Phân tích tổng hợp hiệu lực và tính an toàn của denosumab ứng dụng trong đánh giá chi phí hiệu quả điều trị loãng xương trên phụ nữ mãn kinh

BỘ Y TẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI HOÀNG ÁNH VÂN PHÂN TÍCH TỔNG HỢP HIỆU LỰC VÀ TÍNH AN TOÀN CỦA DENOSUMAB ỨNG DỤNG TRONG ĐÁNH GIÁ CHI PHÍ-HIỆU QUẢ ĐIỀU TRỊ LOÃNG XƯƠNG TRÊN PHỤ NỮ M

Trang 1

BỘ Y TẾ

TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI

HOÀNG ÁNH VÂN

PHÂN TÍCH TỔNG HỢP HIỆU LỰC VÀ TÍNH AN TOÀN CỦA

DENOSUMAB ỨNG DỤNG TRONG ĐÁNH GIÁ CHI PHÍ-HIỆU QUẢ ĐIỀU TRỊ LOÃNG

XƯƠNG TRÊN PHỤ NỮ MÃN KINH

KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP DƯỢC SĨ

HÀ NỘI – 2018

Trang 2

DENOSUMAB ỨNG DỤNG TRONG ĐÁNH GIÁ CHI PHÍ-HIỆU QUẢ ĐIỀU TRỊ LOÃNG

KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP DƯỢC SĨ

Trang 3

LỜI CẢM ƠN

Trong quá trình thực hiện đề tài này tôi đã nhận được sự ủng hộ, tạo điều kiện

của Ban Giám Hiệu, phòng Đào Tạo trường Đại học Dược Hà Nội, sự hướng dẫn, giúp

đỡ tận tình của các thầy cô giáo ở bộ môn Quản lý- Kinh tế Dược, gia đình và bạn bè

Tôi xin bày tỏ lòng biết ơn sâu sắc tới người thầy: ThS Phạm Nữ Hạnh Vân đã

trực tiếp hướng dẫn, động viên, chỉ bảo cho tôi trong suốt quá trình thực hiện và hoàn

thành khóa luận tốt nghiệp

Cuối cùng, tôi xin gửi lời cảm ơn tới gia đình và bạn bè đã luôn bên cạnh động

viên, giúp tôi vượt qua mọi khó khăn trong học tập và quá trình làm khóa luận

Tôi xin chân thành cảm ơn!

Hà Nội, Ngày 18 tháng 05 năm 2018

Sinh viên

Hoàng Ánh Vân

Trang 4

MỤC LỤC

ĐẶT VẤN ĐỀ 1

CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN 3

1.1 Loãng xương và hậu quả của loãng xương 3

1.1.1 Khái niệm và thực trạng của loãng xương trên thế giới và Việt Nam 3

1.1.2 Gãy xương sau loãng xương 4

1.2 Thuốc denosumab trong điều trị loãng xương 4

1.2.1 Đặc điểm chung của denosumab 8

1.2.2 Hiệu lực tác dụng và tính an toàn của denosumab trong điều trị loãng xương……… 8

1.2.3 Các chế phẩm và liều dùng 9

1.2.4 Khuyến cáo sử dụng denosumab trên bệnh nhân loãng xương 9

1.3 Phân tích tổng hợp 10

1.3.1 Khái niệm 10

1.3.2 Điều kiện thực hiện phân tích tổng hợp 10

1.3.3 Các bước tiến hành phân tích tổng hợp 11

1.3.4 Phân tích và xử lí dữ liệu 13

1.3.5 Biểu diễn kết quả của phân tích tổng hợp 15

1.4 Các nghiên cứu phân tích tổng hợp đánh giá hiệu lực tác dụng và an toàn của denosumab so với placebo trong điều trị loãng xương ở phụ nữ mãn kinh 17

CHƯƠNG 2: PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 20

2.1 Đối tượng nghiên cứu 20

2.2 Phương pháp nghiên cứu 20

2.2.1 Xác định câu hỏi nghiên cứu 20

2.2.2 Các nguồn dữ liệu và chiến lược tìm kiếm các nghiên cứu 21

2.2.3 Lựa chọn nghiên cứu và thu thập dữ liệu 21

2.2.4 Đánh giá chất lượng nghiên cứu bằng bảng kiểm CONSORT 22

2.2.5 Đánh giá nguy cơ thiên vị (bias) 22

2.2.6 Tổng hợp dữ liệu và phân tích 26

CHƯƠNG 3: KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 28

Trang 5

3.1 Kết quả lựa chọn các nghiên cứu đưa vào phân tích tổng hợp 28

3.2 Lựa chọn nghiên cứu và trích xuất dữ liệu 29

3.3 Đánh giá chất lượng nghiên cứu bằng bảng kiểm CONSORT 30

3.4 Đánh giá nguy cơ thiên vị (bias) 35

3.5 Kết quả phân tích tổng hợp 35

3.5.1 Hiệu lực tác đụng 35

3.5.2 Tính an toàn 39

CHƯƠNG 4: BÀN LUẬN 44

CHƯƠNG 5: KẾT LUẬN VÀ ĐỀ XUẤT 47

5.1 Kết luận 47

5.2 Đề xuất 47

TÀI LIỆU THAM KHẢO 48

Trang 6

DANH MỤC CÁC KÍ HIỆU VÀ CHỮ VIẾT TẮT

factor kappa B ligand

factor kappa B

BMD Bone mineral density Mật độ xương

FDA Food and Drug Administration Cơ quan quản lý thực phẩm và dược

phẩm Hoa Kỳ

SAE Serious adverse event Biến cố bất lợi nghiêm trọng

WHO World Health Organization Tổ chức Y tế Thế Giới

ACP American College of Physicians Hiệp hội Bác sĩ Hoa Kỳ

TNF Tumor necrosis factor Tế bào hoại tử khối u

Care Excellence

Viện sức khỏe và thực hành lâm sàng quốc gia Anh Quốc

OBP Oral bisphosphonate Bisphosphonat đường uống

RR Relative risk or risk ratio Nguy cơ tương đối

RD Risk difference Độ giảm nguy cơ tương đối

NNT Number needed to treat Số lượng cần điều trị

RCT Randomize control trial Thử nghiệm lâm sàng ngẫu nhiên,

có đối chứng

CONSORT Consolidated Standards of

Reporting Trials

Tiêu chuẩn báo cáo các thử nghiệm

BTM Bone turnover marker Marker chu chuyển xương

SD Standard deviation Độ lệch chuẩn

CI Confidence interval Khoảng tin cậy

Trang 7

DANH MỤC CÁC BẢNG

Bảng 1.1 Cập nhật mới nhất của ACP về các chứng cứ về Dược trong điều

trị mật độ xương thấp và loãng xương

5

Bảng 1.2 Các nghiên cứu phân tích tổng hợp đánh giá hiệu lực tác dụng và

tính an toàn của denosumab

18

Bảng 2.2 Bảng đánh giá nguy cơ thiên vị 22

Bảng 3.2 Kết quả đánh giá chất lượng nghiên cứu bằng bảng kiểm

Trang 8

DANH MỤC CÁC HÌNH VẼ, ĐỒ THỊ

Hình 1.1 Các bước tiến hành phân tích tổng hợp 11

Hình 1.3 Biểu đồ phễu (funnel plot) 16 Hình 3.1 Sơ đồ quá trình lựa chọn và loại trừ các nghiên cứu 28 Hình 3.2 Kết quả phân tích tổng hợp đánh giá hiệu lực tác dụng của

denosumab trên chỉ số nguy cơ gãy xương chung

36

Hình 3.3 Kết quả phân tích tổng hợp đánh giá hiệu lực tác dụng của

denosumab trên chỉ số phần trăm thay đổi BMD cột sống

37

denosumab trên chỉ số phần trăm thay đổi BMD hông

38

denosumab trên chỉ số phần trăm thay đổi BMD cánh tay

39

Hình 3.6 Kết quả phân tích tổng hợp đánh giá tính an toàn của denosumab

trên nguy cơ gặp SAE

40

trên nguy cơ gặp SAE liên quan đến nhiễm trùng

41

trên nguy cơ nguy cơ ung thư

42

trên nguy cơ ngừng điều trị do gặp SAE

43

Trang 9

ĐẶT VẤN ĐỀ

Loãng xương là một bệnh lý mạn tính đặc trưng bởi tình trạng mật độ xương giảm, vi cấu trúc của xương bị suy thoái dẫn đến hiện tượng yếu xương và làm tăng nguy cơ gãy xương [11] Tỉ lệ gãy xương tăng theo độ tuổi, là nguyên nhân gây ra thương tật, tử vong, làm tăng gánh nặng chi phí y tế [35]

Phác đồ điều trị loãng xương hiện nay tập trung chủ yếu vào các tác nhân chống hủy xương với nhóm bisphosphonat là chỉ định đầu tay [7] Các thuốc chống hủy xương đã chứng minh được hiệu lực tác dụng trong việc làm giảm mất xương và ngăn ngừa gãy xương ở phụ nữ mãn kinh từ nhiều năm nay [25] Tuy nhiên, các thuốc nhóm bisphosphonat có nguy cơ gây gãy xương khi dùng thời gian dài và tỉ lệ tuân thủ điều trị thấp [26] Những phát hiện gần đây hơn về sinh lý bệnh chuyển hóa xương đã xác định protein RANKL (receptor activator of nuclear factor kappa B ligand) là một yếu

tố quan trọng trong quá trình hủy xương [40] Denosumab là kháng thể đơn dòng IgG2 của người, gắn đặc hiệu trên protein RANKL, ức chế sự biệt hóa các tế bào hủy xương, ngăn cản các tế bào hoạt hóa và do đó ức chế quá trình hủy xương [40] Denosumab được dùng bằng đường tiêm dưới da nên tỉ lệ tuân thủ điều trị tốt hơn so với các thuốc bisphosphonat đường uống [13] Denosumab cho thấy hiệu quả làm giảm các marker chu chuyển xương và tăng mật độ xương (BMD) Bên cạnh các bằng chứng về hiệu quả, một số vấn đề về tính an toàn của denosumab cũng được quan tâm Protein RANK hoạt hóa bởi RANKL cũng có vai trò thiết yếu trong cấu trúc và chức năng của các tế bào lympho T và tế bào tua- tế bào trình diện kháng nguyên cho lympho T [24], [39] Ức chế hoạt động của các tế bào này có thể đồng thời ảnh hưởng đến hệ thống miễn dịch, dẫn đến nguy cơ các bệnh lý nhiễm trùng hoặc bệnh lý ác tính (ung thư)

Từ năm 2010, denosumab đã được cơ quan quản lý thực phẩm và dược phẩm Hoa Kỳ (FDA) chấp thuận trong điều trị loãng xương cho phụ nữ có nguy cơ gãy xương cao [14] Tại Việt Nam, denosumab hiện chưa có số đăng ký, chưa có trong phác đồ điều trị loãng xương Theo quy định của Bộ Y tế từ năm 2017 [6], các thuốc mới để được bổ sung trong danh mục thuốc tân dược thuộc phạm vi thanh toán của BHYT cần có các bằng chứng đánh giá kinh tế Dược, cụ thể là bằng chứng khoa học

về chi phí-hiệu quả của thuốc so với thuốc có trong hướng dẫn chẩn đoán điều trị hoặc

Trang 10

2

thuốc đã có trong Danh mục ban hành kèm theo Thông tư số 40/2014/TT/BYT [1] Để đưa thuốc vào đánh giá chi phí-hiệu quả, một trong những bằng chứng quan trọng là phân tích về hiệu quả [48] Phương pháp phân tích tổng hợp (phân tích meta) là phương pháp có mức độ bằng chứng cao nhất theo tháp bằng chứng [31], được ứng dụng nhiều trong y học để giải quyết các vấn đề như hiệu quả của thuốc trong điều trị [5]

Hiện tại, chưa có một phân tích tổng hợp nào về hiệu lực tác dụng của denosumab được thực hiện tại Việt Nam Xuất phát từ thực tế đó, chúng tôi tiến hành

đề tài “Phân tích tổng hợp hiệu lực tác dụng của denosumab ứng dụng trong đánh giá chi phí-hiệu quả điều trị loãng xương trên phụ nữ mãn kinh” với các mục tiêu:

Mục tiêu 1: phân tích tổng hợp hiệu lực tác dụng của denosumab so với placebo

Mục tiêu 2: phân tích tổng hợp tính an toàn của denosumab so với placebo

Trang 11

CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN

1.1.1 Khái niệm và thực trạng của loãng xương trên thế giới và Việt Nam

Khái niệm loãng xương

Theo định nghĩa của Tổ chức Y tế thế giới (WHO) đưa ra năm 1991: loãng xương là một bệnh với đặc điểm khối lượng xương suy giảm, vi cấu trúc xương bị hư hỏng, dẫn đến tình trạng xương bị yếu và hệ quả là tăng nguy cơ gãy xương [41]

Nữ giới cao tuổi là nhóm đối tượng phát triển loãng xương nhanh nhất Trong khi tỷ lệ ở nam chỉ là 2.4% (50 tuổi) và 19.4% (84 tuổi), thì ở nữ lên tới 5.4% (50 tuổi)

và 51% (84 tuổi) [22] Ước tính trên thế giới hiện có khoảng 200 triệu phụ nữ mắc loãng xương, hầu hết sau độ tuổi mãn kinh Tỷ lệ loãng xương đang tiếp tục tăng ở nhiều nước và có thể sẽ còn tăng lên đáng kể với tình hình dân số ngày càng già hóa như hiện nay [33]

Châu Á hiện được tổ chức Y tế thế giới dự báo là tâm điểm của loãng xương trong thế kỉ XXI cùng với tuổi thọ ngày một tăng và những sự thay đổi trong lối sống, chế độ dinh dưỡng… Khoảng 20% số người trên 60 tuổi bị loãng xương ở Việt Nam trong đó đã có nhiều biến chứng (lún xẹp đốt sống, gù vẹo cột sống ), chưa kể số người bị gãy cổ xương đùi [36]

Ở Việt Nam, loãng xương là một trong những bệnh xương khớp phổ biến nhất Một nghiên cứu gần đây về loãng xương ở phụ nữ và nam giới trên 50 tuổi cho thấy tỷ

lệ hiện mắc loãng xương ở phụ nữ và nam giới Việt Nam lần lượt là 30% và 10%, tương đương với các nước phát triển [4] Nếu xét những người từ 50 đến 60 tuổi thì tỷ

lệ là 23% cao hơn so với tỷ lệ ở Trung Quốc, Nhật Bản, Hàn Quốc [30] Dự đoán đến năm 2050 sẽ có 11 triệu dân số (trong đó có trên 7 triệu phụ nữ Việt Nam trên 50 tuổi)

bị loãng xương [27]

Trang 12

4

1.1.2 Gãy xương sau loãng xương

Loãng xương diễn biến âm thầm, có thể không được phát hiện cho đến khi hậu quả nghiêm trọng nhất - gãy xương xảy ra Về khía cạnh bệnh tật, gãy xương có liên quan đến loãng xương làm xã hội mất đi 3 triệu năm sống điều chỉnh theo bệnh tật (DALYs) - cao hơn nhiều bệnh không lây nhiễm khác [21]

Ước tính mỗi năm có khoảng 9 triệu ca mới gãy xương do loãng xương trên toàn thế giới, tức cứ 3 giây trên thế giới lại có 1 ca gãy xương do loãng xương [21] Trong đó riêng khu vực Đông Nam Á đã chiếm tới 17% tổng số ca Tại Việt Nam, tuy chưa có dữ liệu đầy đủ về quy mô gãy xương nhưng đã có nghiên cứu cho thấy cứ 10 phụ nữ trên 50 tuổi thì có 2 đến 3 người có dấu hiệu gãy xương đốt sống Ở phụ nữ trên 70 tỉ lệ gãy xương đốt sống có thể lên đến 40% [20] Các vị trí gãy xương liên quan đến loãng xương bao gồm: gãy xương cột sống, gãy xương hông, gãy xương cánh tay và một số vị trí khác [2] Trong đó đáng chú ý nhất gãy xương hông và gãy

xương cột sống: gãy xương hông thường gắn liền với cơn đau mạn tính, giảm khả

năng hoạt động, tăng thương tật và làm bệnh nhân bị lệ thuộc Tỷ lệ tử vong trong năm đầu tiên sau gãy xương hông là trên 20% [42]

Mục đích của điều trị loãng xương là làm tăng khối lượng xương, cải thiện kết cấu, sức mạnh của xương và giảm nguy cơ gãy xương [3]

Các nhóm thuốc điều trị loãng xương hiện nay:

✓ Nhóm thuốc ức chế hủy xương

Bisphosphonate: Alendronat, Risedronat, Zoledronic acid

Liệu pháp thay thế hormon (HRT): Estrogen replacement

Tác nhân điều biến thụ thể estrogen chọn lọc (SERM): Raloxifen, Bazedoxifen

✓ Nhóm thuốc tăng tạo xương: Hormon tuyến cận giáp (Teriparatid)

✓ Thuốc khác: Strontium ranelat, denosumab

Denosumab là liệu pháp sinh học đầu tiên được dùng để điều trị loãng xương, giúp giảm quá trình hủy xương, tăng mật độ xương và giảm nguy cơ gãy xương [38]

Trang 13

Bảng 1.1 Cập nhật mới nhất của ACP về các chứng cứ về Dược trong điều trị mật độ xương thấp và loãng xương [43]

Chứng cứ về Dược điều trị trong mật độ xương thấp và loãng xương

Liệu pháp Tác động lên nguy cơ gãy xương ở phụ nữ loãng xương và chất lượng

chứng cứ

Biến cố có hại và chất lượng chứng cứ

Chi phí trung bình cho một ngày sử dụng Xương đốt sống Xương ngoài Xương hông

Bệnh nhiễm trùng (chất lượng trung bình)

Brand-name (Prolia): 1047$ Nhóm

Bisphosphonat

Tóm tắt từng thuốc bên dưới

Nhìn chung: Gãy dưới mấu chuyển xương đùi không điển hình, hoại tử xương hàm (chất lượng thấp)

Tóm tắt từng thuốc bên dưới

Alendronat Cải thiện, chất lượng cao Cải thiện, chất

lượng cao

Cải thiện, chất lượng cao

Triệu chứng nhẹ ở đường tiêu hóa trên (chất lượng cao)

Generic: 9$ Brand-name (Fosamax):

Trang 14

6

130$

Ibandronat Cải thiện, chất lượng cao Không chắc chắn Không chắc chắn Triệu chứng nhẹ ở đường tiêu

hóa trên (chất lượng cao), đau

cơ, chuột rút và đau chi

Generic:60$ Brand-name (Boniva):588$

Risedronat Cải thiện, chất lượng cao Cải thiện, chất

lượng cao

Triệu chứng nhẹ đường tiêu hóa trên (chất lượng cao)

Generic 136$ Brand-name (Actonel) 337$ Acid

Zoledronic

Cải thiện, chất lượng cao Cải thiện ở nam giới bị loãng xương, chất lượng trung bình

Triệu chứng nhẹ ở đường tiêu hóa trên, hạ calci máu, triệu chứng giống cúm (chất lượng cao), rung nhĩ, viêm khớp và đau khớp, đau đầu, viêm màng bồ đào

Generic:66$ Brand-name (Reclast): 1105$

Teriparatid

(dạng tiêm)

Cải thiện, chất lượng cao Cải thiện, chất

lượng cao

Chưa rõ Triệu chứng nhẹ ở đường tiêu

hóa trên, tăng calci máu (chất lượng cao), tăng calci niệu, tác động có hại trên thận

Brand-name (Forteo):2767$

Trang 15

Raloxifen Cải thiện, chất lượng cao Không có tác động Không có tác động Nóng bừng ,biến cố huyết khối

thuyên tắc (chất lượng cao), thuyên tắc phồi, tử vong do bệnh mạch máu não

Generic: 2.40$ Brand-name (Evista): 70$

Calcium và

vitamin D

Không chắc chắn Không chắc chắn Không chắc chắn Tăng nguy cơ tăng calci máu Không có dữ

liệu Liệu pháp

hormon mãn

kinh

Cải thiện ở phụ nữ sau mãn kinh (không được lựa chọn vì mắc loãng xương trong nghiên cứu), chất lượng cao Không cải thiện

ở phụ nữ sau mãn kinh đã xác nhận mắc loãng xương, chất lượng trung bình

Không chắc chắn Cải thiện ở phụ nữ

mãn kinh (không được lựa chọn vì mặc loãng xương trong nghiên cứu), chất lượng cao

Tăng nguy cơ tai biến trên mạch máu não và biến cố thuyên tắc huyết khối (chất lượng cao)

Không có dữ liệu

Trang 16

8

1.2.1 Đặc điểm chung của denosumab

Denosumab là liệu pháp sinh học đầu tiên được dùng để điều trị loãng xương

Đó là một kháng thể đơn dòng gắn với protein RANKL (receptor activator of nuclear factor kappa B ligand) – yếu tố biệt hóa các tế bào hủy xương (osteoclast) [15] Denosumab ức chế sự hình thành các tế bào hủy xương, làm giảm quá trình hủy xương, tăng mật độ xương và giảm nguy cơ gãy xương [38]

Cơ chế tác động của thuốc: RANKL là protein thuộc nhóm cytokine của các tế bào hoại tử khối u –tumor necrosis factor (TNF) RANKL liên kết với một thụ thể trên

tế bào hủy xương (RANK) và kích thích chúng chuyển hóa thành những tế bào hủy xương hoàn chỉnh RANKL cũng có thể liên kết với osteoprotegerin, một protein được tiết ra chủ yếu bởi các tế bào của dòng tế bào tạo xương (osteoblast), là chất ức chế mạnh mẽ sự hình thành tế bào hủy xương bằng cách ngăn sự gắn RANKL vào RANK Denosumab gắn đặc hiệu với RANKL, ngăn chặn việc gắn RANKL vào RANK và do

đó làm giảm sự hình thành và chức năng của các tế bào hủy xương, dẫn đến giảm quá trình hủy xương và làm tăng mật độ xương [15]

1.2.2 Hiệu lực tác dụng và tính an toàn của denosumab trong điều trị loãng xương

Hiệu lực tác dụng

Denosumab gắn với RANKL, làm giảm quá trình hủy xương qua đó làm tăng mật độ xương (BMD), giảm nguy cơ gãy xương [49] Đo mật độ xương thường được thực hiện ở các xương như cột sống thắt lưng, xương hông, xương cánh tay [44]

- Gãy xương đùi không điển hình liên quan đến sử dụng denosumab dùng để điều trị loãng xương trong thời gian dài (trên 2.5 năm) ở phụ nữ loãng xương sau mãn kinh [49]

Trang 17

- Nguy cơ hoại tử xương hàm chủ yếu xảy ra trên các bệnh nhân dùng denosumab liều 120mg trong điều trị ung thư tuy nhiên các bệnh nhân điều trị loãng xương cũng cần phải đánh giá các yếu tố nguy cơ gây hoại tử xương hàm trước khi bắt đầu điều trị Các yếu tố nguy cơ đó là: hút thuốc lá, tuổi cao, vệ sinh răng miệng kém, dùng các thủ thuật nha khoa xâm lấn, đã điều trị với các thuốc bisphosphonat trước kia, các bệnh mắc kèm (bệnh răng miệng, thiếu máu, đông máu, nhiễm trùng), đang điều trị đồng thời với các hóa trị liệu, corticosteroids [49]

1.2.3 Các chế phẩm và liều dùng [49]

Denosumab có hai chế phẩm: Xgeva và Prolia

gãy xương cao: người lớn 60mg tiêm dưới da mỗi 6 tháng, bổ sung thêm Calci và

vitamin D

xương: người lớn 120mg tiêm dưới da mỗi 4 tuần, bổ sung thêm ít nhất 500mg Calci

và 400 IU vitamin D hằng ngày trừ khi bệnh nhân có tăng Calci huyết

Điều trị khối u tế bào khổng lồ ở xương không phẫu thuật cắt bỏ được: người lớn 120mg tiêm dưới da mỗi 4 tuần, tăng liều vào ngày thứ 8 và ngày thứ 15 của tháng đầu tiên, bổ sung thêm ít nhất 500mg Calci và 400 IU vitamin D hằng ngày trừ khi bệnh nhân có tăng Calci huyết

1.2.4 Khuyến cáo sử dụng denosumab trên bệnh nhân loãng xương

Khuyến cáo của NICE năm 2010 về sử dụng denosumab ngăn ngừa gãy xương

do loãng xương trên phụ nữ mãn kinh [37]:

- Denosumab được khuyến cáo sử dụng dự phòng tiên phát gãy xương do loãng xương trên phụ nữ mãn kinh có nguy cơ gãy xương cao mà không có khả năng tuân thủ với các hướng dẫn sử dụng đặc biệt của các thuốc bisphosphonat đường uống, bệnh nhân không dung nạp hoặc chống chỉ định với bisphosphonat

- Denosumab được khuyến cáo dự phòng thứ phát gãy xương do loãng xương chỉ trên phụ nữ mãn kinh có nguy cơ gãy xương cao không có khả năng tuân thủ với các hướng dẫn sử dụng đặc biệt của alendronat, risedronat hoặc etidronat hay không dung nạp hoặc chống chỉ định với các thuốc này

Trang 18

10

- Denosumab được khuyến cáo dự phòng tiên phát hoặc thứ phát gãy xương do loãng xương trên những bệnh nhân không đáp ứng các tiêu chuẩn của hai khuyến cáo trên, nên điều trị duy trì cho tới khi các xét nghiệm lâm sàng đủ điều kiện ngừng thuốc

1.3 Phân tích tổng hợp

1.3.1 Khái niệm

Khái niệm phân tích tổng hợp (phân tích meta) được Cochrane định nghĩa là một phương pháp thống kê tổng hợp các kết quả từ nhiều nghiên cứu độc lập Cochrane là một tổ chức phi lợi nhuận toàn cầu gồm các nhà nghiên cứu, chuyên gia Y

tế từ hơn 120 quốc gia Đây là tổ chức quốc tế lớn nhất thực hiện các tổng quan hệ thống và phân tích tổng hợp chất lượng cao, nghiên cứu tất cả các bằng chứng tốt nhất

để đưa ra các quyết định trong Y tế

Phân tích tổng hợp là một bước phân tích định lượng có thể có trong tổng quan

hệ thống để tìm ra một kết quả chung khi các nghiên cứu riêng lẻ không có sự khác biệt đáng kể

Bằng sự kết hợp từ nhiều nghiên cứu liên quan, phân tích tổng hợp giúp tăng độ mạnh của kết quả, ước tính chính xác hơn hiệu quả của các can thiệp, trả lời những câu hỏi không được đặt ra bởi những nghiên cứu riêng lẻ Bên cạnh đó, phân tích tổng hợp đánh giá mức độ đồng nhất và khác biệt từ các nghiên cứu, giải quyết những bất đồng phát sinh từ các nghiên cứu trái ngược nhau hoặc tạo ra giả thuyết mới giúp xác định những lĩnh vực tiềm năng cho các nghiên cứu trong tương lai [46]

1.3.2 Điều kiện thực hiện phân tích tổng hợp

Phân tích tổng hợp là phương pháp định lượng vì vậy các kết quả được phiên giải rất rõ ràng tuy nhiên khi các nghiên cứu riêng lẻ có nhiều sự khác biệt, nguy cơ thiên vị cao sẽ dẫn đến kết quả gộp sai lệch Đánh giá sự “tương tự” giữa các nghiên

cứu riêng lẻ để quyết định đưa vào phân tích tổng hợp cần dựa trên các yếu tố: [47]

- Sự “tương tự” về mặt lâm sàng: đặc điểm quần thể nghiên cứu, các can thiệp, các chỉ số đầu ra

- Sự “tương tự” về phương pháp: thiết kế nghiên cứu, cách tiến hành, chất lượng nghiên cứu

Trang 19

- Ý nghĩa thống kê của hiệu quả điều trị quan sát được

1.3.3 Các bước tiến hành phân tích tổng hợp

Phân tích tổng hợp có thể được thực hiện ở bước 5 của tổng quan hệ thống Các bước tiến hành phân tích tổng hợp [47]:

1.3.3.1 Xác định câu hỏi nghiên cứu

Câu hỏi nghiên cứu được hình thành rõ ràng, cụ thể theo các nội dung về: đối tượng bệnh nhân hay quần thể (Patient, kí hiệu là P), các phương pháp can thiệp hay điều trị (Intervention, kí hiệu là I), nhóm so sánh hay nhóm chứng (Comparison, kí hiệu là C), kết quả đầu ra (Outcome, kí hiệu là O), thiết kế nghiên cứu (Study, kí hiệu

là S)

1.3.3.2 Tìm kiếm và lựa chọn các nghiên cứu

Bước 4: Đánh giá chất lượng nghiên cứu bằng bảng kiểm CONSORT, đánh giá nguy cơ thiên vị (bias)

Bước 5: Phân tích số liệu:

- Tổng hợp các dữ liệu, tính toán các chỉ số thống kê

- Phiên giải sự bất đồng nhất giữa các nghiên cứu

Bước 1: Xác định câu hỏi nghiên cứu

Bước 2: Tìm kiếm nghiên cứu

Bước 3: Lựa chọn nghiên cứu và thu thập dữ liệu

Hình 1.1 Các bước tiến hành phân tích tổng hợp

Trang 20

12

Các nghiên cứu được tìm kiếm trên các nguồn dữ liệu: Pubmed/Medline và The Cochrane Library Lựa chọn các nghiên cứu theo các nội dung PICOS đã xác định

1.3.3.3 Đánh giá chất lượng nghiên cứu bằng bảng kiếm CONSORT

Bảng kiểm CONSORT được sử dụng rộng rãi trên toàn thế giới để đánh giá việc báo cáo các thử nghiệm lâm sàng ngẫu nhiên (RCT) Các RCT cung cấp những bằng chứng đáng tin cậy nhất về hiệu quả của các can thiệp trong Y tế, tuy nhiên các thử nghiệm có phương pháp không thích hợp, nhiều nguy cơ thiên vị khi báo cáo có thể gây ra những sai lầm trong việc ra quyết định Việc thẩm định, đánh giá chất lượng các RCT chỉ có thể được thực hiện nếu thiết kế, phân tích, cách tiến hành các RCT được mô tả đầy đủ trong báo cáo [34]

1.3.3.4 Đánh giá nguy cơ thiên vị (bias)

Đánh giá nguy cơ thiên vị trong các nghiên cứu được chọn bằng phương pháp đánh giá của Cochrane Collaboration bao gồm 6 vấn đề chính: tạo chuỗi ngẫu nhiên (sequence generation), cách giấu trình tự phân bố ngẫu nhiên (allocation concealment), làm mù (blinding), các dữ liệu đầu ra không đầy đủ (incomplete outcome data), báo cáo chọn lọc (selective outcome reporting), các nguy cơ thiên vị khác [46]

1.3.3.5 Đánh giá sự bất đồng nhất giữa các kết quả nghiên cứu

Trong phân tích tổng hợp, sự khác biệt giữa các nghiên cứu phát sinh từ 3 nguyên nhân: khác biệt về lâm sàng, phương pháp và khác biệt thống kê Khác biệt lâm sàng được mô tả là những khác biệt về đặc điểm quần thể nghiên cứu, các can thiệp và các chỉ số đầu ra Khác biệt phương pháp bao gồm thiết kế nghiên cứu, cách tiến hành và chất lượng các nghiên cứu như khác biệt trong “làm mù” hay cách giấu trình tự phân nhóm ngẫu nhiên Sự khác biệt thống kê liên quan đến khác biệt trong kết quả điều trị quan sát được giữa các nghiên cứu [47]

Đánh giá sự bất đồng nhất giữa các nghiên cứu giúp định hướng lựa chọn mô hình trong phân tích tổng hợp Hai mô hình được sử dụng trong phân tích tổng hợp là:

mô hình ảnh hưởng bất biến (fixed-effects model) và mô hình ảnh hưởng biến thiên (random-effects model) Mô hình ảnh hưởng bất biến xem các nghiên cứu đều đồng nhất, sự khác biệt là do yếu tố ngẫu nhiên liên quan đến mỗi nghiên cứu (within-study variance) gây nên Ngược lại, mô hình ảnh hưởng biến thiên xem mức độ khác biệt

Trang 21

giữa các số trung bình ngoài các yếu tố liên quan đến mỗi nghiên cứu (within-study variance) còn do các yếu tố giữa các nghiên cứu (between-study variance) như địa điểm, độ tuổi, giới tính,…khác nhau gây nên [5] Do đó, khi tiến hành phân tích tổng hợp, nếu không có sự khác biệt đáng kể giữa các nghiên cứu thì sử dụng mô hình ảnh hưởng bất biến Ngược lại, nhà nghiên cứu có thể sử dụng mô hình ảnh hưởng biến thiên hoặc phân tầng các nghiên cứu thành các nhóm nhỏ có đặc điểm đồng nhất [50]

Ngày nay trong phân tích tổng hợp, kiểm định mức độ khác biệt (bất đồng nhất) giữa các nghiên cứu thường dùng chỉ số bất đồng nhất I2 có giá trị từ 0 đến 100% là phần trăm tổng những khác biệt giữa các nghiên cứu, được tính theo công thức:

I2 = (Q−df

Q )× 100%

Trong đó Q là chỉ số đồng nhất, được phân phối theo luật Chi-square và df là bậc tự

do Chỉ số I2 không phụ thuộc vào số lượng nghiên cứu trong phân tích tổng hợp nên

có thể được so sánh trực tiếp giữa các phân tích tổng hợp với số lượng nghiên cứu khác nhau và loại dữ liệu tiêu chí khác nhau I2 không chỉ cho biết có hay không sự bất đồng nhất mà còn chỉ ra mức độ bất đồng nhất giữa các nghiên cứu I2 từ 0% đến 40% cho thấy mức độ khác biệt giữa các nghiên cứu có thể không quan trọng I2 là 50%, 75% và lớn hơn cho thấy mức độ khác biệt trung bình và cao [46], [5]

1.3.4 Phân tích và xử lí dữ liệu

1.3.4.1 Xác định loại dữ liệu [46]

Một trong những bước đầu tiên khi tiến hành phân tích tổng hợp là xác định loại dữ liệu của tiêu chí Các biến số có thể phân thành 5 loại bao gồm: biến nhị phân, biến liên tục, biến thứ hạng (bao gồm thang đo lường), biến số lượng và tỉ lệ, biến thời gian – biến cố Với mỗi loại biến số, các chỉ số đo lường trong các phân tích cũng khác nhau

Biến nhị phân xuất hiện khi dữ liệu đầu ra chỉ có hai giá trị, ví dụ: chết hoặc sống, có hoặc không Các chỉ số thống kê thường được sử dụng với biến nhị phân là: nguy cơ tương đối (Relative risk-RR), tỉ số chênh (Odds ratio- OR), độ giảm nguy cơ tương đối (Risk difference-RD), số lượng cần điều trị (Number needed to treat- NNT)

Biến liên tục được sử dụng khi các dữ liệu đầu ra có thể nhận các giá trị liên tục trong một khoảng xác định, ví dụ như: cân nặng, diện tích,… Đối với các biến liên tục,

Trang 22

14

trị số trung bình, khác biệt trung bình (mean difference- MD) và độ lệch chuẩn là các chỉ số thống kê thường được dùng để tóm lược

Biến thứ hạng sử dụng khi mỗi người tham gia được phân loại theo những trật

tự nhất định Ví dụ biến thứ hạng như mức độ nghiêm trọng của bệnh có thể chia theo: nhẹ, trung bình, nghiêm trọng Thang đo lường được sử dụng để đánh giá các trường hợp khó định lượng như khả năng nhận thức, thường bao gồm các câu hỏi và nhiệm vụ

mà qua đó có thể tính điểm số cho mỗi người tham gia

Biến số lượng và tỉ lệ sử dụng khi tính toán số lần hay tỉ lệ xuất hiện các biến

cố, ví dụ như số lần xuất hiện cơn đột quỵ, tỉ lệ gãy xương, có thể dùng chỉ số là nguy

cơ tương đối (RR)

Biến thời gian- biến cố sử dụng khi dữ liệu là thời gian cho đến khi xuất hiện một biến cố, ví dụ như thời gian bệnh không tiến triển,…

1.3.4.2 Phân tích theo dự định điều trị và phân tích theo đề cương nghiên cứu

Phân tích theo dự định điều trị

Là phân tích bao gồm tất cả các bệnh nhân đã được tham gia quá trình ngẫu nhiên hóa vào các nhóm điều trị, không quan tâm tiêu chuẩn lựa chọn, phác đồ điều trị, không loại trừ những bệnh nhân ngừng điều trị hoặc không tuân thủ đề cương nghiên

cứu hay bất cứ trường hợp nào xảy ra sau quá trình phân nhóm ngẫu nhiên

Ưu điểm của phương pháp phân tích theo dự định điều trị:

- Phản ánh thực tế lâm sàng vì nó thừa nhận các trường hợp ngừng điều trị hoặc không tuân thủ đề cương nghiên cứu

- Duy trì cân bằng tiên lượng phát sinh từ phân bổ điều trị ngẫu nhiên ban đầu Bởi nếu như các trường hợp ngừng điều trị hoặc không tuân thủ đề cương bị loại ra khỏi phân tích cuối cùng thì nó có thể tạo ra những khác biệt tiên lượng quan trọng giữa các nhóm nghiên cứu Hơn nữa các trường hợp ngừng điều trị hoặc không tuân thủ có thể là do đáp ứng với phác đồ điều trị

- Đảm bảo cỡ mẫu nghiên cứu bởi vì nếu như các trường hợp không tuân thủ hoặc ngừng điều trị bị loại ra khỏi phân tích cuối cùng, cỡ mẫu nghiên cứu sẽ bị giảm

do đó làm giảm hiệu lực thống kê

Trang 23

- Hạn chế những suy luận căn cứ vào phân nhóm bệnh nhân và nhấn mạnh vào những suy luận dựa trên toàn bộ bệnh nhân tham gia nghiên cứu Ngoài ra, nó cũng giảm thiểu tối đa sai sót loại I (dương tính giả) do cách tiếp cận thận trọng và cho phép khả năng khái quát cao nhất của nghiên cứu

Nhược điểm của phương pháp phân tích theo dự định điều trị:

- Nhìn chung, ước tính hiệu quả điều trị thường giảm do phân tích tính cả các trường hợp không tuân thủ điều trị

- Xuất hiện sự bất đồng nhất trong phân tích cuối cùng bởi nó bao gồm cả trường hợp tuân thủ điều trị và các trường hợp không tuân thủ hoặc ngừng điều trị

- Dữ liệu ở điểm kết thúc có sự khác biệt đáng kể giữa các trường hợp tuân thủ, không tuân thủ hoặc ngừng điều trị, và sẽ rất khó giải thích kết quả nếu như phần lớn các thành phần trên lại nằm trên các nhánh điều trị trái ngược

- Có thể mắc sai số loại II (âm tính giả) do cách tiếp cận quá thận trọng [18]

Phân tích theo đề cương nghiên cứu

Là phân tích loại trừ các trường hợp không tuân thủ đề cương nghiên cứu bao gồm các trường hợp không tuân thủ điều trị, chuyển nhóm hoặc không có kết quả điều trị Nhược điểm của phương pháp này là tạo ra sai lệch do loại trừ bệnh nhân khỏi phân tích cuối cùng Do đó, phân tích theo dự định điều trị cần được cân nhắc là phân tích lí tưởng ban đầu và có thể được bổ sung phân tích thứ cấp là phân tích theo đề

cương nghiên cứu [18], [19]

1.3.5 Biểu diễn kết quả của phân tích tổng hợp

Kết quả của phân tích tổng hợp có thể được thể hiện bằng biểu đồ gộp (forest plot) và biểu đồ phễu (funnel plot)

Biểu đồ gộp thể hiện mức độ ảnh hưởng và khoảng tin cậy của từng nghiên cứu

và của cả phân tích tổng hợp Mỗi nghiên cứu được trình bày dưới dạng một hình vuông thể hiện điểm ước tính hiệu quả của can thiệp và một đoạn thẳng nằm ngang tương ứng biểu thị khoảng tin cậy của mức độ ảnh hưởng (thường là 95%) Diện tích của hình vuông biểu thị trọng số của nghiên cứu Những nghiên cứu có trọng số lớn (thường đi kèm với khoảng tin cậy hẹp hơn) có mức độ ảnh hưởng đến kết quả gộp lớn hơn những nghiên cứu trọng số nhỏ [46]

Trang 24

16

Hình 1.2 Biểu đồ gộp (forest plot)

Biểu đồ phễu (funnel plot) là một biểu đồ phân tán đơn giản với trục hoành là mức độ ảnh hưởng ước tính của các nghiên cứu đơn lẻ và trục tung là thông số về cỡ mẫu hoặc độ chính xác của từng nghiên cứu tương ứng Độ chính xác là nghịch đảo sai

số chuẩn của mức độ ảnh hưởng ở mỗi nghiên cứu Sự thiếu cân đối của biểu đồ phễu

là dấu hiệu cho thấy có sự thiên vị trong xuất bản (publication bias) [45], [5] Tuy nhiên, biểu đồ phễu chỉ nên được sử dụng khi phép phân tích tổng hợp bao gồm ít nhất

10 nghiên cứu, vì nếu có ít hơn 10 nghiên cứu, khả năng nhận định sự bất đối xứng trong biểu đồ phễu là rất thấp [46]

Hình 1.3 Biểu đồ phễu (funnel plot)

Chú thích: hình trái- không có thiên vị xuất bản, hình phải- có thiên vị xuất bản, các vòng tròn màu trắng biểu diễn các nghiên cứu có kết quả “âm tính”

Trang 25

1.4 Các nghiên cứu phân tích tổng hợp đánh giá hiệu lực tác dụng và an toàn của denosumab so với placebo trong điều trị loãng xương ở phụ nữ mãn kinh

Trong những năm gần đây (từ năm 2009 đến 2015) đã có ba phân tích tổng hợp

về hiệu lực tác dụng của denosumab trong điều trị loãng xương trên phụ nữ mãn kinh Nghiên cứu của Camilla von Keyserlingk [23] có số lượng bệnh nhân tham gia lớn nhất và cho thấy kết quả khả quan, denosumab có tác dụng giảm đáng kể nguy cơ gãy xương và nguy cơ gặp các biến cố bất lợi so với nhóm placebo là không có ý nghĩa thống kê Kết quả này trái ngược với nghiên cứu thực hiện trước đó của A.D Anastasilakis [56] tuy nhiên nghiên cứu của A.D Anastasilakis có số lượng bệnh nhân khá ít, thông số đánh giá là tỉ số odd-ratio (OR) khác với nghiên cứu của Camilla von Keyserlingk sử dụng thông số nguy cơ tương đối (RR) Trên tiêu chí đánh giá là phần trăm thay đổi mật độ xương (BMD) và các marker chu chuyển xương (BTM), nghiên cứu của Hai-Feng Gu [53] cho thấy denosumab có tác dụng làm tăng mật độ xương và giảm các marker chu chuyển xương so với nhóm placebo, các kết quả đều có ý nghĩa thống kê

Các phân tích tổng hợp trên cho kết quả không thống nhất về ý nghĩa thống kê hiệu lực tác dụng và tính an toàn của denosumab so với placebo Vì vậy, nghiên cứu này của chúng tôi dự kiến tiến hành để góp phần đưa thêm bằng chứng đánh giá về hiệu lực tác dụng của denosumab trong điều trị loãng xương trên phụ nữ mãn kinh

Trang 26

18

Bảng 1.2 Các nghiên cứu phân tích tổng hợp đánh giá hiệu lực tác dụng và tính an toàn của denosumab

Phân tích tổng hợp về hiệu lực tác dụng và an toàn của denosumab trên phụ nữ mãn kinh với mật độ xương thấp và loãng xương do Camilla von Keyserlingk và cộng sự, xuất bản năm 2011 [23]

Phân tích tổng hợp về hiệu lực tác dụng và an toàn của denosumab trên phụ nữ loãng xương mãn kinh do Hai-Feng Gu và cộng sự, xuất bản năm 2015 [17]

Tổng quan hệ thống và phân tích tổng hợp về hiệu lực tác dụng và an toàn của denosumab trên phụ nữ loãng xương mãn kinh do A.D Anastasilakis và cộng sự, xuất bản năm 2009 [56]

• Nguy cơ gãy xương

• Nguy cơ gặp SAE

• Nguy cơ gặp SAE liên quan đến nhiễm trùng

• Nguy cơ ung thư

• Nguy cơ ngừng điều trị do SAE

• Nguy cơ tử vong

• Sự thay đổi BMD

• Sự thay đổi các BTM như isomerized carboxy-terminal cross-linking telopeptide của type

b-I collagen (CTX), serum procollagen type I aminoterminal propeptide (P1NP)

• Các biến cố bất lợi

• Nguy cơ gãy xương

• Nguy cơ gặp các SAE

• Nguy cơ gặp SAE nhiễm trùng

• Nguy cơ ung thư

• Nguy cơ ngừng điều trị do SAE

• Nguy cơ tử vong

Trang 27

Kết quả Nguy cơ tương đối RR (95%CI) gãy

xương của denosumab so với nhóm placebo là 0.58 (0.52-0.66); RR của các SAE là 1.33 (0.83-2.14); RR của các SAE đến nhiễm trùng là 2.10 (0.64-6.90); RR của ung thư là 1.11 (0.91-1.36); RR của ngừng điều trị

Các bệnh nhân điều trị với denosumab có sự gia tăng đáng kể BMD cột sống thắt lưng (7.58%), xương hông (4.86%) và xương cánh tay (2.92%) so với placebo, tất cả đều có ý nghĩa thống kê (P<0.001)

Đối với các tiêu chí phụ, các bệnh nhân điều trị denosumab có sự giảm đáng kể các BTM như CTX (-66.16%) và P1NP (-64.65%) so với placebo, sự khác biệt có ý nghĩa thống kê (P<0.001) Các biến cố bất lợi đều tương tự giữa hai nhóm ( OR=1.04, P=0.625)

Không có sự khác biệt có ý nghĩa thống kê về nguy cơ gãy xương giữa hai nhóm denosumab và placebo trong khoảng thời gian nghiên cứu 2 năm: mô hình ảnh hưởng ngẫu nhiên

OR (95%CI) =0.74 (0.33-1.64), p=0.45, I2=46% Các đối tượng dùng denosumab cho thấy sự gia tăng nguy cơ gặp SAE là có ý nghĩa thống kê: OR (95%CI) = 1.83 (1.10-3.04), p=0.02; nguy cơ gặp các nhiễm trùng nghiêm trọng: OR (95%CI)= 4.45 (1.15-17.4), p=0.03

 Denosumab chưa chứng minh được hiệu lực tác dụng giảm nguy cơ gãy xương trong khi lại làm tăng nguy cơ gặp SAE đặc biệt là nhiễm trùng

Trang 28

2.2.1 Xác định câu hỏi nghiên cứu

- P: phụ nữ mãn kinh có loãng xương

- I: denosumab đơn trị liệu liều 60mg, tiêm dưới da mỗi 6 tháng

- C: placebo

- O: các tiêu chí đánh giá về hiệu lực tác dụng và tính an toàn

Hiệu lực tác dụng: tỉ lệ gãy xương, phần trăm thay đổi mật độ xương cột sống

so với ban đầu, phần trăm thay đổi mật độ xương cánh tay so với ban đầu, phần trăm thay đổi mật độ xương hông so với ban đầu

Tính an toàn: tỉ lệ gặp biến cố bất lợi nghiêm trọng, tỉ lệ gặp biến cố bất lợi nghiêm trọng liên quan đến nhiễm trùng, tỉ lệ bệnh nhân ung thư, tỉ lệ bệnh nhân ngừng điều trị do gặp biến cố bất lợi

Denosumab gắn với RANKL, làm giảm quá trình hủy xương qua đó làm tăng mật độ xương, giảm nguy cơ gãy xương [49] Do đó hiệu lực tác dụng của denosumab

so với placebo được đánh giá trên tỉ lệ gãy xương và phần trăm thay đổi mật độ xương

Đo mật độ xương thường được thực hiện ở các xương như cột sống thắt lưng, xương hông, xương cánh tay [44]

Tính an toàn của denosumab được đánh giá trên tỉ lệ bệnh nhân gặp biến cố bất lợi nghiêm trọng được báo cáo Các bệnh nhân gặp biến cố bất lợi cần nhập viện điều trị được coi là biến cố bất lợi nghiêm trọng Gãy xương đùi không điển hình là biến cố nghiêm trọng hiếm gặp liên quan đến sử dụng denosumab dùng để điều trị loãng xương trong thời gian dài (trên 2.5 năm) tuy nhiên các thử nghiệm lâm sàng được tiến hành trong thời gian ngắn (từ 2 đến 3 năm) do vậy chúng tôi không đánh giá nguy cơ gãy xương đùi Nguy cơ hoại tử xương hàm chủ yếu xảy ra trên các bệnh nhân dùng

Trang 29

denosumab liều 120mg trong điều trị ung thư do đó chúng tôi cũng không đưa vào trong nghiên cứu

- S: thiết kế nghiên cứu là các thử nghiệm lâm sàng ngẫu nhiên, có đối chứng

2.2.2 Các nguồn dữ liệu và chiến lược tìm kiếm các nghiên cứu

Các bài báo nghiên cứu được tìm kiếm trên các nguồn dữ liệu: Pubmed/Medline

và The Cochrane Library với các từ khóa bao gồm: “denosumab”, “osteoporosis”,

“postmenopausal”

Bảng 2.1 Thuật toán tìm kiếm nghiên cứu

Pubmed/Medline (“osteoporosis, Postmenopausal”[Mesh]) AND

“Denosumab”[Mesh]

(chọn Clinical Trial trong filter)

The Cochrane Library Osteoporosis AND denosumab AND postmenopausal Thời gian tìm kiếm: tháng 3 năm 2018

2.2.3 Lựa chọn nghiên cứu và thu thập dữ liệu

Tiêu chuẩn lựa chọn: các bài báo được chọn đưa vào phân tích tổng hợp là các nghiên cứu thiết kế theo đúng câu hỏi nghiên cứu đã nêu trên: thử nghiệm lâm sàng ngẫu nhiên có đối chứng (RCT), đối tượng nghiên cứu là phụ nữ sau mãn kinh có loãng xương, nhóm điều trị dùng denosumab đơn độc liều 60 mg tiêm dưới da mỗi 6 tháng và nhóm chứng dùng placebo, tiêu chí đánh giá là hiệu lực tác dụng và tính an toàn của hai phác đồ denosumab và placebo Lựa chọn các bài báo bằng tiếng Anh, có bản toàn văn (fulltext)

Loại trừ các nghiên cứu phân tích tổng hợp (review), báo cáo ca, thư gửi tòa soạn, các bài xã luận, các nghiên cứu có đối tượng nghiên cứu là bệnh nhân đã điều trị trước với các thuốc loãng xương khác như bisphosphonat hoặc teriparatid

Dữ liệu được trích xuất theo các nội dung chính bao gồm: thông tin của nghiên cứu, đặc điểm bệnh nhân, thông tin về phác đồ điều trị và các kết quả đầu ra

• Thông tin về nghiên cứu bao gồm: tên tác giả chính, năm xuất bản bài báo, thiết kế nghiên cứu, thời gian tiến hành nghiên cứu, cỡ mẫu

Trang 30

22

• Đặc điểm bệnh nhân bao gồm: tuổi trung bình, mật độ xương (điểm số T-score)

• Thông tin về phác đồ điều trị: liều dùng thuốc, đường dùng, thời gian điều trị

• Các kết quả đầu ra:

Hiệu lực tác dụng: số bệnh nhân gãy xương, phần trăm thay đổi mật độ xương cột

sống, phần trăm thay đổi mật độ xương hông, phần trăm thay đổi mật độ xương cánh tay so với ban đầu và độ lệch chuẩn tương ứng ở từng nghiên cứu

Tính an toàn: số bệnh nhân gặp SAE, số bệnh nhân gặp SAE liên quan đến nhiễm

trùng, số bệnh nhân ung thư, số bệnh nhân ngừng thuốc do SAE

2.2.4 Đánh giá chất lượng nghiên cứu bằng bảng kiểm CONSORT

Bảng kiểm CONSORT bao gồm 25 đề mục cung cấp hướng dẫn báo cáo tất cả các thử nghiệm lâm sàng ngẫu nhiên, có đối chứng nhưng tập trung hầu hết vào các thử nghiệm ngẫu nhiên đối chứng song song hai nhóm Người phân tích có thể sử dụng CONSORT để đánh giá và giải thích các báo cáo trong các RCT [28]

2.2.5 Đánh giá nguy cơ thiên vị (bias)

Đánh giá nguy cơ thiên vị bằng phương pháp đánh giá của Cochrane Collaboration [46].Việc đánh giá được thực hiện bằng cách trả lời các câu hỏi cụ thể cho từng vấn đề, câu trả lời “có” cho thấy nguy cơ thiên vị thấp, câu trả lời “không” cho thấy nguy cơ thiên vị cao

Bảng 2.2 Bảng đánh giá nguy cơ thiên vị

Tạo chuỗi ngẫu nhiên

Các tiêu chí để trả lời

“có”-nguy cơ thiên vị thấp

Quá trình tạo chuỗi được coi là ngẫu nhiên khi:

Trang 31

• Tạo chuỗi dựa theo ngày đối tượng tham gia vào nghiên cứu

• Phân bổ trình tự theo sở thích của bệnh nhân

• Phân bổ trình tự theo kết quả các xét nghiệm đã

có và tính sẵn có của can thiệp

“Không rõ”- không rõ

nguy cơ thiên vị

• Thông tin về quá trình tạo chuỗi không đầy đủ

để cho phép đánh giá “yes” hoặc “no”

Cách giấu trình tự phân bố ngẫu nhiên

Người tham gia và người phân tích đều không biết trước can thiệp do sự giấu trình tự phân bố:

• Phân bố trung tâm (phân bố ngẫu nhiên qua điện thoại, web…)

• Đánh số tuần tự các hộp chứa thuốc có hình dạng giống hệt nhau

• Sử dụng các bao bì được niêm phong, làm mờ…

“Không”- nguy cơ thiên vị

cao

Người tham gia và người phân tích có thể biết trước được can thiệp gây ra nguy cơ thiên vị trong lựa chọn:

• Sử dụng một quy trình phân bố ngẫu nhiên mở (ví dụ: một danh sách các số ngẫu nhiên)

• Các bao bì chứa can thiệp không được niêm phong, làm mờ

• Phân bổ xen kẽ hoặc xoay vòng

• Phân bổ theo ngày sinh

• Một số quy trình rõ ràng khác

Trang 32

24

“Làm mù” người tham gia và người phân tích

• Không “làm mù” tuy nhiên tác giả đánh giá rằng tiêu chí đầu ra không bị ảnh hưởng bởi thiếu yếu

tố “làm mù”

• “Làm mù” người tham gia và người phân tích

• Cả người tham gia và người phân tích đều không bị “làm mù” tuy nhiên quá trình đánh giá tiêu chí đầu ra bị “làm mù” và các yếu tố không

“làm mù” không gây ra thiên vị

cao

• Không “làm mù” hoặc “làm mù” không hoàn toàn và ảnh hưởng đến đánh giá tiêu chí đầu ra

• Việc “làm mù” không thực hiện được

• Cả người tham gia và người phân tích đều không được “làm mù” và gây ra thiên vị

nguy cơ thiên vị

Các dữ liệu đầu ra không đầy đủ

“có”-nguy cơ thiên vị thấp

• Các dữ liệu đầu ra không thiếu

• Nguyên nhân các dữ liệu bị thiếu không liên quan đến kết quả đầu ra

• Các dữ liệu bị thiếu cân bằng giữa các nhóm can thiệp và cùng nguyên nhân

• Các dữ liệu bị thiếu được tính toán bằng phương

pháp thích hợp

Trang 33

cao đến kết quả đầu ra

• Đối với các dữ liệu là biến nhị phân, tỉ lệ dữ liệu

bị mất so với những biến cố quan sát được có thể gây ra thiên vị

• Đối với các biến liên tục, mức độ ảnh hưởng của

các dữ liệu bị mất có thể gây ra thiên vị

nguy cơ thiên vị

để cho phép đánh giá “yes” hoặc “no”

Báo cáo chọn lọc

“có”-nguy cơ thiên vị thấp

• Tiêu chuẩn của nghiên cứu đã được xác định và các tiêu chí đã được cụ thể hóa trước được báo cáo theo quy trình đã xác định trước

• Tiêu chuẩn của nghiên cứu chưa xác định nhưng rất rõ ràng, những báo cáo được công bố bao gồm tất cả các tiêu chí đã xác định trước

• Một hoặc nhiều tiêu chí chính không được cụ thể hóa trước (trừ khi có lý do cụ thể như phản ứng có hại không lường trước)

• Các tiêu chí chính được báo cáo không đầy đủ

để đưa vào phân tích tổng hợp

nguy cơ thiên vị

Định dạng
Số trang	66
Dung lượng	1,27 MB