Phân tích thực trạng sử dụng thuốc an thần kinh và các tương tác thuốc bất lợi trong điều trị tâm thần phân liệt tại bệnh viện tâm thần thái nguyên

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI DƯƠNG THỊ PHƯƠNG PHÂN TÍCH THỰC TRẠNG SỬ DỤNG THUỐC AN THẦN KINH VÀ CÁC TƯƠNG TÁC THUỐC BẤT LỢI TRONG ĐIỀU TRỊ TÂM THẦN PHÂN

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ

TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI

DƯƠNG THỊ PHƯƠNG

PHÂN TÍCH THỰC TRẠNG SỬ DỤNG THUỐC AN THẦN KINH VÀ CÁC TƯƠNG TÁC THUỐC BẤT LỢI TRONG ĐIỀU TRỊ TÂM THẦN PHÂN LIỆT

TẠI BỆNH VIỆN TÂM THẦN

THÁI NGUYÊN

LUẬN VĂN THẠC SĨ DƯỢC HỌC

HÀ NỘI 2018

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ

TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI

DƯƠNG THỊ PHƯƠNG

PHÂN TÍCH THỰC TRẠNG SỬ DỤNG THUỐC AN THẦN KINH VÀ CÁC TƯƠNG TÁC THUỐC BẤT LỢI TRONG ĐIỀU TRỊ TÂM THẦN PHÂN LIỆT

TẠI BỆNH VIỆN TÂM THẦN

LỜI CẢM ƠN

Tôi xin chân thành cảm ơn Đảng uỷ, Ban Giám hiệu, Phòng sau đại học

và Bộ môn Dược lý, Dược lâm sàng trường Đại học Dược Hà Nội, trường cao đẳng y tế Thái Nguyên đã tạo điều kiện giúp đỡ tôi trong quá trình học tập và nghiên cứu

Với lòng kính trọng và biết ơn sâu sắc, tôi xin được gửi lời cảm ơn tới

PGS.TS Trần Văn Tuấn, trưởng bộ môn Dược lâm sàng, trưởng khoa Dược,

trường Đại học Y Dược Thái Nguyên, người thầy đã tận tình hướng dẫn và động viên tôi trong suốt quá trình thực hiện luận văn này

Tôi cũng xin gửi lời cảm ơn chân thành và lòng biết ơn sâu sắc tới TS

Nguyễn Thành Hải – giảng viên bộ môn Dược lâm sàng, trường đại học

Dược Hà Nội, người thầy đã chỉ bảo cho tôi nhiều ý kiến quý giá, nhiệt tình

hỗ trợ và giải đáp mọi vướng mắc của tôi để tôi có thể hoàn thành luận văn

Trong quá trình thực hiện đề tài, tôi đã nhận được sự hỗ trợ nhiệt tình

và tạo mọi điều kiện thuận lợi từ ban giám đốc cũng như các cán bộ y bác sĩ của bệnh viện tâm thần Thái Nguyên Tôi xin chân thành cảm ơn sự giúp đỡ của tất cả mọi người

Cuối cùng, tôi xin bày tỏ tình yêu thương và lời cảm ơn sâu sắc tới gia đình, bạn bè và đồng nghiệp đã luôn cổ vũ, động viên và giúp đỡ tôi trong quá trình học tập, nghiên cứu và hoàn thành luận văn

Hà Nội, ngày 4 tháng 4 năm 2018

Dương Thị Phương

MỤC LỤC DANH MỤC BẢNG

DANH MỤC HÌNH VẼ, BIỂU ĐỒ

1.1 TỔNG QUAN VỀ ĐIỀU TRỊ BỆNH TÂM THẦN PHÂN LIỆT 3

1.1.1 Bệnh tâm thần phân liệt 3

1.1.2 Điều trị tâm thần phân liệt 8

1.2 TƯƠNG TÁC THUỐC VÀ TƯƠNG TÁC THUỐC TRONG ĐIỀU TRỊ TÂM THẦN PHÂN LIỆT 18

1.2.1 Tương tác thuốc 18

1.2.2 Tương tác thuốc tiềm tàng bất lợi trong điều trị tâm thần phân liệt 20

1.2.3 Tra cứu tương tác thuốc 22

CHƯƠNG 2 ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 24 2.1 ĐỐI TƯỢNG NGHIÊN CỨU 24

2.2 PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 25

2.2.1 Thiết kế nghiên cứu 25

2.2.2 Phương pháp thu thập số liệu 26

2.2.3 Phương pháp xử lý số liệu 27

2.3 CHỈ TIÊU NGHIÊN CỨU 28

2.3.1 Khảo sát thực trạng sử dụng thuốc ATK cho bệnh nhân TTPL tại bệnh viện tâm thần Thái Nguyên 28

2.3.2 Phân tích cặp tương tác thuốc tiềm tàng bất lợi và kiến thức, thái độ của bác sỹ về cặp TTT trong điều trị TTPL tại bệnh viện tâm thần Thái Nguyên 28

2.4 ĐÁNH GIÁ CÁC CHỈ TIÊU TRONG NGHIÊN CỨU 29

2.5 VẤN ĐỀ ĐẠO ĐỨC TRONG NGHIÊN CỨU 30

3.1 KHẢO SÁT THỰC TRẠNG SỬ DỤNG THUỐC AN THẦN KINH TRÊN BỆNH NHÂN TÂM THẦN PHÂN LIỆT TẠI BỆNH VIỆN TÂM THẦN THÁI NGUYÊN 31

3.1.1 Một số đặc điểm chung của bệnh nhân trong mẫu nghiên cứu 313.1.2 Khảo sát đặc điểm lâm sàng 32

3.2 PHÂN TÍCH CẶP TƯƠNG TÁC THUỐC TIỀM TÀNG BẤT LỢI VÀ KIẾN THỨC, THÁI ĐỘ CỦA BÁC SỸ VỀ CẶP TƯƠNG TÁC THUỐC TRONG ĐIỀU TRỊ TÂM THẦN PHÂN LIỆT 44

3.2.1 Phân tích các cặp tương tác thuốc tiềm tàng bất lợi trong điều trị tâm thần phân liệt 443.2.2 Phân tích kiến thức, thái độ của bác sĩ đối với tương tác thuốc bất lợi trong điều trị tâm thần phân liệt 48

4.2 PHÂN TÍCH CẶP TƯƠNG TÁC THUỐC TIỀM TÀNG BẤT LỢI VÀ KIẾN THỨC, THÁI ĐỘ CỦA BÁC SỸ VỀ CÁC CẶP TƯƠNG TÁC THUỐC TRONG ĐIỀU TRỊ TÂM THẦN PHÂN LIỆT TẠI BỆNH VIỆN TÂM THẦN THÁI NGUYÊN 61

4.2.1 Về tương tác thuốc bất lợi 614.2.2 Về kiến thức, thái độ của bác sỹ đối với tương tác thuốc bất lợi trong điều trị tâm thần phân liệt 63

4.3 HẠN CHẾ CỦA ĐỀ TÀI NGHIÊN CỨU 64

TÀI LIỆU THAM KHẢO

DANH MỤC CÁC KÝ HIỆU, CHỮ VIẾT TẮT

TDKMM Tác dụng không mong muốn

TTPL Tâm thần phân liệt

TTT Tương tác thuốc

DANH MỤC BẢNG

Bảng 1.1 Lựa chọn thuốc ATK trong giai đoạn cấp tính 12 Bảng 1.2 Phân loại thuốc an thần kinh 16 Bảng 3.1 Một số đặc điểm chung của BN trong mẫu nghiên cứu 31 Bảng 3.2 Phân nhóm điều trị theo ICD 10 của mẫu nghiên cứu 33 Bảng 3.3 Tuổi khởi phát và thời gian mắc bệnh của BN trong mẫu

NC

34

Bảng 3.4 Các bệnh mắc kèm của BN trong mẫu nghiên cứu 34 Bảng 3.5 Các thuốc ATK được sử dụng trong điều trị 36 Bảng 3.6 Các pháp đồ ATK được sử dụng trong điều trị 37 Bảng 3.7 Các cặp phối hợp thuốc ATK trong mẫu nghiêm cứu 38 Bảng 3.8 Số lần thay thuốc trong một bệnh án 40 Bảng 3.9 Thuốc thay đổi trong bệnh án 40 Bảng 3.10 Thời điểm thay đổi thuốc 41 Bảng 3.11 Các liệu pháp phối hợp điều trị 42 Bảng 3.12 Các biến cố bất lợi được ghi nhận trong quá trình dùng

thuốc

43

Bảng 3.13 Tỉ lệ bệnh án/đơn có tương tác thuốc 44 Bảng 3.14 Mức độ nặng của các cặp tương tác thuốc 45 Bảng 3.15 Số TTT trong đơn theo mức độ nặng của TTT 45 Bảng 3.16 Tổng số tương tác thuốc trong đơn thuốc 46 Bảng 3.17 Các cặp TTT có ý nghĩa lâm sàng 47 Bảng 3.18 Mức độ quan tâm của bác sỹ đối với TTT bất lợi và kiến

thức của bác sĩ đối với một số cặp TTT có ý nghĩa lâm sàng

49

Bảng 3.19 Kiến thức của bác sỹ đối với cặp tương tác thuốc liên

quan đến hậu quả kéo dài khoảng QT

50

Bảng 3.20 Kiến thức của bác sỹ đối với cặp tương tác thuốc liên

quan đến nhiễm độc kháng cholinergic

51

Bảng 3.21 Kiến thức của bác sỹ đối với cặp tương tác thuốc liên

quan đến giảm bạch cầu hạt

52

DANH MỤC HÌNH VẼ, BIỂU ĐỒ

Hình 1.1 Đánh giá ban đầu và kế hoạch điều trị TTPL 9 Hình 1.2 Đánh giá bệnh nhân không đáp ứng với thuốc ATK 15 Hình 2.1 Quy trình lấy mẫu nghiên cứu 26 Hình 2.2 Quy trình tra cứu TTT 27 Hình 3.1 Thời gian nằm viện trung bình của BN trong mẫu nghiên

cứu

35

Hình 3.2 Số bệnh án thay đổi thuốc trong quá trình điều trị 39

ĐẶT VẤN ĐỀ

Tâm thần phân liệt (TTPL) là một bệnh tâm thần nặng, tiến triển từ từ,

có khuynh hướng mạn tính, đặc trưng bởi các triệu chứng loạn thần như hoang tưởng, ảo giác, căng trương lực [15] Theo thống kê của Tổ chức Y tế Thế giới, tỷ lệ người mắc bệnh TTPL ở các khu vực khác nhau trên thế giới khoảng 0,5 - 1,5% dân số Tuy tỷ lệ mắc bệnh không cao nhưng bệnh thường gây ra hậu quả nghiêm trọng như mất khả năng học tập và lao động, mất khả năng tham gia các hoạt động xã hội, không tự nuôi sống hoặc không có khả năng tự chăm sóc bản thân, làm giảm sút nghiêm trọng chất lượng cuộc sống

Hiện nay nguyên nhân gây bệnh TTPL chưa xác định rõ ràng nên việc điều trị chủ yếu vẫn là điều trị triệu chứng Trong đó thuốc an thần kinh (ATK) là nền tảng của điều trị [28] và thường làm giảm hoặc mất các triệu chứng dương tính của TTPL như hoang tưởng, ảo giác và các rối loạn tâm thần vận động [24] Tuy nhiên việc sử dụng các thuốc ATK thường xuất hiện rất nhiều các tác dụng không mong muốn như kháng cholinergic, kháng adrenergic, tác dụng trên chuyển hóa, tim mạch, …[86]

Thực tế điều trị ở nước ta hiện nay, Bộ y tế chưa có hướng dẫn điều trị

cụ thể cho bệnh TTPL, việc sử dụng các thuốc tại các khoa lâm sàng chủ yếu dựa vào kinh nghiệm và các tài liệu tham khảo trong quá trình giảng dạy, trên

cơ sở đáp ứng lâm sàng của bệnh nhân (BN) để bác sỹ đưa ra các lựa chọn thuốc cũng như việc thay đổi, phối hợp thuốc trên cơ sở tăng cường tác dụng dược lý của thuốc Vì vậy việc điều trị có thể làm tăng nguy cơ xuất hiện các biến cố bất lợi, và một trong số các nguyên nhân làm tăng các biến cố bất lợi

ấy chính là do tương tác thuốc (TTT) tiềm tàng khi phối hợp trong điều trị

Bệnh viện tâm thần Thái Nguyên là một bệnh viện tuyến tỉnh, được giao nhiệm vụ khám và điều trị cho BN tâm thần của tỉnh Thái Nguyên và các

tỉnh lân cận, trong đó có bệnh TTPL Tuy nhiên mức độ về cập nhật các kiến thức về sử dụng thuốc cũng như các tương tác thuốc tiềm tàng bất lợi còn hạn chế, việc sử dụng thuốc và phối hợp thuốc trong điều trị chủ yếu dựa vào kinh nghiệm của bác sỹ trên cơ sở các đáp ứng tăng cường hiệu quả của bệnh nhân Hội đồng thuốc và điều trị của bệnh viện luôn luôn quan tâm đến việc sử dụng thuốc hiệu quả, an toàn và hợp lý, do đó chúng tôi tiến hành đề tài nghiên cứu

“ phân tích thực trạng sử dụng thuốc an thần kinh và các tương tác thuốc bất lợi trong điều trị tâm thần phân liệt tại bệnh viện tâm thần Thái Nguyên” với 2 mục tiêu sau:

1 Khảo sát thực trạng sử dụng thuốc an thần kinh trong điều trị tâm thần phân liệt tại bệnh viện tâm thần Thái Nguyên

2 Phân tích các cặp tương tác thuốc tiềm tàng bất lợi và kiến thức, thái

độ của bác sỹ về các cặp tương tác thuốc trong điều trị tâm thần phân liệt tại

bệnh viện tâm thần Thái Nguyên

Nhằm mục đích cung cấp thêm các thông tin về điều trị, đặc biệt là các tương tác thuốc tiềm tàng bất lợi khi phối hợp thuốc trong điều trị bệnh TTPL tại bệnh viện Từ đó có thể đưa ra một số đề xuất góp phần vào việc sử dụng thuốc điều trị tâm thần phân liệt an toàn, hiệu quả và hợp lý hơn tại bệnh viện

tâm thần Thái Nguyên

CHƯƠNG 1 TỔNG QUAN 1.1 TỔNG QUAN VỀ ĐIỀU TRỊ BỆNH TÂM THẦN PHÂN LIỆT

1.1.1 Bệnh tâm thần phân liệt

1.1.1.1 Khái niệm về tâm thần phân liệt

Tâm thần phân liệt là một bệnh tâm thần nặng, bệnh tiến triển từ từ, có khuynh hướng mạn tính, căn nguyên hiện nay chưa rõ ràng, làm biến đổi nhân cách người bệnh một cách sâu sắc, tức là làm cho họ tách dần ra khỏi cuộc sống bên ngoài, thu vào thế giới nội tâm( thế giới tự kỉ), cảm xúc ngày càng khô lạnh, cùn mòn, tư duy nghèo nàn, năng lực học tập và làm việc ngày một

sa sút, hành vi, tác phong trở nên kỳ dị, khó hiểu [13], [15], [24]

1.1.1.2 Cơ chế bệnh sinh

Cơ chế bệnh sinh của TTPL rất phức tạp và chưa được sáng tỏ Chưa

có một giả thuyết nào có thể giải thích được cách khởi phát đa dạng và sự dao động rất lớn của các biểu hiện triệu chứng lâm sàng trong TTPL Quan niệm hiện nay cho rằng, bệnh sinh của TTPL có thể là những sự tác động của các yếu tố sinh học, xã hội và tâm lý Do đó nhiều giả thuyết chỉ phản ánh một khía cạnh nào đó của quá trình phát triển bệnh [24]

- Giả thuyết về yếu tố di truyền

Donald W.Black và N Adreasen (1999) tóm tắt các nghiên cứu gia đình cho thấy rằng, những gia đình có một người bị TTPL thì những người khác có nguy cơ bị bệnh TTPL là 10% trong suốt cuộc đời [31] Theo Kaplan H.I., Sadock B.J (2001) nếu bố hoặc mẹ bị TTPL thì khả năng con bị bệnh là 12%, cả bố và mẹ bị bệnh thì tỷ lệ này tăng lên đến 40% [42] Ở người sinh đôi cùng trứng nếu một người bị TTPL thì khả năng người kia bị bệnh là 47%, nếu sinh đôi khác trứng thì tỷ lệ này là 16,4% [77] Như vậy, người ta cho rằng yếu tố di truyền trong TTPL không phải theo mẫu di truyền của Mendel cổ điển mà là đa gen, mỗi gen gây ra một hiệu quả khác nhau [44], [67]

- Giả thuyết về phát triển tâm thần

Các nghiên cứu trong nửa cuối thế kỷ XX đã xác định rằng, yếu tố phát triển tâm thần có liên quan tới cơ chế bệnh sinh của TTPL Các yếu tố nguy

cơ trong thời kỳ mang thai, mùa sinh, dinh dưỡng, các biến chứng sản khoa đóng một vai trò quan trọng [14], [63], [64]

- Giả thuyết về tâm lí, xã hội, văn hoá, môi trường

Test tâm lí cho thấy có sự bất thường rõ ràng ở người TTPL và ở cả một số người họ hàng chưa có biểu hiện của bệnh TTPL Việc giáo dục trong gia đình có khả năng thay đổi loại cảm xúc và tạo ra một cuộc sống ít căng thẳng hơn có tác dụng tốt để phòng tránh bệnh TTPL [24]

Theo các nhà tâm thần học Nga, tỷ lệ cơn TTPL phát sinh liên quan đến yếu tố bên ngoài dao động từ 15 - 79% Bệnh nhân ( BN) ở thành phố có nguy

cơ dễ mắc bệnh TTPL hơn ở nông thôn gấp 2 lần Các cá thể có nhân cách tiền bệnh lý như tính hướng nội, khép kín, ngại giao tiếp có nguy cơ mắc bệnh cao hơn Ngoài ra căng thẳng thần kinh vẫn được cho rằng có ảnh hưởng lớn đến sự khởi phát và sự trầm trọng của bệnh [66], [70]

- Giả thuyết về tăng hoạt tính của Dopamin

Nhiều nghiên cứu gần đây đều cho rằng rối loạn chuyển hoá dopamin đóng vai trò chính trong bệnh sinh bệnh TTPL Giả thuyết dopamin cho rằng, các rối loạn có nguyên nhân tiên phát bởi sự hoạt động quá mức của hệ dopamin [24] Sự giải phóng quá mức dopamin ở màng trước sinap, tăng tiếp nhận dopamin ở màng sau sinap, tăng tính nhạy cảm của các thụ cảm thể tiếp nhận dopamin ở màng sau sinap [46] Giả thuyết này giải thích được lý do các thuốc giảm hoạt tính thụ thể dopamin như thuốc an thần kinh (ATK) đều làm giảm các triệu chứng của bệnh TTPL [12]

1.1.1.3 Triệu chứng bệnh

- Các triệu chứng âm tính: Triệu chứng âm tính thể hiện sự tiêu hao,

mất mát các hoạt động tâm thần sẵn có Đây là nhóm triệu chứng xuyên suốt

quá trình bệnh, là nền tảng của quá trình phân liệt Triệu chứng âm tính thể hiện sự mất tính chất toàn vẹn, tính thống nhất của hoạt động tâm thần, gồm

hai tính chất chính [11], [15], [24]

+ Tính tự kỷ: là sự biểu hiện của tính thiếu hòa hợp ở mức độ cao, nổi bật là tính kỳ dị, khó hiểu, khó thâm nhập Tính tự kỷ thể hiện trong cả 3 mặt hoạt động chính: tư duy, cảm xúc và hành vi tác phong Thế giới tự kỷ là thế giới nội tâm mà ở đó các quy luật tự nhiên và xã hội bị đảo lộn, chỉ có người

bệnh hiểu và làm những điều kỳ dị mà không ai có thể hiểu được

+ Sự giảm sút thế năng tâm thần: giảm thế năng tâm thần là giảm tính năng động, tính nhiệt tình trong mọi hoạt động tâm thần Biểu hiện cảm xúc ngày càng cùn mòn, khô lạnh, tư duy ngày càng nghèo nàn, ý chí ngày càng suy đồi, hoạt động ngày càng yếu đuối đi đến chỗ không thiết làm một công

việc gì

Các triệu chứng âm tính thường tiến triển dần dần, âm ỉ làm tan rã nhân

cách của người bệnh một cách sâu sắc

- Các triệu chứng dương tính: Triệu chứng dương tính thể hiện những

biến đổi bệnh lý phong phú, tăng lên, cơ động và đa dạng trong hoạt động tâm thần, xuất hiện nhất thời rồi lại mất đi nhanh chóng hay được thay thế bằng những triệu chứng dương tính khác như: hưng cảm, trầm cảm, các ảo giác, hoang tưởng, ám ảnh, … trong quá trình bị bệnh Các triệu chứng này có thể xuất hiện riêng lẻ nhưng cũng có thể kết hợp với nhau thành những hội chứng khác (hội chứng về cảm xúc, hội chứng paranoid, hội chứng căng trương

lực ) [11], [15]

1.1.1.4 Các giai đoạn tiến triển của bệnh

Thường qua 3 giai đoạn: báo trước, toàn phát và di chứng [12], [24]:

- Giai đoạn báo hiệu

Thời kỳ đầu thường biểu hiện các triệu chứng suy nhược, người bệnh cảm thấy chóng mệt mỏi, khó chịu, đau đầu, mất ngủ, cảm giác khó khăn

trong học tập và công tác, khó tiếp thu cái mới, đầu óc mù mờ, khó suy nghĩ, cảm xúc lạnh nhạt dần, khó thích ứng với ngoại cảnh, giảm dần các thích thú trước kia, bồn chồn, lo lẳng không duyên cớ, dễ nóng nảy, dễ bùng nổ

Sau nữa cảm giác bị động tăng dần, thấy như sức đuối trước cuộc sống, không theo kịp những biến đổi xung quanh Một số bệnh nhân cảm thấy có những biến đổi kỳ lạ trong người, thay đổi nét mặt, màu da Cũng có bệnh nhân trở lên say sưa đọc các loại sách triết học, lý luận viển vông không phù hợp với thực tế

- Giai đoạn toàn phát

Các triệu chứng khởi đầu tăng dần lên đồng thời xuất hiện các triệu chứng loạn thần rầm rộ, phong phú, bao gồm các triệu chứng dương tính (ảo giác, hoang tưởng) và các triệu chứng âm tính Tuỳ theo triệu chứng hay hội chứng nào nổi bật lên hàng đầu và chiếm ưu thế trong bệnh cảnh lâm sàng mà người ta chia ra các thể khác nhau

- Giai đoạn di chứng

Một giai đoạn mạn tính và muộn trong tiến triển của bệnh TTPL biểu hiện bằng các triệu chứng âm tính nổi bật, các triệu chứng dương tính mờ nhạt Các biến đổi nhân cách và rối loạn hành vi kèm sa sút tâm thần biểu hiện rõ rệt

1.1.1.5 Các thể tâm thần phân liệt

Dựa theo bảng phân loại quốc tế lần thứ 10 (ICD - 10) [18], có các thể

tâm thần phân liệt như sau:

- Tâm thần phân liệt thể Paranoid (F20.0): Triệu chứng nổi bật nhất

là các hoang tưởng và ảo giác Đặc trưng của hoang tưởng là tính bị động, bị chi phối hay bị hại…, đặc trưng của ảo giác là ảo giác giả, hay gặp ảo thanh bình phẩm hoặc ra lệnh, ảo khứu, ảo vị, ảo thị ít gặp hơn Hoang tưởng và ảo giác thường kết hợp với nhau thành hội chứng tâm thần tự động rất đặc trưng

trong TTPL thể paranoid Rối loạn cảm xúc ở thể này thường nhẹ Triệu

chứng âm tính thường kín đáo và thường xuất hiện muộn hơn các thể khác

- Tâm thần phân liệt thể thanh xuân (F20.1): Thể này xuất hiện ở lứa

tuổi trẻ Nổi bật nhất là hội chứng kích động thanh xuân như hành vi lố lăng,

si dại, cảm xúc hỗn hợp Hoang tưởng và ảo giác thoáng qua và rời rạc Các

triệu chứng âm tính xuất hiện sớm và tiến triển nhanh

- Tâm thần phân liệt thể căng trương lực (F20.2): Bệnh biểu hiện

bằng các hành vi xung động, có tính chất định hình, bối rối, hoạt động không

có mục đích Tiếp đó là sự xen kẽ giữa trạng thái kích động và bất động, căng trương lực, phủ định chống đối BN duy trì các tư thế không tự nhiên có thể trong một thời gian dài như gối không khí, uốn sáp, tạo hình hoặc vâng lời tự

động Triệu chứng âm tính xuất hiện sớm và trầm trọng hơn thể hoang tưởng

- Tâm thần phân liệt thể không biệt định (F20.3): Bao gồm các trạng

thái đáp ứng tiêu chuẩn chung của TTPL song không đáp ứng với bất cứ thể nào đã mô tả trong TTPL Bệnh cảnh biểu hiện với các nhóm triệu chứng mà

không có một nhóm nào đặc trưng, chiếm ưu thế rõ ràng trên lâm sàng

- Tâm thần phân liệt thể trầm cảm sau phân liệt (F20.4): Một trạng

thái trầm cảm kéo dài, xuất hiện sau một quá trình phân liệt rõ, một số triệu chứng phân liệt vẫn còn song không chiếm ưu thế trong bệnh cảnh lâm sàng

Các triệu chứng đó thường là âm tính nhiều hơn Hội chứng trầm cảm ở đây

không trầm trọng và mở rộng đến mức đáp ứng tiêu chuẩn một giai đoạn trầm

cảm trong rối loạn cảm xúc

- Tâm thần phân liệt thể di chứng (F20.5): Thể này là một giai đoạn

mạn tính trong tiến triển của TTPL Các triệu chứng dương tính mờ nhạt và không còn ảnh hưởng đến cảm xúc hay hành vi của bệnh nhân nữa Triệu chứng âm tính nổi bật lên như cảm xúc cùn mòn, ngôn ngữ nghèo nàn, kém

chăm sóc bản thân và hoạt động xã hội

- Tâm thần phân liệt thể đơn thuần (F20.6): Bệnh bắt đầu bằng các

triệu chứng âm tính như giảm sút dần khả năng học tập, công tác, không thích ứng với các yếu tố xã hội, cảm xúc cùn mòn, ý chí giảm sút Các triệu chứng này ngày càng sâu sắc, bệnh nhân thu vào thế giới tự kỷ Triệu chứng dương

tính như hoang tưởng, ảo giác không rõ ràng như các thể khác

- Các thể tâm thần phân liệt khác (F20.8): Gồm TTPL thể loạn cảm

giác bản thể Rối loạn dạng phân liệt không xếp cách khác

1.1.2 Điều trị tâm thần phân liệt

1.1.2.1 Mục tiêu điều trị

TTPL là bệnh mạn tính, và nó ảnh hưởng rất lớn đến đời sống của bệnh nhân Theo hướng dẫn thực hành cho điều trị bệnh TTPL của Hoa Kỳ năm

2004 thì mục tiêu điều trị bệnh tâm thần phân liệt cần đạt được là:

- Làm giảm hoặc loại trừ các triệu chứng của bệnh

- Tối đa chất lượng cuộc sống và khả năng thích nghi về xã hội của BN

- Cải thiện và phục hồi những ảnh hưởng của bệnh một cách tốt nhất [58]

1.1.2.2 Lập kế hoạch điều trị

Lập kế hoạch điều trị bao gồm việc quyết định về cách điều trị, các liệu pháp điều trị sẽ được sử dụng và các vấn đề cần được giải quyết Bệnh nhân, người chăm sóc và nhân viên y tế có thể được tư vấn trong khi lên kế hoạch điều trị Kế hoạch điều trị là nền tảng, cần có tính thực tế, khả thi, linh hoạt và luôn được đánh giá lại, sửa đổi cho phù hợp [47]

Hình 1.1 Đánh giá ban đầu và kế hoạch điều trị TTPL [47]

BN có biểu hiện về tâm thần

Thiết lập chẩn đoán TTPL

Đánh giá:

- Mức độ nặng của bệnh

- Nguy cơ gây hại cho bản thân và người khác

- Sử dụng đồng thời nhiều thuốc/phụ thuộc vào thuốc

- Mức độ chức năng

- Khám chi tiết thực thể

- Đo huyết áp, cân nặng, BMI, vòng eo

- Khám tình trạng tâm thần

- Xét nghiệm máu; chức năng gan, thận; đường huyết lúc đói; điện tâm đồ (khoảng QT)

- Tiền sử điều trị: đáp ứng với điều trị bằng thuốc trước đó, tuân thủ điều trị, tdkmm…

- Sự tin tưởng của người bệnh và người chăm sóc về nguyên nhân gây bệnh và điều trị

- Đánh giá các hỗ trợ xã hội

- Gánh nặng cho người chăm sóc

Quyết định liệu pháp điều trị

Cân nhắc điều trị nội trú khi có nguy cơ tự sát, kích động quá mức và bạo lực, suy dinh dưỡng, căng trương lực cơ, không có khả năng tự chăm sóc bản thân mà luôn cần có người liên tục giám sát và hỗ trợ, tình trạng đa bệnh lý khó kiểm soát được khi điều trị ngoại trú

Liệu pháp hóa dược

Chọn thuốc ATK dựa trên

tiền sử: đáp ứng điều trị,

tdkmm, chi phí, tình trạng đa

bệnh lý, ưu tiên của BN và

gia đình, đường dùng, sẵn có

của thuốc, kết quả đánh giá

các test chuyển hóa, tiền sử

tuân thủ điều trị, kháng trị

Liệu pháp sốc điện

Hưng cảm, rối loạn cảm xúc, kiểm soát nhanh triệu chứng, tự sát, tiền sử đáp ứng với liệu pháp sốc điện

Điều trị không dùng thuốc

- Giáo dục tâm thần

- Các biện pháp can thiệp/hỗ trợ từ cộng đồng, xã hội

Chẩn đoán phân biệt với:

- Bệnh tâm thần thực thể

- Rối loạn tâm thần cấp tính thoáng qua

- Rối loạn ảo giác liên tục

- Rối loạn phân liệt cảm xúc

- Trầm cảm nặng với các triệu chứng tâm thần

- Bệnh hưng cảm với các triệu chứng tâm thần

- Bệnh tâm thần do thuốc

Điều trị bệnh TTPL cho đến nay vẫn là điều trị triệu chứng và phục hồi chức năng vì cơ chế bệnh sinh của bệnh chưa được xác định rõ Do có sự kết hợp giữa các nhân tố sinh học và môi trường trong cơ chế bệnh sinh nên có thể phải kết hợp nhiều liệu pháp điều trị khác nhau như: liệu pháp hóa dược, liệu pháp sốc điện và liệu pháp tâm lý, xã hội [24], [25], [26]

- Liệu pháp hóa dược

Cho đến nay hoá dược trị liệu trong tâm thần học vẫn là giải pháp lựa chọn hàng đầu Để đạt được hiệu quả tối ưu và không ngừng nâng cao chất lượng điều trị cần phải luôn chú ý tới các yếu tố có tính nguyên tắc trong hoá dược trị liệu như: điều trị phải động, lựa chọn thuốc phù hợp với từng cá thể người bệnh, giảm tối thiểu những TDKMM của thuốc, điều trị đủ thời gian cần thiết phù hợp với từng người bệnh, thể bệnh, giai đoạn bệnh, có theo dõi đánh giá khoa học chặt chẽ, toàn diện [20]

Trong điều trị TTPL, thuốc ATK là nền tảng của điều trị [28], rất khó điều trị hồi phục hiệu quả mà không có các thuốc ATK [58] Theo Hiệp hội Tâm thần Hoa Kỳ (2004), thuốc ATK thế hệ hai (trừ clozapin) là được lựa chọn để điều trị bệnh TTPL lần đầu tiên [58] Không nên dùng clozapin vì nguy cơ tăng bạch cầu thuốc ATK thế hệ hai thường được ưa dùng so với thuốc ATK thế hệ đầu tiên bởi vì chúng ít liên quan đến triệu chứng ngoại tháp Tuy nhiên, các thuốc ATK thế hệ hai có xu hướng tác dụng phụ trên chuyển hóa như tăng cân, tăng lipid máu, và đái tháo đường Những tác dụng phụ này có thể làm tăng nguy cơ tử vong do tim mạch ở bệnh nhân TTPL [75]

- Liệu pháp sốc điện

Đây là liệu pháp điều trị áp dụng cho bệnh nhân TTPL điều trị nội trú trong bệnh viện, có hiệu quả tốt, đặc biệt trong một số thể: căng trương lực, thanh xuân, TTPL kháng thuốc Tuy nhiên liệu pháp này cũng có nhiều tai

biến nguy hiểm, do vậy chỉ định và chống chỉ định điều trị của phương pháp

này rất chặt chẽ [11], [24]

- Liệu pháp tâm lý xã hội

Liệu pháp tâm lý xã hội có hiệu quả trong việc làm giảm hoặc kiểm soát triệu chứng bệnh tâm thần của bệnh nhân, tuân thủ điều trị tốt hơn và giảm tỷ lệ tái phát, cải thiện kỹ năng sống, tái hòa nhập với cộng đồng Do đó

nó như là một phần không thể thiếu của các phương pháp điều trị cho bệnh nhân tâm thần phân liệt [39] Các can thiệp tâm lý xã hội đã được sử dụng để điều trị bệnh tâm thần phân liệt như liệu pháp nhận thức, liệu pháp phục hồi chức năng tâm thần, can thiệp gia đình, đào tạo kỹ năng xã hội Thông qua các can thiệp tâm lý xã hội cũng giúp cho bác sỹ và bệnh nhân gần gũi hơn, bệnh nhân tin tưởng và hợp tác điều trị tốt hơn [58] Như vậy các can thiệp về tâm lý xã hội, cùng với điều trị bằng hóa dược được khuyến cáo là các chiến lược hiệu quả nhất trong điều trị và phục hồi chức năng của những người bị tâm thần phân liệt [82]

1.1.2.3 Liệu pháp hóa dược trong điều trị tâm thần phân liệt

Trong điều trị TTPL ở nước ta hiện chưa có hướng dẫn cụ thể đưa ra Trên thế giới có nhiều hướng dẫn của các tổ chức khác nhau như của hiệp hội tâm thần hoa kỳ (APA) [58] hay Bộ y tế Singapore [86] … Các hướng dẫn này đều chỉ ra rằng, việc điều trị nên theo từng giai đoạn của bệnh

 Điều trị giai đoạn cấp tính

Cần nắm được mục tiêu điều trị và đánh giá tình trạng cấp tính của bệnh nhân trước khi dùng các thuốc ATK Theo hướng dẫn thực hành lâm sàng trong điều trị cho bệnh nhân TTPL của Hoa Kỳ [58], việc lựa chọn thuốc ATK trong điều trị giai đoạn cấp ưu tiên ban đầu là các ATK thế hệ 2 ( trừ clozapin), lựa chọn thay thế là các thuốc khác trong nhóm hoặc ATK thế hệ 1 [58]:

Bảng 1.1 Lựa chọn thuốc ATK trong giai đoạn cấp tính

Lựa chọn ưu tiên 1 Nhóm 2

Lựa chọn ưa tiên 2

Nếu do tác dụng phụ quá mức

Chọn thuốc khác trong nhóm 1 hoặc 2

Nếu không hiệu quả Chọn thuốc khác trong nhóm 1

hoặc 2 hoặc 3

Lựa chọn ưa tiên 3

Nếu do tác dụng phụ quá mức

Chọn thuốc khác trong nhóm 1 hoặc 2

Nếu không hiệu quả

Chọn thuốc khác trong nhóm 1 hoặc 2 hoặc 3 kết hợp liệu pháp sốc điện trong trường hợp BN nặng, hoặc dùng clozapin thất bại

Ghi chú:

Nhóm 1: ATK thế hệ 1 như chlorpromazin, haloperidol,…

Nhóm 2: Risperidon, olanzapin, quetiapin, ziprasidon, aripiprazol

Nhóm 3: Clozapin

Theo khuyến cáo PORT [38], với những bệnh nhân TTPL tái phát thì thuốc an thần kinh (trừ clozapin) nên được sử dụng để giảm các triệu chứng Lựa chọn thuốc ATK ban đầu hoặc quyết định chuyển sang thuốc ATK mới nên được thực hiện trên đáp ứng điều trị trước đó, các tác dụng phụ, sự tuân thủ, các yếu tố nguy cơ, và kế hoạch điều trị

Bệnh nhân tái phát hay bệnh nhân điều trị lần đầu ở giai đoạn cấp tính nên được sử dụng thuốc đường uống [86] Nhưng với những bệnh nhân nặng

có thể dùng đường tiêm của các thuốc ATK thế hệ 1 và 2 (ví dụ, haloperidol, ziprasidon, và olanzapin), có thể bổ sung benzodiazepin đường tiêm [58]

Xác định liều tối ưu thuốc ATK ở giai đoạn cấp tính rất phức tạp, bệnh nhân có thể mất từ 2 đến 4 tuần để có những đáp ứng ban đầu và tối đa 6

tháng hoặc lâu hơn để có đáp ứng đầy đủ hoặc tối ưu Điều quan trọng là liều

đó phải có hiệu quả và không gây các tác dụng phụ quá mức vì điều này ảnh hưởng đến sự tuân thủ lâu dài của bệnh nhân [58] Theo nghiên cứu PORT, với những bệnh nhân tái diễn liều thuốc thế hệ 1 nên tương đương 300 - 1000 chlorpromazin /ngày, liều hàng ngày của thuốc thế hệ 2 cho một triệu chứng cấp tính cần là: aripiprazol 10 - 30 mg, olanzapine 10 - 20 mg, paliperidon 3 - 15mg, quetiapin 300 - 750mg, risperidon 2 - 8mg, và ziprasidon 80 - 160mg Điều trị phải là ít nhất 2 tuần, với trên 6 tuần để quan sát đáp ứng tối ưu Với những bệnh nhân điều trị lần đầu, liều tương đương 300 - 500 mg chlorpromazin /ngày, liều risperidon và olanzapin giảm 1 nửa so với bệnh nhân tái diễn [38]

 Điều trị giai đoạn ổn định

Dùng thuốc trong giai đoạn ổn định nhằm giảm thiểu nguy cơ tái phát, theo dõi và giảm thiểu mức độ nghiêm trọng của các tác dụng phụ của thuốc Thuốc ATK được dùng trong giai đoạn cấp tính tiếp tục được sử dụng, nếu bệnh nhân có các phản ứng phụ quá mức có thể đổi thuốc khác trong nhóm hoặc nếu bệnh nhân không tuân thủ cần xem xét sử dụng thuốc tiêm tác dụng kéo dài [58]

Theo nghiên cứu PORT, thuốc ATK nên được tiếp tục được dùng trong giai đoạn điều trị để giảm triệu chứng và giảm nguy cơ tái phát hoặc trầm trọng thêm các triệu chứng dương tính. Nên duy trì liều dùng thuốc thế hệ 1 tương đương 300 - 600mg mỗi ngày Liều duy trì cho thuốc aripiprazol, olanzapin, paliperidon, quetiapin, risperidon và ziprasidon nên là liều có hiệu quả để giảm triệu chứng dương tính trong giai đoạn cấp tính của điều trị Với thuốc tiêm tác dụng kéo dài, liều khuyến cáo cho fluphenazin decanoat là 6,25

- 25 mg mỗi 2 tuần và haloperidol decanoat 50 - 200 mg mỗi 4 tuần, risperidon kéo dài 25 - 75 mg mỗi 2 tuần [38]

Theo hướng dẫn của Bộ y tế Singapor [86], trong điều trị duy trì bệnh TTPL nên giảm liều thuốc ATK đến liều thấp nhất có hiệu quả, nhưng không được thấp hơn một nửa liều hiệu quả trong giai đoạn cấp tính

Mặc dù liều cao hơn thường có hiệu quả hơn trong việc giảm nguy cơ tái phát nhưng lại gây ra các nhiều tác dụng không mong muốn hơn so với liều thấp Do đó, bác sỹ lâm sàng nên cố gắng điều trị ở liều tối thiểu, giảm thiểu tác dụng không mong muốn của thuốc mà vẫn đạt hiệu quả mong muốn [58]

 Điều trị TTPL kháng trị

Kháng trị là khi các triệu chứng bệnh ít hoặc không có đáp ứng với việc dùng ít nhất 2 thuốc ATK trong thời gian ít nhất là 6 tuần với liều điều trị [58] Trong trường hợp này cần phải đánh giá sự tuân thủ trước khi chuyển thuốc sang thuốc ATK khác Nếu bệnh nhân có sự tuân thủ kém hoặc không tuân thủ với thuốc, cần tìm hiểu nguyên nhân và giải quyết nó Clozapin cần được xem xét sau khi bệnh nhân không đáp ứng với phác đồ 2 thuốc ATK (trong đó ít nhất có 1 thuốc ATK thế hệ 2) (hình 1.2.) [47]

Hình 1.2 Đánh giá bệnh nhân không đáp ứng với thuốc ATK

Theo nghiên cứu của Wimberley.T và cộng sự (2017), ở những bệnh nhân TTPL kháng trị, điều trị bằng clozapin làm giảm tỷ lệ tử vong gần 2 lần

so với những bệnh nhân không điều trị bằng clozapin [89] Trong nghiên cứu của Siskind và cộng sự (2016) cũng chỉ ra rằng, clozapin có hiệu quả tốt hơn các thuốc ATK thế hệ 1 và 2 khác trong việc giảm các triệu chứng dương tính của TTPL kháng trị [79]

BN được dùng thuốc ATK đầy đủ (đủ liều, tối thiểu 6 tuần)

Không đáp ứng với điều trị

Không có đáp ứng với thuốc

Thay đổi thuốc

Không đáp ứng do kém tuân thủ điều trị

- - tìm nguyên nhân và giải quyết nó

- - Nếu do không dung nạp thuốc (tác dụng không mong muốn)- cân nhắc đổi thuốc

Thất bại với phối hợp 2 thuốc

ATK trong đó 1 thuốc là thế hệ 2

- Cân nhắc clozapin

Không đáp ứng đầy đủ với

clozapin

- Cân nhắc phối hợp clozapin với liệu

pháp sốc điện hoặc các ATK khác

- Tăng cường liệu pháp tâm lý

Theo hướng dẫn của NICE (2014), lựa chọn clozapin cho người bị tâm thần phân liệt không đáp ứng đủ điều trị khi sử dụng liên tục ít nhất là 2 loại thuốc ATK khác nhau, mà một trong 2 thuốc là thuốc ATK thế hệ 2 nhưng không phải là clozapin [43] Liều dùng của clozapin từ 300 đến 800 mg/ngày

và kéo dài ít nhất 8 tuần [38] Với những bệnh nhân này, cần được theo dõi công thức máu định kỳ [86]

1.1.2.4 Các thuốc an thần kinh trong điều trị tâm thần phân liệt

 Khái niệm: Thuốc an thần kinh còn được gọi là thuốc ức chế tâm thần,

thuốc an thần chủ yếu, có tác dụng chống rối loạn tâm thần thể hưng cảm, làm giảm các kích thích về tâm thần, chống hoang tưởng, ảo giác, lo sợ, tạo cảm

giác thờ ơ, lãnh đạm [11]

 Phân loại: Thuốc ATK có thể có nhiều cách phân loại khác nhau như

sau:

Bảng 1.2 Phân loại thuốc an thần kinh

Phân loại thuốc an thần kinh

Theo cấu

trúc hoa

học [22]

+ Dẫn xuất phenothiazin: clorpromazin, levomepromazin

+ Dẫn xuất butyrophenon: haloperidol, trifluperidol

+ Dẫn xuất benzamid: sulpirid, sultoprid

+ Dẫn xuất thioxanthen: cloprothixen, flupentixol

+ Dẫn xuất dibenzo-diazepin: clozapin, olanzapin, loxapin + Dẫn xuất benzisoxazol: risperidon …

+ Dẫn xuất diphenylbutyl piperazin: pimozid …

Theo tác

dụng lâm

sàng [27]

+ Các ATK êm dịu: chlopromazin, levomepromazin

+ Các ATK trung gian: thioridazin, propericiazin

+ Các ATK đa năng: haloperidol, flufenazin

+ Các ATK giải ức chế: sulpirid, trifluperidol

Theo thế

hệ [32]

+ Nhóm ATK thế hệ 1 (ATK cổ điển): haloperidol,

chlorpromazin, thioridazin, levomepromazin

+ Nhóm ATK thế hệ 2 (ATK mới): clozapin, risperidon,

olanzapin, amisulpirid

 Cơ chế tác dụng

Các Thuốc ATK ức chế receptor dopaminergic ở não Có 5 loại

receptor dopaminergic là D1, D2, D3, D4, D5 Ngoài ra, còn ức chế các

receptor khác như serotoninergic, α - adrenergic, cholinergic và histamin H1 Tác dụng chống loạn thần như ảo giác, loạn thần, căng trương lực chủ yếu liên quan tới khả năng ức chế receptor D2 Khi thuốc ATK ức chế trên 65%

số thụ thể D2 thì bắt đầu có hiệu quả điều trị Tuy nhiên khi số thụ thể D2 bị

ức chế trên 80% thì bắt đầu có tác dụng phụ là ngoại tháp Với các thuốc ATK thế hệ 1 khoảng liều ức chế 65 - 80% thụ thể D2 nhỏ, còn thuốc ATK thế hệ 2 thì khoảng liều này rộng hơn, điều này là một phần lý do tại sao thuốc ATK thế hệ 2 ít tác dụng phụ ngoại tháp hơn thuốc ATK thế hệ 1 [8],

[12], [19]

 Tác dụng không mong muốn [86]

- Tác dụng ngoại tháp như: Rối loạn vận động, hội chứng Parkinson, …

- Kháng cholinergic như: khô miệng, mờ mắt, bí tiểu và táo bón, …

- Tác dụng phụ kháng adrenergic như: hạ huyết áp tư thế, …

- Tác dụng phụ tim mạch như kéo dài khoảng QT, rối loạn nhịp tim

- Hội chứng thần kinh ác tính

Ngoài ra, các thuốc ATK còn có các TDKMM khác như rối loạn nội tiết (tăng tiết sữa cả nam lẫn nữ, tăng cân, bất lực tình dục ở nam, mất kinh ở nữ, ), các rối loạn tâm thần thứ phát ( an thần, buồn ngủ, lú lẫn, ) [12]

1.1.2.5 Tuân thủ điều trị

Thuốc ATK đóng một vai trò vô cùng quan trọng trong điều trị tâm thần phân liệt và kiểm soát triệu chứng, vì vậy việc không tuân thủ thuốc trong điều trị có tác động đáng kể đến kết quả điều trị [61] Theo nghiên cứu của Lieberman và cộng sự (2005) kết quả là có đến 74% bệnh nhân ngừng sử dụng thuốc trong vòng 18 tháng [60] Không tuân thủ thuốc trong điều trị

TTPL có ảnh hưởng xấu đến tiến triển của bệnh, làm tăng tỷ lệ tái phát, tái nhập viện, kéo dài thời gian điều trị và tăng nguy cơ tự tử [59]

Một số các nguyên nhân làm tăng tỷ lệ không tuân thủ thuốc đó là do

sự thiếu hiểu biết của bệnh nhân về bệnh TTPL, họ không nhận thức được về triệu chứng và hậu quả của bệnh, hay cho rằng mình không bị bệnh [62] Chất gây nghiện như rượu hoặc ma túy, niềm tin của bệnh nhân về hiệu quả của thuốc điều trị cũng có thể là tác nhân làm giảm tỷ lệ tuân thủ thuốc [29], [85] Ngoài ra một yếu tố cũng rất quan trọng đó là các phản ứng bất lợi của thuốc trong điều trị ảnh hưởng đến khả năng tuân thủ của bệnh nhân [55]

Như vậy, để cải thiện tuân thủ ở bệnh nhân TTPL cần có những tác động tích cực đến nhiều yếu tố như xây dựng mối quan hệ điều trị tốt giữa bệnh nhân với bác sĩ, giúp bệnh nhân có hiểu biết đầy đủ về bệnh và nhận thức được lợi ích của thuốc trong điều trị …[51]

1.2 TƯƠNG TÁC THUỐC VÀ TƯƠNG TÁC THUỐC TRONG ĐIỀU TRỊ TÂM THẦN PHÂN LIỆT

1.2.1 Tương tác thuốc

 Khái niệm tương tác thuốc

Tương tác thuốc (TTT) có thể được định nghĩa là sự thay đổi tác dụng của một thuốc bởi sự có mặt của một thuốc khác thức ăn, đồ uống hay một tác nhân nào đó của trong môi trường TTT bao hàm cả trường hợp tương tác lý hóa (tương kỵ thuốc) khi trộn lẫn thuốc trong dung dịch: gây kết tủa, đổi màu, vẩn đục, mất tác dụng,…[17] Tương tác thuốc cũng được dùng để nêu ảnh hưởng của một thuốc đến kết quả xét nghiệm sinh hóa, huyết học [17] Trong phạm vi nghiên cứu này, chúng tôi chỉ đề cập đến tương tác thuốc – thuốc

Tương tác thuốc – thuốc là hiện tượng tác động qua lại giữa 2 hay nhiều thuốc khi dùng đồng thời theo nhiều cơ chế khác nhau, làm thay đổi tác dụng hoặc độc tính của những thuốc đó [16] [34]

 Phân loại tương tác thuốc

Dựa vào cơ chế, tương tác thuốc được chia thành 2 loại: tương tác dược động học và tương tác dược lực học [16], [17], [34]

- Tương tác dược động học: Là những tương tác tác động lên quá trình

hấp thu, phân bố, chuyển hóa, thải trừ thuốc trong cơ thể Tương tác dược động học làm thay đổi nồng độ thuốc trong huyết tương, đích tác dụng do đó thay đổi tác dụng dược lý và độc tính của thuốc [17], [34]

- Tương tác dược lực học: Tương tác này gặp khi phối hợp các thuốc

có tác dụng dược lý hoặc tác dụng tương tự nhau hoặc đối kháng lẫn nhau Tương tác dược lực học có thể do cạnh tranh tại vị trí tác dụng trên receptor hoặc tác dụng trên cùng một hệ thống sinh lý Đây là loại tương tác đặc hiệu, các thuốc cùng cơ chế sẽ có cùng một kiểu tương tác dược lực học Tương tác dược lực học chiếm phần lớn các tương tác gặp phải trong điều trị [35] Kết quả tương tác dược lực học có thể làm tăng tác dụng của nhau (tác dụng hiệp đồng) hoặc làm giảm tác dụng của nhau (tác dụng đối lập)

 Các yếu tố nguy cơ của tương tác thuốc

Trên lâm sàng, có nhiều yếu tố nguy cơ liên quan đến tương tác thuốc, trong đó phải kể đến:

- Yếu tố liên quan đến người bệnh: Yếu tố liên quan đến người bệnh

như đặc điểm của bệnh nhân (tuổi, giới), tình trạng sinh lý (béo phì, suy dinh dưỡng), tình trạng bệnh lý như tim mạch, đái tháo đường, động kinh,…) có ảnh hưởng đến nguy cơ tương tác thuốc

- Yếu tố liên quan đến thuốc: Nhiều nghiên cứu cho thấy nguy cơ tương

tác thuốc tăng theo số lượng thuốc bệnh nhân sử dụng [45] [57] Một nghiên cứu tại Pháp cũng chỉ ra rằng số tương tác thuốc có ý nghĩa lâm sàng tăng từ 34% khi bệnh nhân dùng 2 thuốc lên đến 82% khi bệnh nhân dùng trên 7 thuốc [48] Những thuốc có khoảng điều trị hẹp hoặc thuốc có tác dụng dược

lý mạnh như một số thuốc điều trị động kinh, một số thuốc điều trị đái tháo

đường, thuốc chống trầm cảm, thuốc điều trị rối loạn lưỡng cực, thuốc điều trị loạn nhịp tim, … có nguy cơ cao xảy ra tương tác thuốc

- Các yếu tố thuộc về nhận thức của cán bộ y tế: Các thông tin về tương

tác thuốc rất nhiều nhưng các nguồn dữ liệu tra cứu về TTT lại không nhất quán với nhau Sự hiểu biết và cập nhật thông tin tương tác thuốc còn hạn chế Gây khó khăn cho việc đánh giá cũng như quản lý các cặp tương tác thuốc Kiến thức về đánh giá và quản lý tương tác thuốc của nhân viên y tế đặc biệt là ở bệnh viện tuyến tỉnh còn yếu cũng là một trong những nguy cơ làm tăng tương tác thuốc

 Một số giải pháp hạn chế tương tác thuốc

- Tuân thủ các nguyên tắc cơ bản khi phối hợp thuốc

+ Lựa chọn thuốc và phác đồ phù hợp

+ Không phối hợp các thuốc có cùng tác dụng phụ hoặc độc tính lên một cơ quan hoặc tổ chức

+ Lưu ý với những thuốc có độc tính cao, khoảng điều trị hẹp

+ Lưu ý đến chức năng gan thận ở bệnh nhân

- Nâng cao kiến thức và cập nhật thông tin về tương tác thuốc

+ Chia sẻ thông tin giữa các thành viên trong đội ngũ y tế

+ Tập huấn thường xuyên cho các cán bộ y tế về tương tác thuốc, nhằm hạn chế tương tác thuốc có thể xảy ra

+ Tăng cường sử dụng cơ sở dữ liệu tra cứu TTT cho cán bộ y tế

1.2.2 Tương tác thuốc tiềm tàng bất lợi trong điều trị tâm thần phân liệt

Bệnh nhân TTPL thường dùng nhiều thuốc cùng lúc khá phổ biến, bao gồm các thuốc ATK điều trị bệnh TTPL và các thuốc điều trị hỗ trợ hoặc các thuốc điều trị bệnh mắc kèm Khi sử dụng phối hợp càng nhiều thuốc cùng lúc thì nguy cơ xảy ra tương tác thuốc tiềm tàng bất lợi càng lớn, tương tác thuốc xảy ra có thể thay đổi hiệu quả điều trị của thuốc và ảnh hưởng đến kết quả điều trị Theo nghiên cứu của Sun và cộng sự (2013) với 28 loại thuốc

ATK dùng trong điều trị TTPL thì có 43 tương tác xảy ra giữa các thuốc ATK

và 948 tương tác xảy ra giữa các thuốc ATK và các thuốc khác Tỷ lệ gặp tương tác thuốc của thuốc ATK thế hệ 1 là 41,22%, ATK thế hệ 2 là 29,20%, như vậy các thuốc ATK thế hệ 1 có nhiều tương tác bất lợi hơn các thuốc ATK thế hệ 2 [81]

Nghiên cứu của Sengul và cộng sự (2014) gồm 240 bệnh nhân TTPL, 71,7% bệnh nhân có nguy cơ tương tác thuốc tiềm tàng [78] Trong nghiên cứu của Guo và cộng sự (2012) thì có 23% bệnh nhân TTPL có các tương tác thuốc bất lợi, bệnh nhân dùng risperidon có nguy cơ tương tác là 13,1%, tiếp theo là bệnh nhân dùng olanzapin là 10,3%, quetiapin là 3,3% và clozapin là 3,2% [49] Khảo sát của Nguyễn Thị Lan (2016) trong điều trị nội trú TTPL

là 90,95% đơn thuốc xuất hiện ít nhất một tương tác thuốc, trong đó có 34,91% đơn thuốc có tương tác thuốc nghiêm trọng [10]

Thuốc ATK thế hệ 2 được dùng trong thực hành lâm sàng như clozapin, risperidon, olanzapin, amisulprid, … là các thuốc chủ yếu được chuyển hóa bởi các enzym cytocrom P450, nên khi dùng cùng các thuốc gây

ức chế hoặc cảm ứng enzym này thì nồng độ trong huyết tương của các thuốc ATK này có thể tăng hoặc giảm do kết quả của tương tác thuốc xảy ra Điều này có thể làm ảnh hưởng đến điều trị như làm giảm hiệu quả của thuốc ATK, tăng các tác dụng không mong muốn [40]

Hậu quả của tương tác thuốc có thể ở các mức độ nặng nhẹ khác nhau, ảnh hưởng trên một hay nhiều cơ quan bộ phận, là nguyên nhân gây nhập viện điều trị [73] hay tăng chi phí và thời gian nằm viện của bệnh nhân [68] Vì vậy cần phải có các kiến thức về các cặp tương tác thuốc, sử dụng liều thuốc theo đáp ứng lâm sàng và nếu cần thiết có thể xác định nồng độ thuốc trong máu để kiểm soát các tương tác thuốc bất lợi ở bệnh nhân dùng thuốc ATK [80]

1.2.3 Tra cứu tương tác thuốc

Trong quá trình sử dụng thuốc cho bệnh nhân trên lâm sàng, cán bộ y tế

có thể sử dụng các cơ sở dữ liệu khác nhau để tra cứu tương tác thuốc như tờ hướng dẫn sử dụng, Stockley’s drug interaction, hoặc các phần mềm tra cứu tương tác thuốc (như Drug.com; Micromedex drug interaction 2.0) Thực tế thấy rằng trong quá trình sử dụng các phần mềm tra cứu tương tác thuốc có

ưu điểm cho phép phát hiện và đưa ra những thông tin về tương tác thuốc một cách đầy đủ và nhanh chóng, hỗ trợ khả năng tra cứu, phân loại, đánh giá

thông tin về ảnh hưởng của thuốc

 Drugs.com

Ưu điểm nổi bật như cho phép phát hiện và đưa ra thông tin về tương tác thuốc đầy đủ, nhanh chóng, miễn phí nên có thể dễ dàng sử dụng Tuy nhiên đây là cơ sở dữ liệu tra cứu online nên chỉ tra cứu khi có kết nối

internet Mức độ của tương tác thuốc trong Drugs.com được chia như sau:

- Tương tác nghiêm trọng: Tương tác có thể đe dọa tính mạng bệnh

nhân và/hoặc cần can thiệp y khoa để giảm thiểu hoặc ngăn ngừa tác dụng có hại nguy hiểm

- Tương tác trung bình: Tương tác có thể làm xấu đi tình trạng của

bệnh nhân và/hoặc cần có biện pháp thay thế trong điều trị

- Tương tác nhẹ: Tương tác có thể có ảnh hưởng lâm sàng hạn chế, biểu

hiện của tương tác có thể tăng lên về mức độ hoặc tần suất xuất hiện của TDKMM, nhưng thường không yêu cầu sự thay đổi lớn trong điều trị

 Stockley’s Drug Interaction

Là tài liệu tham khảo, cung cấp thông tin về tương tác thuốc một cách ngắn gọn, chính xác Việc tra cứu tương tác thuốc bằng Stockley’s Drug Interaction khá nhanh, thuận tiện, có thể tra cứu mà không cần kết nối internet, giúp cho các cán bộ y tế có thể tiếp cận được với những thông tin dựa trên bằng chứng có ý nghĩa lâm sàng về tương tác thuốc Tương tác thuốc

được nhận định theo 4 mức độ với các ký hiệu là dấu gạch chéo, dấu chấm than, dấu tích và dấu hỏi chấm Mức độ có ý nghĩa là dấu gạch chéo và dấu

chấm than

- Dấu gạch chéo: Các tương tác gây hậu quả đe dọa tính mạng, nhà sản

xuất khuyến cáo chống chỉ định

- Dấu chấm than: Các tương tác gây hậu quả nghiêm trọng, cần hiệu

chỉnh hoặc theo dõi chặt chẽ

 Micromidex drug interaction 2.0

Là cơ sở dữ liệu được cập nhật thường xuyên, có uy tín và độ chính xác cao, được dùng để tra cứu TTT trong nhiều nghiên cứu và thực hành lâm sàng tại nhiều bệnh viện Tuy nhiên phần mềm cần phải trả phí nên tính phổ biến không cao Mức độ bằng chứng có 4 mức là rất tốt, tốt, khá tốt và chưa rõ, mức độ TTT chia làm 5 mức:

- Chống chỉ định: Các thuốc không được phối hợp với nhau

- Tương tác nghiêm trọng: Tương tác có thể đe dọa tính mạng bệnh

nhân và/ hoặc cần can thiệp y khoa để giảm thiểu hay ngăn ngừa tác dụng bất lợi đó

- Tương tác trung bình: Tương tác có thể làm xấu đi tình trạng của

bệnh nhân và/ hoặc cần có biệp pháp thay thế thuốc trong điều trị

- Tương tác nhẹ: Tương tác có thể có ảnh hưởng lâm sàng hạn chế, biểu

hiện của tương tác có thể tăng lên về mức độ hoặc tần xuất xuất hiện của TDKMM, nhưng thường không yêu cầu thay đổi lớn trong điều trị

+ Tương tác chưa rõ

CHƯƠNG 2 ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU

2.1 ĐỐI TƯỢNG NGHIÊN CỨU

 Mục tiêu 1

Đối tượng nghiên cứu: hồ sơ bệnh án của bệnh nhân điều trị nội trú được chẩn đoán lúc ra viện là TTPL đang được lưu trữ tại bệnh viện tâm thần Thái Nguyên có ngày ra viện từ 1/1/2017 đến 31/12/2017 thỏa mãn tiêu chuẩn lựa chọn và tiêu chuẩn loại trừ sau:

* Tiêu chuẩn lựa chọn bệnh án

- Bệnh án có mã chẩn đoán là TTPL (F20) theo tiêu chuẩn ICD-10 gồm

* Tiêu chuẩn loại trừ

- Bệnh án có sự thay đổi mã chẩn đoán (F20) trong quá trình điều trị

- Bệnh án có ghi BN bỏ điều trị, BN là phụ nữ có thai, phụ nữ cho con

bú, BN là người nước ngoài

 Mục tiêu 2

- Các đơn thuốc trong các bệnh án thu được ở mục tiêu 1 Mỗi bệnh án

có một hoặc nhiều đơn thuốc, mỗi lần thay thuốc của bệnh án được tính là một đơn mới, mỗi đơn thuốc được tính là một phác đồ điều trị

- Các bác sỹ đang làm việc tại bệnh viện tâm thần Thái Nguyên có tham

gia điều trị cho bệnh nhân TTPL

2.2 PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU

2.2.1 Thiết kế nghiên cứu

 Mục tiêu 1:

- Cỡ mẫu: Lấy mẫu toàn bộ các bệnh án được chẩn đoán xác định là

TTPL, đáp ứng đủ các tiêu chuẩn lựa chọn và tiêu chuẩn loại trừ như trên

- Phương pháp nghiên cứu:

Phương pháp nghiên cứu hồi cứu: Ghi nhận các thông tin liên quan đến bệnh nhân, việc sử dụng thuốc trên hồ sơ bệnh án của bệnh nhân vào phiếu thu thập thông tin

- Công cụ nghiên cứu: Phiếu thu thập thông tin( Phụ lục 1)

 Mục tiêu 2:

- Cỡ mẫu: Toàn bộ các đơn thuốc trong bệnh án trong mẫu nghiên cứu

của Mục tiêu 1 và các bác sĩ tham gia điều trị TTPL của bệnh viện tâm thần Thái Nguyên

- Phương pháp nghiên cứu: Hồi cứu các đơn thuốc trong bệnh án đã

thu thập được từ mục tiêu 1 Mô tả cắt ngang, phân tích số liệu dựa trên các

biến định tính: thu thập thông tin qua khảo sát dựa trên bộ câu hỏi phỏng vấn

trực tiếp (Phụ lục 2)

- Công cụ nghiên cứu: Bộ câu hỏi phỏng vấn bác sĩ (Phụ lục 2), trang

trực tuyến https://www.micromedexsolutions.com, cơ sở dữ liệu Stockley’s

Drug Interactions

2.2.2 Phương pháp thu thập số liệu

 Mục tiêu 1:

Hình 2.1 Quy trình lấy mẫu nghiên cứu

 Mục tiêu 2

- Phân tích các cặp tương tác thuốc tiềm tàng bất lợi

Từ thông tin của bệnh án đã chọn ở Mục tiêu 1, xác định nguy cơ TTT tiềm tàng dựa trên website https://www.micromedexsolutions.com bằng cách nhập các thuốc trong đơn vào mục tra cứu tương tác thuốc trên micromedexsolutions.com (loại trừ các thuốc là vitamin, các thuốc có nguồn gốc dược liệu)

Trong mỗi bệnh án có thể có nhiều lần thay thuốc, mỗi lần thay thuốc được coi như một đơn mới và có thể xuất hiện các cặp tương tác tiềm tàng mới Như vậy một bệnh án có thể có nhiều đơn thuốc Sau đó rà soát lại các cặp TTT có ý nghĩa lâm sàng trên Stockley’s Drug Interactions hoặc các khuyến cáo trên thông tin sản phẩm Các TTT có ý nghĩa lâm sàng là các TTT dẫn đến thay đổi hiệu quả điều trị và/hoặc độc tính của thuốc tới mức cần hiệu chỉnh liều hoặc có các biện pháp can thiệp [74]

Lấy danh sách BN đã điều trị TTPL

năm 2017 tại phòng hành chính tổng

hợp của bệnh viện

Rút hồ sơ bệnh án

Đọc các thông tin từ bệnh án và điền

vào phiếu thu thập thông tin

loại các bệnh án không đủ tiêu chuẩn

- Phân tích kiến thức, thái độ của các bác sĩ đối với tương tác thuốc

Từ danh sách các cặp tương tác thuốc tiềm tàng bất lợi phát hiện được

ở trên, tiến hành lựa chọn một số cặp có ý nghĩa lâm sàng thường gặp để xây dựng bộ câu hỏi phỏng vấn bác sỹ về hậu quả, yếu tố nguy cơ ảnh hưởng đến khả năng gặp tương tác và một số tình huống lâm sàng để phỏng vấn bác sỹ

về các biện pháp quản lý nguy cơ tương tác thuốc

+ Tiến hành phỏng vấn các bác sỹ theo bộ câu hỏi (Phụ lục 2)

2.2.3 Phương pháp xử lý số liệu

Thu thập và xử lý số liệu theo phương pháp thống kê sinh học bằng phần mềm Excel và SPSS 20.0

Mẫu nghiên cứu

Nhập đơn thuốc vào micromedexsolutions

Các hoạt chất không tra

cứu được

Phân loại TTT:

mức độ, hậu quả, khuyến cáo

Rà soát lại thông tin TTT

trên Stockley’s Drug Interactions, tờ SmPC

Danh mục tương tác thuốc

có ý nghĩa lâm sàng

Hình 2.2 Quy trình tra cứu TTT

2.3 CHỈ TIÊU NGHIÊN CỨU

2.3.1 Khảo sát thực trạng sử dụng thuốc ATK cho bệnh nhân TTPL tại bệnh viện tâm thần Thái Nguyên

- Khảo sát đặc điểm chung: tuổi, giới, nơi cư trú, nghề nghiệp, tình trạng hôn

nhân, tiền sử gia đình

- Khảo sát đặc điểm lâm sàng:

+ Phân nhóm điều trị theo ICD 10

+ Tuổi khởi phát và thời gian mắc bệnh

+ Các bệnh lý mắc kèm

+ Thời gian nằm viện trung bình của bệnh nhân

- Phân tích thực trạng sử dụng thuốc ATK trên BN trong mẫu nghiên cứu:

+ Các thuốc ATK được sử dụng

+ Các phác đồ được sử dụng

+ Sự thay đổi thuốc trong quá trình điều trị

+ Số lần thay thuốc trong 1 bệnh án

+ Thời điểm thay đổi thuốc

+ Các liệu pháp phối hợp điều trị

+ Các biến cố bất lợi ghi nhận được trong quá trình sử dụng thuốc

2.3.2 Phân tích cặp tương tác thuốc tiềm tàng bất lợi và kiến thức, thái

độ của bác sỹ về cặp TTT trong điều trị TTPL tại bệnh viện tâm thần Thái Nguyên

- Phân tích các tương tác bất lợi trong mẫu nghiên cứu:

+ Số bệnh án, đơn thuốc có tương tác thuốc

+ Mức độ nặng của các cặp TTT

+ Số tương tác thuốc trong đơn theo mức độ TTT

+ Tổng số tương tác thuốc trong đơn thuốc

+ Các cặp tương tác thuốc có ý nghĩa lâm sàng

- Phân tích kiến thức, thái độ của bác sĩ đối với tương tác thuốc bất lợi trong điều trị TTPL:

+ Sự quan tâm của bác sĩ đối với tương tác thuốc

+ Số bác sỹ biết đến một số cặp tương tác thuốc

+ Số bác sỹ biết về cặp tương tác thuốc liên quan đến kéo dài khoảng

2.4 ĐÁNH GIÁ CÁC CHỈ TIÊU TRONG NGHIÊN CỨU

- Tương tác thuốc được đánh giá trên www.micromedexsolutions.com (Micromedex 2.0), Stockley’s Drug Interactions và tờ SmPC (tờ thông tin sản phẩm)

- Phân loại tương tác thuốc theo Micromedex 2.0 gồm có:

+ Chống chỉ định: Các thuốc không được phối hợp với nhau

+ Tương tác nghiêm trọng: Tương tác có thể đe dọa tính mạng bệnh

nhân và/ hoặc cần can thiệp y khoa để giảm thiểu hay ngăn ngừa tác dụng bất lợi đó

+ Tương tác trung bình: Tương tác có thể làm xấu đi tình trạng của

bệnh nhân và/ hoặc cần có biệp pháp thay thế thuốc trong điều trị

+ Tương tác nhẹ: Tương tác có thể có ảnh hưởng lâm sàng hạn chế, biểu

hiện của tương tác có thể tăng lên về mức độ hoặc tần xuất xuất hiện của TDKMM, nhưng thường không yêu cầu thay đổi lớn trong điều trị

+ Tương tác chưa rõ

- Tương tác thuốc được coi là có ý nghĩa lâm sàng khi tương tác thuốc đến hiệu quả điều trị và hoặc độc tính của một thuốc thay đổi tới mức cần phải có sự hiệu chỉnh liều hoặc biện pháp can thiệp y khoa [74]

2.5 VẤN ĐỀ ĐẠO ĐỨC TRONG NGHIÊN CỨU

- Nghiên cứu hồi cứu không can thiệp nên không ảnh hưởng tới sức

khỏe hay phác đồ điều trị của bệnh nhân

- Thông tin bệnh nhân được bảo mật tuyệt đối

- Các dữ liệu được ghi chép, phân tích, xử lý và báo cáo đảm bảo tính toàn vẹn, chính xác, tin cậy và khoa học

CHƯƠNG 3: KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU

3.1 KHẢO SÁT THỰC TRẠNG SỬ DỤNG THUỐC AN THẦN KINH TRÊN BỆNH NHÂN TÂM THẦN PHÂN LIỆT TẠI BỆNH VIỆN TÂM THẦN THÁI NGUYÊN

3.1.1 Một số đặc điểm chung của bệnh nhân trong mẫu nghiên cứu

Bảng 3.1 Một số đặc điểm chung của BN trong mẫu nghiên cứu

Nhận xét:

Số bệnh nhân điều trị tâm thần phân liệt tại bệnh viện cao nhất ở nhóm tuổi 30 - 40 tuổi chiếm 26,1%, thấp nhất ở nhóm dưới 20 tuổi có 1 bệnh nhân (chiếm 0,3%), ở nhóm tuổi 20 - 29 tuổi và 40 - 49 tuổi chiếm 24,4%, nhóm tuổi trên 50 tuổi là 24,7%

Về giới, số lượng bệnh nhân nam chiếm ưu thế hơn nữ, cụ thể số bệnh nam chiếm 64,2%, bệnh nhân nữ là 35,8%, tỷ lệ nam/nữ là 1,79

Về nơi cư trú, đa số bệnh nhân sống ở vùng nông thôn và miền núi chiếm 68,9%, số còn lại sống tại thành thị chiếm 31,1%

Về nghề nghiệp, đa số bệnh nhân là làm ruộng chiếm 72,2%, lao động

tự do chiếm 22,1%, số bệnh nhân là công nhân và hưu trí đều là 2,3%, bệnh nhân là công chức, viên chức chỉ chiếm 0,7%, thấp nhất là học sinh - sinh viên chiếm 0,3%

Về tình trạng hôn nhân, số bệnh nhân đã lập gia đình chiếm tỷ lệ cao nhất là 48,2%, số bệnh nhân chưa kết hôn là 44,5%, và 7,4% là số bệnh nhân

đã ly dị, ly thân hoặc góa

Về tiền sử gia đình, có 13,0% bệnh nhân có tiền sử gia đình, trong đó

có 10,0% là ruột thịt mắc bệnh (bố, mẹ, anh, chị, em ruột), 3,0% là họ hàng mắc bệnh (ông, bà, cô, dì, chú, bác, anh chị em họ)

3.1.2 Khảo sát đặc điểm lâm sàng

3.1.2.1 Phân nhóm điều trị theo ICD- 10

Mẫu nghiên cứu có 299 bệnh án, kết quả khảo sát có 5 thể bệnh TTPL theo ICD – 10, kết quả cụ thể như sau: