Xây dựng biểu đồ nomogram để cá nhân hóa tiên lượng tử vong bệnh lý (FULL TEXT)

ĐẶT VẤN ĐỀ Khoảng 93% các tử vong trong bệnh viện xảy ra ở bệnh nhân nhập viện trong tình trạng cấp cứu [59]. Ngoài ra, do sự đa dạng về bệnh lý và mức độ nặng của bệnh nội khoa cấp cứu nên gây ra nhiều khó khăn cho việc tiên lượng bệnh. Điều này dẫn đến nhiều biến cố bất lợi xảy ra ngoài dự đoán [80]. Mặc dù tiên lượng dựa trên kinh nghiệm cá nhân của bác sỹ điều trị có độ chính xác khá tốt, tiên lượng dựa trên kinh nghiệm cá nhân thường có độ tin cậy thấp đối với những bệnh nhân có kết cục điều trị rất tốt hoặc rất xấu (tiên lượng thừa nguy cơ tử vong) [84]. Do đó, nhiều mô hình tiên lượng đã được nghiên cứu và ứng dụng để phát hiện những trường hợp bệnh nặng cần hồi sức tích cực, nhằm giảm tỷ lệ tử vong và tối ưu hóa việc sử dụng nguồn lực y tế. Hiện nay, đối với bệnh nhân nội khoa tại khoa cấp cứu các mô hình được sử dụng phổ biến là thang điểm lượng giá nhanh bệnh lý cấp cứu (Rapid Emergency Medicine Score: REMS) [98], thang điểm lượng giá nhanh bệnh lý cấp tính (Rapid Acute Physiology Score: RAPS) [110], hệ thống thang điểm từ các thông số sinh lý (Worthing Physiological Scoring system: WPS) [33], mô hình tiên lượng từ các xét nghiệm thường quy (Routine Laboratory Data: RLD) [106], thang điểm lâm sàng đơn giản (Simple Clinical Score: SCS) [63] và cận lâm sàng khi vào viện (Admission Laboratory Tests: ALTs) [43]. Các mô hình này đã được nghiên cứu ở các nước Âu Mỹ và có độ chính xác tốt khi tiên lượng kết cục điều trị [17]. Trong các mô hình trên, hai mô hình REMS và WPS tương đối đơn giản và có khả năng ứng dụng cao, vì các thông số của hai mô hình này là các dấu hiệu lâm sàng không xâm lấn có thể thu thập trong một thời gian ngắn, phù hợp với bối cảnh cấp cứu. Diện tích dưới đường cong (Area Under the receiver operating characteristic Curve: AUC) của mô hình REMS và WPS khi nghiên cứu phát triển mô hình lần lượt là 0,852 [98] và 0,740 [33]. Tuy nhiên, theo nghiên cứu của chúng tôi được thực hiện tại một trung tâm y khoa ở vùng đồng bằng sông Cửu Long, tính phân biệt của hai mô hình này khi tiên lượng chỉ ở mức trung bình cho bệnh nhân nội khoa tại khoa cấp cứu [2]. Nhiều yếu tố tiên lượng cho bệnh nội khoa cấp cứu là các dấu hiệu lâm sàng hoặc các xét nghiệm [43]. Cho đến nay, vẫn chưa có nghiên cứu nào cho thấy sự kết hợp giữa các dấu hiệu lâm sàng và xét nghiệm thường quy có lợi ích khi tiên lượng ở bệnh nhân nội khoa cấp cứu người Việt Nam. Do đó, chúng tôi thực hiện nghiên cứu này với câu hỏi nghiên cứu là sự kết hợp giữa các dấu hiệu lâm sàng và xét nghiệm thường quy có mang lại lợi ích khi tiên lượng cho bệnh nội khoa cấp cứu không? Nghiên cứu này được thực hiện trên giả thuyết rằng tử vong ở bệnh nhân có bệnh lý nội khoa tại khoa cấp cứu là hệ quả của những rối loạn sinh lý và các bệnh lý đi kèm; các rối loạn này được thể hiện qua triệu chứng lâm sàng và các xét nghiệm thường quy. Thiết kế nghiên cứu hiện tại nhằm kiểm định giả thuyết vừa nêu, với mục tiêu nghiên cứu như sau: MỤC TIÊU NGHIÊN CỨU 1. Xác định mối liên quan giữa các dấu hiệu lâm sàng, tiền sử bệnh, và đặc điểm cận lâm sàng với tử vong ở bệnh nhân nội khoa cấp cứu. 2. Phát triển mô hình tiên lượng tử vong từ các dấu hiệu lâm sàng và xét nghiệm thường quy cho bệnh lý nội khoa tại khoa cấp cứu ở bệnh nhân Việt Nam. Mô hình sau khi được phát triển sẽ được chuyển thành toán đồ (nomogram) để dự đoán nguy cơ tử vong của bệnh nhân.

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ

ĐẠI HỌC Y DƯỢC THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH

HÀ TẤN ĐỨC

XÂY DỰNG BIỂU ĐỒ NOMOGRAM

ĐỂ CÁ NHÂN HÓA TIÊN LƯỢNG TỬ VONG BỆNH LÝ NỘI KHOA TẠI KHOA CẤP CỨU

Ở ĐỐI TƯỢNG NGƯỜI VIỆT NAM

LUẬN ÁN TIẾN SỸ Y HỌC

Thành phố Hồ Chí Minh - Năm 2018

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ

ĐẠI HỌC Y DƯỢC THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH

HÀ TẤN ĐỨC

XÂY DỰNG BIỂU ĐỒ NOMOGRAM

ĐỂ CÁ NHÂN HÓA TIÊN LƯỢNG TỬ VONG BỆNH LÝ NỘI KHOA TẠI KHOA CẤP CỨU

Ở ĐỐI TƯỢNG NGƯỜI VIỆT NAM

MỤC LỤC

Trang phụ bìa

LỜI CAM ĐOAN

BẢNG VIẾT TẮT VÀ ĐỐI CHIẾU THUẬT NGỮ ANH – VIỆT

DANH MỤC CÁC BẢNG

DANH MỤC CÁC BIỂU ĐỒ, SƠ ĐỒ

ĐẶT VẤN ĐỀ 1

Chương 1: TỔNG QUAN TÀI LIỆU 3

1.1 Các mô hình tiên lượng được ứng dụng tại khoa cấp cứu 3

1.2 Ứng dụng mô hình tiên lượng vào thực tế lâm sàng tại khoa cấp cứu 10 1.3 Một số khái niệm về thống kê học lâm sàng 18

1.4 Cơ sở của những sai lệch hoặc sai số khi sử dụng mô hình tiên lượng 22 1.5 Khuyến cáo sử dụng mô hình trên lâm sàng và tình hình nghiên cứu trong nước 26

Chương 2: ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 29

2.1 Địa điểm và bối cảnh nghiên cứu 29

2.2 Bệnh nhân nghiên cứu 29

2.3 Thiết kế nghiên cứu 31

2.4 Cỡ mẫu 32

2.5 Quy trình nghiên cứu 32

2.6 Kết cục nghiên cứu 35

2.7 Các yếu tố nguy cơ 36

2.8 Định nghĩa biến số và phương pháp đo lường 37

2.9 Quản lý nghiên cứu và chất lượng của các công cụ đo lường 41

2.10 Quản lý dữ liệu 43

2.11 Phương pháp phân tích 44

2.12 Quy định về y đức trong nghiên cứu 47

Chương 3: KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 49

3.1 Đặc điểm quần thể nghiên cứu 50

3.2 Các yếu tố nguy cơ liên quan đến tử vong 60

3.3 Lựa chọn mô hình tiên lượng tử vong tối ưu 63

3.4 Tính phân biệt của các mô hình 69

3.5 Khả năng hiệu chuẩn của các mô hình tiên lượng được chọn lựa 72

3.6 Toán đồ tiên lượng nguy cơ tử vong của mô hình 3 và mô hình 7 73

Chương 4: BÀN LUẬN 77

4.1 Yếu tố nguy cơ 78

4.2 Mô hình tiên lượng 98

4.3 Tính phân biệt 101

4.4 Khả năng hiệu chuẩn 103

4.5 Ý nghĩa của nghiên cứu 104

4.6 Ưu điểm và nhược điểm của công trình nghiên cứu 105

KẾT LUẬN 106

KIẾN NGHỊ 108

DANH MỤC CÁC CÔNG TRÌNH NGHIÊN CỨU LIÊN QUAN 1

TÀI LIỆU THAM KHẢO 2

PHỤ LỤC 22

BẢNG VIẾT TẮT VÀ ĐỐI CHIẾU THUẬT NGỮ ANH - VIỆT

Từ viết tắt Thuật ngữ tiếng Việt Thuật ngữ tiếng Anh

ALT Men alanine transaminase Alanine transaminase

ALTs Cận lâm sàng khi vào viện Admission Laboratory Tests APACHE Thang điểm lượng giá bệnh lý

cấp tính và mạn tính

Acute Physiology and Chronic Health Evaluation

AST Men aspartate transaminase Aspartate transaminase

AUC Diện tích dưới đường cong Area under the receiver

operating characteristic curve AVPU Thang điểm đánh giá nhanh tri

giác

Alert, Verbal, Pain, Unresponsive BIC Tiêu chuẩn thông tin Bayes Bayesian Information Criterion BMA Trung bình hóa mô hình

Bayes

Bayesian Model Averaging

BNP Peptide lợi niệu type-B B-type natriuretic peptide BUN Nồng độ nitrogen (trong urea)

trong máu

Blood urea nitrogen

HOTEL Mô hình tiên lượng HOTEL

(gồm các thông số hạ huyết

áp, bão hòa oxy ngoại biên, hạ thân nhiệt, thay đổi điện tâm

đồ, tình trạng chức năng phụ thuộc)

Hypotension, Oxygen saturation, low Temperature, ECG changes, Loss of

independence

INR Tỷ số chuẩn hóa quốc tế International normalized ratio

KTC Khoảng tin cậy Confidence interval

MPM Mô hình tiên đoán tử vong Mortality Probability Model NPV Giá trị tiên đoán âm Negative predictive value NT-

proBNP

Peptide lợi niệu N-terminal pro-B-type natriuretic peptide

N-terminal pro-B-type natriuretic peptide

RAPS Thang điểm lượng giá nhanh

bệnh lý cấp tính

Rapid Acute Physiology Score

REMS Thang điểm lượng giá nhanh

bệnh lý cấp cứu

Rapid Emergency Medicine Score

RLD Mô hình tiên lượng từ các xét

nghiệm thường quy

Routine Laboratory Data

SAPS Thang điểm sinh lý cấp tính

giản hóa

Simplified Acute Physiology Score

SCS Thang điểm lâm sàng đơn giản Simple Clinical Score

SOFA Thang điểm lượng giá suy cơ

quan theo thời gian

Sequential Organ Failure Assessment

SpO2 Bão hòa oxy ngoại biên Peripheral capillary oxygen

saturation SMR Tỷ số tử vong chuẩn hóa Standardised mortality ratio TISS Hệ thống thang điểm can thiệp

điều trị

Therapeutic Intervention Scoring System

WPS Hệ thống thang điểm từ các

thông số sinh lý

Worthing Physiological Scoring system

DANH MỤC CÁC BẢNG

Bảng 1.1: Các yếu tố nguy cơ trong các mô hình tiên lượng được ứng dụng tại khoa cấp cứu 3Bảng 2.2: Các xét nghiệm được thực hiện tại khoa cấp cứu 33Bảng 2.3: Định nghĩa biến số và phương pháp đo lường 37

Bảng 2.4: Thể tích máu lấy từ mỗi bệnh nhân Error! Bookmark not defined.

Bảng 3.5: Đặc điểm lâm sàng của 1939 bệnh nhân cấp cứu phân nhóm theo tình trạng sống còn và tử vong 52Bảng 3.6: Đặc điểm tiền sử bệnh của 1939 bệnh nhân cấp cứu phân nhóm theo tình trạng sống còn và tử vong 55Bảng 3.7: Đặc điểm cận lâm sàng của 1939 bệnh nhân cấp cứu phân nhóm theo tình trạng sống còn và tử vong 56Bảng 3.8: Bốn mô hình tiên lượng tối ưu từ các dấu hiệu lâm sàng được chọn lựa bằng phương pháp BMA 63Bảng 3.9: Bốn mô hình tiên lượng tối ưu từ các dấu hiệu lâm sàng và xét nghiệm được chọn lựa bằng phương pháp BMA 65Bảng 3.10: Diện tích dưới đường cong ROC của 8 mô hình tiên lượng 70Bảng 3.11: Điểm cắt tỷ lệ tử vong tiên lượng trong 30 ngày của mô hình 3 71Bảng 3.12: Điểm cắt tỷ lệ tử vong tiên lượng trong 30 ngày của mô hình 7 71

DANH MỤC CÁC BIỂU ĐỒ, SƠ ĐỒ

Biểu đồ 1.1: AUC của các mô hình tiên lượng ứng dụng ở khoa cấp cứu 9

Biểu đồ 1.2: Tỷ lệ tử vong quan sát giữa các nhóm điểm của mô hình REMS ở giai đoạn nghiên cứu phát triển mô hình 11

Biểu đồ 1.3: Khác biệt về thời gian phát hiện bệnh 25

Biểu đồ 3.4: Xác suất sống còn tích lũy của 1939 bệnh nhân sau khi nhập viện 30 ngày 50

Biểu đồ 3.5: Xác suất sống còn tích lũy của 1939 bệnh nhân sau khi nhập viện 30 ngày được phân loại theo chỉ định khoa điều trị 51

Biểu đồ 3.6: Tỷ lệ tử vong quan sát 30 ngày và các giá trị lâm sàng 54

Biểu đồ 3.7: Tỷ lệ tử vong quan sát 30 ngày và các giá trị huyết học 58

Biểu đồ 3.8: Tỷ lệ tử vong quan sát 30 ngày và các giá trị sinh hóa 59

Biểu đồ 3.9: Phân tích đơn biến các yếu tố lâm sàng liên quan đến tử vong từ mô hình hồi quy logistic 60

Biểu đồ 3.10: Phân tích đơn biến các yếu tố tiền sử bệnh liên quan đến tử vong từ mô hình hồi quy logistic 61

Biểu đồ 3.11: Phân tích đơn biến các yếu tố cận lâm sàng liên quan đến tử vong từ mô hình hồi quy logistic 62

Biểu đồ 3.12: Phân tích đa biến các yếu tố nguy cơ có liên quan đến tử vong

từ mô hình hồi quy logistic ở mô hình 3 67

Biểu đồ 3.13: Phân tích đa biến các yếu tố nguy cơ có liên quan đến tử vong

từ mô hình hồi quy logistic ở mô hình 7 68

Biểu đồ 3.14: AUC của 8 mô hình tối ưu trong tiên lượng tử vong 30 ngày 69

Biểu đồ 3.15: Tỷ lệ tử vong quan sát và tỷ lệ tử vong tiên lượng của mô hình

ĐẶT VẤN ĐỀ

Khoảng 93% các tử vong trong bệnh viện xảy ra ở bệnh nhân nhập viện trong tình trạng cấp cứu [59] Ngoài ra, do sự đa dạng về bệnh lý và mức độ nặng của bệnh nội khoa cấp cứu nên gây ra nhiều khó khăn cho việc tiên lượng bệnh Điều này dẫn đến nhiều biến cố bất lợi xảy ra ngoài dự đoán [80] Mặc dù tiên lượng dựa trên kinh nghiệm cá nhân của bác sỹ điều trị có độ chính xác khá tốt, tiên lượng dựa trên kinh nghiệm cá nhân thường có độ tin cậy thấp đối với những bệnh nhân có kết cục điều trị rất tốt hoặc rất xấu (tiên lượng thừa nguy cơ tử vong) [84] Do đó, nhiều mô hình tiên lượng đã được nghiên cứu và ứng dụng để phát hiện những trường hợp bệnh nặng cần hồi sức tích cực, nhằm giảm tỷ lệ tử vong và tối ưu hóa việc sử dụng nguồn lực y

tế Hiện nay, đối với bệnh nhân nội khoa tại khoa cấp cứu các mô hình được

sử dụng phổ biến là thang điểm lượng giá nhanh bệnh lý cấp cứu (Rapid Emergency Medicine Score: REMS) [98], thang điểm lượng giá nhanh bệnh

lý cấp tính (Rapid Acute Physiology Score: RAPS) [110], hệ thống thang điểm từ các thông số sinh lý (Worthing Physiological Scoring system: WPS) [33], mô hình tiên lượng từ các xét nghiệm thường quy (Routine Laboratory Data: RLD) [106], thang điểm lâm sàng đơn giản (Simple Clinical Score: SCS) [63] và cận lâm sàng khi vào viện (Admission Laboratory Tests: ALTs) [43] Các mô hình này đã được nghiên cứu ở các nước Âu Mỹ và có độ chính xác tốt khi tiên lượng kết cục điều trị [17]

Trong các mô hình trên, hai mô hình REMS và WPS tương đối đơn giản và có khả năng ứng dụng cao, vì các thông số của hai mô hình này là các dấu hiệu lâm sàng không xâm lấn có thể thu thập trong một thời gian ngắn, phù hợp với bối cảnh cấp cứu Diện tích dưới đường cong (Area Under the receiver operating characteristic Curve: AUC) của mô hình REMS và WPS

khi nghiên cứu phát triển mô hình lần lượt là 0,852 [98] và 0,740 [33] Tuy nhiên, theo nghiên cứu của chúng tôi được thực hiện tại một trung tâm y khoa

ở vùng đồng bằng sông Cửu Long, tính phân biệt của hai mô hình này khi tiên lượng chỉ ở mức trung bình cho bệnh nhân nội khoa tại khoa cấp cứu [2] Nhiều yếu tố tiên lượng cho bệnh nội khoa cấp cứu là các dấu hiệu lâm sàng hoặc các xét nghiệm [43] Cho đến nay, vẫn chưa có nghiên cứu nào cho thấy sự kết hợp giữa các dấu hiệu lâm sàng và xét nghiệm thường quy có lợi ích khi tiên lượng ở bệnh nhân nội khoa cấp cứu người Việt Nam Do đó, chúng tôi thực hiện nghiên cứu này với câu hỏi nghiên cứu là sự kết hợp giữa các dấu hiệu lâm sàng và xét nghiệm thường quy có mang lại lợi ích khi tiên lượng cho bệnh nội khoa cấp cứu không? Nghiên cứu này được thực hiện trên giả thuyết rằng tử vong ở bệnh nhân có bệnh lý nội khoa tại khoa cấp cứu là

hệ quả của những rối loạn sinh lý và các bệnh lý đi kèm; các rối loạn này được thể hiện qua triệu chứng lâm sàng và các xét nghiệm thường quy Thiết

kế nghiên cứu hiện tại nhằm kiểm định giả thuyết vừa nêu, với mục tiêu nghiên cứu như sau:

MỤC TIÊU NGHIÊN CỨU

1 Xác định mối liên quan giữa các dấu hiệu lâm sàng, tiền sử bệnh, và đặc

điểm cận lâm sàng với tử vong ở bệnh nhân nội khoa cấp cứu

2 Phát triển mô hình tiên lượng tử vong từ các dấu hiệu lâm sàng và xét

nghiệm thường quy cho bệnh lý nội khoa tại khoa cấp cứu ở bệnh nhân Việt Nam Mô hình sau khi được phát triển sẽ được chuyển thành toán đồ (nomogram) để dự đoán nguy cơ tử vong của bệnh nhân

Chương 1: TỔNG QUAN TÀI LIỆU

Như đã đề cập trong phần đặt vấn đề, đối với quần thể bệnh nhân nội khoa tại khoa cấp cứu hiện nay có nhiều mô hình tiên lượng đã được phát triển và thẩm định ở bệnh nhân Âu Mỹ Các nghiên cứu trước đây áp dụng nhiều phương pháp thống kê khác nhau để tìm các mô hình Việc hiểu rõ ưu điểm và hạn chế của các phương pháp này, cũng như của các mô hình tiên lượng giúp cho bác sỹ điều trị tiên lượng bệnh chính xác hơn

1.1 Các mô hình tiên lượng được ứng dụng tại khoa cấp cứu

Bảng 1.1 1

Bảng 1.1: Các yếu tố nguy cơ trong các mô hình tiên lượng được ứng dụng

tại khoa cấp cứu [17]

Nằm tại giường trước

Bảng 1.1: Các yếu tố nguy cơ trong các mô hình tiên lượng được ứng dụng

tại khoa cấp cứu [17]

Phần lớn các yếu tố nguy cơ được sử dụng trong mô hình là các dấu hiệu lâm sàng không xâm lấn hoặc là các xét nghiệm thường quy được thực hiện tại khoa cấp cứu Bảng 1.1 trên trình bày các yếu tố nguy cơ được sử dụng trong các mô hình phổ biến hiện nay

1.1.1 Mô hình ALTs

Nghiên cứu thực hiện ở một trung tâm y khoa tại Israel Quần thể nghiên cứu là những bệnh nhân nội khoa đến khám tại khoa cấp cứu, và kết cục quan tâm là tử vong trong bệnh viện Trong giai đoạn phát triển mô hình,

có 23397 bệnh nhân tham gia nghiên cứu, trong số này có 10308 bệnh nhân (44,1%) có chỉ định nhập viện; số bệnh nhân tử vong trong bệnh viện là 573

(5,6%) Trong giai đoạn thẩm định mô hình ở cùng địa điểm, số bệnh nhân tham gia vào nghiên cứu là 21320, trong số này có 10257 bệnh nhân (48,1%)

có chỉ định nhập viện; số bệnh nhân tử vong trong bệnh viện là 488 (4,8%)

Mô hình ALTs đo lường nguy cơ tử vong khi điều trị tại khoa nội ALTs có 9 thông số, bao gồm tuổi và 8 thông số sinh hóa và huyết học Chỉ số AUC khi phát triển mô hình 0,887, và khi thẩm định cùng địa điểm là 0,868 [43] Nghiên cứu không theo dõi kết cục của bệnh nhân sau khi xuất viện; mặc dù,

có hơn 50% bệnh nhân được xuất viện ngay tại khoa cấp cứu Điều này có thể dẫn đến sai lệch tỷ lệ tử vong thực sự của quần thể nghiên cứu

1.1.2 Mô hình HOTEL

Nghiên cứu được thực hiện tại một trung tâm y khoa ở Ai Len Số lượng được thu thập vào nghiên cứu là 10290 bệnh nhân cấp cứu nội khoa (6947 bệnh nhân để phát triển mô hình, và 3343 bệnh nhân để thẩm định mô hình) Mô hình gồm 5 thông số bao gồm hạ huyết áp tâm thu, giảm độ bão hòa oxy ngoại biên (SpO2), hạ thân nhiệt, bất thường điện tâm đồ (được xác định theo chương trình Marquette MAC-PC), và không đứng vững Mô hình

dự đoán nguy cơ tử vong trong vòng 15 phút đến 24 giờ nhập viện Tỷ lệ bệnh

tử vong trong vòng 24 giờ quan sát được là 0,6% ở nhóm phát triển mô hình Chỉ số AUC khi phát triển mô hình là 0,865, và khi thẩm định mô hình là 0,766 [64] Mô hình HOTEL cho phép tính toán nhanh nguy cơ tử vong của bệnh nhân trong vòng 24 giờ, các thông số trong mô hình được thu thập dễ dàng ngay thời điểm bệnh nhân vừa vào khoa cấp cứu

1.1.3 Mô hình RAPS

Đây là phiên bản rút gọn của thang điểm lượng giá bệnh lý cấp tính và mạn tính II (Acute Physiology and Chronic Health Evaluation II: APACHE II) Nghiên cứu được tiến hành tại một trung tâm y khoa thuộc trường đại học tại Mỹ Số lượng bệnh nhân tham gia nghiên cứu trong giai đoạn phát triển

mô hình là 283 người, tất cả các bệnh nhân đều được vận chuyển cấp cứu bằng trực thăng y tế Các dạng bệnh lý được mô tả bao gồm: Chấn thương, bỏng, bệnh lý ngoại khoa cấp cứu khác, bệnh lý nội khoa cấp cứu, và sản phụ khoa Mô hình RAPS được thiết kế để tiên lượng tử vong trước, trong và sau khi vận chuyển bệnh nặng Các thông số sinh lý được thu thập trong lúc vận chuyển bệnh (mạch, huyết áp, nhịp thở, điểm Glasgow) Mô hình RAPS có tương quan tốt với mô hình APACHE II (r = 0,85) [110], chỉ số AUC 0,652 khi tiên lượng tử vong trong bệnh viện ở bệnh nhân nội khoa cấp cứu [98]

Mô hình RAPS khi được thẩm định bên ngoài trong một nghiên cứu được thực hiện ở một trung tâm y khoa tại Anh, chỉ số AUC của mô hình RAPS trong nghiên cứu này là 0,64 (KTC 95%: 0,59 – 0,69) [49]

1.1.4 Mô hình REMS

Là mô hình RAPS mở rộng, thông số tuổi, nhiệt độ và SpO2 được thêm vào mô hình RAPS Nghiên cứu phát triển mô hình REMS được thực hiện tại một trung tâm y khoa thuộc trường đại học tại Thụy Điển Số lượng được thu thập vào nghiên cứu là 12006 bệnh nhân nội khoa cấp cứu Trong số này có khoảng 56% bệnh nhân có chỉ định nhập viện tiếp tục theo dõi và điều trị Kết cục quan tâm là tử vong trong bệnh viện Tỷ lệ tử vong trong vòng 48 giờ 1%,

tử vong trong lúc nằm viện 2,4% trong quần thể nghiên cứu khi phát triển mô

hình Mô hình REMS có chỉ số AUC là 0,852 [98] Giá trị dự đoán của mô hình REMS cao hơn mô hình RAPS trong tiên lượng tử vong trong lúc nằm viện khi áp dụng ở đối tượng bệnh nhân tại khoa cấp cứu với những vấn đề y khoa thông thường [53]

Mô hình REMS được thẩm định bên ngoài trong một nghiên cứu được thực hiện ở Anh, kết quả cho thấy tính phân biệt của mô hình thể hiện qua chỉ

số AUC ở mức trung bình (0,74; KTC 95%: 0,70 – 0,78) Sự khác biệt này có thể liên quan đến thời điểm thu thập các biến số (nghiên cứu thẩm định thu thập ở thời điểm bệnh nhân còn ở trên xe cứu thương, trong khi nghiên cứu phát triển mô hình thu thập khi bệnh nhân đến bệnh viện), hoặc khác biệt về quần thể nghiên cứu [49]

1.1.5 Mô hình RLD

Nghiên cứu được phát triển và thẩm định bên trong cùng một trung tâm

y khoa tại Anh Mô hình đo lường nguy cơ tử vong trong thời gian nằm viện ở quần thể bệnh nhân khoa nội Toàn bộ dữ liệu được chia thành 4 phần, 1 phần cho phát triển mô hình (n = 2257), và 3 phần còn lại cho thẩm định mô hình (n1 = 2335, n2 = 2361, n3 = 2544) Các biến số huyết học và sinh hóa được thu thập lúc bệnh nhân nhập viện Mô hình có 10 thông số, bao gồm giới, loại nhập viện, tuổi, và các thông số sinh hóa huyết học Chỉ số AUC khi được thẩm định cùng địa điểm là 0,757 – 0,779 [106]

1.1.6 Mô hình SCS

Mô hình SCS được phát triển và thẩm định bên trong một trung tâm y khoa của Ai Len Kết cục quan tâm là tử vong trong vòng 30 ngày kể từ ngày

nhập viện Giai đoạn phát triển mô hình số bệnh nhân tham gia vào nghiên cứu là 6736, và giai đoạn thẩm định có số bệnh nhân tham gia là 3228 Dữ liệu nghiên cứu giai đoạn phát triển mô hình cho thấy, 316 bệnh nhân (4,7%)

tử vong trong vòng 30 ngày sau khi nhập viện, trong số này 40 bệnh nhân (12,7%) tử vong trong vòng 24 giờ, 135 bệnh nhân (42,7%) tử vong trong vòng 1 tuần, và 224 bệnh nhân (70,9%) tử vong trong vòng 2 tuần sau khi nhập viện Mô hình gồm 13 thông số (15 biến số trong mô hình) bao gồm: Tuổi, huyết áp tâm thu, nhịp tim, nhiệt độ, nhịp thở, SpO2, tình trạng hô hấp lúc nhập viện, bất thường điện tim, đái tháo đường, tri giác, đột quỵ, khả năng đứng vững hoặc nhu cầu chăm sóc y tế, tiền sử bệnh Bệnh nhân được phân thành 5 lớp nguy cơ: Rất thấp (0-3 điểm), thấp (4-5 điểm), trung bình (6-7 điểm), cao (8-11 điểm), rất cao (≥ 12 điểm) tương ứng với tỷ lệ tử vong 0 – 0,1%, 1,5 – 1,6%, 3,8 – 3,9%, 9,0 – 10,3%, 29,2 – 34,4% Chỉ số AUC khi tiên lượng tử vong trong 24 giờ ở nhóm thẩm định mô hình là 0,909 (độ sai chuẩn 0,027), và khi tiên lượng tử vong trong 30 ngày là 0,856 (độ sai chuẩn 0,013) [63]

hình tiên lượng tử vong trong lúc nằm viện Chỉ số AUC khi phát triển mô hình 0,74 (KTC95%: 0,71 – 0,77), và khi thẩm định mô hình ở cùng địa điểm 0,72 (KTC95%: 0,66 – 0,79) [33]

Biểu đồ 1.1: AUC của các mô hình tiên lượng ứng dụng ở khoa cấp cứu

Trong cấp cứu hiện nay, ngoài các mô hình đã trình bày ở mục 1.1.1 đến 1.1.7, còn sử dụng các mô hình phân loại mức độ khẩn cấp cần can thiệp ngay lúc vừa vào khoa cấp cứu Điều dưỡng được huấn luyện thường là người

thực hiện phân loại ban đầu Những mô hình chia thành 5 mức độ khẩn cấp là

mô hình chuẩn được áp dụng trên thế giới (Australasian Triage Scale, Canadian Triage and Acuity Scale, Manchester Triage System, Emergency Severity Index) Trong đó, hai mô hình đã được kiểm định cho thấy có độ tin cậy tốt là Canadian Triage and Acuity Scale và Emergency Severity Index (chỉ số Kappa: 0,7 đến 0,95) [23] Sử dụng mô hình phân loại mức độ khẩn cấp ngay khi tiếp xúc bệnh nhân làm gia tăng mức độ an toàn cho người bệnh, cải thiện về tổ chức cấp cứu, giảm thời gian chờ và thời gian lưu tại khoa cấp cứu ở người bệnh [111] Tuy nhiên, mô hình phân loại mức độ khẩn cấp hiện nay được khuyến cáo sử dụng ở lần gặp bệnh nhân đầu tiên với mục đích phân phối chăm sóc y tế phù hợp về thời gian và mức độ nặng của bệnh [82] Tóm lại, trong số các mô hình được trình bày (Bảng 1.1), chỉ có mô hình RLD ước lượng được xác suất cho cá nhân, các mô hình còn lại tiên lượng cho nhóm bệnh nhân Tuy nhiên, mô hình RLD không thể tính toán nguy cơ tử vong tại giường vì phương trình hồi quy khá phức tạp, cần phải có máy tính

1.2 Ứng dụng mô hình tiên lượng vào thực tế lâm sàng tại khoa cấp cứu

Mô hình tiên lượng có thể được ứng dụng với nhiều mục đích khác nhau như: (1) Thiết lập tiêu chuẩn khách quan để nhận biết những bệnh nhân

từ cấp cứu cần chuyển đến khoa hồi sức cấp cứu; (2) so sánh chất lượng chăm sóc giữa những những đơn vị cấp cứu với nhau; (3) ứng dụng trong các nghiên cứu; (4) thiết lập tỷ lệ (bác sỹ : số giường điều trị) thích hợp cho một bệnh viện hoặc một vùng dựa trên các tiêu chuẩn của mô hình tiên lượng [59],[123]

1.2.1 Thiết lập tiêu chuẩn khách quan để chỉ định chế độ chăm sóc

Chế độ chăm sóc bao gồm nhiều yếu tố như liệu pháp điều trị được áp dụng, chế độ theo dõi, chế độ dinh dưỡng, khoa điều trị Trong môi trường bệnh viện hiện đại, chế độ chăm sóc và theo dõi ở khoa hồi sức cấp cứu và các khoa phòng khác trong bệnh viện khác nhau về nhân lực chăm sóc, phương tiện theo dõi, chăm sóc điều dưỡng Do đó, quyết định bệnh nhân được điều trị ở khoa nào sẽ ảnh hưởng đến kết cục điều trị [87]

Biểu đồ 1.2: Tỷ lệ tử vong quan sát giữa các nhóm điểm của mô hình REMS

ở giai đoạn nghiên cứu phát triển mô hình [98]

Biểu đồ 1.2 1

Các mô hình được ứng dụng phần lớn được kết hợp giữa những tiêu chuẩn khách quan và kinh nghiệm lâm sàng của bác sỹ điều trị Ví dụ mô hình REMS tiên lượng nguy cơ tử vong trong bệnh viện cho bệnh nhân nội khoa tại khoa cấp cứu bao gồm các biến số như: Tuổi, thân nhiệt, huyết áp trung bình, mạch, nhịp thở, SpO2, điểm Glasgow [98] Điểm Glasgow trong mô hình REMS là một biến số “khách quan tương đối”, vì để đánh giá đúng điểm

Glasgow thì người thực hiện phải có đủ kỹ năng lâm sàng cần thiết, hay nói cách khác là phải có đủ kinh nghiệm lâm sàng đánh giá tri giác của bệnh nhân Điểm REMS càng cao thì nguy cơ tử vong trong bệnh viện càng cao, tỷ

lệ tử vong quan sát được tương ứng với từng nhóm điểm REMS được trình bày trong Biểu đồ 1.2 Kết quả nghiên cứu giai đoạn phát triển mô hình cho thấy với điểm REMS là 14 - 15 điểm thì tỷ lệ tử vong quan sát khoảng 17,7% Việc lựa chọn ở điểm số nào thì bệnh nhân nên được chăm sóc tại khoa hồi sức cấp cứu tùy thuộc hoàn toàn vào bối cảnh ở từng bệnh viện cụ thể và kết quả của nghiên cứu thẩm định bên ngoài của mô hình Nghiên cứu phát triển

mô hình REMS cho thấy đối với những bệnh viện đa khoa có khoa hồi sức cấp cứu tập trung thì có lẽ điểm cắt hợp lý của điểm REMS là 14 điểm, có nghĩa là những bệnh nhân nào có điểm REMS lớn hơn hoặc bằng 14 thì nên được chuyển đến khoa hồi sức cấp cứu để điều trị; ngược lại, những bệnh nhân có chỉ định nhập viện nhưng có điểm REMS nhỏ hơn 14 thì có thể xem xét chuyển đến khoa phòng khác [98] Dĩ nhiên, cũng có những mô hình được phát triển chỉ gồm những tiêu chuẩn khách quan, ví dụ như mô hình ALT [43]

Một khi thiết lập được các tiêu chuẩn khách quan để chỉ định chế độ chăm sóc sẽ giúp phân bổ hợp lý nhân lực và trang thiết bị y tế chăm sóc bệnh nhân Mặc dù, các bác sỹ điều trị có thể dựa trên kinh nghiệm cá nhân để ước lượng nguy cơ tử vong và từ đó phân bổ chế độ chăm sóc cho từng bệnh nhân; tuy nhiên, có bằng chứng cho thấy dựa trên các tiêu chuẩn khách quan

có thể cho kết quả chính xác hơn [58]

1.2.2 So sánh chất lượng chăm sóc giữa các đơn vị y tế

Để đánh giá chất lượng chăm sóc cấp cứu về phương diện kết cục điều trị cần xác định: (1) dữ liệu đầu vào là các tài nguyên y tế và dữ liệu có sẵn (số lượng và chất lượng nhân lực, trang thiết bị, số giường bệnh, quy trình thực hiện), và (2) dữ liệu đầu ra là kết cục điều trị quan tâm (tỷ lệ tử vong sau nhập viện, số ngày nằm viện, tuổi thọ bệnh nhân sau xuất viện) [85] Về chi tiết, khi muốn so sánh chất lượng điều trị các bệnh lý cấp cứu giữa 2 đơn vị y

tế, dữ liệu cần phải có là mức độ nặng của bệnh nhân và tỷ lệ tử vong sau nhập viện (có thể phải xác định thêm chất lượng cuộc sống, tuổi thọ sau xuất viện tùy vào tiêu chí so sánh) Kết cục điều trị của một bệnh lý phụ thuộc vào nhiều yếu tố như mức độ nặng của bệnh, cơ địa bệnh nhân, trình độ nhân lực

y tế, trang thiết bị y tế hỗ trợ, liệu pháp điều trị, chế độ chăm sóc v.v Các mô hình tiên lượng độ nặng áp dụng tại khoa cấp cứu hoặc hồi sức cấp cứu cho phép ước lượng được nguy cơ tử vong cho từng bệnh nhân; tuy nhiên, nếu ước lượng cho hai mẫu bệnh nhân khác nhau sẽ thấy rằng cùng một mức độ nặng sẽ có tỷ lệ tử vong khác nhau Vì vậy, nếu giả định rằng hai mẫu bệnh nhân này có mức độ nặng trung bình không khác biệt thì tỷ lệ tử vong trung bình khác nhau phản ánh chất lượng điều trị khác nhau

Trên thực tế, kết cục điều trị của một bệnh nhân không những chỉ phụ thuộc vào chất lượng cấp cứu ban đầu hoặc hồi sức ban đầu, mà nó còn phụ thuộc vào chất lượng chăm sóc ở thời gian sau đó Vì vậy, ảnh hưởng của chất lượng chăm sóc y tế tại khoa cấp cứu hoặc tại khoa hồi sức cấp cứu chỉ là một phần, và bằng các kỹ thuật tính toán về thống kê hoàn toàn có thể định lượng được ảnh hưởng này đến kết cục điều trị khi có dữ liệu hợp lý

Vào năm 1984, Liddell [78] đề xuất một cách đo lường mới gọi là tỷ số

tử vong chuẩn hóa (Standardised Mortality Ratio: SMR) Chỉ số này cho phép

chuẩn hóa tỷ lệ tử vong quan sát theo độ nặng của bệnh nhân Công thức tính như sau:

ố ượ ử ê ượ ∗ 100

Chỉ số SMR cho phép định lượng được chất lượng điều trị của một trung tâm y tế, chỉ số SMR càng cao có nghĩa số tử vong quan sát được trên thực tế càng cao so với số lượng tử vong tiên lượng

Một ứng dụng tương tự của mô hình tiên lượng là tự đánh giá chất lượng điều trị ở tại đơn vị theo thời gian, tức là so sánh chất lượng điều trị ở tại trung tâm y tế ở hiện tại so với trước đây Mô hình tiên lượng cho phép tính được chỉ số SMR ở từng thời điểm khác nhau Bằng cách so sánh 2 chỉ số SMR với nhau sẽ cho phép kết luận về sự thay đổi của chất lượng điều trị Phương pháp này cũng có thể dùng để đánh giá tác động của một can thiệp mới hoặc một liệu pháp điều trị mới [21]

Tuy nhiên, việc áp dụng chỉ số SMR vẫn có nguy cơ sai lệch tiềm tàng Nguy cơ sai lệch cần xem xét là độ chính xác khi tính toán số lượng tử vong tiên lượng, độ chính xác này tùy thuộc hoàn toàn vào tính phân biệt của mô hình Do đó, không nên dùng những mô hình tiên lượng kém chính xác để đánh giá chất lượng điều trị của một trung tâm y tế hoặc so sánh chất lượng điều trị giữa các trung tâm y tế với nhau

1.2.3 Ứng dụng vào nghiên cứu can thiệp và nghiên cứu lâm sàng

Trong các nghiên cứu can thiệp hoặc nghiên cứu lâm sàng được tiến hành ở nhiều trung tâm y khoa, mô hình tiên lượng thường được sử dụng để: (1) nhận diện những bệnh nhân có cùng mức độ nguy cơ, (2) kiểm tra chất

lượng của việc phân nhóm ngẫu nhiên, (3) so sánh các nghiên cứu can thiệp hay các nghiên cứu lâm sàng với nhau, hay so sánh các bệnh nhân trong nghiên cứu với các bệnh nhân trong thực hành lâm sàng, hoặc xác định cỡ mẫu

Sử dụng mô hình tiên lượng để nhận diện những bệnh nhân có cùng mức độ nguy cơ nhằm giảm đi những sai lệch liên quan đến quần thể nghiên cứu, một quần thể nghiên cứu đồng nhất sẽ giúp cho kết quả nghiên cứu chính xác hơn Trong một nghiên cứu can thiệp đánh giá hiệu quả của octreotide liều thấp so với liều cao ở quần thể bệnh nhân viêm tụy cấp, một trong những tiêu chuẩn nhận bệnh là điểm APACHE II lớn hơn hoặc bằng 8 trong vòng 48 giờ sau khi khởi phát viêm tụy [146] Tiêu chuẩn về điểm APACHE II nhằm loại ra những bệnh nhân bệnh nhẹ, không phải là đối tượng trong nghiên cứu này

Các nghiên cứu can thiệp đòi hỏi các bệnh nhân phải được phân nhóm ngẫu nhiên Mô hình tiên lượng giúp cho việc ước lượng mức độ nặng của bệnh Do đó, nếu phân nhóm ngẫu nhiên thành công thì mức độ nặng trung bình giữa nhóm can thiệp và nhóm chứng không có sự khác biệt Ví dụ một nghiên cứu can thiệp đánh giá hiệu quả của liệu pháp điều trị thay thế thận liên tục so với ngắt quãng ở bệnh nhân tại hồi sức cấp cứu bị suy thận cấp, nhà nghiên cứu ghi nhận lại điểm số của các mô hình APACHE II, thang điểm sinh lý cấp tính giản hóa II (Simplified Acute Physiology Score II: SAPS II), thang điểm lượng giá suy cơ quan theo thời gian (Sequential Organ Failure Assessment: SOFA), hệ thống thang điểm can thiệp điều trị 28 (Therapeutic Intervention Scoring System 28: TISS 28) Khi phân tích, dữ liệu cho thấy không có sự khác biệt về điểm số giữa nhóm can thiệp và nhóm chứng, điều này cho thấy các bệnh nhân được phân vào các nhóm là ngẫu nhiên [116] Nếu kỹ thuật phân nhóm ngẫu nhiên không đạt được, khi phân

tích thống kê các chỉ số thống kê cần phải hiệu chỉnh theo các yếu tố nguy cơ khác trong quần thể do sự mất cân bằng giữa nhóm can thiệp và nhóm chứng Các mẫu bệnh nhân trong nghiên cứu lâm sàng ở bệnh nhân nặng thường không đồng nhất Các mô hình tiên lượng thường được sử dụng để mô

tả độ nặng của bệnh, điều này làm cho người đọc có thể so sánh các nghiên cứu với nhau và làm cho các nghiên cứu có thể so sánh với thực tế lâm sàng Trong các nghiên cứu can thiệp, các mô hình tiên lượng còn được ứng dụng

để tính cỡ mẫu và phân tầng ngẫu nhiên, hoặc xác định hiệu quả điều trị theo những nhóm bệnh nhân có mức độ nặng khác nhau [21] Ví dụ như trong các nghiên cứu về sốc nhiễm khuẩn, mô hình APACHE II được sử dụng để ước lượng độ nặng của quần thể nghiên cứu, độ nặng của nhóm tử vong so với nhóm còn sống Căn cứ vào số liệu trong những nghiên cứu này, người đọc có thể xem xét áp dụng vào thực tế lâm sàng trên bệnh nhân có độ nặng tương tự [32],[124]

1.2.4 Thiết lập tỷ lệ bác sỹ : số giường điều trị thích hợp trong một bệnh viện

Phần lớn các trường hợp tử vong là những bệnh nhân nhập viện cấp cứu Kết quả điều trị phụ thuộc vào nhiều yếu tố, một trong những yếu tố quan trọng đó là chất lượng chăm sóc y tế mà người bệnh được thụ hưởng Tỷ

lệ bác sỹ : số giường bệnh và số điều dưỡng : số giường bệnh là một trong những yếu tố để đánh giá khối lượng công việc một cá nhân phải thực hiện trong bệnh viện Một tỷ lệ thích hợp sẽ làm giảm đi yếu tố nguy cơ tiềm tàng dẫn đến những tai biến nghiêm trọng cho bệnh nhân, giúp nâng cao chất lượng chăm sóc y tế [59] Khi bàn về nguy cơ và sự an toàn trong thực hành bệnh viện, tác giả Vincent đã đặt yếu tố khối lượng công việc của một người

nhân viên y tế phải đảm trách là yếu tố quan trọng hàng đầu có liên quan đến các tai biến nghiêm trọng xảy ra cho bệnh nhân [143]

Nếu chấp nhận chỉ số SMR được trình bày ở mục 1.2.2 bên trên là chỉ

số để đánh giá chất lượng điều trị của một bệnh viện, thì tỷ số bác sỹ : số giường bệnh là một trong những yếu tố tiên lượng chất lượng điều trị Căn cứ trên số lượng bác sỹ trên 100 giường bệnh, người ta chia số lượng bác sỹ cho một bệnh viện thành 3 loại: (a) thấp (số lượng bác sỹ trên 100 giường thấp hơn trung bình ½ độ lệch chuẩn), (b) trung bình (số lượng bác sỹ trên 100 giường trong khoảng trung bình ± ½ độ lệch chuẩn), và (c) cao (số lượng bác

sỹ trên 100 giường cao hơn trung bình ½ độ lệch chuẩn) Chỉ số SMR tỷ lệ nghịch với số lượng bác sỹ tính trên 100 giường điều trị SMR = 112 ở mức

số lượng bác sỹ thấp, SMR = 99 ở mức số lượng bác sỹ trung bình, và SMR =

88 ở mức số lượng bác sỹ cao [59]

Do đó, nếu phát triển một mô hình tiên lượng với kết cục quan tâm là chỉ số SMR và yếu tố tiên lượng là số lượng bác sỹ : số giường điều trị của bệnh viện, người ta hoàn toàn có thể ước lượng được một tỷ lệ thích hợp số lượng bác sỹ : số giường điều trị của bệnh viện sau khi điều chỉnh cho các yếu

hoàn hảo với xác suất quan sát (có nghĩa là khả năng hiệu chuẩn) và những

mô hình này cũng không phân biệt một cách hoàn hảo bệnh nhân sống sót với bệnh nhân tử vong Thứ ba, các mô hình tiên lượng chỉ có thể hướng dẫn ra quyết định chăm sóc y tế chỉ trong bối cảnh có sự hiểu biết thích hợp về các nguyên tắc đạo đức có liên quan đến việc tiếp tục hay dừng chăm sóc y tế (Luce, 1994 [79], trích dẫn từ Cheryl, 2005 [21])

Trong những hoàn cảnh đặc biệt như cấp cứu do thảm họa, nhu cầu chăm sóc y tế vượt quá khả năng đáp ứng của y tế tại chỗ Việc ưu tiên điều trị trong cấp cứu khi có thảm họa khác với cấp cứu thông thường Mục tiêu của ưu tiên điều trị trong cấp cứu thông thường là nhận biết những bệnh nhân nặng và đảm bảo rằng những bệnh nhân này được hồi sức ngay lập tức Trong khi nguyên lý của cấp cứu khi có thảm họa là “làm điều tốt nhất cho nhiều người nhất” Do nguồn lực y tế hạn chế so với nhu cầu khi xảy ra thảm họa, vì vậy có thể để tối đa việc chăm sóc y tế cho tối đa số lượng nạn nhân, sẽ có những nạn nhân được nhận định là ít hoặc không có khả năng cứu chữa sẽ không nhận được chăm sóc y tế [137]

1.3 Một số khái niệm về thống kê học lâm sàng

Trong thống kê hiện đại, có nhiều phương pháp để chọn lựa mô hình tiên lượng Thông thường, các phương pháp này sử dụng các chương trình máy tính để tính toán, và vẫn chưa thường xuyên gặp trong các ứng dụng y học Một vài phương pháp chọn lựa mô hình sử dụng cách tái chọn mẫu để nhận diện những biến số quan trọng, hoặc nguyên lý phân tích Bayesian (Bayesian Model Averaging: BMA), hoặc phương pháp Shrinkage Các nhà nghiên cứu thường bỏ qua tính bất định khi chọn lựa mô hình; tuy nhiên,

trong các phương pháp vừa nêu thì phương pháp BMA cho phép chọn ra một tập hợp các mô hình khả dĩ thích hợp với thực tế [129]

1.3.1 Tiên lượng và cá nhân hóa

Trong các nghiên cứu, biến số liên tục thường được biến đổi thành nhiều thứ bậc Điều này làm cho việc tìm ra một mối liên hệ giữa yếu tố tiên lượng và kết cục có vẻ dễ dàng, tuy nhiên nếu sử dụng ở mô hình tiên lượng sau cùng sẽ làm giảm tính phân biệt của mô hình Việc chia nhỏ biến số liên tục như thế là điều không tự nhiên [130] Mô hình tiên lượng được xây dựng

từ những biến số tiên lượng nguyên gốc (các biến số liên tục không bị biến đổi) là những mô hình ước lượng xác suất cho cá nhân Ngược lại, những mô hình được xây dựng từ những biến số bị biến đổi từ biến số liên tục sang thứ bậc là những mô hình ước lượng xác suất cho nhóm bệnh nhân

Hệ thống tiên lượng độ nặng cho bệnh nhân có nguồn gốc từ các phương trình hồi quy Tuy nhiên, nếu ứng dụng phương trình hồi quy để tiên lượng cho từng bệnh nhân thì cần phải có máy tính, vì thông thường các phương trình này khá phức tạp Một lựa chọn khác là biến đổi phương trình hồi quy thành toán đồ để ứng dụng trên lâm sàng

Toán đồ là một công cụ đồ họa 2 chiều, được thiết kế cho phép tính toán gần đúng giá trị của một hàm số Người sử dụng chỉ cần vẽ một hoặc nhiều dòng đơn giản là có thể thấy được kết quả Toán đồ cung cấp lời giải thích bằng đồ họa cho việc tiên lượng hoặc chẩn đoán bệnh và có thể sử dụng

ở bối cảnh không thể dùng đến máy tính [62]

1.3.2 Suy luận Bayes

Thống kê Bayesian bắt nguồn từ một ấn bản sau khi qua đời vào năm

1763 của Thomas Bayes Tác phẩm của Thomas Bayes được gọi là định lý Bayes Về khía cạnh toán học, định lý này rất đơn giản và không có gì phải bàn cãi về lý thuyết xác suất Tuy nhiên, việc ứng dụng cụ thể của định lý này

là chủ đề gây tranh cãi suốt một thế kỷ [13]

Khái niệm căn bản của phân tích Bayesian là tính hợp lý Giả sử ta quan tâm đến số năm trung vị còn sống (chưa xác định là bao nhiêu?) của bệnh nhân khi sử dụng một thuật điều trị mới ở một nhóm bệnh nhân xác định (thay

vì phải sử dụng thuật điều trị chuẩn), chúng ta gọi đây là tác dụng điều trị Thử nghiệm lâm sàng được thực hiện, sau đó thực hiện phân tích thống kê

quy ước kết quả sẽ cho ra được trị số P (P-value) cho giả thuyết không (tác

dụng điều trị bằng 0), và tóm tắt bằng ước lượng điểm cũng như khoảng tin cậy của tác dụng điều trị Phân tích Bayesian bổ sung thêm bằng cách tập trung vào phân tích cách thức thử nghiệm lâm sàng thay đổi suy nghĩ của chúng ta về tác dụng điều trị Quan điểm này làm cho nhà nghiên cứu phải tuyên bố rõ ràng:

 Những gì ta đã biết về các giá trị khác nhau của tác dụng điều trị, ngoại

trừ những bằng chứng có được từ thử nghiệm lâm sàng (được gọi là phân phối tiền định)

 Những gì ủng hộ cho những giá trị khác nhau của tác dụng điều trị từ

dữ liệu thử nghiệm lâm sàng (được gọi là độ khả dĩ)

 Và ý kiến sau cùng về tác dụng điều trị sau khi kết hợp những gì đã biết

và những bằng chứng ủng hộ từ dữ liệu thử nghiệm lâm sàng (được gọi

là phân phối hậu định)

Khái niệm này là nền tảng của phân tích Bayesian Suy luận Bayes là một phương pháp suy luận dựa vào thông tin tích lũy trước đây, cộng với dữ liệu thực tế để có được kiến thức hoàn chỉnh [125]

1.3.3 Phát triển và thẩm định mô hình tiên lượng

Các nghiên cứu về mô hình tiên lượng được phân loại thành phát triển

mô hình, thẩm định mô hình (có hoặc không có cập nhật mô hình), hoặc kết hợp cả hai loại Các nghiên cứu phát triển mô hình nhằm xây dựng mô hình bằng việc lựa chọn các yếu tố tiên lượng có liên quan và dựa vào phân tích thống kê để kết hợp các yếu tố tiên lượng lại với nhau Hồi quy logistic và hồi quy Cox là một trong những phương pháp được sử dụng nhiều nhất [27]

Mô hình mới sau khi được phát triển cần phải được thẩm định bên trong (tính phân biệt và khả năng hiệu chuẩn) từ dữ liệu phát triển mô hình Các kỹ thuật thường được sử dụng là tái chọn mẫu hoặc thẩm định chéo (cross validation) Thẩm định bên trong có thể cho thấy mô hình ước lượng nguy cơ cao hơn hoặc thấp hơn thực tế ở một số nhóm bệnh nhân nào đó [114]

Các mô hình sau khi được phát triển đều nên được thẩm định ở một quần thể mới, phương pháp này được gọi là thẩm định bên ngoài Thẩm định bên ngoài cần thu thập dữ liệu mới, các định nghĩa và phương pháp đo lường biến số không thay đổi so với nghiên cứu gốc (hoặc thay đổi không đáng kể);

mô hình dùng để thẩm định là mô hình được phát triển Trong trường hợp thẩm định mô hình cho thấy tính phân biệt và khả năng hiệu chuẩn không tốt thì nên cập nhật mô hình hoặc hiệu chỉnh trên cơ sở dữ liệu thẩm định [5] Các loại nghiên cứu về mô hình tiên lượng được chia thành các loại như sau: (loại 1a) phát triển mô hình tiên lượng từ toàn bộ dữ liệu; (loại 1b)

phát triển mô hình tiên lượng từ toàn bộ dữ liệu có kết hợp kỹ thuật thẩm định bên trong (tái chọn mẫu hoặc thẩm định chéo); (loại 2a) dữ liệu được chia ngẫu nhiên làm 2 nhóm, 1 nhóm dùng để phát triển mô hình, nhóm còn lại dùng để đánh giá mô hình; (loại 2b) dữ liệu được chia không ngẫu nhiên thành 2 nhóm, 1 nhóm dùng để phát triển mô hình, nhóm còn lại dùng để đánh giá mô hình; (loại 3) phát triển mô hình từ một dữ liệu và đánh giá mô hình bằng một bộ dữ liệu khác; (loại 4) chỉ đánh giá mô hình đã có từ bộ dữ liệu mới Loại 3 và 4 được gọi là nghiên cứu thẩm định bên ngoài [27]

1.4 Cơ sở của những sai lệch hoặc sai số khi sử dụng mô hình tiên lượng

Sự không hoàn hảo của các mô hình tiên lượng một phần là do các sai lệch và sai số của mô hình Sai lệch và sai số làm giới hạn tính lặp lại của mô hình khi được nghiên cứu ở một mẫu bệnh nhân khác với mẫu nghiên cứu ban đầu, nói cách khác điều này làm giới hạn tính khả thi của mô hình ở những tình huống lâm sàng khác nhau Cụ thể, các sai lệch của mô hình có thể liên quan đến chọn lựa biến số, thu thập số liệu, sự khác biệt về thời gian phát hiện bệnh, quần thể nghiên cứu, và độ tin cậy của đo lường [21]

1.4.1 Sai lệch liên quan đến chọn lựa biến số và thu thập số liệu

Sai lệch liên quan đến chọn lựa biến số và thu thập số liệu là một trong những sai lệch phổ biến của mô hình tiên lượng Các sai lệch này có thể do nhiều nguyên nhân đơn lẻ hoặc các nguyên nhân này phối hợp với nhau Sai lệch do các biến số có bản chất là biến số định lượng bị biến đổi thành biến thứ bậc (biến số định tính) Vì trên thực tế mối liên hệ sinh học là mối liên hệ có tính liên tục, một khi biến số định lượng bị biến đổi thành biến

thứ bậc sẽ làm cho các phân tích thống kê bị giảm độ mạnh Do đó, sai lệch này nếu xảy ra sẽ làm giảm đi tính chính xác khi tiên lượng của mô hình [130]

Sai lệch phát hiện là sai lệch liên quan đến đo lường Bình thường giá trị của các biến số phải được đo lường để ghi nhận giá trị thực Tuy nhiên, trong một số nghiên cứu phát triển mô hình không phải tất cả các biến số đều được đo lường ở tất cả các bệnh nhân, và những giá trị của các biến số này được giả định là có giá trị bình thường Điều này dẫn đến ước lượng thiếu nguy cơ tử vong của mô hình Tình trạng này được gọi là sai lệch phát hiện Loại sai lệch này xảy ra ở các mô hình như APACHE II, APACHE III, và SAPS II [21]

Phương pháp thống kê được sử dụng để chọn lựa những biến số có ảnh hưởng nhiều đến độ chính xác khi tiên lượng của mô hình khi áp dụng vào thực tế Trong thống kê hiện đại, có nhiều phương pháp chọn lựa mô hình tối

ưu đã được chứng minh về tính chính xác khi được áp dụng như là (1) phương pháp tái chọn mẫu nhận diện những biến số quan trọng, (2) phương pháp Bayesian Model Averaging (BMA), và (3) phương pháp Shrinkage [129] Trong các mô hình tiên lượng cho bệnh lý nội khoa tại khoa cấp cứu, phương pháp BMA được áp dụng để tìm mô hình HOTEL, tiêu chuẩn thông tin Bayes (Bayesian Information Criterion: BIC) là một trong những tiêu chí quan trọng để chọn lựa mô hình [64] Các phương pháp để chọn lựa mô hình khác như: Phân tích đơn biến hoặc đa biến trong hồi quy logistic và dựa vào

trị số P (mô hình SCS [63]), forward algorithm hoặc backward algorithm (mô

hình ALTs [43]) cho thấy tính chính xác của mô hình được chọn lựa khi ứng dụng vào thực tế kém hơn các phương pháp thống kê hiện đại [129]

Ngoài ra, còn một sai lệch khác liên quan đến vấn đề thu thập số liệu [21] Số liệu có thể bị sai lệch khi ghi nhận từ dữ liệu nguồn sang dụng cụ thu

thập số liệu, từ dụng cụ thu thập số liệu vào cơ sở dữ liệu Sự sai lệch này sẽ ảnh hưởng đến kết quả phân tích thống kê Có nhiều biện pháp cần phối hợp

để giảm thiểu sai lệch liên quan đến thu thập số liệu như: (1) tìm những giá trị ngoại vi và kiểm tra giá trị thực từ dữ liệu nguồn, (2) nhập liệu 2 lần sau đó kiểm tra sự sai biệt giữa 2 lần nhập để nhận ra những giá trị được nhập bị sai lệch so với với dữ liệu nguồn, và (3) sử dụng bệnh án điện tử

1.4.2 Sai lệch liên quan đến khác biệt về thời gian phát hiện bệnh

Khác biệt thời gian phát hiện bệnh là khoảng thời gian khác biệt giữa những bệnh nhân được phát hiện bệnh sớm (nhờ vào tầm soát bệnh) với những bệnh nhân phát hiện bệnh trễ hơn (biểu hiện lâm sàng điển hình), tính đến thời điểm được nhập viện vào cấp cứu và tiên lượng bệnh (Biểu đồ 1.3)

Sự khác biệt thời gian phát hiện bệnh cũng ảnh hưởng đến nguy cơ tử vong ở bệnh nhân Trong các mô hình tiên lượng không phải mô hình nào cũng có biến số để đánh giá điều trị trước đó Do đó, mặc dù cùng mức độ tiên lượng nặng, nhưng một bệnh nhân suy hô hấp mới khởi phát được điều trị ngay tại phòng cấp cứu nhiều khả năng sẽ có kết cục tốt hơn một bệnh nhân suy hô hấp nhưng không đáp ứng với điều trị trước đó (ở bệnh viện khác) [21]

Phát hiện bệnh trễ Thời gian trước nhập

viện

Biểu đồ 1.3: Khác biệt thời gian phát hiện bệnh

Biểu đồ 1.3 1

1.4.3 Sai lệch liên quan đến quần thể nghiên cứu

Sai lệch liên quan đến quần thể nghiên cứu xảy ra khi mô hình tiên lượng được áp dụng trên một quần thể khác với quần thể khi nghiên cứu phát triển mô hình Ví dụ mô hình REMS cho thấy tính phân biệt tốt khi tiên lượng

tử vong ở quần thể bệnh nhân nội khoa tại khoa cấp cứu ở một bệnh viện giảng dạy [98] Tuy nhiên, khi thẩm định bên ngoài ở một bệnh viện khác tính phân biệt không tốt như kỳ vọng [49]

Sai lệch liên quan đến quần thể nghiên cứu cần phải được nhận diện bằng nghiên cứu thẩm định bên ngoài Thẩm định bên ngoài cho thấy được tính khái quát hóa của mô hình Trong thực hành lâm sàng, trước khi áp dụng một mô hình tiên lượng lên bất kỳ một quần thể bệnh nhân nào cần phải nghiên cứu để xác định tính phân biệt và hiệu chuẩn của mô hình ở quần thể đó; và lý tưởng chỉ nên chọn những mô hình có tính phân biệt và hiệu chuẩn tốt để áp dụng sau khi được nghiên cứu thẩm định bên ngoài [5] Trong thực hành lâm sàng, nếu một mô hình có tính phân biệt và hiệu chuẩn gần như hoàn hảo trong nhiều nghiên cứu thẩm định bên ngoài thì trong thời gian gần

không cần thực hiện nghiên cứu thẩm định bên ngoài để xác định lại tính phân biệt và hiệu chuẩn của mô hình [90] Tuy nhiên, đối với các mô hình tiên lượng được phát triển cho bệnh nhân tại khoa cấp cứu thì chưa thấy có mô hình nào đạt độ chính xác khi tiên lượng ở mức gần như hoàn hảo

1.4.4 Sai lệch liên quan đến độ tin cậy của biến số

Sai số đo lường là một loại sai số rất phổ biến trong nghiên cứu y khoa

và thực hành lâm sàng hàng ngày Về phương diện thống kê, sai số đo lường được biểu diễn bằng các chỉ số về độ tin cậy (ví dụ như: Cohen’s kappa, Weighted kappa, limits of agreement, Lin’s concordance correlation coefficient, intraclass correlation coefficient) [147] Độ tin cậy của biến số tiên lượng thấp sẽ làm giảm tính phân biệt của mô hình Sai lệch này ảnh hưởng lên cả hai giai đoạn nghiên cứu phát triển và nghiên cứu thẩm định bên ngoài mô hình Hiện tượng này được gọi là sai lệch do suy giảm hồi quy [128]

1.5 Khuyến cáo sử dụng mô hình trên lâm sàng và tình hình nghiên cứu trong nước

Theo sự tiến bộ của y học và công nghệ sẽ có nhiều mô hình tiên lượng được phát triển và ứng dụng để tiên lượng mức độ nặng của bệnh Việc hiểu

rõ ưu điểm và hạn chế của các mô hình tiên lượng sẽ giúp cho nhà lâm sàng tiên lượng chính xác hơn Hiện nay, mô hình tiên lượng được khuyến cáo ứng dụng trong 4 mục đích là: (1) Tiên lượng cho cá nhân bệnh nhân và hướng dẫn chăm sóc; (2) mô hình tiên lượng có thể dùng cho mục đích quản trị, mô

tả sự sử dụng nguồn lực y tế với độ nặng của bệnh, và hỗ trợ quyết định phân phối nguồn lực y tế; (3) mô hình tiên lượng có ích cho các thử nghiệm lâm

sàng và nghiên cứu lâm sàng, các mô hình tiên lượng được sử dụng phải được thẩm định bên ngoài Một khi nhà nghiên cứu và nhà lâm sàng cùng sử dụng

mô hình để mô tả độ nặng của bệnh, nhà lâm sàng có thể so sánh những bệnh nhân trong các công trình nghiên cứu với những bệnh nhân trên thực tế lâm sàng hàng ngày, và quyết định mô hình tiên lượng nào thích hợp cho lâm sàng; (4) Đánh giá hiệu quả hoạt động của một đơn vị y tế, tuy nhiên mục đích này bị hạn chế vì sai lệch liên quan đến quần thể nghiên cứu [21]

Để áp dụng một mô hình tiên lượng vào thực tế lâm sàng, nhà lâm sàng cần nắm rõ một số đặc điểm sau: (1) mô hình tiên lượng sẽ khái quát hóa tốt nhất cho những quần thể có các giá trị của biến số dao động trong phạm vi tương tự như ở quần thể phát triển mô hình, giảm thiểu sai lệch liên quan đến quần thể nghiên cứu; (2) khi một mô hình kém chính xác ở một quần thể mới thì nên sử dụng dữ liệu mới này để biến đổi mô hình cho phù hợp thay vì phát triển thêm một mô hình mới; (3) trước khi áp dụng mô hình tiên lượng nhà lâm sàng cần phải biết rõ các định nghĩa và phương pháp đo lường của các biến số, nhằm làm giảm sai lệch liên quan đến độ tin cậy của biến số [90] Cho đến nay, đã có nghiên cứu đánh giá tính chính xác của các mô hình tiên lượng tại khoa hồi sức cấp cứu tại Việt Nam [1],[3] Tuy nhiên, đối với các mô hình tiên lượng cho bệnh nội khoa tại khoa cấp cứu chỉ mới có một nghiên cứu được thực hiện ở quần thể người Việt Nam Kết quả cho thấy chỉ

số AUC của hai mô hình REMS và WPS khi tiên lượng tử vong trong vòng

30 ngày chỉ ở mức trung bình [2] Điều này cho thấy, vẫn còn có những yếu

tố nguy cơ khác cho phép dùng để tiên lượng kết cục điều trị bệnh nhân nội khoa tại khoa cấp cứu Trong bối cảnh y tế Việt Nam, sự khác biệt về tính phân biệt khi ứng dụng các mô hình tiên lượng được phát triển ở các nước Âu

Mỹ có thể liên quan đến nguồn lực y tế và mức độ nặng của bệnh

Tóm lại, có nhiều mô hình tiên lượng cho bệnh nhân nội khoa tại khoa cấp cứu đã được nghiên cứu phát triển Việc sử dụng mô hình nào tùy thuộc vào mục đích, tính đơn giản, tính đầy đủ và ý nghĩa thực tế của mô hình Các nhà lâm sàng có thể ứng dụng mô hình tiên lượng vào nhiều mục đích khác nhau tùy thuộc vào nhu cầu thực hành lâm sàng Không có mô hình hoàn hảo, chỉ có mô hình tối ưu cho quần thể bệnh nhân cụ thể trong một bối cảnh cụ thể Do đó, điểm quan trọng trước khi áp dụng mô hình tiên lượng nào vào quần thể mới, ở một địa điểm mới thì nên thực hiện nghiên cứu xác định tính phân biệt và hiệu chuẩn của mô hình qua nghiên cứu thẩm định bên ngoài

Chương 2: ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU

2.1 Địa điểm và bối cảnh nghiên cứu

Nghiên cứu được thực hiện tại khoa cấp cứu của Bệnh viện Đa khoa Trung ương Cần Thơ, thuộc vùng đồng bằng sông Cửu Long (Việt Nam) Bệnh viện có 800 giường bệnh nội trú, là nơi kết hợp giữa thực hành và giảng dạy, phục vụ cho khoảng 17 triệu cư dân sinh sống trong vùng Tính trung bình, mỗi ngày có khoảng 850 bệnh nhân nằm điều trị nội trú, 1120 bệnh nhân đến khám tại phòng khám, 135 bệnh nhân nhập viện Số bệnh nhân nhập viện từ khoa cấp cứu (nội khoa và ngoại khoa) trung bình mỗi ngày là 85 bệnh nhân (số liệu năm 2012)

Khoa cấp cứu có 16 bác sỹ, 32 điều dưỡng, và 2 hộ lý Chế độ làm việc trực theo ca, mỗi ca 8 giờ Các trang thiết bị phục vụ cấp cứu gồm có: 6 máy thở, 8 bơm điện, 5 monitor theo dõi bệnh, 1 máy sốc điện, 2 máy đo điện tim,

5 máy đo SpO2, 1 máy siêu âm 2 đầu dò, và 1 máy chụp X quang di động

2.2 Bệnh nhân nghiên cứu

Quần thể nghiên cứu là những bệnh nhân có bệnh lý nội khoa từ 16 tuổi trở lên đến khám tại phòng cấp cứu và có chỉ định nhập viện Bệnh nhân được xem là có bệnh lý nội khoa khi nhập viện không do nguyên nhân chấn thương

và không có chỉ định phẫu thuật; ngoại trừ các phẫu thuật do đột quỵ não, xuất huyết tiêu hóa trên, và tràn khí màng phổi nguyên phát

2.2.1 Tiêu chuẩn nhận

Bệnh nhân không phân biệt nam nữ, được nhận vào nghiên cứu khi có tất

cả các tiêu chuẩn sau:

2.2.2 Tiêu chuẩn loại

Các bệnh nhân sau đây không được đưa vào nghiên cứu:

hoặc bỏng nặng cũng được loại trừ vì có khả năng sẽ làm lệch phân bố tử vong khi phân tích Các bệnh lý khác như rắn cắn, côn trùng đốt hoặc cắn cũng được loại trừ vì các bệnh lý này phụ thuộc vào liệu pháp điều trị đặc hiệu được áp dụng (huyết thanh kháng nọc độc)

2.2.3 Tiêu chuẩn ngừng tham gia

Bệnh nhân có thể rút khỏi nghiên cứu vào bất kỳ lúc nào mà không ảnh hưởng đến liệu pháp điều trị và kết quả điều trị Bệnh nhân được cho ngừng tham gia nghiên cứu khi xảy ra một trong các tình huống sau:

 Không hợp tác điều trị

 Chuyển trung tâm y khoa khác khi tình trạng lâm sàng chưa cải thiện

 Không liên lạc được bằng điện thoại

 Xuất viện do thân nhân hoặc bệnh nhân tự xin về

2.3 Thiết kế nghiên cứu

Nghiên cứu được thiết kế theo mô hình quan sát tiến cứu (prospective observational study) Theo đó, chúng tôi thu thập dữ liệu liên tục từ các bệnh nhân đạt tiêu chuẩn nghiên cứu Thiết kế nghiên cứu này cho phép ước lượng được thời điểm xảy ra tử vong (nếu có) và xác suất tử vong ở bệnh nhân nội khoa cấp cứu Dữ liệu nghiên cứu thu được theo thiết kế này cho phép kiểm định giả thuyết nghiên cứu đã đặt ra