Phân tích thực trạng sử dụng phác đồ mFOLFOX6 điều trị ung thư đại trực tràng tại bệnh viện hữu nghị

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI TRẦN THÀNH TRUNG PHÂN TÍCH THỰC TRẠNG SỬ DỤNG PHÁC ĐỒ mFOLFOX6 ĐIỀU TRỊ UNG THƯ ĐẠI TRỰC TRÀNG TẠI BỆNH VIỆN HỮU NGHỊ LUẬN V

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ

TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI

TRẦN THÀNH TRUNG

PHÂN TÍCH THỰC TRẠNG SỬ DỤNG PHÁC ĐỒ mFOLFOX6 ĐIỀU TRỊ UNG THƯ ĐẠI TRỰC TRÀNG TẠI BỆNH VIỆN

HỮU NGHỊ

LUẬN VĂN THẠC SĨ DƯỢC HỌC

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ

TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI

TRẦN THÀNH TRUNG

PHÂN TÍCH THỰC TRẠNG SỬ DỤNG PHÁC ĐỒ mFOLFOX6 ĐIỀU TRỊ UNG THƯ ĐẠI TRỰC TRÀNG TẠI BỆNH VIỆN

HỮU NGHỊ

LUẬN VĂN THẠC SĨ DƯỢC HỌC

CHUYÊN NGÀNH DƯỢC LÝ – DƯỢC LÂM SÀNG

Người hướng dẫn PGS.TS Nguyễn Thị Liên Hương

TS Hoàng Thị Minh Hiền

HÀ NỘI 2018

LỜI CẢM ƠN

Trong quá trình học tập và hoàn thành luận văn, tôi đã nhận được sự hướng dẫn tận tình, sự giúp đỡ động viên của các Thầy Cô, đồng nghiệp, gia đình và bạn bè

Với tất cả sự kính trọng và biết ơn sâu sắc tôi xin chân thành cảm ơn PGS.TS

Nguyễn Thị Liên Hương - Trưởng Bộ môn Dược lâm sàng - trường Đại học Dược Hà

Nội và TS Hoàng Thị Minh Hiền - nguyên trưởng khoa Dược Bệnh Viện Hữu Nghị

là những người thầy đã trực tiếp hướng dẫn, chỉ bảo và tận tình giúp đỡ tôi hoàn thành luận văn tốt nghiệp

Tôi xin chân thành cảm ơn các thầy cô giáo Bộ môn Dược lâm sàng – Trường đại học Dược Hà Nội, đã hướng dẫn cho tôi tiếp cận những kiến thức cơ bản nhất giúp tôi định hướng và thực hiện nghiên cứu

Tôi xin cảm ơn các đồng nghiệp công tác tại công ty TNHH Một Thành Viên Dược Liệu TW2 đã tận tình hỗ trợ công việc trong thời gian tôi học tập và nghiên cứu Cảm ơn Ban giám đốc công ty đã tạo điều kiện cho tôi được tham gia học tập và thực hiện nghiên cứu

Cuối cùng tôi muốn dành lời cảm ơn sâu sắc tới gia đình, bạn bè, đồng nghiệp những người luôn bên cạnh giúp đỡ tôi

Tôi xin chân thành cảm ơn

Hà Nội, ngày 4 tháng 4 năm 2018

Học viên

Trần Thành Trung

MỤC LỤC

LỜI CẢM ƠN

DANH MỤC CÁC KÍ HIỆU VIẾT TẮT

DANH MỤC CÁC BẢNG

DANH MỤC CÁC HÌNH VẼ, ĐỒ THỊ

ĐẶT VẤN ĐỀ………1

CHƯƠNG 1 TỔNG QUAN 3

1.1 Tổng quan về bệnh ung thư đại trực tràng 3

1.1.1 Dịch tễ ung thư đại trực tràng 3

1.1.2 Cơ chế bệnh sinh và những yếu tố liên quan đến cơ chế bệnh sinh 4

1.1.3 Chẩn đoán 6

1.1.4 Các giai đoạn bệnh 8

1.2 Điều trị ung thư đại trực tràng 10

1.2.1 Nguyên tắc chung 10

1.2.2 Phẫu thuật 11

1.2.3 Xạ trị 11

1.2.4 Hóa trị 11

1.3 Tổng quan về phác đồ mFOLFOX6 14

1.3.1 Vị trí của phác đồ mFOLFOX6 trong điều trị ung thư đại trực tràng 15

1.3.2 Phác đồ mFOLFOX6 16

1.3.3 Các tác dụng không mong muốn liên quan đến phác đồ mFOLFOX6 16

1.3.4 Thuốc điều trị hỗ trợ trong phác đồ mFOLFOX6 18

CHƯƠNG 2 ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 20

2.1 Đối tượng nghiên cứu 20

2.1.1 Tiêu chuẩn lựa chọn 20

2.1.2 Tiêu chuẩn loại trừ 20

2.2 Phương pháp nghiên cứu 20

2.2.1 Quy trình thu thập thông tin 20

2.3 Nội dung nghiên cứu 21

2.3.1 Mô tả đặc điểm bệnh nhân và đặc điểm sử dụng phác đồ mFOLFOX6 điều trị

ung thư đại trực tràng tại Bệnh viện Hữu Nghị 21

2.3.2 Phân tích tính hợp lý trong việc sử dụng phác đồ mFOLFOX6 21

2.4 Các căn cứ sử dụng để phân tích tính hợp lý trong sử dụng thuốc 21

2.4.1 Phân tích tính hợp lý về chế độ liều 21

2.4.2 Mức độ chênh lệch giữa kê đơn thực tế với lý thuyết về liều dùng ban đầu 22

2.4.3 Mức độ chênh lệch giữa kê đơn thực tế với lý thuyết về liều dùng tiếp theo 23 2.4.4 Phân tích tính hợp lý về thứ tự truyền hóa chất: 24

2.4.5 Phân tích tính hợp lý về cách dùng: 24

2.4.6 Phân tích hợp lý về thời gian truyền: 25

2.4.7 Tính hợp lý về điều trị hỗ trợ: phác đồ dự phòng nôn 25

2.4.8 Phân tích tính hợp lý về xử trí ADE 26

2.4.9 Phân tích về chống chỉ định 26

2.4.10 Phân tích tương tác thuốc nghiêm trọng 27

2.5 Phương pháp xử lý số liệu 28

2.6 Đạo đức nghiên cứu 29

CHƯƠNG 3 KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 30

3.1 Mô tả đặc điểm của bệnh nhân nghiên cứu và đặc điểm sử dụng thuốc điều trị ung thư đại tràng trên phác đồ mFOLFOX6 tại bệnh viện Hữu Nghị 30

3.1.1 Đặc điểm tuổi và giới tính 30

3.1.2 Phân loại bệnh nhân UTĐTT 30

3.1.3 Đặc điểm sử dụng thuốc 34

3.1.4 Khảo sát ADE trong quá trình hóa trị 36

3.2 Phân tích tính hợp lý trong việc sử dụng phác đồ mFOLFOX6 39

3.2.1 Phân tích tính hợp lý về chế độ liều 39

3.2.2 Phân tích tính hợp lý về thứ tự truyền hóa chất 41

3.2.3 Phân tích hợp lý về cách dùng 42

3.2.4 Phân tích tính hợp lý về sử dụng các thuốc hỗ trợ 44

3.2.5 Phân tích tính hợp lí về xử trí ADE 45

3.2.6 Chống chỉ định và tương tác thuốc 47

CHƯƠNG 4 BÀN LUẬN 48

4.1 Đặc điểm của bệnh nhân và đặc điểm sử dụng thuốc điều trị ung thư đại trực tràng trên phác đồ mFOLFOX6 tại bệnh viện Hữu Nghị 48

4.1.1 Đặc điểm tuổi giới, phân loại bệnh nhân 48

4.1.2 Khảo sát ADE trong quá trình hóa trị 49

4.1.3 Đặc điểm sử dụng thuốc 50

4.2 Phân tích về việc sử dụng phác đồ mFOLFOX6 51

4.2.1 Phân tích về chế độ liều 51

4.2.2 Phân tích về thứ tự truyền 54

4.2.3 Phân tích về cách dùng 54

4.2.4 Phân tích về việc sử dụng các thuốc hỗ trợ 55

4.2.5 Phân tích về xử trí ADE 57

4.2.6 Phân tích về chống chỉ định và tương tác thuốc 57

KẾT LUẬN VÀ KIẾN NGHỊ……….55 TÀI LIỆU THAM KHẢO

PHỤ LỤC

DANH MỤC KÝ HIỆU VÀ CHỮ VIẾT TẮT

UTTT Ung thư trực tràng

UTĐTT Ung thư đại tràng – trực tràng

5-FU 5- Fluorouracil

CEA Carcino - embryonic Antigen

FAP Familial Adenomatous Polypois- Hội chứng đa polyp tuyến

có tính gia đình

VEGF Vascular endothelial growth factor – Yếu tố tăng trưởng nội

mạc

NCCN Mạng lưới ung thư quốc gia Mỹ - National Comprehensive

Cancer Network NSW-EIVQ Viện ung thư New South Wale - Úc

KRAS Kristen Rat Sacorna

BRAF Threonine kinase B-raf

PI3KA Phosphatidylinossitol-3-kinase

CEA Carcino- Embryonic Antigen

ACA Advanced colorectal adenoma

DANH MỤC BẢNG

Bảng 1.1 Phân loại giai đoạn bệnh NCCN [14], [38], [40] 10

Bảng 1.2 Phác đồ tiêu chuẩn theo guideline của NCCN 12

Bảng 3.1 Đặc điểm bệnh nhân theo tuổi và giới tính 30

Bảng 3.2 Phân loại bệnh nhân theo vị trí ung thư 31

Bảng 3.3 Mô tả bệnh nhân theo giai đoạn bệnh 31

Bảng 3.4 Tỷ lệ bệnh nhân theo tình trạng di căn 32

Bảng 3.5 Phân loại bệnh nhân theo độ thanh thải creatinin trước điều trị 33

Bảng 3.6 Phân loại bệnh nhân theo chức năng gan 33

Bảng 3.7 Đặc điểm phác đồ điều trị 33

Bảng 3.8 Mô tả phác đồ điều trị và giai đoạn bệnh 33

Bảng 3.9 Ghi nhận các ADE 33

Bảng 3.10 Mức độ của tác dụng không mong muốn trên hệ tạo máu 38

Bảng 3.11 Biểu hiện lâm sàng của ADE trên đường tiêu hóa 39

Bảng 3.12 So sánh diện tích da ghi trên phiếu pha chế thuốc và diện tích da tính từ chiều cao và cân nặng của bệnh nhân 39

Bảng 3.13 So sánh liều dùng ban đầu được được dùng trên thực tế với liều lý thuyết tính theo diện tích da 40

Bảng 3.14 So sánh liều dùng tiếp theo được được dùng trên thực tế với liều lý thuyết tính theo diện tích da 41

Bảng 3.15 Phân tích thứ tự truyền hóa chất 42

Bảng 3.16 Phân tích về thời gian truyền 42

Bảng 3.17 Phân tích dự phòng nôn cho bệnh nhân 44

Bảng 3.18 Xử trí tiêu chảy 44

Bảng 3.19 Theo dõi chỉ số huyết học của bệnh nhân trước mỗi đợt điều trị 46

Bảng 3.20 Theo dõi chỉ số ClCr của bệnh nhân trước mỗi đợt điều trị 46

DANH MỤC HÌNH

Hình 3.1 Tổng kết các chu kỳ điều trị hóa chất theo dõi được 35 Hình 3.2 Tổng kết 10 ADE có tỷ lệ gặp trên số đợt điều trị nhiều nhất 36

ĐẶT VẤN ĐỀ

Ung thư đại trực tràng là bệnh thường gặp và có xu hướng tăng lên ở các nước đang phát triển, tỷ lệ đứng thứ 2 sau ung thư phổi Tại Mỹ, đây là loại ung thư phổ biến thứ 3 và là nguyên nhân đứng hàng thứ 3 gây tử vong

do ung thư ở cả nam và nữ giới Năm 2018, theo hiệp hội ung thư Mỹ (American Cancer Society) có khoảng 140.250 người mới mắc ung thư đại trực tràng và 50.630 người chết vì loại ung thư này.Tại Việt Nam, ung thư đại trực tràng là loại ung thư phổ biến thứ 4 ở cả 2 giới, mỗi năm có khoảng 7,367 bệnh nhân mới mắc, 4,131 bệnh nhân tử vong do UTĐTT [5],[13]

Điều trị UTĐTT đặc biệt khi còn ở giai đoạn sớm thì việc phẫu thuật là chủ yếu Ngoài ra phẫu thuật cũng chiếm vai trò quan trọng trong việc điều trị UTĐTT giai đoạn muộn giúp làm giảm thể tích khối u, lấy bỏ di căn, chống chảy máu, và đảm bảo lưu thông trên tiêu hóa, tuy nhiên dù bệnh nhân được phẫu thuật triệt căn vẫn có nhiều nguy cơ tái phát [14].Để ngăn chặn tái phát,

di căn xa, cần có phương pháp điều trị toàn thân, hóa trị liệu đã giúp giải quyết được vấn đề này Những năm gần đây phác đồ mFOLFOX6 được khuyến nghị như là một phác đồ ưu tiên trong việc điều trị UTĐTT giai đoạn III và mang lại cơ hội sống cho nhiều bệnh nhân ở giai đoạn này [31]

Bệnh viện Hữu nghị là Bệnh viện đa khoa hạng 1 có trách nhiệm chăm sóc sức khỏe cho các cán bộ trung, cao cấp của Đảng và Nhà nước Trong những năm gần đây, việc điều trị ung thư đang được Bệnh viện rất quan tâm,

tỉ lệ ung thư đại trực tràng đang được điều trị ở đây là khá cao Bên cạnh đó

để đáp ứng nhiệm vụ chăm sóc sức khỏe cho nhân dân nên khoa Dược Bệnh viện Hữu Nghị cũng đã thành lập Phòng pha chế thuốc điều trị ung thư tập trung vào tháng 5/2013

Với mong muốn góp một phần nhỏ trong nâng cao chất lượng công tác dược lâm sàng nói chung và chăm sóc dược cho bệnh nhân ung thư nói riêng,

chúng tôi tiến hành đề tài: “ Phân tích thực trạng sử dụng phác đồ

mFOLFOX6 điều trị ung thƣ đại trực tràng tại Bệnh viện Hữu Nghị” với

CHƯƠNG 1 TỔNG QUAN

1.1 Tổng quan về bệnh ung thư đại trực tràng

1.1.1 Dịch tễ ung thư đại trực tràng

1.1.1.1 Dịch tễ bệnh ung thư đại trực tràng trên thế giới

Ung thư trực tràng là loại đứng thứ 4 trong những loại ung thư được chẩn đoán thường xuyên nhất và là nguyên nhân thứ hai gây tử vong vì ung thư ở Hoa Kỳ Năm 2018, theo hiệp hội ung thư Mỹ (American Cancer Society) có khoảng 140.250 người mới mắc ung thư đại trực tràng và 50.630 người chết vì loại ung thư này Mặc dù số ca tử vong cao, tỷ lệ mắc bệnh ung thư đại trực tràng trên 100.000 người giảm từ 60,5/100.000 người năm 1976 xuống còn 46,4/100.000 người vào năm 2005 [25] Thực tế, tỷ lệ mắc bệnh ung thư đại trực tràng giảm với tỷ lệ khoảng 3% mỗi năm giữa năm 2003 và

2012 [35] Tỷ lệ mắc ung thư đại trực tràng do CDC (Centers for Desease Control and Prevention) năm 2011 là 40,0 trên 100,000 người [25] Ngoài ra,

tỷ lệ tử vong do ung thư đại trực tràng đã giảm gần 35% từ năm 1990 đến năm 2007 [34] và hiện tại đang giảm khoảng 50% so với tỉ lệ tử vong cao nhất [35] Những cải thiện về tỷ lệ và tử vong do ung thư đại trực tràng được cho là kết quả của việc phòng ngừa ung thư và chẩn đoán sớm bằng phương pháp điều trị và sàng lọc

Mặc dù có sự cải thiện đáng kể về tỷ lệ mắc bệnh ung thư đại trực tràng, nghiên cứu hồi cứu của SEER cho thấy tỷ lệ mắc ung thư đại trực tràng

ở bệnh nhân dưới 50 tuổi đã tăng lên [21] Các nghiên cứu cho thấy rằng tỷ lệ mắc bệnh ung thư đại tràng và ung thư trực tràng sẽ tăng 90,0% và 124,2%

đối với bệnh nhân dưới 50 tuổi vào năm 2030

1.1.1.2 Dịch tễ bệnh Ung thư đại trực tràng tại Việt Nam

Theo thống kê của bệnh viện K Hà Nội, tỷ lệ mắc bệnh UTĐTT năm

1992 là 5,1/100.000 dân, năm 1994 là 7,5/100.000 dân và đến năm 2003 tại

khu vực Hà Nội là 12,9/100.000 dân [5] Năm 2010, tỷ lệ mắc mới ở Việt Nam là 22,1/100.000 dân, ở nữ là 17,5/100.000 dân [3]

Theo số liệu công bố của tổ chức Nghiên cứu ung thư Quốc tế, ở Việt Nam mỗi năm có khoảng 7.367 bệnh nhân mới mắc, 4.131 bệnh nhân tử vong

do UTĐTT[11] Tỷ lệ mắc và tử vong đứng vị trí thứ 4 ở cả nam và nữ ( sau ung thư phế quản phổi, ung thư dạ dày và ung thư gan ở nam, sau ung thư vú, ung thư dạ dày và ung thư phế quản phổi ở nữ) và có xu hướng tăng nhanh [6], [9], [10]

1.1.2 Cơ chế bệnh sinh và những yếu tố liên quan đến cơ chế bệnh sinh

1.1.2.1 Sự hoạt hóa của các con đường sinh ung thư

+ Các gen KRAS và BRAF ( Kristen Rat Sacorna viral oncogene homolog và B- raf proto-oncogene, serine/threonine kinase)

Một số gen gây ung thư đóng vai trò quan trọng trong việc thúc đẩy UTĐTT Các đột biến ở RAS và BRAF kích hoạt con đường tín hiệu của protein kinase được kích hoạt bởi phân bào,xảy ra tương ứng ở 37% và 13%

số UTĐTT Các đột biến RAS chủ yếu ở loại KRAS, kích hoạt các GTPase là các tín hiệu trực tiếp đến RAF Các đột biến BRAF truyền tín hiệu cho hoạt động của BRAF kinase serine-threonine, từ đó điều khiển hơn nữa dòng tín hiệu của MAPK Các đột biến của BRAF có thể phát hiện ngay cả ở khối u nhỏ và so với đột biến của RAS là phổ biến hơn gặp ở các polyp tăng sản, các

u tuyến và UTĐT Bệnh nhân có tổn thương tăng sản nhiều và lớn được gọi là hội chứng đa polyp tăng sản, có nguy cơ UTĐTT tăng

+ Phosphatidylinossitol-3-kinase

Một phần ba số UTĐTT xuất hiện là do sự kích hoạt của các đột biến thể sớm ở PI3KCA, gen mã hóa cho tiểu đơn vị xúc tác của Phosphatidylinossitol-3-kinase(PI3KA) Sự thay đổi di truyền ít gặp hơn có thể thay thế cho các đột biến PI3KA gồm sự mất PTEN, một chất ức chế tín

hóa phía trên của tín hiệu PI3K và sự đồng khuếch đại của AKT và PAK4, là các chất trung gian phía dưới của tín hiệu PI3K.[28]

1.1.2.2 Các yếu tố liên quan đến cơ chế bệnh sinh

- Yếu tố di truyền

+ Khởi đầu quá trình sinh ung thư là sự đột biến hoạt hóa các gen sinh ung thư ( oncologenes) và sự đột biến bất hoạt các gen kháng ung thư ( tumor suppressor genes) dưới tác dộng của các yếu tố sinh ung thư, chọn lọc một dòng tế bào ác tính tăng sinh nhanh và phát triển bền vững nhờ quá trình tăng sinh mạch máu nuôi dưỡng, chiến thắng sự miễn dịch, đề kháng của cơ thể để xâm lấn rộng và di căn xa [2], [9]

+ Gen K-ras là một trong những gen sinh ung thư được tìm thấy trong gần 60% UTĐTT tái phát[16] Sự hoạt hóa gen K-ras được coi là một trong những nguyên nhân thường xuyên nhất, sớm nhất và có thể rất quan trọng trong UTĐTT Các gen kháng UTĐTT gồm: gen APC, gen DCC, gen P53…[7], [9]

Trên 10% UTĐTT có liên quan đến yếu tố di truyền gồm các loại

+ Đa polyp có tính gia đình (FAP: Faminial Adenomatous Polypossis): liên quan đến đột biến gen APC [2], [3], [14]

+ UTĐTT không do polyp ( HNPCC: Hereditary Nonpohposis Colorecal)

- Ngoài ra còn có hội chứng đa polyp ở người trẻ (FJP), Lynch, Gardner, Turcot, Peutz-Jegher[15], bệnh Cowden, Hội chứng Ruvalcaba-Myhre-Smith…[1]

- Yếu tố môi trường

+ Chế độ ăn uống mất cân đối: giàu chất béo, thịt động vật, ít chất xơ, vitamin, các vi chất dinh dưỡng sẽ tăng nguy cơ UTĐTT, do tăng tiết acid mật, các chất làm ức chế quá trình biệt hóa tế bào niêm mạc ruột, đồng thời

làm giảm tác dụng của chất xơ trong việc gắn, cố định, bài tiết các chất gây ung thư ra ngoài theo phân [3], [4], [14]

+ Thuốc lá, rượu: là nguyên nhân làm tăng nguy cơ UTĐTT [18]

+ Yếu tố nguy cơ khác: bệnh viêm đường ruột, bệnh viêm đại trực tràng chảy máu, bệnh Crohn, tiền sử gia đình…[3], [14], [15]

Hội chứng táo bón bán tắc ruột, tắc ruột thường gặp ở UT đại tràng trái [3], [5]

Đau bụng với cơn đau quặn bụng, đau bụng kèm theo mót đại tiện, đại tiện giả thường xuất hiện muộn khi khối u đã có kích thước lớn [14]

- Triệu chứng toàn thân:

+ Thiếu máu: bệnh nhân bị mất máu do chảy máu trực tràng kéo dài, da xanh, niêm mạc nhợt, xét nghiệm thấy giảm hồng cầu, huyết sắc tố…

+ Gầy sút: bệnh nhân có thể gầy sút 5-10 kg trong vòng 2-4 tháng

+ Suy nhược: bệnh tiến triển lâu làm suy mòn [14], [29]

- Triệu chứng thực thể:

+Khám bụng: ở giai đoạn muộn có thể sờ, chạm những khối ứ đọng phân vùng hố chậu trái, khi u to, chít hẹp sẽ gây bán tắc ruột hoặc tắc ruột [3], [14]

+Thăm khám đại trực tràng: là thăm khám đầu tiên khi nghi ngờ UTĐTT, có thể phát hiện đến 70% UT trực tràng ở giai đoạn thấp và giữa [5], [26]

1.1.3.2 Chẩn đoán bằng nội soi

Nội soi đại trực tràng cho hình ảnh trực tiếp: tổn thương dạng sùi, loét, thâm nhiễm cứng hoặc dạng polyp Kết hợp sinh thiết chẩn đoán mô bệnh học qua nội soi

- Soi trực tràng bằng ống cứng [14], [29]

- Soi đại tràng bằng ống soi mềm [14]

- Nội soi đại tràng [3], [29]

- Siêu âm ổ bụng giúp phát hiện u đại tràng, tổn thương di căn gan, di căn hạch

- Chụp PET, PET/CT: quét toàn thân giúp phát hiện sớm, chính xác u nguyên phát và di căn hạch, di căn các tạng trong ổ bụng, di căn xương cũng như các nơi khác trong toàn cơ thể [3], [14]

1.1.3.4 Chất chỉ điểm khối u

- CEA (Carcino- Embryonic Antigen) : là kháng nguyên ung thư biểu

mô phôi, một trong những chất chỉ điểm chính của UTĐTT Trong UTĐTT

có sự tương quan giữa tỷ lệ CEA và giai đoạn bệnh

- CEA có giá trị đánh giá hiệu quả điều trị bệnh Điều trị bệnh có kết quả khi CEA trở về bình thường sau 6 tuần.Ứng dụng lớn nhất của CEA là để

theo dõi tái phát, di căn sau điều trị, tỷ lệ CEA tăng cao biểu hiện bệnh tái phát hoặc di căn

- Tuy nhiên, CEA cũng tăng trong một số trường hợp khác (bệnh lý gan mật tụy, hút thuốc lá…) Nhưng ngay cả khi ít có giá trị chẩn đoán, CEA cũng nên được xét nghiệm cho tất cả các bệnh nhân bị UTĐTT, để làm cơ sở cho việc theo dõi và đánh giá tiên lượng sau này [1]

1.1.4 Các giai đoạn bệnh

Hiện nay sử dụng 2 hệ thống phân loại chính là: Phân loại Dukes và hệ thống phân loại TNM

1.1.4.1 Phân loại Dukes

- Năm 1932 Dukes chia UTĐTT làm 03 giai đoạn: A, B, C [14]

Giai đoạn A: ung thư xâm lấn tới lớp cơ giới hạn ở thành trực tràng, chưa di căn hạch

Giai đoạn B: ung thư xâm lấn thanh mạc đến tổ chức xung quanh nhưng chưa di căn hạch

Giai đoạn C: có di căn hạch

- Năm 1935, Giai đoạn C được chia thành: C1 ( di căn hạch vùng), C2 (di căn hạch xa)

- Năm 1949, Kirklin và cộng sự chia:

+ Giai đoạn A thành: A mới ( chỉ giới hạn trong lớp niêm mạc), và B1 ( đến nhưng chưa quá lớp cơ)

+ Giai đoạn B đổi thành B2

- Năm 1949, Dukes báo cáo về giai đoạn 4 là giai đoạn bệnh vượt quá giới hạn phẫu thuật cắt bỏ; năm 1963 Turbull và CS gọi giai đoạn 4 này là giai đoạn D

- Năm 1954, Astler và Coller tiếp tục làm chi tiết hơn phân loại Dukes

1.1.4.2 Hệ thống phân loại TNM

Hiện nay hệ thống phân loại TNM được sử dụng rộng rãi và phổ biến nhất vì

có thể áp dụng với nhiều loại ung thư và cụ thể hơn các hệ thống phân loại trước

Phân loại TNM trong UTĐTT theo UICC 2010 [14]

T: U nguyên phát

Tis: Ung thư tại chỗ, chưa phá vỡ màng đáy, khu trú ở niêm mạc

T1: U xâm lấn lớp dưới niêm

T2: U xâm lấn lớp cơ

T3: Khối U xâm lấn qua lớp cơ tới thanh mạc

T4: U xâm lấn qua thanh mạc tới tổ chức xung quanh đại trực tràng

T4a: U xâm lấn xuyên qua phúc mạng tạng

T4b: U xâm lấn trực tiếp hoặc dính vào các tổ chức, tạng lân cận

N1c: Chất lắng đọng của u ở lớp dưới thanh mạc, mạc treo ruột,

mô quanh đại trực tràng ( không phải phúc mạc) mà không có di căn hạch vùng

M1b: Di căn hơn 1 cơ quan hoặc hơn 1 vị trí hoặc di căn phúc mạc

Bảng 1.1 Phân loại giai đoạn bệnh NCCN [14], [38], [40]

1.2 Điều trị ung thƣ đại trực tràng

1.2.1 Nguyên tắc chung

Có nhiều phương pháp điều trị ung thư nhưng tuân theo 2 nguyên tắc cơ bản:

+ Phối hợp trong điều trị: Ung thư là bệnh lý của tế bào và tổ chức, sự đáp ứng các phương pháp điều trị khác nhau là khác nhau, mỗi phương pháp thường chỉ giải quyết được một vấn đề trong một giai đoạn nhất định Hơn nữa bệnh nhân thường đến viện khi UT ở giai đoạn muộn, vì vậy việc phối

Giai Đoạn T N M Dukes Astler &

hợp các phương pháp điều trị là chỉ định thường quy và bắt buộc Tuy nhiên việc phối hợp như thế nào, trình tự ra sao, lại phụ thuộc vào từng trường hợp

cụ thể [4] Các phương pháp điều trị ung thư được chia thành bốn loại chính: phẫu thuật, xạ trị, liệu pháp sinh học, hóa trị liệu [16]

+ Xác định rõ mục đích điều trị: điều trị triệt căn hay tạm thời [4]

1.2.2 Phẫu thuật

- Là phương pháp điều trị chủ yếu trong điều trị UTĐTT, bao gồm phẫu thuật triệt căn cho những UT mổ được và phẫu thuật tạm thời như mở thông đại tràng cho những UT muộn Trong một số trường hợp đặc biệt như UT tái phát, UT có di căn, vẫn có thể chỉ định mổ triệt căn [3], [5], [14]

• Xạ trị hậu phẫu: diệt những tế bào ung thư còn sót

• Hóa xạ trị triệt căn: áp dụng cho UTĐTT không mổ được hoặc có chống chỉ định mổ

+ Xạ trị tạm thời: giảm đau,chống chảy máu, chống chèn ép [9]

1.2.4 Hóa trị

1.2.4.1 Hóa trị trong UTĐTT

Hóa trị trong điều trị UTĐTT với mục đích:

- Điều trị bổ trợ: áp dụng cho UT đại tràng giai đoạn II có nguy cơ cao với T3, T4 sau khi đã phẫu thuật triệt căn

- Điều trị triệu chứng: áp dụng cho bệnh nhân không còn khả năng phẫu thuật triệt căn, mục đích làm giảm nhẹ triệu chứng, giảm đau, chống chèn ép, chảy máu…

- Điều trị tại chỗ (truyền hóa trị tĩnh mạch cửa): can thiệp tại chỗ để điều trị di căn gan [14]

1.2.4.2 Lựa chọn phác đồ tiêu chuẩn theo guideline của NCCN năm 2017 [30]

Bảng 1.2 Phác đồ tiêu chuẩn theo guideline của NCCN Giai đoạn bệnh –

Điều trị hóa trị bổ trợ Theo dõi

-Giai đoạn T1, N0, M0:

Không điều trị hóa trị bổ trợ

Soi đại tràng trong 1 năm:

- Nếu có ACA (*), lặp lại trong 1 năm

- Nếu không có ACA, lặp lại trong 3 năm, sau đó theo dõi mỗi 5 năm

- Theo dõi CEA mỗi 3-6 tháng trong vòng 2 năm, sau đó mỗi 6 tháng trong vòng 5 năm

- CT ngực/bụng/xương chậu hàng năm trong vòng 5 năm với bệnh nhân có nguy cơ tái phát cao

- Soi đại tràng trong 1 năm nếu không có soi đại tràng tiền phẫu thuật, soi trong 3-6 tháng nếu có ACA (lặp lại trong 1 năm), nếu không có ACA ( lặp lại trong 3 năm, sau đó

là mỗi 5 năm)

- PET-CT không được khuyến cáo làm định

kỳ

- Giai đoạn T3, N0, M0 ( có nguy cơ

tái phát cao hoặc T4, N0, M0):

Capecitabin hoặc 5-FU hoặc

FOLFOX hoặc CAPEOX hoặc

FLOX

Giai đoạn T bất kỳ, N1-2, M0:

FOLFOX hoặc CAPEOX có thể bao

gồm FOLOX hoặc capecitabin hoặc

5-FU/ leucovorin

 T bất kỳ, N bất kỳ, M1

- Di căn gan hoặc phổi có thể cắt được:

thì cắt bỏ đại tràng với phần gan hoặc

phổi bị di căn hoặc phác đồ điều trị

trong 2-3 tháng : FOLFOX( ưu tiên)

hoặc CAPEOX( ưu tiên) hoặc FOLFIRI

sau khi phẫu thuật đại tràng và phần di

căn hoặc phẫu thuật đại tràng sau đó

dùng phác đồ hóa trị trong 2 -3 tháng :

FOLFOX ( ưu tiên ) hoặc CAPEOX (

ưu tiên) hoặc FOLFIRI

- Di căn gan phổi không thể cắt được:

Phác đồ điều trị ( FOLFIRI hoặc

FOLFOX hoăc CAPEOX ±

bevacizumab hoặc FOLFIRI hoặc

FOLFOX ± panitumumab hoặc

cetuximab ( KRAS/NRAS WT) hoặc

FOLFOXIRI ± bevacizumab Cân nhắc

phẫu thuật đại tràng nếu có nguy cơ gây

tăc nghẽn, tang nguy cơ chảy máu,

thủng hoặc tăng các triệu chứng liên

quan đến khối u

- Di căn không thể cắt được:

Với bệnh nhân đã điều trị

FOLFOX/CAPEOX < 12 tháng :

FOLFIRI ± bevacizumab ( ưu tiên )

hoặc ziv-aflibercept hoặc ramucirumab

Hoặc irinocetan ± bevacizumab ( ưu

tiên ) hoặc ziv-aflibercept hoặc

ramucirumab

Nếu bệnh nhân ở giai đoạn IV, cần: -Theo dõi bệnh sử và lâm sàng mỗi 3-6 tháng trong 2 năm, sau đó mỗi 6 tháng trong vòng 5 năm

- Theo dõi CEA mỗi 3-6 tháng trong 2 năm, sau đó mỗi 6 tháng trong 3-5 năm

- CT/ngực/bụng/ xương chậu mỗi 3-6 tháng trong 2 năm, sau đó mỗi 6-12 tháng trong 5 năm

- Soi đại tràng trong 1 năm, nếu không có soi đại tràng tiền phẫu thuật:

Nếu có ACA (lặp lại trong 1 năm),nếu không có ACA (lặp lại trong 3 năm, sau

đó mỗi 5 năm)

Hoặc FOLFIRI ± cetuximab hoặc

panitumumab ( KRAS/NRAS WT)

Hoặc Nivolumab hoặc pembrolizumab

Với bệnh nhân đã điều trị

FOLFOX/CAPEOX > 12 tháng hoặc

điều trị bằng 5-FU/LV hoặc capecitabin

+ Điều trị khởi đầu: FOLFOX ±

bevacizumab hoặc CapeOx ±

bevacizumab hoặc FOLFOX ±

panitumumab hoặc 5-FU/Leucovorin

hoặc Capecitabin ± bevacizumab

+ Điều trị sau giai đoạn đầu tiên:

FOLFIRI± bevacizumab hoặc FOLFIRI

± ziv-aflibercept hoặc Irinotecan ±

bevacizumab hoặc Irinotecan ±

ziv-aflibercept hoặc FOLFIRI +(cetuximab

hoặc panitumumab) hoặc (Cetuximab

hoặc panitumumab) + Irinotecan

+ Điều trị sau giai đoạn thứ 2:

cetuximab hoặc panitumumab) +

irinotecan hoặc regorafenib (nếu BN

không dung nạp sự kết hợp trên)

+ Điều trị sau giai đoạn thứ 3:

regorafenib

Ghi chú :

* ACA : Advanced colorectal adenoma: Mô tả polyp ĐTT có dường kính

lớn hơn 1 cm và/ hoặc thành phần có lông nhung và/hoặc loạn sản nặng[17]

1.3 Tổng quan về phác đồ mFOLFOX6

1.3.1 Vị trí của phác đồ mFOLFOX6 trong điều trị ung thƣ đại trực tràng

- Phác đồ FOLFOX là một phác đồ điều trị UTĐTT bao gồm các thuốc: Oxaliplatin,5_FU, Leucovorin Phác đồ này có nhiều chế độ khác nhau về liều lượng và thời gian dùng thuốc ( FOLFOX4, FOLFOX6, mFOLFOX6, FOLFOX7, mFOLFOX7) Tuy nhiên phác đồ mFOLFOX6 được ưu tiên như

là một phác đồ đầu tay trong điều trị ung thư đại trực tràng giai đoạn III do một số nghiên cứu sau:

- Thử nghiệm MOSAIC tại châu Âu đã so sánh hiệu quả của FOLFOX và 5FU/LV trong điều trị hóa chất bổ trợ trên 2246 bệnh nhân ung thư trực tràng giai đoạn II và III đã cắt bỏ hoàn toàn Mặc dù thử nghiệm ban đầu được thực hiện với FOLFOX4, nhưng mFOLFOX6 là phác đồ chính trong tất cả các nghiên cứu ngăn ngừa ung thư trực tràng gần đây và hiện tại của Viện Ung thư Quốc gia (NCI), và hội đồng nghiên cứu cho rằng mFOLFOX6 là phác đồ FOLFOX được ưa dùng hơn trong điều trị ngăn ngừa và di căn Đối với bệnh nhân ở giai đoạn III, tỷ lệ thời gian sống thêm không bệnh 5 năm là 58,9% khi

sử dụng phác đồ 5-FU/LV và 66,4% khi sử dụng phác đồ FOLFOX và tỷ lệ thời gian sống sót toàn bộ 10 năm đối với bệnh nhận giai đoạn III sử dụng phác đồ FOLFOX cao hơn một cách đáng kể so với bệnh nhận sử dụng phác

đồ 5-FU/LV (67,1% vs 59,0%; Tỷ lệ tử vong 0,8; Tỷ lệ sống trung bình = 0.16) [19] Mặc dù tỷ lệ mắc bệnh lý thần kinh ngoại vi mức độ 3 là 12,4% đối với bệnh nhân sử dụng phác đồ FOLFOX và chỉ có 0,2% đối với bệnh nhân sử dụng phác đồ 5-FU/LV, các kết quả nghiên cứu an toàn dài hạn cho thấy có sự phục hồi từ từ ở hầu hết các bệnh nhận này Tuy nhiên, bệnh lý thần kinh xuất hiện ở 15,4% số bệnh nhân được kiểm tra sau 4 năm (hầu hết ở mức độ 1), điều này cho thấy bệnh lý thần kinh gây ra bởi oxliplatin hoàn toàn không thể tránh được ở một số bệnh nhân.[20]

-Một phân tích khác cho thấy tác dụng phụ của oxaliplatin trong điều trị cho bệnh nhân ung thư đại tràng giai đoạn III ở mức độ hợp lý, ngay cả đối với các bệnh nhân trên 75 tuổi Hơn nữa, một phân tích gộp các dữ liệu bệnh nhân đơn

lẻ từ 4 thử nghiệm có kiểm soát được lựa chọn ngẫu nhiên cho thấy việc bổ sung oxaliplatin vào phác đồ sử dụng capecitabine hoặc 5-FU/LV mang lại hiệu quả hơn cho các bệnh nhân ung thư đại tràng giai đoạn III [41] [31]

- Nghiên cứu so sánh phác đồ mFOLFOX6 và FOLFOX4 cho thấy rằng việc giảm liều của Oxaliplatin từ 100mg/m2 xuống 85mg/ m2 vẫn giữ được hiệu quả điều trị mà lại giảm được độc tính trên thần kinh [33], còn với liều của Leucovorin giảm liều từ 200mg/ m2 xuống 50mg có hiệu quả điều trị tương tự, nhưng chi phí tài chính thấp hơn và ít cần phải nhập viện để quản lý độc tính hóa trị liệu [22] Hơn nữa việc dùng phác đồ mFOLFOX6 lại tránh được việc dùng 5_FU (bolus) 2 ngày mà phác đồ FOLFOX 4 đang được sử dụng

1.3.2 Phác đồ mFOLFOX6

- Oxaliplatin (85mg/m²) truyền tĩnh mạch trong 2 giờ, ngày 1(Pha trong 250 ml- 500 ml Glucose 5%)

- Leucovorin (400mg/m²) truyền tĩnh mạch trong 2 giờ ngày 1

Oxaliplatin và Leucovorin được truyền song song trong 2h, ngày 1

- 5FU (400mg/m²) tiêm bolus và sau đó truyền tĩnh mạch liên tục 1200 mg/m²/ngày x 2 ngày ( tổng cộng 2400 mg/m² truyền tĩnh mạch trong 46-48 giờ)

+ Phản ứng khó thở khó nuốt: Đây là cảm giác khó thở hoặc nuốt trong vòng

24 đến 48 giờ đầu sau khi điều trị bằng oxaliplatin Do kích ứng dây thần kinh thanh quản, không gây ra sự giảm oxy trong máu nhưng làm giảm độ nhạy của thanh quản và hầu

+ Độc tính trên tim: co thắt động mạch vành (liên quan đến Fluorouracil, Capecitabine): là sự hẹp tạm thời một trong những động mạch vành có thể xuất hiện bất cứ lúc nào trong quá trình điều trị bằng thuốc

+ Buồn nôn và nôn

+ Sự thay đổi hương vị và mùi có thể ảnh hưởng đến sự thèm ăn và là một phản ứng phụ phổ biến ở những bệnh nhân được hóa trị liệu

-Những TDKMM xuất hiện sớm (sau vài tuần)

+ Giảm bạch cầu trung tính: Số lượng BC trung tính thấp làm giảm khả năng chống nhiễm trùng của cơ thể

+ Giảm tiểu cầu: làm tăng nguy cơ bầm tím và chảy máu

+ Mẫn cảm: làm cho da trở nên rất nhạy cảm với ánh nắng mặt trời và dẫn đến tình trạng cháy nắng, mày đay và nhức mỏi

+ Bệnh lý thần kinh ngoại vi: Đây là một bệnh lý thần kinh cảm giác đối xứng ảnh hưởng đến ngón tay và ngón chân Có thể phải điều chỉnh liều lượng, trì hoãn hoặc ngưng dùng

- Những TDKMM xuất hiện muộn:

+ Thiếu máu: thuốc chống ung thư có thể ức chế sự tăng sinh các tế bào máu

+ Rụng tóc

+ Thay đổi móng tay móng chân: có thể được nhìn thấy trong quá trình hóa trị liệu Sự thay đổi của móng bao gồm sự tăng sắc tố và tổn thương biểu mô dưới làm thay đổi độ bám dính của móng Điều này có thể dẫn đến việc tách móng, gây đau ảnh hưởng đến thể chất và tâm lý của bệnh nhân

+ Tăng săc tố làm xạm da

1.3.4 Thuốc điều trị hỗ trợ trong phác đồ mFOLFOX6

- Thuốc chống nôn :

Phác đồ mFOLFOX6 là phác đồ gây nôn trung bình[30], theo Mạng lưới ung thư quốc gia Mỹ (NCCN) và viện Ung thư New South Wale, những thuốc được khuyến cáo sử dụng là dexamethason, methylprednisolon, ondasetron, palonosetron, granisetron Tuy nhiên chưa có sự thống nhất về loại thuốc và cách dùng trong những tài liệu này

*Qui đổi giữa các thuốc: dexamethason 1mg ~ hydrocortison 27 mg ~ methylprednisolon 5 mg ~ prednisolon 7 mg

+Dexamethason 8mg (IV) hoặc Odansetron 8-16 mg (IV)

- Thuốc chống tiêu chảy:

Loperamid

+4 mg lúc bắt đầu tiêu chảy, tiếp theo là 2 mg/ 4 giờ Ban đêm dùng liều 4mg/

4 giờ (liều tối đa hàng ngày là 16 mg)

+ Nếu tiêu chảy kéo dài hơn 24 giờ, liều loperamide nên được tăng lên 2 mg mỗi 2 giờ

+ Nếu bệnh tiêu chảy kéo dài hơn 48 giờ, các triệu chứng của bệnh nhân cần được xem xét và được điều trị như tiêu chảy cấp độ 3-4

CHƯƠNG 2 ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU

2.1 Đối tượng nghiên cứu

- Đối tượng nghiên cứu là toàn bộ bệnh án của bệnh nhân được chẩn đoán ung thư đại trực tràng vào điều trị tại bệnh viện Hữu Nghị từ 1/09/2016 đến 31/12/2017 thỏa mãn các tiêu chuẩn sau:

2.1.1 Tiêu chuẩn lựa chọn

Các bệnh án của bệnh nhân có đặc điểm sau được lựa chọn đưa vào nghiên

cứu:

-Bệnh nhân được chẩn đoán xác định là ung thư đại trực tràng

- Được điều trị bằng phác đồ mFOLFOX6

- Có chu kỳ đầu tiên của đợt điều trị hóa chất nằm trong khoảng thời gian từ 1/9/2016 đến 31/12/2017

2.1.2 Tiêu chuẩn loại trừ

Các bệnh án của bệnh nhân có đặc điểm sau bị loại trừ ra khỏi nghiên cứu:

- Bệnh nhân ung thư trực tràng có điều trị tia xạ đồng thời

- Bệnh nhân mang thai, tử vong

2.2 Phương pháp nghiên cứu

- Nghiên cứu hồi cứu trên bệnh án của bệnh nhân UTĐTT phù hợp tiêu chuẩn lựa chọn và loại trừ

2.2.1 Quy trình thu thập thông tin

+ Thu thập các thông tin theo từng đợt điều trị từ chu kỳ 1 cho tới chu kỳ cuối cùng trong khoảng thời gian từ ngày 1/9/2016 đến 31/12/2017

Điền vào phiếu thu thập thông tin lần 1:tên bệnh nhân, đặc điểm tuổi giới,chiều cao cân nặng, các chỉ số cận lâm sàng ( tiểu cầu, bạch cầu, ASAT,ALAT,creatinin…….), chẩn đoán và các thuốc đang sử dụng của bệnh nhân ở chu kỳ đầu tiên

Các chu kỳ sau, thông tin thu thập được điền vào phiếu thu thập thông tin tiếp theo: tên bệnh nhân,chiều cao cân nặng,các chỉ số cận lâm sàng, tác dụng không mong muốn, thuốc điều trị và các thuốc hỗ trợ

2.3 Nội dung nghiên cứu

2.3.1 Mô tả đặc điểm bệnh nhân và đặc điểm sử dụng phác đồ mFOLFOX6 điều trị ung thƣ đại trực tràng tại Bệnh viện Hữu Nghị

- Đặc điểm chung : tuổi, giới tính

- Phân loại bệnh theo vị trí, giai đoạn bệnh, tình trạng di căn, chức năng thận,chức năng gan và chỉ số huyết học

- Đặc điểm sử dụng thuốc: đặc điểm phác đồ điều trị, tổng kết các đợt hóa trị liệu theo dõi được, mô tả phác đồ điều trị và giai đoạn bệnh

- Các ADE trong quá trình hóa trị

2.3.2 Phân tích tính hợp lý trong việc sử dụng phác đồ mFOLFOX6

- Phân tích tính hợp lý về chế độ liều:

+ Phân tích sự khác biệt về diện tích da (cơ sở để chỉnh liều) giữa thông tin trên phiếu pha chế và tính toán bằng phần mềm từ chiều cao và cân nặng của bệnh nhân ghi trên bệnh án

+ Mức độ chênh lệch giữa kê đơn thực tế với lý thuyết về liều dùng ban đầu + Mức độ chênh lệch giữa kê đơn thực tế với lý thuyết về liều dùng tiếp theo

- Chống chỉ định và tương tác thuốc nghiêm trọng

2.4 Các căn cứ sử dụng để phân tích tính hợp lý trong sử dụng thuốc

2.4.1 Phân tích tính hợp lý về chế độ liều

- Phân tích sự khác biệt về diện tích da (cơ sở để chỉnh liều) giữ thông tin trên phiếu yêu cầu pha chế và tính toán theo công thức Mosteller bằng phần mềm từ chiều cao và cân nặng của bệnh nhân ghi trên bệnh án:

+ Trên phiếu yêu cầu pha chế sẽ ghi chiều cao, cân nặng và diện tích da của bệnh nhân, sau đó được chuyển xuống khoa Dược (diện tích da của bệnh nhân được bác sĩ tự tính toán)

+ Khoa Dược sẽ nhập chiều cao và cân nặng của bệnh nhân trên phiếu yêu cầu pha chế vào phần mềm pha chế được tự động tính diện tích da

+ Sự khác biệt giữ diện tích da ghi nhận trên phiếu yêu cầu pha chế và diện tích da tính toán bằng phần mềm được tính theo công thức:

Tỷ lệ chênh lệch =( Diện tích da phiếu pha chế/ Diện tích da phần mềm) x 100%

2.4.2 Mức độ chênh lệch giữa kê đơn thực tế với lý thuyết về liều dùng ban đầu

Mức độ chênh lệch giữa liều dùng ban đầu thực tế với liều dùng lý thuyết được tính bằng công thức:

Tỷ lệ chênh lệch = (Liều thực tế / Liều lý thuyết) x 100%

Trong đó:

+ Liều thực tế được thu thập trên bệnh án của bệnh nhân

+ Liều lý thuyết được tính theo các bước sau đây:

Bước 1: Liều ban đầu tính theo diện tích da (hướng dẫn của EVIQ):

- Oxaliplatin: 85 mg/m2

- Leucovorin: 400 mg/m2

- 5-FU (bolus): 400 mg/m2

- 5-FU liều duy trì: 2400 mg/m2

Bước 2: Liều lý thuyết xác định bằng liều tính toán được ở bảng trên và kết

hợp với điều chỉnh theo chức năng gan, thận

Đối với bệnh nhân có CLcr từ 30 – 50 ml/phút: giảm 25% liểu của 5 – FU Đối với bệnh nhân có CLcr < 30 ml/phút: bỏ oxaliplatin và giảm 50% liều 5-

FU hoặc tạm ngưng hóa trị liệu

Trong đó, độ thanh thải creatinine được tính theo công thức Cockcroft-Gault: ClCr = ((140 – tuổi) x cân nặng)/( 72 × 0,0113× creatinin)

Nếu là nữ thì lấy trị số trên nhân với 0,85

* Hiệu chỉnh liều theo chức năng gan:

- Đối với bệnh nhân suy giảm chức năng gan nhẹ: không cần hiệu chỉnh liều

- Đối với bệnh nhân suy giảm chức năng gan trung bình: giảm 25% liều của 5 – FU

- Đối với bệnh nhân suy giảm chức năng gan nặng: giảm 50% liều của 5 - FU Trong đó, chức năng gan của bệnh nhân được đánh giá như sau:

- Bệnh nhân suy giảm chức năng gan nhẹ: bilirubin toàn phần < 1,5 × ULN và AST > ULN hoặc có giá trị bất kỳ

- Bệnh nhân suy giảm chức năng gan trung bình: bilirubin toàn phần từ 1,5 – 3 × ULN và AST bất kỳ

- Bệnh nhân suy giảm chức năng gan nặng: bilirubin toàn phần > 3×ULN

Mức độ chênh lệch giữa liều dùng ban đầu thực tế với liều dùng lý thuyết được tính bằng công thức:

Tỷ lệ chênh lệch = (Liều thực tế / Liều lý thuyết) x 100%

- Hiệu chỉnh liều theo độc tính trên hệ tạo máu

 Bạch cầu đa nhân trung tính (ở ngày điều trị)

- Đối với bệnh nhân có bạch cầu đa nhân trung tính 0,5 – 1,0 × 109/L: hoãn điều trị đến khi hồi phục

- Đối với bệnh nhân có bạch cầu đa nhân trung tính < 0,5× 109/L: hoãn điều trị đến khi hồi phục và cân nhắc giảm 25% liều của oxaliplatin và fluorouracil so với liều thường xuyên

 Tiểu cầu (ở ngày điều trị)

- Tiểu cầu từ 50 – 100 × 109/L: hoãn điều trị đến khi hồi phục

- Tiểu cầu < 50× 109/L: hoãn điều trị đến khi hồi phục và cân nhắc giảm 25% liều oxaliplatin và fluorouracil so với liều thường xuyên

Do tích lũy nguy cơ gây giảm tiểu cầu với Oxaliplatin là thấp: có thể cân nhắc tiếp tục điều trị khi tiểu cầu từ 75-100 x 109/L

2.4.4 Phân tích tính hợp lý về thứ tự truyền hóa chất:

Leucovorin có thể làm tăng nguy cơ độc tính của 5-FU đặc biệt trên những bệnh nhân cao tuổi hoặc suy nhược, các biểu hiện thông thường nhất: giảm bạch cầu, viêm niêm mạc miệng Với 5-FU khi truyền cùng lúc sẽ là ảnh hưởng đến độ ổn định của oxaliplatin Thứ tự truyền hóa chất được coi là phù hợp khi leucovorin và oxaliplatin không được truyền tĩnh mạch cùng lúc với 5-FU.[43],[44],[45]

tạo phức với nguyên tử clorid gây ảnh hưởng đến độ ổn định của oxaliplatin (thông tin trong tờ thông tin sản phẩm)

Vì vậy, oxaliplatin không bao giờ được pha trong dung môi NaCl hoặc dung môi có chứa ion Cl- Vì vậy oxaliplatin chỉ được pha trong dung môi là glucose 5%

2.4.6 Phân tích hợp lý về thời gian truyền:

*Qui đổi giữa các thuốc: dexamethason 1mg ~ hydrocortison 27 mg ~ methylprednisolon 5 mg ~ prednisolon 7 mg

2.4.8 Phân tích tính hợp lý về xử trí ADE

- Tiêu chảy: xử trí bằng loperamid

+ Loperamid 4 mg lúc bắt đầu tiêu chảy, tiếp theo là 2 mg/4 giờ Ban đêm dùng liều 4mg/4 giờ (liều tối đa hàng ngày là 16 mg)

+ Nếu tiêu chảy kéo dài hơn 24 giờ, liều loperamid nên được tăng lên 2 mg mỗi 2 giờ

+ Nếu bệnh tiêu chảy kéo dài hơn 48 giờ, các triệu chứng của bệnh nhân cần được xem xét và được điều trị như tiêu chảy cấp độ 3-4

- Đối với các ADE xảy ra trên hệ tạo máu, ảnh hưởng tới chức năng gan, thận của bệnh nhân: tạm dừng phác đồ hoặc giảm liểu của các thuốc điều trị UTĐTT như trong mục 2.4.3

- Đối với các ADE xảy ra trên thần kinh ngoại biên, viêm niêm mạc miệng, tiêu chảy và hội chứng chân tay: cách xử trí phụ thuộc vào mức độ của các ADE và được trình bày cụ thể trong Phụ lục 2

2.4.9 Phân tích về chống chỉ định

Chống chỉ định của các thuốc trong phác đồ m FOLFOX6 được tra cứu dựa trên các tài liệu tham khảo: (1) tờ hướng dẫn sử dụng của nhà sản xuất, (2) Dược thư quốc gia Việt Nam 2015, (3) tờ tóm tắt thông tin đặc tính sản phẩm (eMC) và (4) tờ thông tin sản phẩm thuốc trên dailymed.nlm.nih.gov

- 5 – FU

Chống chỉ định của 5-FU bao gồm:

- Suy tủy

- Người thể trạng yếu

- Người nhiễm khuẩn cấp tính, nghiêm trọng

- Thiếu hụt gen DPD(enzym dihydroxypyrimidin dehydrogenase)

- Oxalipatin

Chống chỉ định của oxaliplatin bao gồm:

- Bị ức chế tủy xương trước chu kỳ điều trị đầu tiên, dựa trên số lượng BCTT < 2x109/L và/hoặc TC < 100x109/L

- Có bệnh lý thần kinh ngoại biên với suy giảm chức năng trước chu kỳ điều trị đầu tiên

- Suy thận nặng ( CLcr < 30ml/ phút)

- Phụ nữ có thai và đang cho con bú

- Leucovorin

Chống chỉ định của leucovorin bao gồm:

- Dị ứng với acid folic

- Thiếu máu ác tính và thiếu máu nguyên hồng cầu khổng lồ khác do thiếu vitamin B12

2.4.10 Phân tích tương tác thuốc nghiêm trọng

Tương tác nghiêm trọng của các thuốc điều trị UTĐTT với các thuốc dùng kèm của bệnh nhân được đánh giá dựa trên tiêu chí của EVIQ

 Tương tác đối với 5- FU

Hậu quả Quản lý lâm sàng

fluorouracil

Không dùng chế phẩm bổ sung acid folic( chế phẩm multivitamin) xung quanh thời điểm dùng 5-FU

 Tương tác đối với oxaliplatin

Thuốc độc tính trên thận (như

Các thuốc độc tính trên thần

kinh (vincristin, paclitaxel)

tính thần kinh

 Tương tác với phác đồ mFOLFOX6

Warfarin

Thuốc gây độc tế bào làm thay đổi đặc tính chống đông của warfarin

Theo dõi INR chặt chẽ, hiệu chỉnh liều warfarin nếu cần; xem xét chống đông thay thế (LMWH hoặc heparin không phân đoạn

Digoxin

Thuốc độc TB ảnh hưởng hấp thu digoxin do ảnh hưởng niêm mạc ruột non

Theo dõi nồng độ digoxin

và chỉnh liều nếu cần

Thuốc chống động kinh

Ảnh hưởng đến nồng độ, hiệu quả, độc tính của cả 2 thuốc

Tránh hoặc phải theo dõi độc tính, hiệu quả,chỉnh liều nếu cần của cả 2 thuốc

Thuốc chống kết tập tiểu

cầu và NSAIDs

Tăng nguy cơ chảy máu do

hạ tiểu cầu liên quan hóa trị liệu

Tránh hoặc hạn chế phối hợp, hoặc phải theo dõi triệu chứng chảy máu

Thuốc tác động hệ

serotonergic

Tăng nguy cơ hội chứng serotonin khi dùng cùng các thuốc đối kháng 5-HT3 (như palonosetron, ondasetron )

Tránh phối hợp, hoặc phải theo dõi dấu hiệu và triệu chứng của HC serotonin

2.5 Phương pháp xử lý số liệu

Các số liệu được thu thập và xử lý bằng phần mềm Excel

Các biến phân hạng được biểu diễn dưới dạng tần suất và tỷ lệ phần trăm (%) Các biến liên tục được biểu diễn dưới dạng trung bình ± SD đối với biến phân

bố chuẩn và trung vị (khoảng tứ phân vị) đối với biến phân bố không chuẩn

2.6 Đạo đức nghiên cứu

- Đề tài được phòng đào tạo và chỉ đạo tuyến và Giám đốc Bệnh viện Hữu Nghị thông qua

- Danh sách bệnh nhân không nêu tên, giữ kín thông tin cá nhân bệnh nhân

CHƯƠNG 3 KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 3.1 Mô tả đặc điểm của bệnh nhân nghiên cứu và đặc điểm sử dụng thuốc điều trị ung thư đại trực tràng trên phác đồ mFOLFOX6 tại bệnh viện Hữu Nghị

3.1.1 Đặc điểm tuổi và giới tính

Những thông tin chung về độ tuổi và giới tính của bệnh nhân nghiên cứu được trình bày ở bảng 3.1

Bảng 3.1 Đặc điểm bệnh nhân theo tuổi và giới tính

- Phân chia bệnh nhân theo nhóm tuổi kết quả cho thấy, đa số bệnh nhân ở

độ tuổi trên 50 tuổi với 97,0% trong đó nhóm bệnh nhân trên 70 tuổi chiếm tỷ

lệ cao nhất với 63,6%; nhóm bệnh nhân dưới 50 tuổi chiếm tỷ lệ 3,0%

3.1.2 Phân loại bệnh nhân UTĐTT

Tổng hợp kết quả khảo sát vị trí ung thư của bệnh nhân trong mẫu nghiên cứu theo chẩn đoán trên bệnh án được trình bày trong bảng 3.2

Bảng 3.2 Phân loại bệnh nhân theo vị trí ung thƣ

- Trong mẫu nghiên cứu, ung thư đại tràng chiếm tỷ lệ 84,8%, gấp 5,6 lần

so với ung thư trực tràng

3.1.2.2 Mô tả bệnh nhân UTĐTT theo giai đoạn bệnh

Tổng hợp kết quả chẩn đoán theo giai đoạn bệnh của 33 bệnh nhân trong mẫu nghiên cứu theo chẩn đoán trên bệnh án được trình bày trong bảng 3.3

Bảng 3.3 Mô tả bệnh nhân theo giai đoạn bệnh