Phân tích hiệu quả điều trị và xử trí biến cố bất lợi của imatinib trên bệnh nhân lơ xê mi kinh dòng bạch cầu hạt

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI NGUYỄN THỊ NHƯ Ý PHÂN TÍCH HIỆU QUẢ ĐIỀU TRỊ VÀ XỬ TRÍ BIẾN CỐ BẤT LỢI CỦA IMATINIB TRÊN BỆNH NHÂN LƠ-XÊ-MI KINH DÒNG BẠCH C

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ

TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI

NGUYỄN THỊ NHƯ Ý

PHÂN TÍCH HIỆU QUẢ ĐIỀU TRỊ VÀ

XỬ TRÍ BIẾN CỐ BẤT LỢI CỦA IMATINIB TRÊN BỆNH NHÂN LƠ-XÊ-MI KINH

DÒNG BẠCH CẦU HẠT

LUẬN VĂN THẠC SĨ DƯỢC HỌC

HÀ NỘI 2018

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ

TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI

NGUYỄN THỊ NHƯ Ý

PHÂN TÍCH HIỆU QUẢ ĐIỀU TRỊ VÀ

XỬ TRÍ BIẾN CỐ BẤT LỢI CỦA IMATINIB TRÊN BỆNH NHÂN LƠ-XÊ-MI KINH

LỜI CẢM ƠN

Lời đầu tiên, tôi xin bày tỏ lòng biết ơn sâu sắc đến GS TS Hoàng Thị

Kim Huyền, người cô đáng kính đã hướng dẫn tôi từ những bước đầu tiên,

truyền đạt cho tôi kiến thức và kinh nghiệm chuyên môn, tận tình giúp đỡ để tôi có thể hoàn thành luận văn này

Tôi xin trân trọng cảm ơn PGS TS Nguyễn Duy Thăng, người thầy

đáng kính đã tận tình chỉ bảo, động viên và cho tôi nhiều ý kiến quý báu về lý luận cũng như thực tiễn trong quá trình thực hiện đề tài

Tôi xin gửi lời cảm ơn chân thành tới ThS BS Tôn Thất Minh Trí, BS CKII Phạm Thị Ngọc Phương, ThS BSCKII Phan Thị Thùy Hoa và các cán

bộ nhân viên khoa Huyết học lâm sàng, khoa Nhi Tổng hợp 2, khoa Xét nghiệm huyết học, kho lưu trữ hồ sơ, phòng Kế hoạch tổng hợp bệnh viện Trung Ương Huế và các bệnh nhân CML đã nhiệt tình giúp đỡ, tạo mọi điều kiện thuận lợi cho tôi trong thời gian nghiên cứu đề tài tại đây

Tôi xin chân thành cảm ơn Ban giám hiệu c ng toàn thể các thầy cô giáo trường Đại học Dược Hà Nội đã đã tận tình giảng dạy, truyền tải cho tôi nhiều kiến thức quý giá trong suốt thời gian tôi học tập tại trường

Và cuối c ng với lòng biết ơn sâu sắc, tôi xin gửi lời cảm ơn tới gia đình, bạn b , những người thân đã luôn bên tôi, động viên, giúp đỡ tôi trong quá trình thực hiện đề tài này

Do thời gian thực hiện, cũng như kiến thức của bản thân có hạn, luận văn này còn có nhiều thiếu sót Tôi rất mong nhận được sự góp ý của các thầy

cô, bạn b để luận văn được hoàn thiện hơn

Tôi xin chân thành cảm ơn

Hà Nội, ngày 03 tháng 4 năm 2018

Học viên Nguyễn Thị Như Ý

MỤC LỤC LỜI CẢM ƠN

MỤC LỤC

DANH MỤC CÁC CHỮ VIẾT TẮT

DANH MỤC CÁC BẢNG

DANH MỤC CÁC HÌNH

Chương 1 TỔNG QUAN 3

1.1 TỔNG QUAN VỀ BỆNH CML 3

1.1.1 Khái quát và dịch tễ học 3

1.1.2 Cơ chế bệnh sinh 4

1.1.3 Chẩn đoán 6

1.1.4 Điều trị 8

1.1.5 Tiên lượng 10

1.1.6 Tiêu chuẩn đánh giá đáp ứng điều trị 10

1.2 TỔNG QUAN VỀ IMATINIB 11

1.2.1 Cấu tạo 11

1.2.2 Cơ chế tác dụng 11

1.2.3 Dược động học 13

1.2.4 Chỉ định- Liều d ng 14

1.2.5 Tác dụng không mong muốn 15

1.2.6 Tương tác thuốc 16

1.2.7 Cơ chế kháng thuốc 17

1.2.8 Một số nghiên cứu về hiệu quả điều trị của Imatinib trên bệnh nhân CML 19

1.2.9 Một số xử trí biến cố bất lợi của Imatinib trên bệnh nhân CML 20

Chương 2 ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 22

2.1 ĐỐI TƯỢNG NGHIÊN CỨU 22

2.1.1 Tiêu chuẩn chọn bệnh 22

2.1.2 Tiêu chuẩn loại trừ 22

2.1.3 Địa điểm nghiên cứu 22

2.1.4 Thời gian nghiên cứu 22

2.2 PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 22

2.2.1 Thiết kế nghiên cứu 22

2.2.2 Mẫu nghiên cứu 22

2.2.3 Phương pháp tiến hành 23

2.3 NỘI DUNG NGHIÊN CỨU 24

2.3.1 Khảo sát đặc điểm của bệnh nhân 24

2.3.2 Phân tích hiệu quả điều trị của Imatinib trong bệnh CML 24

2.3.3 Phân tích tình hình xử trí các biến cố bất lợi, tương tác thuốc và kháng thuốc 24

2.4 TIÊU CHUẨN ĐÁNH GIÁ 24

2.4.1 Tiêu chuẩn đánh giá hiệu quả điều trị 24

2.4.2 Định nghĩa thời gian sống được theo dõi trong nghiên cứu 25

2.4.3 Tiêu chuẩn đánh giá kháng thuốc 25

2.4.4 Tiêu chuẩn đánh giá biến cố bất lợi 25

2.4.6 Xác định tương tác thuốc 26

2.5 XỬ LÝ KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 27

Chương 3 KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 28

3.1 ĐẶC ĐIỂM CỦA BỆNH NHÂN CML TRONG MẪU NGHIÊN CỨU 28 3.1.1 Giới 28

3.1.2 Tuổi 28

3.1.3 Lý do vào viện 29

3.1.4 Đặc điểm lâm sàng 30

3.1.5 Đặc điểm cận lâm sàng 30

3.2 PHÂN TÍCH HIỆU QUẢ ĐIỀU TRỊ CỦA IMATINIB TRONG BỆNH CML 32

3.2.1 Đáp ứng về huyết học 32

3.2.2 Đáp ứng mức độ phân tử 32

3.2.3 Phân tích thời gian sống 33

3.3 TÌNH HÌNH XỬ TRÍ CÁC BIẾN CỐ BẤT LỢI, TƯƠNG TÁC THUỐC VÀ KHÁNG THUỐC TRONG QUÁ TRÌNH ĐIỀU TRỊ 41

3.3.1 Xử trí biến cố bất lợi 41

3.3.2 Xử trí biến cố bất lợi trên gan, thận 43

3.3.3 Tương tác thuốc bệnh nhân gặp phải trong quá trình điều trị 44

3.3.4 Đề kháng thuốc 45

Chương 4 BÀN LUẬN 47

4.1 BÀN LUẬN VỀ ĐẶC ĐIỂM CỦA BỆNH NHÂN CML TRONG MẪU NGHIÊN CỨU 47

4.1.1 Bàn luận về giới 47

4.1.2 Bàn luận về tuổi 47

4.1.3 Bàn luận về lý do vào viện 48

4.1.4 Bàn luận về đặc điểm lâm sàng 49

4.1.5 Bàn luận về đặc điểm cận lâm sàng 49

4.2 BÀN LUẬN VỀ HIỆU QUẢ ĐIỀU TRỊ CỦA IMATINIB TRONG BỆNH CML 52

4.2.1 Bàn luận về đáp ứng huyết học 52

4.2.2 Bàn luận về đáp ứng mức độ phân tử 53

4.2.3 Bàn luận về thời gian sống 54

4.3 BÀN LUẬN VỀ XỬ TRÍ CÁC BIẾN CỐ BẤT LỢI, TƯƠNG TÁC THUỐC VÀ KHÁNG THUỐC TRONG ĐIỀU TRỊ 56

4.3.1 Bàn luận về xử trí các biến cố bất lợi trên hệ tạo máu 56

4.3.2 Bàn luận về xử trí biến cố bất lợi trên gan 57

4.3.3 Bàn luận về tương tác thuốc bệnh nhân gặp phải trong quá trình điều trị 57

4.4.4 Bàn luận về xử trí kháng thuốc 58

KẾT LUẬN VÀ KIẾN NGHỊ 60 TÀI LIỆU THAM KHẢO

PHỤ LỤC

DANH MỤC CÁC CHỮ VIẾT TẮT

Abelson CCyR Complete cytogenetic response Đáp ứng di truyền tế bào hoàn

toàn

response

Đáp ứng huyết học hoàn toàn

bạch cầu hạt

thường

tử

thường

DANH MỤC CÁC BẢNG

Bảng 1.1 Tiêu chuẩn đánh giá đáp ứng điều trị 10

Bảng 1.2 Điều chỉnh liều đối với biến cố bất lợi giảm bạch cầu trung tính và giảm tiểu cầu 21

Bảng 2.1 Tiêu chuẩn đánh giá biến cố bất lợi 26

Bảng 3.1 Phân bố bệnh nhân theo nhóm tuổi 28

Bảng 3.2 Đặc điểm lâm sàng thường gặp 30

Bảng 3.3 Đặc điểm công thức máu của bệnh nhân 30

Bảng 3.4 Đặc điểm tỷ lệ tế bào blast ở máu ngoại vi và ở tủy 31

Bảng 3.5 Tỷ lệ đáp ứng mức độ phân tử 32

Bảng 3.6 Tỷ lệ sống toàn bộ 33

Bảng 3.7 Liên quan giữa các yếu tố tiên lượng với thời gian sống toàn bộ 34

Bảng 3.8 Tỷ lệ sống không tiến triển bệnh 36

Bảng 3.9 Liên quan giữa các yếu tố tiên lượng với thời gian sống không tiến triển bệnh 37

Bảng 3.10 Xử trí giảm số lượng tiểu cầu 41

Bảng 3.11 Xử trí giảm số lượng bạch cầu trung tính 42

Bảng 3.12 Xử trí giảm hemoglobin 43

Bảng 3.13 Xử trí biến cố bất lợi trên gan, thận 43

Bảng 3.14 Các thuốc tương tác với Imatinib 44

Bảng 3.15 Tỷ lệ không đạt đáp ứng huyết học 45

Bảng 3.16 Tỷ lệ không đạt đáp ứng tốt về phân tử 45

Bảng 3.17 Xử trí kháng thuốc 46

DANH MỤC CÁC HÌNH

Hình 1.1 Chuyển vị NST Philadelphia 4

Hình 1.2 Sơ đồ gen BCR và ABL bình thường và các bản sao BCR-ABL 5

Hình 1.3 Cấu tạo của Imatinib 11

Hình 1.4 Imatinib ức chế đặc hiệu BCR-ABL 12

Hình 3.1 Tỷ lệ nam nữ trong mẫu nghiên cứu 28

Hình 3.2 Lý do vào viện của mẫu nghiên cứu 29

Hình 3.3 Tỷ lệ đáp ứng hoàn toàn về huyết học 32

Hình 3.4 Đồ thị Kaplan Meier về thời gian sống toàn bộ 33

Hình 3.5 Đồ thị Kaplan Meier về ảnh hưởng của tỷ lệ tế bào blast ở máu ngoại vi đến thời gian sống toàn bộ 35

Hình 3.6 Đồ thị Kaplan Meier về ảnh hưởng của tỷ lệ tế bào blast ở tủy đến thời gian sống toàn bộ 36

Hình 3.7 Đồ thị Kaplan Meier về thời gian sống không tiến triển bệnh 37

Hình 3.8 Đồ thị Kaplan Meier về ảnh hưởng của tỷ lệ tế bào blast ở máu ngoại vi đến thời gian sống không tiến triển bệnh 39

Hình 3.9 Đồ thị Kaplan Meier về ảnh hưởng của tỷ lệ tế bào blast ở tủy đến thời gian sống không tiến triển bệnh 40

ĐẶT VẤN ĐỀ

Lơ-xê-mi kinh dòng bạch cầu hạt (Chronic myeloid leukemia – CML)

là một bệnh lý tạo máu ác tính với sự tăng sinh và tích lũy tế bào bạch cầu hạt biệt hóa ở các lứa tuổi trong tủy xương và máu ngoại vi [10] Tại Việt Nam, CML chiếm tỷ lệ cao trong các bệnh thuộc hội chứng tăng sinh tủy ác tính (theo tác giả Trần Thị Minh Hương chiếm 71,4% [9]; theo tác giả Trần Văn

Bé là 82,63% [2]) Cơ chế bệnh sinh đã được xác định là do đột biến nhiễm sắc thể Philadelphia và gen tổ hợp bệnh lý BCR-ABL, gặp trên 90% các trường hợp bệnh nhân CML dẫn đến làm tăng hoạt tính tyrosin kynase [10]

Sự hiểu biết khá rõ về cơ chế bệnh sinh của CML đã góp phần thúc đẩy việc nghiên cứu ứng dụng các thuốc mới điều trị nhằm vào khâu cơ bản trong

cơ chế gây bệnh - ức chế hoạt tính tyrosin kynase Imatinib là thuốc ức chế hoạt tính tyrosin kynase thế hệ 1; được xem như một bước đột phá lịch sử trong điều trị CML Điều trị bằng Imatinib dựa trên cơ chế bệnh sinh của CML có thể được coi là một mô hình cho điều trị ung thư tương lai, tức là tác động trực tiếp và chính xác vào đột biến gen là nguyên nhân gây bệnh Khởi đầu bằng những phương pháp điều trị triệu chứng thuần túy từ thế kỷ trước, ngày nay bệnh nhân CML đã có thể được chữa khỏi hoặc lui bệnh ổn định lâu dài [17]

Imatinib là thuốc nhắm trúng đích được sử dụng rộng rãi trên thế giới; tuy nhiên do chi phí điều trị quá cao nên tại Việt Nam hầu hết bệnh nhân đều không có khả năng tự chi trả Bệnh nhân được sử dụng Imatinib tại một số trung tâm lớn tại Việt Nam là nhờ vào sự hỗ trợ của bảo hiểm y tế, tổ chức Max Foundation và hãng Novartis qua hai chương trình Gipap và Vpap Hiện nay, tại khu vực miền trung chỉ có bệnh viện Trung Ương Huế tham gia vào hai chương trình này

Cho đến nay, tại Việt Nam đặc biệt là khu vực miền Trung, chưa có nhiều nghiên cứu về hiệu quả điều trị và tình hình xử trí các biến cố bất lợi của Imatinib trên bệnh nhân CML Do đó, nhằm góp phần nghiên cứu hiệu quả cũng như tình hình xử trí biến cố bất lợi của Imatinib trong điều trị CML

tại khu vực miền Trung chúng tôi tiến hành đề tài nghiên cứu: “Phân tích

hiệu quả điều trị và xử trí biến cố bất lợi của Imatinib trên bệnh nhân Lơ-xê-mi kinh dòng bạch cầu hạt”, với các mục tiêu sau:

1 Phân tích hiệu quả điều trị Imatinib trên bệnh nhân Lơ-xê-mi kinh dòng bạch cầu hạt tại bệnh viện Trung Ương Huế

2 Phân tích tình hình xử trí các biến cố bất lợi, tương tác thuốc và kháng thuốc trong quá trình điều trị

Chương 1 TỔNG QUAN

1.1 TỔNG QUAN VỀ BỆNH CML

1.1.1 Khái quát và dịch tễ học

1.1.1.1 Khái niệm

Lơ-xê-mi kinh dòng bạch cầu hạt (Chronic myeloid leukemia - CML)

là bệnh thuộc hội chứng tăng sinh tuỷ mạn ác tính, đặc trưng bởi sự tăng sinh các tế bào dòng bạch cầu hạt có biệt hóa trưởng thành, hậu quả là số lượng bạch cầu tăng cao ở máu ngoại vi với đủ các tuổi của dòng bạch cầu hạt [3]

CML là một bệnh mắc phải, hầu hết bệnh nhân không có dấu hiệu khởi phát Một số điều kiện thuận lợi để gợi ý chẩn đoán, đó là : những người tiếp xúc với chất độc hóa học, tia xạ, nhiễm virus Đây đồng thời cũng là các yếu

tố nguy cơ cao cho sự xuất hiện bệnh [13]

CML được John Hughes Bennet (Scotland) mô tả lần đầu tiên vào năm 1845 ở một bệnh nhân có triệu chứng lách to, thiếu máu và tăng cao bạch cầu hạt trong máu Năm 1960, Peter Nowell và David Hunggerford phát hiện nhiễm sắc thể Philadelphia trên các bệnh nhân CML Năm 1973, Janet Rowley d ng kỹ thuật nhuộm băng NST xác định cấu trúc NST Ph là kết quả của chuyển đoạn nhánh dài từ NST số 9 sang NST số 22 Năm 1983, người ta chứng minh được rằng chuyển đoạn tạo nên NST Ph dẫn đến việc hình thành gen hỗn hợp BCR-ABL và sản phẩm mã hoá của gen này là protein P210 có hoạt tính tyrosin kinase cao [30]

Nhiễm sắc thể Philadelphia (NST Ph) và gen tổ hợp BCR-ABL là khâu quan trọng nhất trong cơ chế bệnh sinh của bệnh [3]

1.1.1.2 Dịch tễ học

CML chiếm 20% bệnh bạch cầu trên người lớn và 14% tất cả các dạng bệnh bạch cầu [38], [49] Trên thế giới tần suất bệnh mới khoảng 1-1,5 trường hợp/100.000 dân/năm; bệnh có thể xảy ra ở bất cứ lứa tuổi nào, thường là ở

độ tuổi từ 20 - 50, tuổi trung bình chẩn đoán là 50 – 60 Tỷ lệ nam/nữ là 1,2/1;

hình thái và diễn tiến lâm sàng không khác nhau giữa nam và nữ [13]

Tại Việt Nam các công trình nghiên cứu về CML đều cho thấy CML là bệnh thuộc hội chứng tăng sinh tủy ác tính thường gặp nhất Theo Trần Văn

Bé CML chiếm tỷ lệ 5,73% trong tổng số các bệnh máu và 82,63% trong các bệnh thuộc hội chứng tăng sinh tuỷ ác tính [2] Theo Trần Thị Minh Hương, CML chiếm 71,4% trong các bệnh thuộc hội chứng tăng sinh tuỷ ác tính [9] Theo Nguyễn Thị Minh An, CML chiếm tỷ lệ 23,91% trong các bệnh lơ-xê-mi

và 5,36% các bệnh hệ tạo máu [1]

1.1.2 Cơ chế bệnh sinh

CML là một bệnh lý ác tính được các nhà nghiên cứu quan tâm nhiều, một phần vì có cơ chế bệnh sinh khá điển hình Trong CML có một biến đổi nhiễm sắc thể rất đặc trưng - nhiễm sắc thể Philadelphia (NST Ph) NST Ph có mặt trên 95% bệnh nhân CML ở giai đoạn mạn tính [17]

Nghiên cứu về mặt sinh học phân tử cho thấy bản chất gen của nhiễm sắc thể Philadelphia là gen tổ hợp BCR-ABL được tạo thành do sự chuyển đoạn của ABL proto-oncogene từ nhiễm sắc thể số 9 đến gắn vào vị trí 5’ của BCR trên nhánh dài nhiễm sắc thể số 22 (q34; q11) [6]

Hình 1.1 Chuyển vị NST Philadelphia [39]

T y theo vị trí sắp xếp các điểm gãy khác nhau trên BCR-gene và ABL-gene ta có các sản phẩm BCR-ABL khác nhau: BCR-ABL b2a2 nếu vị trí sắp xếp các điểm gãy nằm giữa exon 13 và 14, hay đó sẽ là BCR-ABL b3a2 nếu vị trí sắp xếp các điểm gãy nằm ở giữa exon 14 và 15 Phát hiện được gen tổ hợp BCR-ABL trong máu ngoại biên của bệnh nhân CML đồng nghĩa với phát hiện được nhiễm sắc thể Philadelphia Do vậy sự phát hiện NST Philadelphia trong máu ngoại biên của bệnh nhân là điều hết sức thuận tiện trong chẩn đoán, điều trị và đánh giá hiệu quả của thuốc [6]

Hình 1.2 Sơ đồ gen BCR và ABL bình thường

và các bản sao BCR-ABL [39]

Tổ hợp gen BCR-ABL mã hóa cho protein BCR-ABL có trọng lượng phân tử 210 kDa (b2a2 và b3a2), 190 kDa (e1a2) và 230 kDa (e19a2), thường được gọi là p210BCR-ABL

, p190 BCR-ABL, p230 BCR-ABL tương ứng Vì protein

nguyên nhân chính của bệnh [24]

Ở người bình thường, gen ABL mã hóa cho protein có trọng lượng phân tử 145 kDa và protein này có hoạt tính men tyrosin kinase rất yếu Trái lại, gen BCR-ABL trong bệnh CML mã hoá tổng hợp protein BCR-ABL

(p210), có hoạt tính tyrosin kynase nội sinh mạnh hơn rất nhiều so với sản phẩm bình thường của gen ABL là protein P145 Protein BCR-ABL chủ yếu

có mặt trong bào tương thay vì luân chuyển giữa nhân tế bào và bào tương như sản phẩm P145 bình thường Vì vậy protein BCR-ABL dễ được phosphoryl hóa và trở thành điểm gắn cho các protein GRb2 và CRK (oncogen-like-protein) Các phân tử này sau đó sẽ hoạt hóa các protein khác trong đường truyền tín hiệu trong tế bào Protein BCR-ABL cũng ảnh hưởng tới các oncogen p21Ras, c-Myc, protein điều hòa chu trình phân bào p27Kip Như vậy, protein BCR-ABL đã tác động đến các đường truyền tín hiệu trong

tế bào dẫn tới sự bất thường trong quá trình phân bào, ảnh hưởng tới quá trình chết theo chương trình (apoptosis) và tăng sinh tế bào Đây là cơ chế bệnh sinh chủ yếu được cho là gây ra bệnh CML [17], [24]

1.1.3 Chẩn đoán

1.1.3.1 Lâm sàng

 Giai đoạn mạn tính

- Lách to, gặp ở 85-90% người bệnh Gan to gặp trên 50% người bệnh

- Mệt mỏi, kém ăn, sụt cân, ra mồ hôi đêm

- Thiếu máu mức độ nhẹ hoặc vừa

- Tắc mạch (tắc mạch lách, tắc mạch chi, tắc tĩnh mạch dương vật, ph gai thị, giảm hoặc mất thị giác một bên, giảm thính giác…)

- Biểu hiện của bệnh Goute do tăng axit uric máu gặp trên một số người bệnh [3]

 Giai đoạn tăng tốc

- Biểu hiện lâm sàng nặng lên (thiếu máu, xuất huyết, nhiễm trùng)

- Lách to không đáp ứng với điều trị [3]

 Giai đoạn chuyển lơ-xê-mi cấp

- Trong giai đoạn này thường gặp biểu hiện lâm sàng đặc trưng như triệu chứng thiếu máu, xuất huyết, nhiễm trùng, hội chứng thâm nhiễm [3]

1.1.3.2 Xét nghiệm

 Giai đoạn mạn tính

- Máu ngoại vi: (1) Thiếu máu bình sắc, kích thước hồng cầu bình thường; (2) Số lượng bạch cầu tăng cao (thường trên 50 x 109/l); (3) Gặp đủ các tuổi dòng bạch cầu hạt trong máu ngoại vi; (4) Tỷ lệ tế bào blast hoặc nguyên tuỷ bào và tiền tuỷ bào dưới 15%; (5) Tăng tỷ lệ bạch cầu đoạn ưa acid và bạch cầu đoạn ưa base; (6) Số lượng tiểu cầu tăng trên 450 x 109/l (gặp trong khoảng 50-70% trường hợp)

- Tuỷ xương: (1) Tuỷ giàu tế bào (số lượng tế bào tuỷ trên 100 x109/l); (2) Tăng sinh dòng bạch cầu hạt đủ các lứa tuổi; tỷ lệ M: E trên 10:1 (bình thường là 3-4:1); (3) Tỷ lệ tế bào blast hoặc nguyên tuỷ bào và tiền tuỷ bào dưới 15% NST Ph và/hoặc gen BCR-ABL: Dương tính trong khoảng 95% trường hợp

- Nồng độ axit uric máu: Tăng trên 40-60% trường hợp [3]

 Giai đoạn tăng tốc

- Máu ngoại vi: (1) Tăng tỷ lệ tế bào blast hoặc nguyên tuỷ bào và tiền tuỷ bào nhưng dưới 20%; (2) Giảm số lượng hồng cầu và nồng độ hemoglobin; (3) Số lượng tiểu cầu có thể tăng hoặc giảm

- Tuỷ xương: (1) Giảm sinh dòng hồng cầu và dòng mẫu tiểu cầu; (2)

Xu hướng tăng tế bào non ác tính (tế bào blast), trong đó tỷ lệ tế bào blast hoặc nguyên tuỷ bào và tiền tuỷ bào nhưng dưới 20% [3]

 Giai đoạn chuyển lơ-xê-mi cấp

- Máu ngoại vi: (1) Tăng tỷ lệ tế bào blast hoặc nguyên tuỷ bào và tiền tuỷ bào ≥ 20%; (2) Giảm số lượng hồng cầu và nồng độ hemoglobin; (3) Giảm tiểu cầu

- Tuỷ xương: (1) Giảm sinh dòng hồng cầu và dòng mẫu tiểu cầu; (2) Tăng sinh các tế bào non ác tính (tế bào blast), trong đó tỷ lệ tế bào blast hoặc nguyên tuỷ bào và tiền tuỷ bào ≥ 20% [3]

1.1.3.3 Tiêu chuẩn chẩn đoán

 Chẩn đoán xác định

- Dựa vào các triệu chứng lâm sàng, xét nghiệm tế bào máu ngoại vi, tuỷ đồ, NST Ph và/hoặc gen BCR-ABL [3]

 Chẩn đoán phân biệt

- Phản ứng giả lơ-xê-mi gặp trong nhiễm trùng nặng

- Các bệnh khác trong hội chứng tăng sinh tuỷ mạn ác tính, theo bảng xếp loại của WHO năm 2008 [3]

1.1.4 Điều trị

1.1.4.1 Giai đoạn mạn tính và tăng tốc

a Điều trị nhắm đích bằng thuốc ức chế hoạt tính tyrosinkinase

- Lựa chọn điều trị thứ nhất là các thuốc ức chế hoạt tính tyrosin kinase thế hệ 1 và 2, cụ thể là:

+Thuốc ức chế hoạt tính tyrosin kinase thế hệ 1: Imatinib Liều d ng ban đầu: 400 mg/ngày ở giai đoạn mạn tính; 600-800 mg/ngày ở giai đoạn tăng tốc, 800 mg/ngày ở giai đoạn chuyển lơ-xê-mi cấp

+Thuốc ức chế hoạt tính tyrosin kinase thế hệ 2: Nilotinib và Dasatinib Liều khởi đầu Nilotinib đƣợc khuyến cáo là 300 mg x 2 lần/ngày

- Nếu có kháng thuốc với Imatinib, có thể sử dụng các thuốc ức chế hoạt tính tyrosin kinase thế hệ 2, hoặc ghép tế bào gốc tạo máu đồng loại Nếu

sử dụng Nilotinib là lựa chọn điều trị thứ 2, hoặc điều trị trong giai đoạn tăng tốc hoặc chuyển cấp, liều khởi đầu có thể tăng lên 400 mg x 2 lần/ngày

- Theo dõi đáp ứng điều trị bằng xét nghiệm:

+ Tủy đồ và NST Ph (công thức NST và/hoặc FISH) sau mỗi 3 tháng

kể từ lúc bắt đầu điều trị

+ Định lƣợng gen BCR-ABL (kỹ thuật PCR định lƣợng) từ lúc chẩn đoán và mỗi 3 tháng trong quá trình điều trị để lƣợng hóa mức độ lui bệnh phân tử

+ Phát hiện đột biến gen BCR-ABL kháng thuốc khi người bệnh không đáp ứng với điều trị bằng kỹ thuật giải trình tự gen [3]

b Các thuốc điều trị khác

- Hydroxyurea: Liều khởi đầu 30-60 mg/kg cân nặng cơ thể/ngày Giảm liều tuỳ theo số lượng bạch cầu rồi chuyển sang điều trị duy trì liều thấp (10-20 mg/ngày) khi số lượng bạch cầu trở về giá trị bình thường

- Interferon-α: Liều khởi đầu 5 MU/m2/ngày Điều trị trong vòng 3 năm sau khi đạt lui bệnh về tế bào di truyền Sau đó có thể giảm liều Interferon-α rồi dừng thuốc và xét nghiệm NST Ph mỗi 6 tháng [3]

c Ghép tế bào gốc tạo máu

- Ghép tế bào gốc tạo máu đồng loại với người cho ph hợp HLA là phương pháp cho phép đạt tới tình trạng lui bệnh lâu dài với khả năng tiến tới khỏi bệnh [3]

d Điều trị hỗ trợ

- Truyền máu nếu người bệnh có thiếu máu nhưng cần hạn chế chỉ định truyền máu khi số lượng bạch cầu còn cao trên 100G/L để tránh làm tăng nguy cơ tắc mạch

- Bổ sung dịch bằng đường uống (2-3 lít nước/m2 hàng ngày), kiềm hóa nước tiểu, lợi niệu cưỡng bức phòng ngừa hội chứng tiêu khối u

- Allopurinol đường uống 300 mg/ ngày phòng ngừa và điều trị tăng axit uric máu

- Gạn bạch cầu khi số lượng bạch cầu cao trên 100G/L [3]

1.1.4.2 Điều trị trong giai đoạn chuyển cấp

- Trong giai đoạn chuyển cấp của lơ-xê-mi kinh dòng bạch cầu hạt, cần điều trị như đối với lơ-xê-mi cấp (đa hoá trị liệu và ghép tuỷ đồng loại) phối hợp với điều trị nhắm đích bằng các thuốc ức chế hoạt tính tyrosin kynase [3]

1.1.5 Tiên lượng

Trước kia, giai đoạn mạn tính của lơ-xê-mi kinh dòng bạch cầu hạt thường kéo dài 3-5 năm, sau đó nhanh chóng chuyển thành lơ-xê-mi cấp (có tiên lượng xấu, thời gian sốngthêm thường không quá 1 năm)

Ngày nay, với việc ứng dụng ghép tế bào gốc tạo máu đồng loại và điều trị nhắm đích bằng các thuốc ức chế hoạt tính tyrosin kinase, tiên lượng người bệnh lơ-xê-mi kinh dòng bạch cầu hạt được cải thiện mạnh mẽ [3]

1.1.6 Tiêu chuẩn đánh giá đáp ứng điều trị

Theo khuyến cáo Hệ thống bệnh bạch cầu châu Âu (2013) (ELN:

European LeukemiaNet) đánh giá đáp ứng điều trị bệnh CML với Imatinib được trình bày trong bảng 1.1 [22]

Bảng 1.1 Tiêu chuẩn đánh giá đáp ứng điều trị Thời

Không đạt CHR và/hoặc

BCR-ABLIS > 10% và/hoặc Ph+ > 35%

đột biến CCA/Ph+

CCA(Clonal chromosome abnormalties) : phát sinh đột biến nhiễm sắc thể

**trong 2 lần kiểm tra liên tiếp, có 1 lần ≥ 1%

IS (International Scale): tiêu chuẩn quốc tế

CHR (Complete hematologic response): Đáp ứng huyết học hoàn toàn CCyR (Complete cytogenetic response): Đáp ứng di truyền tế bào hoàn toàn MMR (Major molecular response): Đáp ứng tốt về sinh học phân tử

1.2 TỔNG QUAN VỀ IMATINIB

1.2.1 Cấu tạo

Hình 1.3 Cấu tạo của Imatinib [61]

Imatinib là một dẫn xuất 2-phenyl amino pyrimidine, được d ng dưới dạng Imatinib mesilate

Tên hóa học: pyridinyl)-2-pyrimidinyl]amino]-phenyl]benzamide methane sulfonate [61]

4-[(4-Methyl-1-piperazinyl)methyl]-N-[4-methyl-3-[[4-(3-1.2.2 Cơ chế tác dụng

Imatinib có tác dụng ức chế một cách chọn lọc lên các enzyme tyrosinkinase dẫn đến làm bất hoạt enzyme nhờ gắn vào vị trí hoạt động của enzyme [20]

Tyrosin Kinases (TKs) là một họ enzym được phát hiện lần đầu cách đây hơn 30 năm; tính đến nay, khoảng 58 enzym TKs đã được định danh [32], [52] TKs đóng vai trò quan trọng trong các quá trình sinh trưởng, chuyển hóa, phân chia, và tồn tại của tế bào [55] Đột biến di truyền làm cho các

enzym này gia tăng số lượng quá mức và có khả năng tự kích hoạt trong tế bào dẫn đến sự tăng trưởng và nhân đôi một cách mất kiểm soát của các tế bào liên quan [48] Đây chính là tiền đề của việc hình thành các tế bào ung thư [23]

Imatinib với biệt dược Glivec, do hãng dược Novartis Thụy Sĩ sản xuất,

là thuốc đầu tiên trong nhóm ức chế enzym Tyrosin Kinase được d ng cho điều trị bệnh CML được cấp phép năm 2001 bởi Cục Thực Phẩm và Dược Phẩm Hoa Kỳ (FDA) [20]

Các thử nghiệm sinh học chứng tỏ Imatinib có tác dụng ức chế một cách chọn lọc lên các enzym ABL Tyrosin Kinases, trong đó có BCR-ABL Tyrosin Kinase Thuốc có khả năng gây ức chế enzym BCR-ABL Tyrosin Kinase bằng cách cạnh tranh với phân tử ATP trong việc liên kết với enzym này [28] Imatinib gắn mạnh vào vị trí liên kết ATP làm khóa enzyme dẫn đến

cơ chất không được phosphoryl hóa do đó tế bào khối u không nhận được tín hiệu, không phân chia và chết đi [20]

Hình 1.4 Imatinib ức chế đặc hiệu BCR-ABL [39]

1.2.3 Dược động học

Dược động học của Imatinib được đánh giá ở mức liều 25-1000 mg Biểu

đồ dược động học trong huyết tương được phân tích vào ngày thứ nhất và ngày thứ 7 hoặc ngày thứ 28 mà ở thời điểm đó nồng độ trong huyết tương đạt được trạng thái ổn định [20], [62]

 Hấp thu

Sinh khả dụng tuyệt đối trung bình đối với dạng bào chế viên nang Imatinib là 98% Hệ số biến thiên diện tích dưới đường cong nồng độ (AUC) của Imatinib trong huyết tương ở mức 40% đến 60% sau khi d ng một liều uống Khi ăn bữa ăn có nhiều chất béo, tỷ lệ hấp thu Imatinib giảm (giảm 11% Cmax và kéo dài tmax khoảng 1,5 giờ), giảm nhẹ AUC (7,4%)

so với lúc đói [20], [62]

 Phân bố

Ở các nồng độ Imatinib trên lâm sàng, tỷ lệ gắn với protein huyết tương khoảng 95% trên cơ sở các thực nghiệm in vitro, hầu hết gắn với albumin và alpha-acid-glycoprotein, gắn ít với lipoprotein [20], [62]

 Chuyển hóa

Imatinib chủ yếu được chuyển hóa ở gan, nhờ các isozyme của hệ thống cytochrome P450, phần lớn được chuyển hóa bởi CYP3A4, ngoài ra một phần được chuyển hóa bởi CYP1A2, CYP2C9, CYP2C6, CYP2C19

Chất chuyển hóa chính ở người là chất dẫn xuất piperazine demethylated mà in vitro cho thấy hiệu lực tương tự như chất gốc Diện tích dưới đường cong nồng độ trong huyết tương đối của chất chuyển hóa này chỉ bằng 16% diện tích dưới đường cong nồng độ của Imatinib Khả năng gắn với protein huyết tương của chất chuyển hóa tương tự như chất gốc [20], [62]

phân (68% liều) và nước tiểu (13% liều) Lượng Imatinib không bị chuyển hóa chiếm 25% liều (5% trong nước tiểu, 20% trong phân), phần còn lại là các chất chuyển hóa [20], [62]

1.2.4 Chỉ định- Liều dùng

Imatinib được chỉ định trong: điều trị bệnh ung thư bạch cầu mạn dòng tủy (CML); bệnh bạch cầu nguyên bào lymphô cấp với nhiễm sắc thể Philadelphia dương tính (Ph+ ALL); bệnh lý rối loạn sinh tuỷ/tăng sinh tuỷ (MDS/MPD); bệnh lý dưỡng bào hệ thống (SM); Lơ-xê-mi kinh dòng bạch cầu hạt ưa acid (CEL)/Hội chứng tăng bạch cầu hạt ưa acid (HES), u mô đệm đường tiêu hóa(GIST); sarcom sợi bì lồi (DFSP) [61], [62]

 Cụ thể, chỉ định Imatinib đối với bệnh CML

+ Điều trị bệnh nhân người lớn và tr em bị bệnh CML với nhiễm sắc thể Philadelphia (BCR-ABL) dương tính mới được chẩn đoán mà đối với những bệnh nhân này ghép tủy xương không được xem là điều trị bước một

+ Điều trị bệnh nhân người lớn và tr em bị bệnh CML với nhiễm sắc thể Philadelphia dương tính (Ph + CML) trong cơn nguyên bào, giai đoạn tăng tốc hoặc giai đoạn mạn tính sau khi đã thất bại với điều trị interferon-alpha [62]

 Liều dùng của Imatinib:

+ Người lớn: Liều Glivec khuyến cáo là 400 mg/ngày đối với bệnh nhân người lớn bị bệnh CML giai đoạn mạn tính và 600 mg/ngày đối với bệnh nhân trong giai đoạn tăng tốc hoặc cơn nguyên bào

Có thể xem xét tăng liều từ 400 mg đến 600 mg hoặc 800 mg ở bệnh nhân bị bệnh giai đoạn mạn tính, hoặc từ 600 mg đến tối đa 800 mg/ngày ở bệnh nhân trong giai đoạn tăng tốc hoặc cơn nguyên bào khi không có phản ứng có hại nghiêm trọng với thuốc và giảm bạch cầu trung tính hoặc giảm tiểu cầu trầm trọng không liên quan đến bệnh bạch cầu trong những trường hợp sau đây: tiến triển bệnh (ở bất kỳ thời điểm nào), không đạt được đáp ứng

huyết học sau ít nhất 3 tháng điều trị, không đạt được đáp ứng di truyền học tế bào sau 12 tháng điều trị, hoặc mất đáp ứng về huyết học và/hoặc di truyền học tế bào đã đạt được trước đây [62]

+ Tr em: Liều dùng cho tr em nên dựa trên diện tích bề mặt cơ thể (mg/m2) Liều 340 mg/m2/ngày được khuyến cáo cho tr em bị CML giai đoạn mạn tính và giai đoạn tiến triển (không được vượt quá tổng liều 800 mg/ngày) Có thể điều trị một liều 1 lần/ngày hoặc liều hàng ngày có thể chia làm 2 lần dùng (một lần vào buổi sáng và một lần vào buổi tối) Chưa có kinh nghiệm về điều trị cho tr dưới 2 tuổi

Liều tăng từ 340 mg/m 2/ngày đến 570 mg/m2/ngày (không được vượt quá tổng liều 800 mg/ngày) có thể được xem xét ở tr nếu không có phản ứng

có hại nghiêm trọng và giảm bạch cầu trung tính hoặc giảm tiểu cầu trầm trọng không liên quan đến bệnh bạch cầu trong những trường hợp sau: tiến triển bệnh (ở bất kỳ thời điểm nào), không đạt được đáp ứng huyết học sau ít nhất 3 tháng điều trị, không đạt được đáp ứng di truyền học tế bào sau 12 tháng điều trị, hoặc mất đáp ứng về huyết học và/hoặc di truyền học tế bào đã đạt được trước đây [62]

1.2.5 Tác dụng không mong muốn

Đặc tính chung về an toàn tổng thể của Imatinib trong sử dụng lâm sàng trên người đã được mô tả qua hơn 12 năm kinh nghiệm sử dụng Imatinib Trong quá trình sử dụng, phần lớn bệnh nhân phải trải qua các phản ứng có hại của thuốc tại một số thời điểm [64]

Các phản ứng có hại của thuốc thường gặp nhất (> 10%) được báo cáo là: giảm bạch cầu trung tính, giảm tiểu cầu, thiếu máu, đau đầu, rối loạn tiêu hóa, ph , tăng cân, buồn nôn, nôn, chuột rút, đau cơ xương, tiêu chảy, phát ban, mệt mỏi, và đau bụng Các phản ứng từ nhẹ đến trung bình,

và chỉ có 2 đến 5% bệnh nhân phải ngừng điều trị vĩnh viễn do các phản ứng liên quan đến thuốc [64]

Các phản ứng có hại của thuốc được liệt kê theo tần suất và báo cáo (phụ lục 3) dựa trên các nghiên cứu đăng ký cho CML, với quy ước : Rất thường gặp (≥ 1/10), thường gặp (≥ 1/100, < 1/10), ít gặp (≥ 1/1000, < 1/100), hiếm gặp (≥ 1/10.000, < 1/1000), rất hiếm gặp (< 1/10.000) Các phản ứng có hại của thuốc còn được báo cáo từ kinh nghiệm hậu mãi và từ các nghiên cứu lâm sàng với Imatinib (phụ lục 4)

1.2.6 Tương tác thuốc

 Những chất có thể làm tăng nồng độ imatinib trong huyết tương

Những chất làm ức chế hoạt động của cytochrome P450 isoenzyme CYP3A4 (ví dụ indinavir, lopinavir/ritonavir, saquinavir, telaprevir, nelfinavir, boceprevir; ketoconazole, itraconazole, posaconazole, voriconazole, erythromycin, clarithromycin, telithromycin, ) làm giảm quá trình chuyển hóa và tăng nồng độ Imatinib trong huyết tương Do đó cần thận trọng khi sử dụng Imatinib với các chất ức chế CYP3A4 [61], [62]

 Những chất có thể làm giảm nồng độ imatinib trong huyết tương

Những chất cảm ứng CYP3A4 (ví dụ dexamethasone, phenytoin, carbamazepine, rifampicin, phenobarbital, Hypericum perforatum (cỏ St John’s Wort), ) làm giảm nồng độ Imatinib trong huyết tương do đó làm tăng nguy cơ thất bại điều trị [61], [62]

 Những thuốc có thể bị thay đổi nồng độ trong huyết tương bởi

Imatinib:

Imatinib làm tăng Cmax trung bình và AUC của Simvastatin (cơ chất CYP3A4) lần lượt là gấp 2 lần và gấp 3,5 lần; cho thấy sự ức chế CYP3A4 bởi Imatinib Vì vậy, khuyến cáo thận trọng khi d ng Imatinib với các cơ chất của CYP3A4 có cửa sổ điều trị hẹp (ví dụ cyclosporin, pimozid, tacrolimus, sirolimus, ergotamine, diergotamin, fentanyl, alfentanil, terfenadine, bortezomib, docetaxel và quinidine) Imatinib có thể làm tăng nồng độ trong huyết tương của các thuốc được chuyển hóa bởi CYP3A4 khác (ví dụ

triazolo-benzodiazepine, thuốc chẹn kênh canxi nhóm dihydropyridine, một

số các statin là chất ức chế HMG-CoA reductase, v.v…) [20], [61], [62]

In vitro, Imatinib cũng ức chế hoạt động CYP2C9, CYP2C19 và

CYP2D6 do đó cần thận trọng khi sử dụng đồng thời Imatinib với các thuốc

là cơ chất của những enzym này [20]

Ngoài ra nghiên cứu in vitro còn cho thấy Imatinib ức chế quá trình

O-glucuronide hóa của paracetamol, với Ki 58,5 microM Tuy nhiên không ghi nhận được tương tác thuốc khi sử dụng imatinib 400 mg với paracetamol

1000 mg khi nghiên cứu in vivo Liều cao hơn của Imatinib và paracetamol vẫn chưa được nghiên cứu, do đó cần thận trọng khi sử dụng đồng thời liều cao Imatinib và paracetamol [61], [62]

1.2.7 Cơ chế kháng thuốc

D các kết quả đạt được rất khả quan, Imatinib cũng tồn tại nhiều hạn chế, ví dụ tỷ lệ kháng thuốc đã tăng lên cao; trong một số nghiên cứu tỷ lệ kháng thuốc đạt gần 50% [43]

Hiện nay các ý kiến cho rằng có hai loại kháng thuốc chủ yếu, bao gồm kháng thuốc ngay từ đầu và kháng thuốc biểu hiện khi bệnh tái phát (kháng thuốc mắc phải) Nghiên cứu trên các bệnh nhân CML tham gia các thử nghiệm lâm sàng pha I, II và III cho thấy trong thời gian cuối của giai đoạn mạn tính có khoảng 45% bệnh nhân có kháng thuốc biểu hiện ở mức độ tế bào di truyền, chưa kể dưới 10% bệnh nhân không đáp ứng với điều trị ngay

từ đầu (kháng thuốc ngay từ đầu) Đối với bệnh nhân ở giai đoạn tăng tốc, tỷ

lệ kháng thuốc ngay từ đầu lên đến 18% và con số này là 48% với các bệnh nhân CML đã chuyển cấp [17]

Cơ chế của tình trạng kháng thuốc ngay từ đầu được cho là do gen ABL và sản phẩm của gen này không bị ức chế đầy đủ hoặc đã có những đột biến thứ phát trước khi điều trị dẫn đến sự tăng sinh tế bào độc lập với mức độ biểu hiện gen BCR-ABL Đối với tình trạng kháng thuốc thứ phát (mắc phải), có nhiều

BCR-cơ chế dẫn đến kháng thuốc đã được phát hiện trong các nghiên cứu in vitro và in vivo [16]

Về cơ bản các nghiên cứu in vitro được thực hiện bằng cách nuôi cấy các dòng tế bào người mang đột biến BCR-ABL trong môi trường có nồng độ Imatinib tăng dần để tạo ra các dòng tế bào kháng thuốc và nghiên cứu cơ chế kháng thuốc ở mức độ sinh học phân tử Kết quả một nghiên cứu cho thấy khi nuôi cấy dòng tế bào tách từ bệnh nhân CML chuyển cấp, người ta thấy rằng

cơ chế kháng thuốc ở đây là do tăng nồng độ protein BCR-ABL do khuyếch đại gen BCR-ABL Một số cơ chế kháng thuốc mắc phải đối với Imatinib đã được tìm ra cho đến nay là: tăng mức độ sản xuất protein BCR-ABL, đột biết điểm đối với BCR-ABLkinase, đột biến điểm vùng gắn với ATP, tăng Src-related kinase và tăng sinh tế bào độc lập với BCR-ABL, khuyếch đại gen BCR-ABL, tăng P-glycoprotein, loại bỏ thuốc nhanh khỏi bào tương…[17]

Trong các nghiên cứu in vivo trên bệnh nhân CML có tình trạng kháng thuốc, người ta đã phát hiện được các đột biến điểm khác nhau dẫn đến kháng thuốc Một số đột biến làm ngăn cản Imatinib gắn với BCR-ABL protein Một

số cơ chế khác dẫn đến tăng các chất có khả năng ngăn cản thuốc hoạt động cũng được tìm thấy [17]

Hiện tại người ta đã biết khá nhiều về cơ chế kháng thuốc trong điều trị CML bằng Imatinib Trên cơ sở đó, một số phương pháp khắc phục tình trạng kháng thuốc được đề xuất Phương thức đơn giản nhất là dùng thuốc cách quãng, dựa trên cơ sở nghiên cứu in vitro cho thấy một số dòng tế bào CML khôi phục tính nhạy cảm với thuốc khi phơi nhiễm trở lại sau 2 tháng không điều trị Một số chiến lược điều trị khác nhằm vào bản thân yếu tố gây kháng thuốc Chẳng hạn Verapamil có tác dụng ức chế P-glycoprotein, qua đó tăng

độ nhạy với Imatinib Leptomycin B được nghiên cứu sử dụng cùng với Imatinib để ngăn cản protein BCR-ABL ra khỏi nhân vào bào tương tế bào

Sử dụng cùng lúc hai thuốc này có thể làm tế bào ung thư bị chết theo cơ chế apoptosis Một phương pháp khác để hạn chế sự kháng thuốc khi dùng các chất ức chế các con đường truyền tín hiệu là phối hợp hóa trị liệu liều cao và

thuốc ức chế đường truyền tín hiệu để loại trừ tối đa tế bào ung thư trước khi

sử dụng những thuốc như Imatinib [16], [17]

Ngoài ra một số thuốc mới cũng đang được nghiên cứu sử dụng để ngăn cản tế bào ung thư kháng thuốc Quá trình nghiên cứu thuốc mới ức chế enzym BCR-ABL tyrosin Kinase đã được tiến hành và thu được những kết quả ban đầu như Dasatinib (Sprycel, Bristol-Myers Squibb) và Nilotinib (Tasigna, Novartis) Hai loại thuốc này có c ng cơ chế tác dụng giống như Imatinib là ức chế enzyme BCR-ABL Tyrosin Kinase và được cấp phép bởi FDA trong điều trị bệnh bạch cầu dòng tuỷ mạn tính như là thuốc thế hệ thứ hai [3], [51]

1.2.8 Một số nghiên cứu về hiệu quả điều trị của Imatinib trên bệnh nhân CML

Trên thế giới đã có rất nhiều nghiên cứu về hiệu quả của Imatinib trong điều trị CML Trong đó IRIS là một trong những nghiên cứu lớn nhất IRIS là nghiên cứu đa trung tâm, ngẫu nhiên, trên 1106 bệnh nhân để so sánh hiệu quả của Imatinib (400mg/ngày) và INF kết hợp với Cytarabine liều thấp 1106 bệnh nhân CML giai đoạn mạn tính, được chia thành 2 nhóm, ngẫu nhiên hoặc điều trị với Imatinib liều 400mg/ngày hoặc điều trị với INF alpha và Cytarabine Nghiên cứu ghi nhận hiệu quả điều trị vượt trội của Imatinib so với INF kết hợp với Cytarabine Sau 12 tháng theo dõi điều trị tỷ lệ đáp ứng hoàn toàn về di truyền tế bào là 68% trên nhóm điều trị với Imatinib so với 7% của nhóm điều trị phối hợp INF và Cytarabine Ở những bệnh nhân đạt đáp ứng di truyền tế bào hoàn toàn; tỷ lệ giảm 3 đơn vị log nồng độ bản sao BCR-ABL từ đường cơ bản lúc chẩn đoán là 57% ở nhóm điều trị Imatinib và 24% của nhóm điều trị phối hợp INF và Cytarabine [35] Sau 5 năm điều trị Imatinib tỷ lệ sống toàn bộ là 89% và tỷ lệ này là 95% nếu bỏ qua các trường hợp tử vong không liên quan đến bệnh CML [29]

Tại Việt Nam, trong những năm gần đây nhờ vào sự hỗ trợ của bảo hiểm y tế, tổ chức Max Foundation và hãng Novartis việc sử dụng thuốc điều trị nhắm đích đã được áp dụng tại Việt Nam trong điều trị CML

Theo nghiên cứu của Nguyễn Thị Mỹ Hòa tỷ lệ bệnh nhân CML khi điều trị bằng Imatinib đáp ứng hoàn toàn về huyết học là 96%; tỷ lệ đáp ứng hoàn toàn về di truyền tế bào là 62% Với những bệnh nhân đạt đáp ứng hoàn toàn về di truyền tế bào, tỷ lệ đáp ứng hoàn toàn về sinh học phân tử là 47% [8] Theo nghiên cứu của Phạm Thị Ngọc Phương; 97,2% bệnh nhân đạt đáp ứng hoàn toàn về huyết học; tỷ lệ đáp ứng sinh học phân tử tại thời điểm 6 tháng là 8,3% [11] Nghiên cứu của Cồ Nguyễn Phương Dung tỷ lệ bệnh nhân đạt đáp ứng huyết học hoàn toàn là 100%; trong đó có 6 trường hợp bị mất đáp ứng huyết học, chiếm tỷ lệ 5,08%, thời gian trung bình là 51 tháng (18 đến 60 tháng) Đáp ứng về sinh học phân tử hoàn toàn là 7,03% với thời gian

12 tháng [5] Theo nghiên cứu của Nguyễn Thị Thảo, 95,4% bệnh nhân đạt đáp ứng hoàn toàn về huyết học trong 3 tháng; có 64,2% bệnh nhân đáp ứng hoàn toàn về di truyền tế bào với thời gian lui bệnh trung bình là 20,1 tháng; ở các bệnh nhân đáp ứng hoàn toàn về di truyền tế bào tỷ lệ đáp ứng phân tử hoàn toàn là 46,8% [18]

1.2.9 Một số xử trí biến cố bất lợi của Imatinib trên bệnh nhân CML

 Xử trí biến cố bất lợi không thuộc hệ tạo máu

Nếu xảy ra một phản ứng phụ của thuốc không thuộc hệ tạo máu ở mức

độ trầm trọng khi sử dụng Imatinib, phải ngừng điều trị Imatinib cho đến khi biến cố này được giải quyết Sau đó có thể điều trị trở lại khi thích hợp t y thuộc vào mức độ trầm trọng của biến cố đó [61], [62]

Nếu nồng độ bilirubin tăng hơn 3 lần giới hạn trên của mức bình thường (ULN) hoặc transaminase gan tăng hơn 5 lần ULN, phải ngừng dùng Imatinib cho đến khi nồng độ bilirubin trở về <1,5 lần ULN và nồng độ transaminase trở

về < 2,5 lần ULN Sau đó có thể tiếp tục điều trị Imatinib với liều hàng ngày đã

được giảm Ở người lớn, nên giảm liều từ 400 mg xuống 300 mg, hoặc từ 600

mg xuống 400 mg, hoặc từ 800 mg xuống 600 mg, và đối với tr em nên giảm liều từ 340 mg/m2/ngày xuống 260 mg/m2/ngày [61], [62]

 Xử trí biến cố bất lợi trên hệ tạo máu

Theo khuyến cáo: nên giảm liều hoặc ngừng điều trị đối với giảm bạch

cầu trung tính và giảm tiểu cầu nặng; cách xử trí biến cố bất lợi được trình bày

trong bảng 1.2 [61], [62]

Bảng 1.2 Điều chỉnh liều đối với biến cố bất lợi giảm bạch cầu trung tính

và giảm tiểu cầu

Đối tượng Biến cố bất lợi Xử trí biến cố bất lợi

1.0 x109/L

và / hoặc số lượng tiểu cầu <

50 x109/L

1 Ngừng d ng Imatinib cho đến khi số lượng bạch cầu trung tính ≥ 1,5 x109/L và số lượng tiểu cầu ≥ 75 x109

/L

2 Tiếp tục điều trị bằng Imatinib với liều ban đầu (liều trước khi xuất hiện biến cố bất lợi nghiêm trọng)

3 Trong trường hợp tái phát số lượng bạch cầu trung tính < 1.0 x109/L và / hoặc số lượng tiểu cầu < 50 x109/L, lặp lại bước 1 và tiếp tục

sử dụng Imatinib với liều 300mg/ngày CML giai

1.0 x109/L

và / hoặc số lượng tiểu cầu <

50 x109/L

1 Ngừng d ng Imatinib cho đến khi số lượng bạch cầu trung tính ≥ 1,5 x109/L và số lượng tiểu cầu ≥ 75 x109

/L

2 Tiếp tục điều trị bằng Imatinib với liều ban đầu (liều trước khi xuất hiện biến cố bất lợi nghiêm trọng)

3 Trong trường hợp tái phát số lượng bạch cầu trung tính < 1.0 x109

/L và / hoặc số lượng tiểu cầu < 50 x109

/L, lặp lại bước 1 và tiếp tục

sử dụng Imatinib với liều 260 mg/m2

Chương 2 ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU

2.1 ĐỐI TƯỢNG NGHIÊN CỨU

Đối tượng nghiên cứu là bệnh nhân được chẩn đoán xác định mắc bệnh CML giai đoạn mạn tại bệnh viện Trung Ương Huế; bắt đầu điều trị với Imatinib từ tháng 1 năm 2015 đến tháng 1 năm 2017 có hồ sơ bệnh án được lưu trữ với mã bệnh C92; với các tiêu chuẩn sau:

2.1.2 Tiêu chuẩn loại trừ

- Bệnh nhân không tái khám thường xuyên theo lịch hẹn của bệnh viện

- Hồ sơ bệnh án không đầy đủ rõ ràng

- Bệnh nhân ở giai đoạn tăng tốc và giai đoạn chuyển cấp hoặc có các bệnh lý khác k m theo dẫn tới không áp dụng được phát đồ điều trị

2.1.3 Địa điểm nghiên cứu

Bệnh viện Trung Ương Huế

2.1.4 Thời gian nghiên cứu

Từ tháng 10 năm 2017 đến tháng 3 năm 2018

2.2 PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU

2.2.1 Thiết kế nghiên cứu

- Nghiên cứu hồi cứu, mô tả

2.2.2 Mẫu nghiên cứu

- Mẫu nghiên cứu: Chọn mẫu thuận tiện với quần thể định danh là các bệnh nhân tại bệnh viện Trung Ương Huế được chẩn đoán xác định mắc bệnh

CML giai đoạn mạn; bắt đầu điều trị với Imatinib từ tháng 1 năm 2015 đến tháng 1 năm 2017 đạt tiêu chuẩn lựa chọn và tiêu chuẩn loại trừ

2.2.3 Phương pháp tiến hành

Dựa trên hồ sơ bệnh án, thu thập thông tin bệnh nhân đạt tiêu chuẩn lựa chọn và tiêu chuẩn loại trừ, ghi vào phiếu thu thập thông tin bệnh nhân (phụ lục 2)

 Mục tiêu 1: Để phân tích hiệu quả điều trị Imatinib trên bệnh nhân Lơ-xê-mi kinh dòng bạch cầu hạt tại bệnh viện Trung Ương Huế

- Dựa trên thông tin bệnh nhân thu thập được khảo sát đặc điểm của

mẫu bệnh nhân nghiên cứu; bao gồm: Giới, tuổi, lý do vào viện, đặc điểm

lâm sàng, đặc điểm cận lâm sàng trước khi điều trị Imatinib

- Tổng hợp thông tin bệnh nhân thu thập được để phân tích đáp ứng về huyết học sau 1 tháng, 2 tháng, 3 tháng điều trị và đáp ứng mức độ phân tử sau 6 tháng, 12 tháng điều trị

- Ghi nhận các trường hợp bệnh nhân tử vong và tiến triển bệnh trong vòng 12 tháng sau khi điều trị Imatinib Gọi điện cho người nhà bệnh nhân

để xác nhận và kiểm tra thời gian sống, thời gian tiến triển bệnh ở những này Sau đó tiến hành phân tích thời gian sống không tiến triển bệnh và thời gian sống toàn bộ sau 12 tháng điều trị

 Mục tiêu 2: Để phân tích tình hình xử trí các biến cố bất lợi, tương tác thuốc và kháng thuốc trong quá trình điều trị

- Tổng hợp thông tin thu thập được trong phiếu điều tra, xác định tỷ lệ các biến cố bất lợi và cách xử trí các biến cố bất lợi bệnh nhân gặp phải trong thời gian điều trị với Imatinib, bao gồm các biến cố: trên trên hệ tạo máu; trên gan, thận

- Dựa trên danh sách các thuốc được sử dụng trên mẫu bệnh nhân nghiên cứu tiến hành kiểm tra, ghi nhận các tương tác thuốc bệnh nhân có nguy cơ gặp phải trong quá trình điều trị bằng phần mềm trực tuyến

drugs.com [63] Ghi nhận kết quả, xác định tỷ lệ tương tác thuốc

- Xác định tỷ lệ các bệnh nhân kháng thuốc và cách xử trí kháng thuốc trong phiếu thu thập thông tin bệnh nhân

2.3 NỘI DUNG NGHIÊN CỨU

2.3.1 Khảo sát đặc điểm của bệnh nhân

- Đặc điểm dịch tễ học: tuổi; giới

- Ước lượng thời gian sống không tiến triển bệnh, thời gian sống toàn bộ

2.3.3 Phân tích tình hình xử trí các biến cố bất lợi, tương tác thuốc và kháng thuốc

- Xử trí các biến cố bất lợi trên hệ tạo máu

- Xử trí biến cố bất lợi trên gan; thận

- Tương tác thuốc bệnh nhân gặp phải

- Xử trí kháng thuốc

2.4 TIÊU CHUẨN ĐÁNH GIÁ

2.4.1 Tiêu chuẩn đánh giá hiệu quả điều trị

Đánh giá hiệu quả điều trị của Imatinib trên bệnh nhân CML bao gồm: đánh giá đáp ứng hoàn toàn về huyết học và đáp ứng mức độ phân tử theo hướng dẫn của Bộ Y tế (2015) [3]

2.4.1.1 Tiêu chuẩn đánh giá đáp ứng hoàn toàn về huyết học

- Số lượng bạch cầu < 10 x 109/l

- Không còn bạch cầu hạt tuổi trung gian

- Số lượng tiểu cầu < 450 x 109/l

- Lách không to, lâm sàng ổn định

2.4.1.2 Tiêu chuẩn đánh giá đáp ứng mức độ phân tử

- Đáp ứng sâu: xét nghiệm PCR định lượng (độ nhạy ít nhất 4,5 log dưới mức đường chuẩn) không tìm thấy mRNA của gen BCR-ABL

- Đáp ứng không hoàn toàn: Số lượng mRNA của gen BCR-ABL giảm

ít nhất 3 log dưới mức đường chuẩn (dưới 0,1%)

2.4.2 Định nghĩa thời gian sống được theo dõi trong nghiên cứu

- Thời gian sống không tiến triển bệnh (PFS: Progression free survival): thời gian từ khi bắt đầu điều trị đến khi chuyển sang giai đoạn tiến triển hoặc giai đoạn chuyển cấp, ngưng điều trị vì kém đáp ứng, hoặc tử vong [37]

- Thời gian sống toàn bộ (OS: Overall survival): Thời gian từ khi bắt đầu điều trị đến khi BN tử vong vì bất kỳ nguyên nhân gì [37]

2.4.3 Tiêu chuẩn đánh giá kháng thuốc

Đề kháng với Imatinib được Bộ Y Tế định nghĩa như sau [4]:

- Sau 3 tháng điều trị: Không đạt đáp ứng huyết học hoàn toàn (CHR)

và/hoặc Ph+ > 95%

- Sau 6 tháng điều trị: BCR/ABL > 10% và/hoặc Ph+ > 35%

- Sau 12 tháng điều trị: BCR/ABL > 1% và/hoặc Ph+ > 0%

- Sau những thời gian trên và ở bất kỳ thời điểm nào: Mất đáp ứng huyết học hoàn toàn (CHR) hoặc đáp ứng di truyền tế bào học (CyR), mất đáp ứng rất tốt về sinh học phân tử (MMR) hoặc có đột biết gene kháng thuốc

2.4.4 Tiêu chuẩn đánh giá biến cố bất lợi

Dựa theo bảng phân độ độc tính và biến chứng điều trị của Viện Ung thư quốc gia Hoa Kỳ (National Cancer Institute Common Toxicity Criteria – Version 2.0) [58]

Bảng 2.1 Tiêu chuẩn đánh giá biến cố bất lợi

> 3 - 10 lần ULN

>10 lần ULN SGOT(AST)

> ULN - 2.5 lần ULN

> 2.5 -

5 lần ULN

> 5- 20 lần ULN

> 20 lần ULN

Trên thận

Creatinine BT > ULN - 1.5

lần ULN

>1.5 - 3 x lần ULN

> 3- 6 lần ULN

> 6 lần ULN

2.4.6 Xác định tương tác thuốc

Xác định nguy có tương tác thuốc giữa Imatinib với các thuốc d ng

k m dựa trên phần mềm trực tuyến drugs.com [63] Tương tác thuốc được chia thành 3 mức độ:

- Độ 1: rất ít có ý nghĩa trên lâm sàng, nguy cơ thấp Để giảm thiểu rủi

ro, cần đánh giá nguy cơ và xem xét thuốc thay thế, thực hiện các biện pháp nhằm loại bỏ tương tác và/hoặc lên kế hoạch theo dõi bệnh nhân chặt chẽ

- Độ 2: trung bình, có ý nghĩa đáng kể trên lâm sàng, thường tránh kết hợp, chỉ sử dụng trong những trường hợp đặc biệt

- Độ 3: nghiêm trọng, có ý nghĩa lớn trên lâm sàng, tránh kết hợp, nguy

cơ của tương tác thuốc cao hơn so với lợi ích

2.5 XỬ LÝ KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU

Số liệu được xử lý bằng phần mềm SPSS 16 và Excel 2013

Phân tích số liệu bằng phương pháp:

- Thống kê mô tả

- Kiểm định thông kê:

Sự khác biệt giữa hai hoặc nhiều tỷ lệ, hai hoặc nhiều giá trị trung bình được coi là có ý nghĩa thống kê khi p <0,05

Các số liệu thu thập được thể hiện dưới dạng: Tỷ lệ %, trung bình cộng

± độ lệch chuẩn

- Tiến hành phân tích hồi quy để xác định sự liên quan giữa các yếu tố tiên lượng với thời gian sống toàn bộ và thời gian sống không tiến triển bệnh

- Sử dụng phương pháp Kaplan Meier để ước lượng tỷ lệ sống toàn bộ,

tỷ lệ sống không tiến triển bệnh Sử dụng phép kiểm log-rank trong phân tích đơn biến để kiểm tra sự khác biệt ở các nhóm về thời gian sống toàn bộ và thời gian sống không tiến triển bệnh

Chương 3 KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU

1

3.1 ĐẶC ĐIỂM CỦA BỆNH NHÂN CML TRONG MẪU NGHIÊN CỨU 3.1.1 Giới

Đặc điểm về giới của bệnh nhân được trình bày ở hình 3.1

Hình 3.1 Tỷ lệ nam nữ trong mẫu nghiên cứu

Nhận xét: Số lượng bệnh nhân nam trong mẫu nghiên cứu (30/53),

chiếm số lượng lớn hơn bệnh nhân nữ (23/53) Tỷ lệ Nam/Nữ là 1,3/1

Nhận xét: Độ tuổi trung bình của mẫu nghiên cứu khá tr 39,02 ±

15,75 Đa số bệnh nhân ở tuổi trưởng thành và trung niên Trong đó bệnh nhân ở độ tuổi từ 30-50 tuổi chiếm tỷ lệ cao nhất 37,7% Tỷ lệ nhóm bệnh nhân trên 50 tuổi (32,1%) và dưới 30 tuổi (30,2%) cũng không nhỏ Bệnh nhân có tuổi thấp nhất là 3 cao nhất là 67

3.1.3 Lý do vào viện

Hình 3.2 Lý do vào viện của mẫu nghiên cứu

Nhận xét: Lý do phát hiện bệnh CML chiếm tỷ lệ cao nhất là u hạ sườn

trái (49%); kế đến là do mệt mỏi (30,2%) và tình cờ phát hiện bạch cầu tăng cao (15,1%) Các lý do khác (sụt cân, sốt) chiếm tỷ lệ rất nhỏ (5,7%)

3.1.4 Đặc điểm lâm sàng

Bảng 3.2 Đặc điểm lâm sàng thường gặp Đặc điểm lâm sàng

Nhận xét: Triệu chứng lách to gặp ở hầu hết các bệnh nhân với tỷ lệ

86,8% Các triệu chứng lâm sàng thường gặp khác là thiếu máu (60,4%); mệt

mỏi (58,5%), gan to (15,1%)

3.1.5 Đặc điểm cận lâm sàng

3.1.5.1 Đặc điềm hồng cầu, bạch cầu, tiểu cầu trong công thức máu

Bảng 3.3 Đặc điểm công thức máu của bệnh nhân

Trung vị (khoảng) Trung bình Nồng độ