO, liều 25 mg/kg x 4 lần/ngày

- Flucytosin: PO, liều 25 mg/kg x 4 lần/ngày

Nhiễm nấm Aspergillus

Nấm phổi - Voriconazol:

+ IV: liều nạp 6 mg/kg x 2 lần/ngày x 1 ngày, liều duy trì 4 mg/kg x 2 lần/ngày

+ PO: liều 200 – 300 mg (3 – 4 mg/kg) x 2 lần/ngày

- Isavuconazol: IV/PO, liều nạp 200 mg x 3 lần/ngày x 2 ngày, liều duy trì 200 mg/ngày

- Amphotericin B liposom: IV, liều 3 - 5 mg/kg/ngày

- Amphotericin B phức hợp lipid: IV, liều 5 mg/kg/ngày

- Caspofungin: IV, liều nạp 70 mg x 1 ngày, liều duy trì 50 mg/ngày

- Micafungin: IV, liều 100 - 150 mg/ngày

- Posaconazol:

+ Hỗn dịch uống: liều 200 mg x 2 lần/ngày + Viên nén: liều nạp 300 mg x 2 lần/ngày x 1 ngày, liều duy trì

300 mg/ngày + IV: liều nạp 300 mg x 2 lần/ngày x 1 ngày, liều duy trì 300 mg/ngày

- Itraconazol: PO, liều 200 mg x 2 lần/ngày

Điều trị kinh nghiệm

Điều trị kinh nghiệm

theo hướng nhiễm nấm

Candida

- Caspofungin: IV, liều nạp 70 mg x 1 ngày, liều duy trì 50 mg/ngày

- Micafungin: IV, liều 100 mg/ngày

- Anidulafungin: IV, liều nạp 200 mg x 1 ngày, liều duy trì 100 mg/ngày

- Amphotericin B liposom: IV, liều 3 mg/kg/ngày

- Caspofungin: IV, liều nạp 70 mg x 1 ngày, liều duy trì 50 mg/ngày

- Micafungin: IV, liều 100 mg/ngày

- Anidulafungin: IV, liều nạp 200 mg x 1 ngày, liều duy trì 100 mg/ngày

- Voriconazol:

+ IV: liều nạp 6 mg/kg x 2 lần/ngày x 1 ngày, liều duy trì 4 mg/kg x 2 lần/ngày

+ PO: 200 – 300 mg (3 – 4 mg/kg) x 2 lần/ngày

Ký hiệu: IV: truyền tĩnh mạch PO: uống

Bảng 2.5 Hiệu chỉnh liều fluconazol ở bệnh nhân suy thận

Thanh thải creatinin (mL/phút) Liều dùng so với liều khuyến cáo

≤ 50 (không lọc máu) Liều nạp giữ nguyên, liều duy trì giảm

50%

≤ 50 (có lọc máu) Giữ nguyên liều sau mỗi lần lọc máu

Bảng 2.6 Hiệu chỉnh liều caspofungin ở bệnh nhân suy gan

Điểm Child - Pugh A: 5 – 6 Giữ nguyên liều

Điểm Child – Pugh B: 7 - 9 Liều nạp 70 mg giữ nguyên, liều duy trì 35 mg

2.3 Phương pháp xử lý số liệu

2.3.1 Phương pháp xử lý số liệu của mục tiêu 1

Số liều DDD/100 ngày nằm viện theo từng tháng được sử dụng để đánh giá mức

độ và xu hướng sử dụng thuốc kháng nấm của Khoa Hồi sức tích cực, các khoa lâm sàng

Bảng 2.7 Giá trị DDD của thuốc kháng nấm sử dụng trong nghiên cứu

tích S > 0 và p < 0,05, xu hướng được kết luận giảm nếu S < 0 và p < 0,05 Các trường hợp cho kết quả phân tích có p > 0,05 được kết luận không có xu hướng Số liệu được

xử lý bằng Microsoft Excel 2013 và GraphPad Prism 6

2.3.2 Phương pháp xử lý số liệu của mục tiêu 2

Số liệu được xử lý bằng phần mềm Microsoft Excel 2013 và SPSS 16.0 theo các chỉ tiêu nghiên cứu Với biến liên tục, mẫu được đại diện bằng giá trị trung bình ± độ lệch chuẩn nếu mẫu tuân theo phân phối chuẩn, hoặc đại diện bằng giá trị trung vị và khoảng tứ phân vị nếu mẫu không tuân theo phân phối chuẩn Kiểm chuẩn bằng kiểm định Kolmogorov – Smirnov trong trường hợp cỡ mẫu trên 50, sử dụng kiểm định Shapiro – Wilk trong trường hợp cỡ mẫu dưới 50, biến được coi là có phân phối chuẩn

31 khi mức ý nghĩa (Sig.) lớn hơn 0,05 Với biến định danh, mẫu nghiên cứu được đại diện bằng số lượng và tỷ lệ %