Phân tích tình hình sử dụng thuốc và hiệu quả điều trị đái tháo đường typ 2 trên bệnh nhân có bệnh lý thận mạn tại bệnh viện đa khoa xanh pôn

DANH MỤC CHỮ VIẾT TẮT ACCORD Hành động để kiểm soát nguy cơ tim mạch trong bệnh tiểu đường Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes American Diabetes Association ADVANCE Đánh g

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ

TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI

NGUYỄN THỊ HỒNG GIANG

PHÂN TÍCH TÌNH HÌNH SỬ DỤNG THUỐC VÀ HIỆU QUẢ ĐIỀU TRỊ ĐÁI THÁO ĐƯỜNG TYP 2 TRÊN BỆNH NHÂN CÓ BỆNH LÝ THẬN MẠN TẠI BỆNH VIỆN ĐA KHOA XANH PÔN

LUẬN VĂN THẠC SĨ DƯỢC HỌC

HÀ NỘI 2018

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ

TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI

NGUYỄN THỊ HỒNG GIANG

PHÂN TÍCH TÌNH HÌNH SỬ DỤNG THUỐC VÀ HIỆU QUẢ ĐIỀU TRỊ ĐÁI THÁO ĐƯỜNG TYP 2 TRÊN BỆNH NHÂN CÓ BỆNH LÝ THẬN MẠN TẠI BỆNH VIỆN ĐA KHOA XANH PÔN

LỜI CẢM ƠN

Tôi xin trân trọng cảm ơn Ban giám hiệu, Phòng Đào tạo sau đại học Trường Đại học Dược Hà Nội, các thầy cô giáo tại trường Đại học Dược Hà Nội đã cho phép và tạo điều kiện thuận lợi nhất để tôi được học tập và hoàn thành luận văn

Tôi xin bày tỏ lòng biết ơn sâu sắc tới PGS.TS Đào Thị Vui là người thầy đã dành nhiều thời gian, công sức, trực tiếp hướng dẫn, chỉ bảo cho tôi trong suốt quá trình thực hiện và hoàn thành luận văn tốt nghiệp

Tôi xin gửi lời cảm ơn sâu sắc tới Ban lãnh đạo bệnh viện Đa khoa Xanh Pôn cùng toàn thể các bác sỹ, đặc biệt là BS.Nguyễn Thị Thúy Hằng và BS.Trần Thị Thu Hương đã tạo mọi điều kiện thuận lợi cho tôi trong suốt quá trình học tập

Tôi xin bày tỏ lòng biết ơn sâu sắc tới PGS TS Vương Tuyết Mai - Giảng viên Bộ môn Nội - Thận tiết niệu, Trường Đại học Y Hà Nội đã dành nhiều thời gian giúp đỡ tôi hoàn thành luận văn tốt nghiệp

Tôi xin gửi lời cảm ơn sâu sắc tới GS.TS Võ Xuân Minh cùng toàn thể các cán bộ Khoa Dược- Trường Đại Học Thành Tây đã tạo điều kiện thuận lợi cho tôi được đi học và hoàn thành luận văn

Cuối cùng tôi xin gửi lời cảm ơn tới tất cả bạn bè và những người thân yêu trong gia đình đã luôn động viên, chia sẻ và giúp đỡ tôi trong suốt thời gian vừa qua

Xin chân thành cảm ơn!

Hà Nội, ngày 03 tháng 4 năm 2018

Học viên

Nguyễn Thị Hồng Giang

MỤC LỤC

ĐẶT VẤN ĐỀ 1

CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN 3

1.1 Đại cương về bệnh đái tháo đường 3

1.1.1 Định nghĩa 3

1.1.2 Phân loại 3

1.1.3 Tiêu chuẩn chẩn đoán 3

1.1.4 Biến chứng 4

1.2 Tổng quan về đái tháo đường typ 2 có bệnh thận mạn 4

1.2.1 Đại cương về bệnh thận mạn 4

1.2.1.1 Định nghĩa 4

1.2.1.2 Tiêu chuẩn chẩn đoán 4

1.2.1.3 Phân loại giai đoạn bệnh 5

1.2.2 Dịch tễ biến chứng thận ở bệnh nhân ĐTĐ 6

1.2.3 Một số yếu tố nguy cơ đẩy nhanh tiến triển BTM ở bệnh nhân ĐTĐ 7

1.3 Điều trị đái tháo đường typ 2 trên bệnh nhân có bệnh thận mạn tính 9

1.3.1 Kiểm soát glucose máu 9

1.3.1.1 Mục tiêu kiểm soát glucose máu 9

1.3.1.2 Sử dụng thuốc điều trị ĐTĐ ở bệnh nhân bệnh thận mạn 10

1.3.2 Kiểm soát huyết áp 17

1.3.2.1 Mục tiêu kiểm soát huyết áp 17

1.3.2.2 Sử dụng thuốc điều trị THA ở bệnh nhân ĐTĐ có BTM 18

1.3.3 Kiểm soát lipid máu 19

1.3.3.1 Mục tiêu kiểm soát lipid máu 19

1.3.3.2 Sử dụng thuốc điều trị RLLPM ở bệnh nhân ĐTĐ có BTM 20

CHƯƠNG 2: ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 22

2.1 Đối tượng nghiên cứu 22

2.1.1 Tiêu chuẩn chọn BN 22

2.1.2 Tiêu chuẩn loại trừ 22

2.2 Địa điểm và thời gian nghiên cứu 22

2.3 Phương pháp nghiên cứu 22

2.3.1 Kĩ thuật chọn mẫu 22

2.3.2 Thiết kế nghiên cứu 23

2.3.3 Các bước tiến hành nghiên cứu 23

2.4 Các nội dung nghiên cứu 24

2.4.1 Đặc điểm bệnh nhân trong mẫu nghiên cứu tại thời điểm ban đầu 24

2.4.2 Phân tích tình hình sử dụng các thuốc điều trị bệnh ĐTĐ typ 2 trên bệnh nhân có bệnh thận mạn 24

2.4.3 Phân tích hiệu quả điều trị đái tháo đường typ 2 trên bệnh nhân có bệnh thận mạn 25

2.5 Các tiêu chuẩn phân tích sử dụng trong nghiên cứu 25

2.6 Phương pháp xử lý số liệu 31

CHƯƠNG 3: KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 32

3.1 Một số đặc điểm bệnh nhân trong nghiên cứu 32

3.1.1 Đặc điểm chung của bệnh nhân trong nghiên cứu 32

3.1.2 Thời gian phát hiện đái tháo đường 33

3.1.3 Đặc điểm chức năng thận của bệnh nhân nghiên cứu 33

3.1.4 Chỉ số glucose máu lúc đói và HbA1C tại thời điểm ban đầu 34

3.1.5 Chỉ số huyết áp và LDL-c tại thời điểm ban đầu 35

3.2 Phân tích tình hình sử dụng các thuốc ĐTĐ typ 2 trên bệnh nhân có bệnh thận mạn 36

3.2.1 Nhóm thuốc điều trị ĐTĐ 36

3.2.1.1 Các thuốc điều trị ĐTĐ typ 2 gặp trong nghiên cứu 36

3.2.1.2 Tỷ lệ sử dụng các phác đồ điều trị ĐTĐ typ 2 trong mẫu nghiên cứu 37

3.2.1.3 Tỷ lệ và lý do đổi phác đồ điều trị đái tháo đường 38

3.2.1.4 Phân tích việc lựa chọn thuốc điều trị ĐTĐ trên bệnh nhân mới chẩn đoán 39

3.2.1.5 Phân tích việc sử dụng thuốc ĐTĐ theo chức năng thận của bệnh nhân 40

3.2.1.6 Khảo sát tỷ lệ biến chứng hạ đường huyết trong mẫu nghiên cứu.42

3.2.2 Nhóm thuốc điều trị tăng huyết áp 44

3.2.2.1 Các thuốc điều trị tăng huyết áp gặp trong nghiên cứu 44

3.2.2.2 Các phác đồ sử dụng điều trị THA 45

3.2.2.3 Phân tích lựa thuốc điều trị THA trên bệnh nhân ĐTĐ có BTM 46

3.2.2.4 Phân tích việc sử dụng thuốc điều trị THA theo chức năng thận 47

3.2.3 Nhóm thuốc điều trị rối loạn lipid máu 48

3.2.3.1 Các thuốc điều trị RLLPM gặp trong nghiên cứu 48

3.2.3.2 Liều dùng các statin 46

3.2.3.3 Phân tích việc lựa chọn thuốc điều trị RLLPM trên bệnh nhân ĐTĐ có BTM 50

3.2.3.4 Phân tích việc sử dụng thuốc điều trị RLLPM theo chức năng thận 51

3.3 Phân tích hiệu quả điều trị bệnh đái tháo đường typ 2 trên bệnh nhân có bệnh thận mạn 52

3.3.1 Hiệu quả kiểm soát đường huyết 52

3.3.2 Hiệu quả kiểm soát huyết áp 54

3.3.3 Hiệu quả kiểm soát lipid máu 55

CHƯƠNG 4: BÀN LUẬN 56

4.1 Đặc điểm của bệnh nhân trong mẫu nghiên cứu 56

4.1.1 Đặc điểm chung của bệnh nhân trong mẫu nghiên cứu 56

4.1.2 Thời gian phát hiện ĐTĐ 58

4.1.3 Đặc điểm chức năng thận 58

4.1.4 Đặc điểm một số chỉ số cận lâm sàng tại thời điểm ban đầu 59

4.2 Phân tích tình hình sử dụng các thuốc điều trị ĐTĐ typ 2 trên bệnh nhân có bệnh thận mạn 61

4.2.1 Nhóm thuốc điều trị đái tháo đường 61

4.2.1.1 Các thuốc điều trị ĐTĐ typ 2 gặp trong nghiên cứu 61

4.2.1.2 Phác đồ điều trị ĐTĐ gặp trong nghiên cứu 62

4.2.1.3 Sự thay đổi phác đồ điều trị 63

4.2.1.4 Phân tích việc lựa chọn thuốc trên bệnh nhân mới chẩn đoán 64

4.2.1.5 Phân tích việc lựa chọn thuốc điều trị ĐTĐ theo chức năng thận 65 4.2.1.6 Khảo sát biến chứng hạ đường huyết trong mẫu nghiên cứu 66

4.2.2 Nhóm thuốc điều trị THA 68

4.2.2.1 Các thuốc điều trị THA gặp trong nghiên cứu 68

4.2.2.2 Phân tích việc lựa chọn thuốc điều trị THA trên bệnh nhân ĐTĐ có bệnh thận mạn 69

4.2.2.3 Phân tích việc sử dụng thuốc điều trị THA theo chức năng thận 70

4.2.3 Nhóm thuốc điều trị rối loạn lipid máu 71

4.2.3.1 Các thuốc điều trị RLLPM gặp trong nghiên cứu 71

4.2.3.2 Liều dùng của các statin 72

4.2.3.3 Phân tích việc lựa chọn phác đồ điều trị RLLPM trên bệnh nhân ĐTĐ có BTM 73

4.2.3.4 Phân tích việc sử dụng thuốc điều trị RLLPM theo chức năng thận 74

4.3 Phân tích hiệu quả điều trị đái tháo đường typ 2 trên bệnh nhân có bệnh thận mạn 75

4.3.1 Hiệu quả kiểm soát đường huyết 75

4.3.2 Hiệu quả kiểm soát huyết áp 77

4.3.3 Hiệu quả kiểm soát lipid máu 79

KẾT LUẬN 81

KIẾN NGHỊ - ĐỀ XUẤT 83 TÀI LIỆU THAM KHẢO

Phụ lục 1

Phụ lục 2

Phụ lục 3

Phụ lục 4

DANH MỤC CHỮ VIẾT TẮT

ACCORD Hành động để kiểm soát nguy cơ tim mạch trong bệnh tiểu đường

(Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes)

(American Diabetes Association)

ADVANCE (Đánh giá kiểm soát của Diamicron và Preterax trong kiểm soát

bệnh tiểu đường và mạch máu) Action in Diabetes and Vascular Disease: Preterax and Diamicron Modified Release Controlled Evaluation

BMI Chỉ số khối cơ thể

(Body mass index)

DCCT Thử nghiệm kiểm soát và biến chứng đái tháo đường

(Diabetes Control and Complications Trial) DPP-4 Dipeptidyl peptidase IV

ĐTĐ Đái tháo đường

EMC Thông tin hướng dẫn sử dụng thuốc của Anh

(Electronic Medicines Compendium) FDA Cục quản lý thực phẩm và thuốc Hoa Kỳ

(U.S.Food and Drug Administration) FPG Glucose máu lúc đói

(Fast Plasma Glucose) GLP-1 Glucagon like peptid

HbA1C Hemoglobin gắn glucose

(Glycosylated Haemoglobin)

HDL-c High Density Lipoprotein Cholesterol

IDF Liên đoàn ĐTĐ thế giới

(International Diabetes Federation) KSĐH Kiểm soát đường huyết

KDIGO Cải thiện các kết cục toàn cầu của bệnh thận

(Kidney disease Improving global outcomes) KDOQI Sáng kiến về chất lượng kết quả của bệnh thận

(Kidney Disease Outcomes Quality Initiative) MLCT Mức lọc cầu thận

NKF Hội thận học Mỹ

(National Kidney Foundation)

RLLPM Rối loạn lipid máu

UKPDS Nghiên cứu tiến cứu về đái tháo đường của Anh

(The U.K prospective diabetic study) WHO Tổ chức Y tế thế giới (World Health Organization)

DANH MỤC BẢNG

Bảng 1.1: Các giai đoạn của bệnh thận mạn 6

Bảng 1.2: Đặc điểm thải trừ của các thuốc điều trị ĐTĐ và việc cân nhắc sử dụng theo MLCT 15

Bảng 1.3: Điều chỉnh liều cho hợp chất insulin và các thuốc điều trị đái tháo đường đường uống trên bệnh nhân đái tháo đường có bệnh lý thận 16

Bảng 1.4: Điều chỉnh liều thuốc điều trị THA trên BN có BTM 19

Bảng 1.5: Liều điều chỉnh nhóm statin trên BN có BTM 21

Bảng 2.1: Phân loại BMI áp dụng cho người châu Á 26

Bảng 2.2: Các giai đoạn của BTM theo MLCT 26

Bảng 2.3: Tiêu chuẩn phân tích tình trạng KSĐH 27

Bảng 3.1: Đặc điểm chung của bệnh nhân nghiên cứu 32

Bảng 3.2: Chỉ số glucose máu lúc đói và HbA1C của nhóm bệnh nhân mới mắc tại thời điểm T0 35

Bảng 3.3: Chỉ số glucose máu lúc đói và HbA1C của nhóm bệnh nhân đã có tiền sử tại thời điểm T0 35

Bảng 3.4: Chỉ số huyết áp và LDL-c tại thời điểm ban đầu 36

Bảng 3.5: Các thuốc điều trị ĐTĐ typ 2 36

Bảng 3.6: Phác đồ điều trị đái tháo đường 37

Bảng 3.7: Tỷ lệ thay đổi phác đồ điều trị thời điểm T3 38

Bảng 3.8: Lý do thay đổi phác đồ điều trị thời điểm T3 39

Bảng 3.9: Lựa chọn phác đồ điều trị trên bệnh nhân mới chẩn đoán 39

Bảng 3.10: Liều dùng metformin theo chức năng thận 41

Bảng 3.11: Liều dùng glimepirid theo chức năng thận 41

Bảng 3.12: Tỷ lệ bệnh nhân có triệu chứng hạ đường huyết theo phác đồ điều trị 43

Bảng 3.13: Các thuốc điều trị tăng huyết áp 44

Bảng 3.14: Các phác đồ sử dụng điều trị THA tại thời điểm ban đầu 45

Bảng 3.15: Tỷ lệ lựa chọn thuốc điều trị THA phù hợp cho 46

bệnh nhân ĐTĐ có BTM 46

Bảng 3.16: Liều dùng các thuốc điều trị THA cần điều chỉnh theo chức năng thận 48

Bảng 3.17: Các thuốc điều trị RLLPM 49

Bảng 3.18: Liều dùng của các statin trong nghiên cứu 50

Bảng 3.19: Tỷ lệ lựa chọn phác đồ điều trị RLLPM phù hợp cho 50

bệnh nhân ĐTĐ có BTM 50

Bảng 3.20: Liều dùng các thuốc điều trị RLLPM cần điều chỉnh 51

theo chức năng thận 51

Bảng 3.21: Hiệu quả kiểm soát glucose máu lúc đói ở nhóm bệnh nhân 52

đã mắc bệnh trước đó 52

Bảng 3.22: Hiệu quả kiểm soát chỉ số HbA1c ở nhóm bệnh nhân 53

đã mắc bệnh trước đó 53

Bảng 3.23: Hiệu quả kiểm soát glucose máu lúc đói ở nhóm bệnh nhân mới mắc ĐTĐ 53

Bảng 3.24: Hiệu quả kiểm soát chỉ số HbA1c ở nhóm bệnh nhân mới mắc ĐTĐ 54

Bảng 3.25: Hiệu quả kiểm soát huyết áp của BN sau 3 tháng điều trị 54

Bảng 3.26: Hiệu quả kiểm soát lipid máu của BN sau 3 tháng điều trị 55

DANH MỤC HÌNH

Hình 3.1: Thời gian phát hiện đái tháo đường nhóm đã có tiền sử.…………33 Hình 3.2: Đặc điểm chức năng thận của bệnh nhân ……… 34 Hình 3.3: Tỷ lệ hạ đường huyết……… 42 Hình 3.4: Mức độ hạ đường huyết……… 43

ĐẶT VẤN ĐỀ

Đái tháo đường là một trong những vấn đề lớn về sức khỏe toàn cầu, bệnh ngày càng gia tăng nhanh chóng trên toàn thế giới, đặc biệt là các nước đang phát triển trong đó có Việt Nam [2],[71] ĐTĐ týp 2 thường được phát hiện muộn, vì vậy, theo một số thống kê, tại thời điểm chẩn đoán bệnh thì khoảng 20% bệnh nhân đã có tổn thương thận, 50% đã có bệnh tim mạch [3],[40] ĐTĐ gây ra rất nhiều biến chứng mạn tính nguy hiểm như bệnh võng mạc ĐTĐ, tổn thương thần kinh, bệnh mạch máu lớn, loét chân, nhiễm trùng, đặc biệt là tổn thương thận

Có nhiều yếu tố tham gia vào cơ chế bệnh sinh phức tạp của bệnh thận mạn ở bệnh nhân ĐTĐ, trong đó tăng glucose máu và THA là hai yếu tố được khẳng định đóng vai trò chính [28] Bên cạnh đó, ảnh hưởng của những yếu tố liên quan như tuân thủ điều trị, vấn đề điều trị thuốc, khám định kỳ, khiến cho biến chứng thận ở bệnh nhân ĐTĐ phát hiện muộn, hoặc, là yếu tố thúc đẩy bệnh tiến triển nhanh đến bệnh thận mạn giai đoạn cuối, làm cho việc điều trị trở nên cực kỳ vất vả

Ở Mỹ, ĐTĐ chiếm gần 45% trong các nguyên nhân gây bệnh thận mạn giai đoạn cuối [36],[69].Theo hệ thống dữ liệu thận của Mỹ USRDS (United States Renal Data System) cho thấy gia tăng 30% tỷ lệ mới mắc BTM giai đoạn cuối ở bệnh nhân ĐTĐ ở Mỹ từ năm 1992 đến năm 2008[36] Mặc dù,

đã có rất nhiều tiến bộ trong điều trị nhưng mỗi năm có hơn 1 triệu người chết

do BTM giai đoạn cuối, chi phí dành cho việc điều trị này rất tốn kém, tại Anh chiếm 2% ngân sách, tại Mỹ cần khoảng 31,9 tỷ USD trong năm 2005 và đến năm 2009 tăng lên 42,5 tỷ USD [43]

Để ngăn chặn, hạn chế tình trạng này cần phát hiện và điều trị sớm, kiểm soát tích cực đồng thời các yếu tố nguy cơ, làm giảm rõ rệt tỷ lệ các biến chứng của bệnh ĐTĐ Trong các thử nghiệm lâm sàng có đối chứng, theo dõi dọc thời gian dài (DCCT, UKPDS, Kumamoto, ADVANCE .) cho thấy

kiểm soát glucose máu tích cực làm giảm đáng kể các biến chứng về mạch máu nhỏ, đặc biệt tỷ lệ mắc biến chứng thận giảm từ 30 - 70% tùy nghiên cứu [23],[33],[57], đồng thời cũng làm chậm quá trình tiến triển của bệnh thận đến giai đoạn cuối [39],[68]

Tuy vậy, kiểm soát đường huyết cho bệnh nhân BTM cũng gặp rất nhiều khó khăn do chức năng thận suy giảm ảnh hưởng đến dược động học của thuốc Nếu không sử dụng thuốc và liều phù hợp với chức năng thận có thể dẫn đến tích lũy thuốc và gây ra các độc tính nghiêm trọng Trên thế giới,

đã có một số nghiên cứu về chiến lược kiểm soát đường huyết cho bệnh nhân ĐTĐ có bệnh thận mạn, kết quả nghiên cứu cho thấy sai lầm trong việc lựa chọn thuốc hạ đường huyết ở nhóm bệnh nhân này là khá phổ biến Tại Pháp, nghiên cứu của Grandfils và cộng sự năm 2013 về điều trị thuốc hạ đường huyết ở BN ĐTĐ typ 2 có bệnh thận mạn cho thấy 39% BN ĐTĐ có mức lọc cầu thận (MLCT) dưới 45ml/ph/1,73m2 được KSĐH bằng metformin [41]

Tại Việt Nam, đã có nghiên cứu về việc kiểm soát đường huyết bệnh nhân ĐTĐ có bệnh thận mạn, tuy nhiên hiện chưa nhiều nghiên cứu đánh giá

về tình hình sử dụng các thuốc điều trị ĐTĐ trên đối tượng bệnh nhân này Để góp phần tìm hiểu, nhận xét và phân tích vấn đề này, chúng tôi tiến hành làm

đề tài “Phân tích tình hình sử dụng thuốc và hiệu quả điều trị đái tháo

đường typ 2 trên bệnh nhân có bệnh lý thận mạn tại bệnh viện đa khoa Xanh Pôn.” nhằm mục tiêu sau:

Phân tích tình hình sử dụng các thuốc điều trị ĐTĐ typ 2 trên bệnh nhân có bệnh thận mạn

Phân tích hiệu quả điều trị ĐTĐ typ 2 trên bệnh nhân có bệnh thận mạn

Trên cơ sở đó, chúng tôi đưa ra các đề xuất nhằm góp phần nâng cao việc

sử dụng thuốc an toàn, hiệu quả và hợp lý trên bệnh nhân ĐTĐ có bệnh lý thận mạn tại bệnh viện đa khoa Xanh Pôn

CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN 1.1 Đại cương về bệnh đái tháo đường

1.1.1 Định nghĩa

Đái tháo đường (ĐTĐ) là bệnh rối loạn chuyển hóa do nhiều nguyên nhân, bệnh được đặc trưng bởi tình trạng tăng glucose máu phối hợp với rối loạn chuyển hóa carbonhydrat, lipid và protein do thiếu hụt tình trạng tiết insulin, tác dụng của insulin hoặc cả hai[5]

1.1.3 Tiêu chuẩn chẩn đoán

Tiêu chuẩn chẩn đoán ĐTĐ typ 2 theo Hiệp hội ĐTĐ Mỹ ADA năm 2017, theo đó chẩn đoán ĐTĐ khi có 1 trong các tiêu chuẩn sau [25]:

- Đường huyết khi đói (nhịn ăn từ 8 – 14 giờ) ≥ 7,0 mmol/l (126 mg/dl) trong 2 buổi sáng khác nhau

- Đường huyết bất kỳ ≥ 11,1 mmol/l (200 mg/dl) kèm theo có triệu chứng điển hình của tăng đường huyết (ăn nhiều, uống nhiều, tiểu nhiều, gầy sút)

- Đường huyết 2 giờ sau khi uống 75g glucose ≥ 11,1 mmol/l (200 mg/dl)

- HbA1c (chuẩn hóa theo nghiên cứu DCCT) ≥ 6,5%

- Hôn mê do tăng áp lực thẩm thấu: là biến chứng thường xảy ra ở BN ĐTĐ typ 2 do tình trạng đường huyết tăng rất cao, mất nước nặng do lợi tiểu thẩm thấu

Biến chứng mạn tính của ĐTĐ có thể gặp ở cả ĐTĐ typ 1 và typ 2, thời

gian tăng đường huyết càng dài thì nguy cơ của các biến chứng mạn tính càng tăng, gồm có:

- Biến chứng mạch máu nhỏ: bệnh lý võng mạc, biến chứng thận

- Biến chứng mạch máu lớn: xơ vữa động mạch, bệnh lý mạch vành

- Biến chứng thần kinh: bệnh lý thần kinh tự động, bệnh lý đơn dây và đa dây thần kinh

- Biến chứng xương khớp, biến chứng bàn chân

- Biến chứng nhiễm khuẩn

1.2 Tổng quan về đái tháo đường typ 2 có bệnh thận mạn

1.2.1 Đại cương về bệnh thận mạn

1.2.1.1 Định nghĩa

Theo Hội thận học Hoa Kỳ (NKF/KDIGO) 2012[48], bệnh nhân được xác định là bị bệnh thận mạn khi có bất thường cấu trúc hoặc chức năng thận kéo dài trên 3 tháng

1.2.1.2 Tiêu chuẩn chẩn đoán

Theo Hội thận học Hoa Kỳ, BN được chẩn đoán bệnh thận mạn khi có 1 trong 2 tiêu chuẩn sau[48]:

- Các dấu hiệu tổn thương thận (từ 3 tháng trở lên) bao gồm:

+ Albumin niệu (albumin niệu ≥ 30 mg/24 giờ hoặc tỷ lệ albumin niệu/creatinin niệu ≥ 30 mg/g)

+ Hồng cầu niệu

+ Các bất thường về điện giải do rối loạn chức năng ống thận

+ Các bất thường được phát hiện qua khai thác tiền sử

+ Các bất thường được phát hiện qua các phương tiện thăm dò hình ảnh + Tiền sử ghép thận

- Mức lọc cầu thận giảm dưới 60 ml/ph/1,73m2 liên tục trên 3 tháng, có thể có tổn thương cấu trúc thận đi kèm hay không

1.2.1.3 Phân loại giai đoạn bệnh

Chẩn đoán chính xác giai đoạn của BTM đóng vai trò quan trọng trong việc theo dõi tiến triển của bệnh thận mạn Trên cơ sở đó tư vấn cho BN về mức độ bệnh và xác định chức năng thận để có phương hướng điều trị thích hợp [7]

Theo NKF-KDIGO 2012, BTM được phân thành 5 giai đoạn dựa theo MLCT[48] Để tính MLCT, hiện nay có rất nhiều phương pháp từ cổ điển đến mới nhất đều có những ưu nhược điểm nhất định, tùy theo điều kiện cơ sở y

tế, chuyên khoa làm việc mà áp dụng phương pháp nào để mang lại lợi ích tốt nhất cho BN, phù hợp với nguồn lực, xã hội Trong các phương pháp như: Đo

độ thanh thải creatinin qua nước tiểu cho kết quả khá chính xác tuy nhiên gặp nhiều phiền toái và sai số khi phải thu thập mẫu nước tiểu 24h, lấy máu cùng thời điểm sau lấy đủ nước tiểu 24h Một số phương pháp ước tính MLCT dựa trên nồng độ creatinin máu dễ áp dụng, có độ chính xác hợp lý như:

Công thức MLCT ước tính của MDRD:

MLCT (ml/ph) = 186 x (Crm / 88.4)-1.154 x (A)-0.203 x K x N

Trong đó: A: tuổi (năm)

Crm: nồng độ creatinin máu (mmol/l)

K = 0,742 (đối với nữ); K = 1 (đối với nam)

N = 1,210 (đối với người da đen); N = 1 nếu không phải

Công thức tính MLCT của Cockcroft – Gault:

MLCT (ml/ph) = [(140 – A) x W x k] / [0,814 x Crm]

Trong đó: A: tuổi (năm)

W: khối lượng cơ thể (kg)

Crm: nồng độ creatinin máu (mmol/l)

k = 1 (đối với nam); k = 0,85 (đối với nữ)

Bảng 1.1: Các giai đoạn của bệnh thận mạn Giai đoạn Mức lọc cầu thận

Tại Việt Nam, theo thống kê cuả một số tác giả tỷ lệ biến chứng thận tiết niệu nói chung do đái tháo đường là 30% Tác giả Lê Quang Toàn, Tạ Văn Bình (2006) thấy tỷ lệ biến chứng thận ở bệnh nhân đái tháo đường typ 2 là 29%[20] Theo nghiên cứu của Nguyễn Thị Thanh Nga và Hoàng Trung Vinh

(2008): Nghiên cứu 108 bệnh nhân ĐTĐ typ 2 điều trị tại Bệnh Viện Nguyễn Trãi Thành Phố Hồ Chí Minh cho thấy tỷ lệ tốn thương thận là 74,1% , trong đó: Microalbumin niệu (MAU) (+): 20,4%, protein niệu (+) : 53,7%, suy thận mạn tính: 22,8% [15] Nghiên cứu của Lê Thị Phương Huệ (2013) trên các

BN ĐTĐ typ 2 có suy thận mạn tính cho thấy 69,2% BN có protein niệu ≥ 0,3g/24h và 80% BN không kiểm soát tốt đường huyết với HbA1c > 7% [14]

1.2.3 Một số yếu tố nguy cơ đẩy nhanh tiến triển BTM ở bệnh nhân ĐTĐ Tăng glucose máu

Vai trò của tăng glucose máu kéo dài dẫn đến tổn thương thận đã được biết đến thông qua nhiều nghiên cứu Có nhiều cơ chế phối hợp dẫn đến bệnh thận ĐTĐ và việc kiểm soát đường huyết tốt ngay từ đầu có vai trò rõ rệt trong việc giảm biến chứng thận [23][59]

Năm 1998, nghiên cứu UKPDS cho thấy cứ giảm 1% HbA1c làm giảm được 21% biến chứng võng mạc, 33% biến chứng thận, 43% trường hợp cắt cụt chi hoặc bệnh mạch máu ngoại biên, giảm 16% suy tim, 14% nhồi máu cơ tim gây tử vong hoặc không tử vong và giảm 12% đột quỵ não gây tử vong hoặc không tử vong Nghiên cứu UKPDS cho thấy bệnh ĐTĐ không chỉ tổn thương cơ quan đích mà cả tỷ lệ tử vong cũng liên quan chặt chẽ với nồng độ HbA1c Nếu giảm được HbA1c từ 9% xuống 7% sẽ làm giảm tỷ lệ tử vong chung 28% và tỷ lệ tử vong liên quan trực tiếp với ĐTĐ là 48% [66]

Nghiên cứu ADVANCE cho thấy kiểm soát đường máu tích cực với HbA1c đạt được là 6,5%, so với nhóm chứng HbA1c 7,3%, làm giảm 21% bệnh thận mới, giảm tử vong do bệnh thận (4,1% so với 5,2%) Kiểm soát glucose máu tích cực làm giảm macroalbumin niệu (2,9% so với 4,1%), và giảm trường hợp xuất hiện microalbumin niệu mới (23,7% so với 25,7%)[23]

Nghiên cứu ACCORD chỉ ra kiểm soát đường huyết tích cực với HbA1c đạt được 6,4%, so với nhóm chứng là 7,6%, làm giảm 32% khả năng xuất hiện

macroalbumin niệu (2,75 so với 3,9%) và giảm 21% khả năng xuất hiện microalbumin niệu (12,5% so với 15,3%)[22]

Tăng huyết áp

Thận là thủ phạm gây ra THA nhưng cũng là nạn nhân của THA THA là yếu tố thúc đẩy nhanh quá trình tổn thương thận mạn Nghiên cứu đầu tiên lớn nhất về kiểm soát huyết áp là nghiên cứu UKPDS [66] đã thấy được vai trò của việc kiểm soát HA chặt (144/82mmHg) giảm được 24% nguy cơ phát triển biến chứng liên quan đến ĐTĐ so với nhóm không được kiểm soát HA chặt (154/87mmHg), giảm 32% các nguy cơ tử vong liên quan đến ĐTĐ Tương tự, những lợi ích của việc kiểm soát chặt HA cũng được quan sát thấy trong nghiên cứu khác như nghiên cứu ADVANCE, nghiên cứu MicroHope

về vai trò của Ramipril ở BN ĐTĐ týp 2, nghiên cứu ACCORD kiểm soát tối

ưu HA giảm 37% microalbumin niệu [22]

Có nhiều yếu tố góp phần vào cơ chế bệnh sinh của THA ở BN mắc bệnh thận mạn như [7]:

- Thừa dịch ngoại bào dẫn đến tăng thể tích tuần hoàn

- Sự thay đổi của hệ Renin – Angiotensin – Aldosteron

- Tăng hoạt tính thần kinh giao cảm

- Tăng nồng độ các chất độc tố, chất chuyển hóa do hậu quả suy thận mạn

- Suy giảm chức năng nội mạc dẫn đến giảm khả năng đáp ứng giãn mạch với tác nhân giãn mạch

- Tăng nồng độ các độc tố do hậu quả suy thận mạn tính

Theo khuyến cáo của JNC 8, đích kiểm soát huyết áp cho BN ĐTĐ có BTM nên đạt được huyết áp tâm thu dưới 140 mmHg và huyết áp tâm trương dưới 90 mmHg [56]

Rối loạn lipid máu

Tăng lipid máu góp phần gây nên xơ vữa mạch máu nói chung và mạch thận nói riêng Các nghiên cứu cho thấy tăng lipoprotein gây ra tổn thương tế bào nội mô của mao mạch cầu thận, từ đó dẫn đến xơ hóa cầu thận và khẳng định hiện tượng lắng đọng lipoprotein không chỉ biểu hiện ở tiểu cầu thận mà còn ở mô kẽ thận ở những BN hội chứng thận hư [8]

Ngoài ra còn một số các yếu tố nguy cơ khác như: nhiễm trùng tiết niệu, hút thuốc lá, hay do chế độ điều trị bằng các thuốc như: NSAIDs, thuốc kháng sinh…cũng có thể ảnh hưởng đến tiến triển BTM ở bệnh nhân ĐTĐ typ 2

1.3 Điều trị đái tháo đường typ 2 trên bệnh nhân có bệnh thận mạn tính

Vấn đề kiểm soát các yếu tố nguy cơ làm chậm tiến triển của bệnh và giảm

tỷ lệ tử vong là một trong những mục tiêu điều trị chung của bệnh ĐTĐ typ 2 cũng như bệnh thận mạn Đối với bệnh nhân ĐTĐ typ 2 có mắc kèm cả BTM, bên cạnh mục tiêu điều trị chính là duy trì lượng glucose máu và HbA1C ở mức lý tưởng để giảm các biến chứng mạch máu lớn, mạch máu nhỏ thì việc kiểm soát chỉ số huyết áp và lipid máu không chỉ làm giảm các biến chứng về tim mạch, giảm tỉ lệ tử vong do ĐTĐ, mà còn là một trong các biện pháp bảo

vệ thận tối ưu làm chậm tiến triển của bệnh thận mạn đến giai đoạn cuối Như vậy, ba yếu tố là glucose máu, huyết áp và lipid máu luôn phải được kiểm soát đồng thời trong điều trị ĐTĐ typ 2 trên bệnh nhân có BTM

1.3.1 Kiểm soát glucose máu

1.3.1.1 Mục tiêu kiểm soát glucose máu

Chỉ số HbA1C, glucose máu lúc đói và glucose máu sau ăn là những chỉ số đánh giá mức độ kiểm soát glucose máu của bệnh nhân ĐTĐ Tuy nhiên HbA1C là tiêu chuẩn vàng để đánh giá KSĐH dài hạn

Năm 2017, Hiệp hội ĐTĐ Mỹ (ADA) đã đưa ra khuyến cáo điều trị cho áp dụng thực hành lâm sàng đối với BN ĐTĐ týp 2, nhấn mạnh kiểm soát chỉ số

ưu tiên hàng đầu của KSĐH là HbA1c <7% [25].Mới đây nhất năm 2017, Bộ

Y tế Việt Nam đã đưa ra khuyến cáo mục tiêu KSĐH cho bệnh nhân ĐTĐ ở Việt Nam có phần điều chỉnh với mục tiêu HbA1C<7% và mục tiêu này có thể nới lỏng hay thắt chặt hơn dựa trên từng cá thể [6]

Mục tiêu kiểm soát đường huyết ở bệnh nhân bệnh thận mạn có gì

khác biệt với mục tiêu chung không?

Đối với BTM giai đoạn 1 và 2: Điều trị KSĐH tốt HbA1c ≤ 7% nhằm ngăn ngừa sự xuất hiện hoặc tiến triển của tổn thương thận [40]

Đối với BTM giai đoạn 3-5: Chú ý ở những BN có BTM giai đoạn cuối thì nguy cơ hạ đường huyết và mức đường huyết rất dao động vì vậy cần kiểm soát thận trọng và theo KDOQI 2012 [49], HbA1c nên được mở rộng ra trên 7% với những BN có nguy cơ hạ đường huyết, nhiều bệnh phối hợp hoặc thời gian sống ngắn

Ngoài ra, theo ADA 2017, mục tiêu kiểm soát đường huyết nên được cá nhân hóa cho từng BN phụ thuộc vào: thời gian mắc ĐTĐ, tuổi, số năm sống thêm ước tính, bệnh lý kèm theo và tình trạng hạ đường huyết Ở những BN cao tuổi, thời gian sống thêm ước tính không cao, có kèm theo bệnh thận hay bệnh lý tim mạch, đích kiểm soát HbA1c nên ít chặt chẽ hơn (<8%)[25] Tuy vậy, theo hướng dẫn của Hội Thận học Mỹ, đích HbA1c cho BN ĐTĐ nên là < 7,0% dù BN có bệnh thận mạn tính hay không bởi lẽ nghiên cứu đã cho thấy hạ HbA1c đến khoảng 7,0% làm giảm sự xuất hiện và tiến triển của albumin niệu, đồng thời làm chậm tốc độ giảm MLCT [49]

1.3.1.2 Sử dụng thuốc điều trị ĐTĐ ở bệnh nhân bệnh thận mạn

Việc KSĐH ở BN ĐTĐ týp 2 dựa trên chế độ ăn thích hợp, hoạt động thể lực đều đặn phù hợp, sử dụng thuốc điều trị đái tháo đường[5]

Đối với BTM giai đoạn 3 trở đi: Điều trị thuốc KSĐH phải rất lưu ý và cẩn trọng vì lý do [32],[72]:

- Tình trạng ure máu cao làm tăng đề kháng insulin ở mô ngoại vi

- Giá trị đường máu dao động rất rộng do ảnh hưởng của suy thận, tình trạng chán ăn

- Phần lớn các thuốc viên điều trị ĐTĐ đều bị chống chỉ định hoặc cần giảm liều nghiêm ngặt ở BN suy thận [28],[53],[72]

Các thuốc điều trị ĐTĐ cần điều chỉnh liều ở bệnh nhân bệnh thận mạn

sử dụng lại cho đến khi chức năng thận trở nên ổn định Người già và người

có nguy cơ suy giảm chức năng thận nên kiểm tra chỉ số MLCT thường xuyên hơn để điều chỉnh liều phù hợp [65]

- Sulfonylure

Các thuốc thuộc nhóm này có nhiều khác biệt trong sự chuyển hóa và thải trừ [61].Glibenclamid và glimepirid có hoạt chất chuyển hóa ở dạng còn hoạt tính và một phần những chất chuyển hóa sẽ được đào thải qua thận, do vậy hai thuốc này nên được thận trọng sử dụng với bệnh nhân có MLCT<60 ml/phút/1,73 m2 Theo khuyến cáo của KDOQI 2012, tránh sử dụng glyburid trên bệnh nhân BTM Các thuốc chuyển hóa qua gan thành chất không có

hoạt tính như gliclazid, glipirid không cần điều chỉnh liều, tuy nhiên có thể cần giảm liều khi bệnh nhân có MLCT <30 ml/phút/1.73m2[49]

+ Glimepirid [27]

Thuốc không được khuyến cáo sử dụng cho BN có giảm MLCT dưới 30 ml/ph/1.73m2 Đặc biệt ở nhóm BN người cao tuổi khi mà nguy cơ hạ đường huyết là vấn đề đáng lưu ý

+ Glibenclamid [27]

Chất chuyển hóa của glibenclamid có tác dụng yếu và được thải trừ qua nước tiểu Do vậy bệnh nhân suy thận sẽ dẫn đến tình trạng tích lũy chất chuyển hóa trong máu và gây ra hạ đường huyết kéo dài ở bệnh nhân có bệnh thận mạn tính Thuốc này có thể sử dụng cho BN có MLCT trên 50 ml/phút/1,73 m2 nhưng nên tránh dùng khi MLCT tiếp tục giảm

Tại Thụy Sĩ, gliclazid là sulfonylure duy nhất được sử dụng ở người có MLCT trong khoảng 40-60ml/phút/1.73m2, nhưng phải ngưng sử dụng khi MLCT giảm dưới 40ml/phút/1,73 m2

+ Glipizid [27]

Glipizid được chuyển hóa ở gan thành nhiều chất bất hoạt, dưới 10% glipizid được thải trừ nguyên vẹn qua thận Hơn nữa, thời gian bán hủy của thuốc tương đối ngắn (2 – 4 giờ), bởi vậy nguy cơ hạ đường huyết thấp, thuốc không cần điều chỉnh liều ở BN giảm MLCT Đây là loại thuốc được lựa chọn

ở BN suy thận Tuy nhiên vẫn phải thận trọng sử dụng khi MLCT <30 ml/phút/1,73 m2

- Insulin

Mặc dù tất cả các mô nhạy cảm với insulin đóng góp vào việc thoái hóa và thải trừ insulin, gan và thận là cơ quan chính đóng vai trò thanh thải [35] Gần 50% insulin lưu hành trong máu (tỷ lệ cao hơn đối với insulin ngoại sinh

so với nội sinh) được thải qua thận bằng hai con đường riêng biệt:

+ Lọc qua cầu thận và sau đó tái hấp thu từ lòng ống ở tế bào ống lượn gần thông qua nhập bào

+ Khuếch tán insulin từ mao mạch quanh ống và sau đó gắn kết insulin vào màng đáy của tế bào ống thận

Khi MLCT giảm thì độ thanh lọc insulin sẽ giảm đi và tổng nhu cầu insulin ngoại sinh thường giảm Nếu không dự đoán trước điều này có thể làm tăng nguy cơ hạ đường huyết có triệu chứng Khuyến cáo chung là khi MLCT từ

10 và 50 ml/phút/1,73m2, liều insulin cần giảm 25% và khi MLCT giảm < 10 ml/ph/1,73m2 thì liều insulin cần giảm 50% so với trước đó [24]

Ở thận, insulin được lọc qua cầu thận, mặc dù một phần trong đó được tái hấp thu ở ống lượn gần, insulin còn được thoái hóa bởi các protease tại tế bào ống thận Bình thường, lượng insulin được thoái hóa bởi thận vào khoảng

6 – 8 UI/ngày, chiếm 25% lượng insulin được tụy nội tiết sản xuất mỗi ngày

Ở BN sử dụng insulin ngoại sinh, vai trò chuyển hóa của thận còn quan trọng hơn so với insulin nội sinh[29]

Tình trạng kháng insulin cũng có sự liên quan đến BTM, ở BN suy giảm chức năng thận có sự suy giảm tính nhạy cảm với insulin do có sự bất thường trong chuyển hóa glucose Mặc dù chưa rõ cơ chế, có vẻ như sự tăng tân tạo glucose bất thường ở gan, giảm hấp thu glucose vào tế bào gan và tế bào cơ cũng như sự suy giảm chuyển hóa glucose nội bào gây ra bởi việc giảm quá trình oxy hóa CO2, nước và giảm tổng hợp glycogen có liên quan đến tình trạng này Một số nghiên cứu chỉ ra cơ bắp là vị trí chủ yếu của của tình trạng kháng insulin [63]

Tổng liều insulin mỗi ngày cho BN ĐTĐ typ 2 trung bình là 0,2 - 0,5 UI/kg/ngày Nhu cầu insulin ở BN ĐTĐ có giảm MLCT diễn ra theo 2 pha Khởi đầu do sự tăng tính kháng insulin, nhu cầu insulin tăng lên để đảm bảo kiểm soát đường huyết Khi chức năng thận tiếp tục suy giảm đến dưới 50 ml/phút/1,73m2, hậu quả là giảm tốc độ thải trừ insulin, làm tăng thời gian bán hủy và giảm liều insulin cần thiết để kiểm soát đường huyết cho BN ĐTĐ Bên cạnh đó, việc giảm tân tạo glucose tại thận, giảm lượng thức ăn vào và rối loạn điều hòa hormon do bệnh lý thần kinh thực vật, tăng ure máu càng làm tăng nguy cơ hạ đường huyết ở BN Do đó, yếu tố quyết định chính khi sử dụng insulin ở BN suy giảm chức năng thận là theo dõi chặt chẽ đường huyết để hiệu chỉnh liều theo cần thiết Tuy nhiên, mối tương quan giữa liều insulin với MLCT còn tùy thuộc vào loại insulin được sử dụng [63]

Một số nghiên cứu cho thấy có mối tương quan tuyến tính giữa liều insulin tác dụng kéo dài với MLCT, đồng thời, so sánh giữa nhóm BN có MLCT trên 90 ml/ph/1,73m2 với nhóm có MLCT dưới 60 ml/ph/1,73m2 có HbA1c và đường huyết trước ăn ở 2 nhóm không khác biệt có ý nghĩa thống

kê, liều insulin glargine và insulin detemir cần thiết cho nhóm suy giảm chức năng thận mức vừa ít hơn nhóm MLCT bình thường lần lượt là 29,7% và 27,3% Trong khi đó, đối với insulin tác dụng rất nhanh như insulin lispro và insulin aspart, nghiên cứu không thấy mối tương quan giữa liều insulin với MLCT khi xem xét toàn bộ khoảng MLCT Nhưng khi so sánh giữa 2 nhóm MLCT trên 90 ml/ph/1,73m2 và MLCT dưới 60 ml/ph/1,73m2, nhóm có MLCT giảm vừa cần liều insulin lispro ít hơn 32.6% so với nhóm MLCT bình thường, không có sự khác biệt về liều insulin aspart giữa 2 nhóm [38]

Theo khuyến cáo hiện nay, không cần chỉnh liều insulin khi MLCT trên

50 ml/ph Với MLCT từ 10 – 50 ml/phút/1,73m2, liều insulin nên giảm còn khoảng 75% và giảm tiếp tục xuống 50% nếu MLCT dưới 10 ml/phút/1,73m2[63]

Bảng 1.2: Đặc điểm thải trừ của các thuốc điều trị ĐTĐ và việc cân nhắc

sử dụng theo MLCT [27]

Thuốc Chất chuyển hóa Đường thải trừ và

tỷ lệ thải trừ

MLCT (ml/phút/1,73m 2 ) 60-30 <30 <15

Metformin Không đổi ~100 % qua nước tiểu ✓*?X X X Glimepirid Có hoạt tính ~ 60 % qua nước tiểu ✓?* X X Glibenclamid Có hoạt tính <50 % qua nước tiểu ✓?* X X Glipizid Không có hoạt tính ~ 70 % qua nước tiểu ✓ X X Gliclazid Không có hoạt tính ~ 65 % qua nước tiểu ✓ ?* X Tolbutamid Không có hoạt tính ~100 % qua nước tiểu ✓?* ✓* X Repaglinid Không có hoạt tính ~ 90 % qua mật ✓ ✓* X ?

Nateglinid Không có hoạt

Pioglitazon Có hoạt tính ~ 55% qua mật ✓ X X Acarbose Trong ruộta ~ 2 % qua nước tiểu ✓ X X Exenatide Lọc qua cầu thậnb Hầu hết qua nước tiểu ✓*?X X X Liraglutide Thoái biếnc Một phần qua nước tiểu X X X Sitagliptin Không đổi ~ 80 % qua nước tiểu ✓* ✓* ✓* Vildagliptin Không có hoạt tính ~ 85 % qua nước tiểu ✓* ✓* ✓* Saxagliptin Có hoạt tính ~ 60 % qua nước tiểu ✓* ✓* ✓*?

Insulin Thoái biếnc Một phần trong nước tiểu ✓* ✓* ✓*

✓= chỉ định ; ? = chỉ định thay đổi; X = chống chỉ định; * xem xét giảm liều, theo dõi thường xuyên và tình trạng sức khỏe tương ứng; a

= chất chuyển hóa được hình thành trong ruột; b = hầu hết được loại thải thông qua lọc cầu thận; c = thoái biến trong hệ tuần hoàn, gan và thận; d = hầu hết được loại thải không đổi qua mật; e = hầu hết được loại thải dưới dạng bất hoạt

Bảng 1.3: Điều chỉnh liều cho hợp chất insulin và các thuốc điều trị đái tháo đường đường uống trên bệnh nhân đái tháo đường có bệnh lý thận

[24][49]

Nhóm thuốc Tên thuốc Liều điều chỉnh và chống chỉ định

Insulin Insulin Không có khuyến cáo điều chỉnh liều*

Sulfonylure thế hệ 1 Acetohexamid** Tránh sử dụng

Chlorpropamid MLCT 50–80: giảm liều còn 50 %

MLCT <50: tránh sử dụng Tolazamid Tránh sử dụng

Tolbutamid Tránh sử dụng Sulfonylure thế hệ 2 Glipizid MLCT <30: sử dụng thận trọng

Glimepirid MLCT <60: sử dụng thận trọng

MLCT <30: tránh sử dụng Glyburid Tránh sử dụng

Gliclazid** Không cần điều chỉnh liều Meglitinid Repaglinid MLCT≥30: không cần điều chỉnh liều

MLCT<30: sử dụng thận trọng Nateglinid MLCT <60: tránh sử dụng Biguanid Metformin MLCT 60-89: tổng liều tối đa 2000mg/ngày

xem xét giảm liều theo chức năng thận MLCT 45-59: tổng liều tối đa 2000mg/ngày xem xét các yếu tố nguy cơ làm tăng acid lactic trước khi sử dụng

MLCT 30-44: tổng liều tối đa 1000mg/ngày hoặc giảm 1 nửa liều, theo dõi chức năng thận ít nhất 3 tháng/lần

MLCT <30: chống chỉ định Thuốc ức chế DPP-4 Sitagliptin MLCT ≥50: 100 mg hàng ngày

Liraglutid Albiglutid

Không có khuyến cáo điều chỉnh liều

Không cần điều chỉnh liều Dulaglutid Không cần điều chỉnh liều Thuốc ức chế

SGLT2

Canagliflozin MLCT 45-60: liều tối đa 100 mg mỗi hàng

ngày

MLCT<45: tránh sử dụng Dapagliflozin MLCT < 60: tránh sử dụng Empagliflozin MLCT < 45: tránh sử dụng

*Điều chỉnh liều dựa trên đáp ứng của bệnh nhân

** Không có ở Hoa Kỳ

1.3.2 Kiểm soát huyết áp

1.3.2.1 Mục tiêu kiểm soát huyết áp

Theo hướng dẫn điều trị THA của JNC VII, mục tiêu kiểm soát huyết áp ở bệnh nhân đái tháo đường và bệnh nhân bệnh thận mạn là: Huyết áp < 130/80 mmHg[55] Tuy nhiên theo cập nhật mới nhất về điều trị THA của JNC VIII mục tiêu này lại được nới lỏng hơn: huyết áp <140/90mmHg và chỉ có bệnh nhân BTM có tiểu albumin mục tiêu huyết áp là <130/80mmHg[56]

Theo hướng dẫn chẩn đoán và điều trị bệnh nội tiết của Bộ Y tế ban hành năm 2017, mục tiêu huyết áp cũng được điều chỉnh <130/80-85mmHg cho người có bệnh thận đái tháo đường [6]

Theo hướng dẫn điều trị của Hội thận học Hoa Kì KDOQI năm 2012[49],

và hướng dẫn chẩn đoán và điều trị Bệnh thận mạn của Bộ Y tế năm 2015[4], khuyến cáo mục tiêu huyết áp cho cả những bệnh nhân có bệnh đái tháo đường hay không có bệnh đái tháo đường phụ thuộc vào mức độ đào thải albumin nước tiểu trong vòng 24 giờ như sau:

- BN có mức độ đào thải albumin nước tiểu < 30mg/24 giờ có huyết áp tâm thu >140 mmHg và huyết áp tâm trương >90 mmHg phải được điều trị bằng các thuốc hạ áp để duy trì mức huyết áp mục tiêu là: ≤ 140/90 mmHg

- BN có mức độ đào thải albumin nước tiểu ≥ 30mg/24 giờ có huyết áp tâm thu >130 mmHg và huyết áp tâm trương >80 mmHg phải được điều trị bằng các thuốc hạ áp để duy trì mức huyết áp mục tiêu là: ≤ 130/80 mmHg

1.3.2.2 Sử dụng thuốc điều trị THA ở bệnh nhân ĐTĐ có BTM

Các biện pháp kiểm soát huyết áp bao gồm: điều chỉnh lối sống và sử dụng thuốc điều trị tăng huyết áp

Theo các khuyến cáo hiện giờ, nhóm thuốc được ưu tiên hàng đầu trong điều trị THA trên bệnh nhân đái tháo đường có bệnh thận mạn là: Ức chế men chuyển hoặc chẹn thụ thể AT1 Khi huyết áp không đạt mục tiêu, nhóm thuốc thứ 2 ưu tiên là: chẹn kênh canxi hoặc lợi tiểu thiazid Nếu bệnh nhân có MLCT giảm dưới 40ml/ph/1,73m2, lợi tiểu quai được thay thế cho lợi tiểu thiazid[13]

Theo hướng dẫn điều trị bệnh thận mạn của Hội thận học Hoa Kì 2012, nhóm thuốc UCMC và UCTT có những lưu ý sau khi sử dụng trên bệnh nhân BTM[48]:

Một số khuyến cáo điều chỉnh liều thuốc THA trên bệnh nhân suy thận

Bảng 1.4: Điều chỉnh liều thuốc điều trị THA trên BN có BTM[26][34] Tên thuốc Liều thường

dùng

Liều sử dụng theo chức năng thận

(% liều thường dùng) (Dựa trên MLCT/1.73m 2 ) Thuốc

giờ

Mỗi 12-24 giờ

Tránh sử dụng

1.3.3 Kiểm soát lipid máu

1.3.3.1 Mục tiêu kiểm soát lipid máu

Theo hướng dẫn điều trị của Hiệp hội đái tháo đường Hoa Kì ADA 2017[25], mục tiêu kiểm soát lipid máu ở người đái tháo đường chung là:

- Những BN có nguy cơ thấp bệnh tim mạch (không có bệnh bệnh tim mạch hoặc dưới 40 tuổi) mục tiêu điều trị là LDL cholesterol <100 mg/dL (2.6 mmol/L)

- Những BN có nguy cơ bệnh tim mạch cao (đã có bệnh tim mạch) mục tiêu điều trị là LDL cholesterol <70 mg/dL (1.8 mmol/L)

Theo hướng dẫn điều trị RLLPM của Hiệp hội tim mạch Châu Âu 2016[37] và của Hiệp hội tim mạch Việt Nam năm 2015[12] thì đối tượng ĐTĐ typ 2 kèm bệnh thận mạn là những người có nguy cơ tim mạch rất cao,

do vậy đích kiểm soát lipid máu với LDL-c là mục tiêu điều trị số một và LDL-c<1,8mmol/l

1.3.3.2 Sử dụng thuốc điều trị RLLPM ở bệnh nhân ĐTĐ có BTM

Các hướng dẫn điều trị hiện nay đều khuyến cáo statin là lựa chọn hàng đầu trong đa số các trường hợp RLLPM để đạt được mục tiêu nền tảng LDL-c Theo hướng dẫn điều trị RLLPM của Hội tim mạch Việt Nam[12], đối với những BN ĐTĐ typ 2 có kèm theo tăng lipid máu và rối loạn lipid máu, việc điều chỉnh lối sống được cân nhắc đầu tiên như giảm cân, giảm khẩu phần ăn chứa chất béo…, cùng với đó liệu pháp điều trị bằng statin ưu tiên số một Liệu pháp thêm fibrat trên nền statin sẽ có lợi cho những đối tượng có cả 2 rối loạn triglycerid > 2,3 mmol/L (204 mg/dL) và HDL-c < 0,88mmol/L (34mg/dL)

Theo hướng dẫn điều trị bệnh thận mạn của Hội thận học Hoa Kì 2012, việc sử dụng nhóm thuốc hạ lipid máu không bị ảnh hưởng nhiều khi bệnh nhân có suy giảm chức năng thận, cụ thể như sau[48]:

- Nhóm statin: Không có sự gia tăng độc tính khi dùng simvastatin liều 20 mg/ngày hoặc dùng simvastatin 20 mg/ezetimibe 10 mg/ ngày ở những

BN có MLCT 30 ml/phút/1,73 m2 hoặc BN chạy thận nhân tạo Các thử nghiệm lâm sàng khác trong nhóm statin ở BN có MLCT<15 ml/phút/1,73 m2 hoặc BN chạy thận cũng cho thấy không xuất hiện độc

tố quá mức

- Nhóm fibrat: Tăng creatinin máu xấp xỉ 0.13 mg/dl (12 mmol/l)

Một số khuyến cáo điều chỉnh liều thuốc RLLP trên bệnh nhân suy thận

Bảng 1.5: Liều điều chỉnh nhóm statin trên BN có BTM[67][70] Tên thuốc Liều thường dùng Liều điều chỉnh dựa theo chức

năng thận

Atorvastatin 10mg/ngày, liều tối đa

80mg/ngày

Không cần điều chỉnh liều

Fluvastatin 20-80mg/ngày BN có MLCT<30ml/phút: giảm

50% liều Lovastatin 20-40mg/ngày, liều tối đa

80mg hoặc 60mg (dạng giải phóng kéo dài)

Sử dụng thận trọng với BN có MLCT<30ml/phút

Pravastatin 10-20mg/ngày, liều tối đa

40mg/ngày

BN có MLCT<30ml/phút: không nên sử dụng liều đầu vượt quá 10mg/ngày

Rosuvastatin 5-40mg/ngày BN có MLCT<30ml/phút: cân

nhắc sử dụng liều đầu 5mg/ngày, tối đa không quá 10mg/ngày Simvastatin 10-20mg/ngày, liều tối đa

80mg/ngày

BN có MLCT<10ml/phút: cân nhắc sử dụng liều 5mg/ngày

CHƯƠNG 2 ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU

2.1 Đối tượng nghiên cứu

Đối tượng nghiên cứu là bệnh nhân ĐTĐ typ 2 có bệnh thận mạn được chẩn đoán và điều trị ngoại trú tại Phòng khám Nội - Đái tháo đường, Bệnh viện đa khoa Xanh Pôn – Hà Nội

2.1.2 Tiêu chuẩn loại trừ

- Bệnh nhân đang có biến chứng cấp tính của ĐTĐ như nhiễm toan ceton, tăng áp lực thẩm thấu, nhiễm trùng tiến triển cấp tính các bệnh như suy gan, suy tim gây ảnh hưởng tới kết quả xét nghiệm albumin niệu

- Bệnh nhân đang có các bệnh lý thận tiết niệu khác như nhiễm khuẩn tiết niệu, đái máu (vi thể hoặc đại thể), sỏi thận, tắc nghẽn đường tiết niệu và dùng các thuốc độc với thận trong quá trình nghiên cứu

- Phụ nữ đang có thai, cho con bú

- Bệnh nhân đã lọc máu, ghép thận

2.2 Địa điểm và thời gian nghiên cứu

- Địa điểm: Phòng khám Nội – Đái tháo đường, Bệnh viện đa khoa Xanh Pôn

- Thời gian: 01/1/2017 tới 30/12/2017

2.3 Phương pháp nghiên cứu

2.3.1 Kĩ thuật chọn mẫu

Chọn mẫu thuận tiện, không xác suất, thu nhận toàn bộ các bệnh nhân thỏa mãn tiêu chí lựa chọn và tiêu chí loại trừ ( Thu được 132 bệnh nhân)

2.3.2 Thiết kế nghiên cứu

Nghiên cứu dọc thời gian, sử dụng phương pháp mô tả tiến cứu không can thiệp

Theo dõi bệnh nhân trong vòng 3 tháng, bệnh nhân được đánh giá lúc bắt đầu nghiên cứu và đánh giá lại tại tháng thứ 3 Trong quá trình theo dõi, bệnh nhân được phỏng vấn về biến chứng hạ đường huyết sau khi sử dụng thuốc tại thời điểm ban đầu Thời điểm phỏng vấn tùy theo sắp xếp của bác sỹ điều trị (Phiếu phỏng vấn phụ lục 2 đính kèm)

Tất cả những thông tin thu được từ hồ sơ bệnh án, từ kết quả khám bệnh của bác sỹ và phỏng vấn trực tiếp bệnh nhân trong thời gian nghiên cứu tại khoa nội tiết, bệnh viện Đa khoa Xanh Pôn được thu thập vào phiếu thông tin bệnh nhân (Phụ lục 1 đính kèm)

2.3.3 Các bước tiến hành nghiên cứu

Các bệnh nhân đến khám từ thời điểm 01/1/2017 đến 30/12/2017 thỏa mãn tiêu chuẩn lựa chọn và tiêu chuẩn loại trừ sẽ được đưa vào mẫu nghiên cứu và thu thập các thông tin cơ bản theo quy ước:

Thời điểm T0: Thời điểm này được xác định khi bệnh nhân làm xét nghiệm

HbA1C lần đầu tính từ thời điểm bắt đầu nghiên cứu Thu thập các thông tin về:

- Đặc điểm bệnh nhân: tuổi, giới, nghề nghiệp, chiều cao, cân nặng, tiền

sử bệnh, bệnh mắc kèm, tiền sử dùng thuốc

- Chỉ số huyết áp

- Các xét nghiệm hóa sinh máu:

+ Glucose máu lúc đói, HbA1C

+ Cholesterol toàn phần, LDL-c, HDL-c, triglycerid, SGOT, SGPT, creatinin máu, microalbumin niệu

- Thuốc được kê đơn: Tên thuốc, hàm lượng, liều dùng, cách dùng

Thời điểm T3: Sau 3 tháng điều trị, thu thập các thông tin về:

- Chỉ số huyết áp

- Các xét nghiệm hóa sinh máu:

+ Glucose máu lúc đói, HbA1C

+ Cholesterol toàn phần, LDL-c, HDL-c, triglycerid, SGOT, SGPT, creatinin máu, microalbumin niệu

- Thuốc được kê đơn: Tên thuốc, hàm lượng, liều dùng, cách dùng

- Các biến chứng bất lợi gặp phải

Ngoài ra, trong thời gian nghiên cứu, các bệnh nhân được phỏng vấn về biến chứng hạ đường huyết sau khi sử dụng các thuốc được kê đơn tại thời điểm T0, thời điểm phỏng vấn tùy theo sự sắp xếp của bác sỹ điều trị

2.4 Các nội dung nghiên cứu

2.4.1 Đặc điểm bệnh nhân trong mẫu nghiên cứu tại thời điểm ban đầu

- Một số đặc điểm chung : tuổi, giới tính, chỉ số BMI, bệnh lý mắc kèm

- Thời gian phát hiện bệnh ĐTĐ

- Đặc điểm chức năng thận dựa vào phân loại giai đoạn bệnh thận mạn theo MLCT

- Chỉ số glucose máu lúc đói và HbA1C tại thời điểm ban đầu

- Các chỉ số huyết áp và LDL-c tại thời điểm ban đầu

2.4.2 Phân tích tình hình sử dụng các thuốc điều trị bệnh ĐTĐ typ 2 trên bệnh nhân có bệnh thận mạn

Nhóm thuốc điều trị ĐTĐ

- Các thuốc điều trị ĐTĐ typ 2 gặp trong nghiên cứu

- Các phác đồ điều trị ĐTĐ typ 2

- Tỷ lệ và lý do thay đổi phác đồ

- Phân tích lựa chọn thuốc điều trị ĐTĐ typ 2 trên bệnh nhân mới chẩn đoán

- Phân tích sử dụng thuốc điều trị ĐTĐ typ 2 theo chức năng thận

- Khảo sát tỷ lệ biến chứng hạ đường huyết trong mẫu nghiên cứu

Nhóm thuốc điều trị THA

- Các thuốc điều trị THA gặp trong nghiên cứu

- Phân tích sử dụng các thuốc điều trị RLLPM theo chức năng thận

2.4.3 Phân tích hiệu quả điều trị đái tháo đường typ 2 trên bệnh nhân có BTM

- Hiệu quả kiểm soát glucose máu trên nhóm BN mới mắc ĐTĐ và nhóm

BN đã mắc ĐTĐ từ trước thời điểm nghiên cứu

- Hiệu quả kiểm soát huyết áp

- Hiệu quả kiểm soát chỉ số lipid máu

2.5 Các tiêu chuẩn phân tích sử dụng trong nghiên cứu

2.5.1 Chỉ tiêu đánh giá chỉ số BMI

Tiêu chuẩn phân tích chỉ số BMI theo khuyến cáo của WHO cho khu vực

châu Á năm 2000 (IDI & WPRO, 2000)

Bảng 2.1: Phân loại BMI áp dụng cho người châu Á

2.5.2 Chỉ tiêu đánh giá chức năng thận

Đánh giá chức năng thận của bệnh nhân dựa vào chỉ số MLCT, được tính toán theo công thức Cockcroft – Gault và phân loại BTM theo Hội Thận học

Mỹ NKF-KDIGO năm 2012 [48]

Bảng 2.2: Các giai đoạn của BTM theo MLCT

Crm: nồng độ creatinin máu (mmol/l)

k = 1 (đối với nam); k = 0,85 (đối với nữ)

2.5.3 Chỉ tiêu phân tích hiệu quả điều trị theo chỉ số glucose máu lúc đói,

HbA1C, huyết áp, lipid máu

Chỉ số glucose máu lúc đói, HbA1C

Trong nghiên cứu này, chúng tôi dựa vào hướng dẫn điều trị ĐTĐ của Bộ

Y tế năm 2017[6] để đưa ra tiêu chuẩn phân tích hiệu quả kiểm soát đường

huyết theo chỉ số glucose máu lúc đói và HbA1C Tiêu chuẩn để phân tích hiệu quả kiểm soát đường huyết được trình bày trong bảng 2.3 như sau:

Bảng 2.3: Tiêu chuẩn phân tích tình trạng KSĐH Các thành phần Kiểm soát được Chưa kiểm soát được

Glucose máu lúc đói (mmol/l) 4,4 – 7,2 > 7,2

Chỉ số huyết áp

Chúng tôi dựa vào hướng dẫn điều trị THA của Hội tim mạch Việt Nam năm 2015 cho đối tượng bệnh nhân ĐTĐ typ 2 có BTM[13] để phân tích hiệu quả kiểm soát huyết áp Tiêu chuẩn để phân tích hiệu quả kiểm soát huyết áp như sau:

- Kiểm soát được: Huyết áp <140/90mmHg

- Chưa kiểm soát được: Huyết áp ≥140/90mmHg

Chỉ số lipid máu

Chúng tôi dựa vào hướng dẫn điều trị RLLPM của Hội tim mạch Việt Nam năm 2015 cho đối tượng bệnh nhân ĐTĐ typ 2 có BTM để phân tích hiệu quả kiểm soát lipid máu[12]: LDL-c được khuyến cáo như mục tiêu thứ nhất để điều trị RLLPM ở bệnh nhân ĐTĐ có BTM Tiêu chuẩn để phân tích hiệu quả kiểm soát lipid máu như sau:

- Kiểm soát được lipid máu: LDL-c <1,8mmol/l

- Chưa kiểm soát được lipid máu: LDL-c ≥ 1,8mmol/l

2.5.4 Cơ sở phân tích tính hợp lý trong việc lựa chọn thuốc điều trị ĐTĐ

typ 2 trên bệnh nhân mới chẩn đoán

Chúng tôi căn cứ vào hướng dẫn điều trị ĐTĐ typ 2 của Bộ Y tế năm 2014[5] và năm 2017[6] để phân tích tính hợp lý trong việc lựa chọn thuốc điều trị ĐTĐ typ 2 trên bệnh nhân mới chẩn đoán Việc sử dụng được cho là hợp lý khi phù hợp với các tiêu chuẩn được tổng hợp dưới đây như sau:

- Lựa chọn đơn trị liệu ban đầu ưu tiên là metformin, khi có chống chỉ định hoặc không dung nạp với metformin thì có thể lựa chọn một trong các loại sulfonylure, ức chế DPP-4, ức chế SGLT2, các đồng vận thụ thể GLP1, insulin nền Metformin được coi là CCĐ khi bệnh nhân có MLCT<30ml/ph/1,73m2

- Khi HbA1C>9% và FPG>13mmol/l nên cân nhắc sử dụng phối hợp 2 thuốc viên ngay (metformin phối hợp với sulfonylure, ức chế DPP-4, ức chế SGLT2, , các đồng vận thụ thể GLP1…)

- Khi HbA1C>9% và FPG>15mmol/l nên cân nhắc sử dụng insulin ngay Các trường hợp nên cân nhắc sử dụng insulin khác:

- Người bệnh đái tháo đường typ 2 đang mắc một bệnh cấp tính khác; ví dụ: nhiễm trùng nặng, nhồi máu cơ tim, đột quỵ…

- Bệnh nhân không dùng được thuốc điều trị ĐTĐ đường uống do có CCĐ khi MLCT giảm nặng hoặc suy gan nặng

- Người đái tháo đường mang thai hoặc đái tháo đường thai kỳ

- Người điều trị các thuốc hạ glucose máu bằng thuốc viên không hiệu quả; người bị dị ứng với các thuốc viên hạ glucose máu…

2.5.5 Cơ sở phân tích tính hợp lý trong việc lựa chọn thuốc điều trị THA trên bệnh nhân ĐTĐ có BTM

Chúng tôi căn cứ vào hướng dẫn điều trị THA của Hội tim mạch Việt Nam năm 2015[13] để phân tích tính hợp lý trong việc lựa chọn thuốc điều trị THA cho bệnh nhân ĐTĐ có BTM Việc lựa chọn thuốc được cho là hợp lý khi phù hợp với các tiêu chuẩn được tổng hợp dưới đây như sau:

- Sử dụng đơn độc UCMC hoặc UCTT

- Sử dụng phối hợp UCMC hoặc UCTT với chẹn kênh canxi hoặc lợi tiểu thiazid để được phác đồ 2 thuốc khi huyết áp chưa đạt mục tiêu

<140/90mmHg