Phân tích tình hình sử dụng kháng sinh nhóm carbapenem tại một số khoa bệnh viện nhi trung ương

Bệnh viện Nhi Trung ương là bệnh viện tuyến cuối, chuyên điều trị cho đối tượng bệnh nhân là trẻ em, với số lượng bệnh nhân đông khoảng 70.000 bệnh nhân nội trú mỗi năm, bệnh viện thường

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ

TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI

NGUYỄN THỊ NGA

PHÂN TÍCH TÌNH HÌNH SỬ DỤNG KHÁNG SINH NHÓM CARBAPENEM TẠI MỘT SỐ KHOA BỆNH VIỆN NHI TRUNG ƯƠNG

LUẬN VĂN THẠC SĨ DƯỢC HỌC

HÀ NỘI – 2018

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ

TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI

NGUYỄN THỊ NGA

PHÂN TÍCH TÌNH HÌNH SỬ DỤNG KHÁNG SINH NHÓM CARBAPENEM TẠI MỘT SỐ KHOA BỆNH VIỆN NHI TRUNG ƯƠNG

LUẬN VĂN THẠC SĨ DƯỢC HỌC CHUYÊN NGÀNH DƯỢC LÝ - DƯỢC LÂM SÀNG

Tôi xin chân thành cảm ơn Phòng kế hoạch Tổng hợp, kho lưu trữ hồ sơ bệnh

án bệnh viện Nhi Trung ương đã nhiệt tình giúp đỡ, hỗ trợ tôi trong quá trình thu thập

số liệu

Xin cảm ơn tập thể cán bộ Khoa Dược – Bệnh viện Nhi Trung ương – nơi tôi công tác trong suốt những năm qua đã tạo điều kiện cho tôi học tập và thực hiện đề tài này

Cuối cùng tôi xin được gửi lời cảm ơn sâu sắc tới những người thân, gia đình và bạn bè, những người luôn động viên giúp đỡ tôi trong suốt quá trình học tập và hoàn thành đề tài

Hà Nội, tháng 04 năm 2018

Học viên

Nguyễn Thị Nga

MỤC LỤC LỜI CẢM ƠN

DANH MỤC CÁC CHỮ VIẾT TẮT

MỤC CÁC BẢNG

DANH MỤC CÁC HÌNH VẼ, ĐỒ THỊ

ĐẶT VẤN ĐỀ 1

Chương I – TỔNG QUAN 3

1.1 ĐẠI CƯƠNG VỀ NHÓM CARBAPENEM 3

1.1 1 Cấu trúc hóa học 3

1.1.2 Dược động học 4

1.1.3 Dược lực học 5

1.1.4 Chỉ định 7

1.1.5 Tác dụng không mong muốn 7

1.1.6 Tương tác thuốc 7

1.1.7 Vai trò của kháng sinh carbapenem trong nhiễm khuẩn nặng và nhiễm khuẩn bệnh viện 8

1.2 MỘT SỐ HƯỚNG DẪN SỬ DỤNG KHÁNG SINH CARBAPENEM 9

1.2.1 Hướng dẫn chẩn đoán và điều trị một số bệnh thường gặp ở trẻ em (Ban hành kèm theo Quyết định số 3312/QĐ-BYT ngày 07/8/2015 của Bộ trưởng Bộ y tế) 9

1.2.2 Hướng dẫn và quản lý sử dụng kháng sinh tại bệnh viện Nhi Trung ương 11

1.3 TỔNG QUAN VỀ VIÊM PHỔI LIÊN QUAN ĐẾN THỞ MÁY 13

1.3.1 Dịch tễ học 13

1.3.2 Định nghĩa viêm phổi liên quan đến thở máy 14

1.3.3 Cơ chế bệnh sinh và các yếu tố nguy cơ 14

1.3.4 Chẩn đoán viêm phổi liên quan thở máy 15

1.3.5 Điều trị 17

1.3.6 Một số nghiên cứu liên quan 19

CHƯƠNG II – ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 23

2.1 NỘI DUNG 1 23

2.1.1 Đối tượng nghiên cứu 23

2.1.2 Phương pháp nghiên cứu 23

2.2 NỘI DUNG 2 24

2.2.1 Đối tượng nghiên cứu 24

2.2.2 Phương pháp nghiên cứu 24

2.3 MỘT SỐ PHƯƠNG PHÁP VÀ THUẬT NGỮ ÁP DỤNG TRONG NGHIÊN

CỨU 25

2.3.1 Phương pháp tính độ thanh thải creatinin trên bệnh nhân nhi 25

2.3.2 Một số tiêu chuẩn để phân tích kết quả 26

2.3.3 Một số khái niệm dùng trong nghiên cứu 27

2.4 PHƯƠNG PHÁP XỬ LÝ SỐ LIỆU 27

CHƯƠNG III – KẾT QUẢ 28

3.1 KHẢO SÁT TÌNH HÌNH SỬ DỤNG CARBAPENEM TẠI CÁC KHOA 28

3.1.1 Đặc điểm chung mẫu nghiên cứu 28

3.1.2 Tình hình xét nghiệm vi sinh và kháng sinh đồ 29

3.1.3 Khảo sát tình hình sử dụng kháng sinh carbapenem 31

3.1.4 Hiệu quả điều trị chung 36

3.2 PHÂN TÍCH TÍNH HỢP LÝ TRONG SỬ DỤNG CARBAPENEM TRÊN BỆNH NHÂN VIÊM PHỔI THỞ MÁY TẠI KHOA HỒI SỨC CẤP CỨU 37

3.2.1 Một số đặc điểm của mẫu nghiên cứu 37

3.2.2 Tính hợp lý trong việc lựa chọn kháng sinh tại các thời điểm điều trị VPTM 40

3.2.3 Sự phù hợp về liều dùng - tần suất đưa liều 43

3.2.4 Sự phù hợp về cách dùng, đường dùng carbapenem 45

3.2.5 Tương tác thuốc trong mẫu nghiên cứu 46

3.2.6 Kết quả điều trị 46

CHƯƠNG IV - BÀN LUẬN 48

4.1 Khảo sát tình hình sử dụng kháng sinh nhóm carbapenem tại một số khoa bệnh viện Nhi trung ương 48

4.1.1 Đặc điểm mẫu bệnh nhân 48

4.1.2 Đặc điểm sử dụng carbapenem 49

4.2 Phân tích tính hợp lý trong việc sử dụng kháng sinh carbapenem trên bệnh nhân mắc viêm phổi liên quan đến thở máy tại khoa hồi sức tích cực 52

4.2.1 Đặc điểm mẫu nghiên cứu 52

4.2.2 Đặc điểm sử dụng carbapenem trên bệnh nhân VPTM 53

CHƯƠNG V – KẾT LUẬN VÀ KIẾN NGHỊ 58

I/ KẾT LUẬN 58

1 Tình hình sử dụng carbapenem tại các khoa 58

2 Tính hợp lý trong việc sử dụng kháng sinh carbapenem trên bệnh nhân viêm phổi thở máy tại khoa HSCC 58

II/ KIẾN NGHỊ 59 TÀI LIỆU THAM KHẢO

DANH MỤC CÁC CHỮ VIẾT TẮT

AUC

BN

BNFC

Diện tích dưới đường cong biểu diễn sự biến thiên nồng độ

thuốc trong máu (Area under the curve)

Bệnh nhân Dược thư Anh dành cho trẻ em

British national formulary for children

CLcr Hệ số thanh thải creatinin (Clearance creatinin)

DHP-1

DTQG

Dehydropeptidase Dược thư quốc gia ESBL β-lactamase phổ rộng

(Extended Spectrum Beta-lactamase)

Protein gắn với penicillin (Protein binding penicillin)

Thời gian nồng độ thuốc lớn hơn nồng độ ức chế tối thiểu của vi khuẩn

Tĩnh mạch Truyền nhiễm Viêm phổi bệnh viện

Vi khuẩn Viêm phổi thở máy

X mg mỗi Y giờ

MỤC CÁC BẢNG

Bảng 1 1: Các thông số dược động học của carbapenem sau khi tiêm tĩnh mạch 5

Bảng 2.1: Nồng độ creatinin huyết thanh trẻ em bình thường 25

Bảng 3 1: Đặc điểm về tuổi, giới tính, thời gian điều trị của mẫu nghiên cứu 28

Bảng 3 2: Vi khuẩn phân lập được trong mẫu nghiên cứu 29

Bảng 3 3: Độ nhạy của vi khuẩn với imipenem và meropenem 30

Bảng 3 4: Tỷ lệ bệnh án có thông tin sử dụng carbapenem trước khi nhập viện 31

Bảng 3 5: Các chỉ định điều trị dùng carbapenem 31

Bảng 3 6: Vị trí của carbapenem trong liệu trình điều trị kháng sinh 32

Bảng 3 7: Liều dùng và tần suất đưa liều 33

Bảng 3 8: Thời gian truyền carbapenem 34

Bảng 3 9: Dung môi pha thuốc 34

Bảng 3 10: Phối hợp carbapnem trong phác đồ kinh nghiệm 35

Bảng 3 11: Phối hợp carbapenem trong phác đồ thay thế 36

Bảng 3 12: Đặc điểm chung của bệnh nhân VPTM 37

Bảng 3 13: Các loại tác nhân VPTM 38

Bảng 3 14: Độ nhạy của vi khuẩn với carbapenem trên bệnh nhân VPTM 40

Bảng 3 15: Chỉ định dùng carbpanem tại thời điểm trước VPTM 41

Bảng 3 16: Tỷ lệ bệnh nhân được dự đoán đúng KS ban đầu so với kết quả KSĐ 42

Bảng 3 17: Sự phù hợp về liều dùng - tần suất đưa liều của carbapenem 44

Bảng 3 18: Thời gian tiêm, truyền carbapenem 45

Bảng 3 19: Tình hình sử dụng carbapenem khi có KSĐ đến lúc bệnh nhân ra viện 46

DANH MỤC CÁC HÌNH VẼ, ĐỒ THỊ

Hình 3 1 : Hiệu quả điều trị chung 36

Hình 3 2: Liên quan giữa vi khuẩn và thời điểm xảy ra VPTM 39

Hình 3 3: Tỷ lệ KSBĐ carbapenem phù hợp và không hợp theo hướng dẫn 42

Hình 3 4: Tỷ lệ lựa chọn carbapenem phù hợp và không phù hợp theo KSĐ 43

Hình 3 5: Tình trạng ra viện của bệnh nhân 47

1

ĐẶT VẤN ĐỀ

Trong thập kỷ qua, chúng ta đã chứng kiến sự gia tăng đáng kể tỷ lệ và số lượng các vi khuẩn kháng lại rất nhiều các thuốc kháng sinh Vi khuẩn đa kháng hiện được coi là một bệnh toàn cầu và là một vấn đề chính về sức khoẻ cộng đồng [42] Sử dụng quá mức các kháng sinh, đặc biệt là các kháng sinh toàn thân, là một trong những nguyên nhân chính dẫn đến sự đề kháng của vi khuẩn [26]

Carbapenem là kháng sinh beta-lactam phổ rộng, khả năng dung nạp tốt và tương đối ít độc tính, ít bị kháng [38], [68], là kháng sinh rất có hiệu quả, đặc biệt là đối với nhiễm khuẩn bệnh viện nghiêm trọng, một trong những kháng sinh lựa chọn cuối cùng được sử dụng cho các bệnh nhiễm khuẩn kháng hoặc có khả năng kháng với các kháng sinh beta-lactam khác [58], [26] Kinh nghiệm lâm sàng qua nhiều năm đã khẳng định hiệu quả của carbapenem và nhiều bác sĩ coi đó là một trong những lựa chọn đáng tin cậy nhất để điều trị bệnh nhân nặng với bệnh nhiễm khuẩn bệnh viện [44] Chính bởi việc sử dụng rộng rãi nhóm kháng sinh này, sự xuất hiện và lây lan nhanh chóng của các chủng kháng carbapenem, chủ yếu là các chủng vi khuẩn Gram âm đã thành một vấn đề toàn cầu quan trọng trong chăm sóc sức khỏe cộng đồng

Một trong những vai trò quan trọng của carbapenem là lựa chọn trong điều trị viêm phổi liên quan đến thở máy (VPTM) Đây là bệnh nhiễm khuẩn bệnh viện phổ biến và nghiêm trọng nhất trong đơn vị chăm sóc tích cực và là nguyên nhân chính có liên quan đến tỷ lệ bệnh tật và tử vong ở nhiều quốc gia [61], [60] Cũng chính vì lý do

đó, sử dụng carbapenem như thế nào cho hợp lý, hiệu quả mà vẫn bảo tồn được nhóm kháng sinh dự trữ này là nhiệm vụ quan trọng của các bác sỹ và dược sỹ hiện nay Bệnh viện Nhi Trung ương là bệnh viện tuyến cuối, chuyên điều trị cho đối tượng bệnh nhân là trẻ em, với số lượng bệnh nhân đông khoảng 70.000 bệnh nhân nội trú mỗi năm, bệnh viện thường xuyên tiếp nhận các trường hợp nhiễm khuẩn nặng, đều có chỉ định dùng kháng sinh, trong đó nhóm carbapenem cũng chiếm lượng khá lớn trong số kháng sinh được tiêu thụ tại bệnh viện

Qua khảo sát sơ bộ tình hình sử dụng carbapenem tại bệnh viện Nhi Trung ương, số lượng kháng sinh carbapenem sử dụng hàng tháng tương đối lớn, đặc biệt ở các khoa: Hồi sức cấp cứu, Hồi sức ngoại, Hồi sức Hô hấp, Truyền nhiễm, Hô hấp Tuy nhiên, hiện nay chưa có một nghiên cứu cụ thể nào được tiến hành nhằm đánh giá

về tình hình sử dụng nhóm thuốc này Để hạn chế tình trạng kháng thuốc và sử dụng kháng sinh dự trữ này một cách hợp lý, chúng tôi thực hiện đề tài: “Phân tích tình hình

sử dụng kháng sinh nhóm carbapenem tại một số khoa bệnh viện Nhi Trung ương” với các mục tiêu:

Từ kết quả nghiên cứu, chúng tôi hy vọng sẽ góp phần vào việc xác định chiến lược sử dụng carbapenem và ngăn ngừa tình trạng kháng thuốc tại bệnh viện

3

Chương I – TỔNG QUAN

1.1 ĐẠI CƯƠNG VỀ NHÓM CARBAPENEM

Trong số các carbapenem, imipenem và meropenem được sử dụng nhiều nhất,

ertapenem rất ít khi sử dụng và doripenem chưa thấy được sử dụng

Cấu trúc chung của nhóm carbapenem tương tự các penicillin nhưng S ở vị trí 4

đã được thay bằng C và vị trí 2 có nối đôi Vị trí 6 có cấu hình ngược với penicillin, không còn nhánh acylamino mà thay vào đó là nhóm 2-hydroxyethyl với cấu hình R, làm cho carbapenem có khả năng kháng enzym -lactamase Thienamycin là dẫn xuất

tự nhiên của carbapenem lần đầu tiên được phân lập từ vi khuẩn Streptomyces cattleya

vào năm 1976 Tuy nhiên, thienamycin có nhóm amin trong phân tử, là một tác nhân

ái nhân cho nên kém bền về mặt hóa học Meropenem và imipenem là các dẫn chất tổng hợp của thienamycin, đều có chứa nhóm 6-hydroxyethyl cho nên cũng có khả

4

năng kháng enzym -lactamase, nhưng không còn nhóm amin trong phân tử cho nên bền hơn thienamycin về mặt hóa học Meropenem khác cấu trúc với imipenem có một nhóm methyl ở vị trí C1, không bị phân hủy bởi DHP-1 là bởi nhóm methyl này Meropenem khác với imipenem do có một nhóm thế pyrolidinyl ở vị trí số 2 Điều này được cho là nguyên nhân dẫn đến hoạt động kháng khuẩn vượt trội hơn so với

imipenem trên các vi khuẩn Gram âm bao gồm P Aeruginosa [15]

1.1.2 Dƣợc động học

Hấp thu

Carbapenem không hấp thu qua đường tiêu hóa, chỉ dùng tiêm tĩnh mạch Nồng

độ meropenem huyết tương đạt đỉnh (Cmax) khoảng 30 mg/l sau khi tiêm tĩnh mạch một liều chuẩn Thời gian bán hủy (t½) khoảng 1 giờ, và diện tích dưới đường cong (AUC) tăng lên tuyến tính theo liều [56]

Imipenem được phân bố rộng rãi trong mô và các dịch cơ thể [20], thâm nhập vào mô phổi 1 giờ sau khi tiêm tĩnh mạch 1000mg là 5-9 mg/l

Sovới imipenem, meropenem tương đối bền với dehydropeptidase - I (DHP-I),

do đó không cần thiết phải dùng cùng với chất ức chế DHP-I, như cilastatin Khoảng 70% meropenem được bài tiết qua thận dưới dạng không chuyển hóa [45], [56]

Thải trừ

Thuốc thải trừ chủ yếu qua nước tiểu

Imipenem được thải trừ khoảng 70% qua thận dưới dạng còn hoạt tính trong vòng 10 giờ sau khi dùng thuốc Thuốc không tích lũy trong huyết tương hoặc nước tiểu, ngay cả với liều điều trị thông thường là 6 giờ một lần

Meropenem chủ yếu thải bởi thận, với 50-75% liều được thải trừ dưới dạng

AUC (mg.h/l)

T 1/2 (h) V d (l/kg)

% Liên kết pro- tein

% bài tiết không thay đổi

Imipenem

0,5 30 - 35 42,2 1 0,23 –

0,31 20

60 – 70 (với cilas-tatin)

1 60 - 70 186

Meropenem

0,5 26 27,2-32,4 1 0,23-0,35 2 70

1 50 - 60 66,9-77,5 Thời gian bán thải của imipenem tăng lên đến 4 giờ và meropenem đến 7 giờ ở những bệnh nhân có độ thanh thải creatinin dưới 10 ml/phút [39]

1.1.3 Dƣợc lực học

Cũng giống như các kháng sinh beta-lactam khác, tác dụng diệt khuẩn của bapenem không phụ thuộc vào nồng độ, nhưng phụ thuộc vào thời gian nồng độ thuốc trong huyết tương lớn hơn nồng độ ức chế tối thiểu (T>MIC) [69]

car-Cơ chế tác dụng

Giống như tất cả các thuốc kháng sinh beta-lactam, carbapenem có hoạt tính diệt khuẩn bằng cách ức chế sự tổng hợp thành tế bào vi khuẩn bằng cách liên kết và khử hoạt tính các protein gắn với penicillin (PBPs) [69] Từ đó, ngăn chặn sự liên kết của các sợi peptidoglycan, carbapenem ức chế sự tổng hợp thành tế bào vi khuẩn và vi khuẩn bị tiêu diệt [36]

Hoạt tính của carbapenem cao hơn so với các kháng sinh phổ rộng khác là do một số yếu tố: có phân tử nhỏ hơn cephalosporin và là các chất lỏng lưỡng cực, tạo thuận lợi cho sự thâm nhập nhanh qua màng ngoài của Gram âm; có ái lực cao đối với các protein gắn với penicillin thiết yếu (PBP-2, PBP-4, PBP-3 và PBP-1b); kháng lại một lượng lớn các β-lactamase từ vi khuẩn Gram dương và Gram âm [45]

Imipenem dễ bị thoái hóa bởi enzym dehydropeptidase-1 (DHP-1) và do đó cần phải dùng phối hợp với thuốc ức chế DHP-1, cilastatin Các carbapenem sau này đã tăng tính ổn định cho DHP-1 và không cần chất ức chế DHP-1 [39], [44], [52], [65]

(methicillin-susceptible S.aureus - MSSA), S pyogenes, và S pneumoniae Tuy nhiên

carbapenem có tác dụng kém trên MRSA và các loại cầu khuẩn đường ruột do khả năng đề kháng nội tại của các loài vi khuẩn này

Các carbapenem cũng có tác dụng tốt trên hầu hết các loài vi khuẩn Gram âm,

bao gồm Enterobacter, E coli, Morganella morganii, và Klebsiella Với các loài P

aeruginosa đề kháng, doripenem và meropenem có hiệu lực cao, bởi 2 kháng sinh này

đòi hỏi nhiều cách thức đề kháng khác nhau Imipenem ít hiệu lực hơn trên P

aeru-ginosa, còn ertapenem thì tác dụng kém trên loài vi khuẩn này

Tất cả các carbapenem đều có tác dụng khá tốt trên các vi khuẩn kị khí Mặc dù

có thể được dùng điều trị nhiễm khuẩn trong ổ bụng, nhưng không phải là liệu pháp ưu tiên (first-line) cho chỉ định này

Các carbapenem không có tác dụng trên các loài vi khuẩn không điển hình, bởi vì những loài vi khuẩn này không có thành tế bào, là đích tác động của kháng sinh car-bapenem [64]

Các nghiên cứu về vi khuẩn đã chỉ ra rằng hoạt tính của meropenem tương tự như imipenem, và đều có phổ kháng khuẩn rộng nhất hiện trong nhóm β-lactam cho đến thời điểm hiện tại [67]

Đối với vi khuẩn Gram dương, imipenem có tác dụng mạnh gấp 2-4 lần so với

meropenem Imipenem tác dụng mạnh hơn meropenem trên các chủng

Staphylococ-cus, Streptococcus bao gồm Streptococcus pneumoniae và Enterococcus faecalis, Clostridium spp Ngược lại, meropenem tác dụng mạnh gấp 2-16 lần so với imipenem

trênvi khuẩn Gram âm Đối với Enterobacteriaceae, meropenem tác dụng mạnh hơn

imipenem từ 4 đến 16 lần Meropenem hơn khoảng 8 lần so với imipenem trên

Haemophilus influenzae và Neisseria gonorrhoeae Meropenem và imipenem đều có

tác dụng trên Streptococcus và các vi khuẩn kị khí như B fragilis và các vi khuẩn nhóm Bacteroides, Ngoài ra, chúng cũng có hoạt tính tương tự đối với vi khuẩn kị khí

Gram dương Carbapenem có tác dụng mạnh hơn ceftazidim, gentamicin hoặc ciprofloxacin, và tương tự hoạt tính với piperacillin/tazobactam trên vi khuẩn Gram

7

dương [39], [67]

1.1.4 Chỉ định

Là chất lâu đời nhất của carbapenem, imipenem vẫn được sử dụng phổ biến, mặc

dù nó có nhiều nhược điểm so với carbapenem mới hơn

Imipenem/cilastatin được chỉ định trong các trường hợp nhiễm khuẩn ở người lớn và trẻ từ 1 tuổi trở lên, bao gồm: nhiễm khuẩn trong ổ bụng, viêm phổi nặng bao gồm viêm phổi bệnh viện và viêm phổi thở máy, nhiễm trùng trong và sau sinh, nhiễm trùng đường tiết niệu phúc tạp, nhiễm trùng da mô mềm, ngoài ra còn được sử dụng trong điều trị các bệnh sốt giảm bạch cầu trung tính có nghi ngờ nhiễm khuẩn Các chỉ định của meropenem cũng giống với imipenem, ngoài ra còn có: viêm màng não cấp tính do vi khuẩn và nhiễm trùng phế quản phổi xơ nang và được sử dụng để điều trị trong nhiễm trùng ở người lớn và trẻ từ 3 tháng tuổi trở lên [71], [72]

Cũng theo cơ quan quản lý thực phẩm và dược phẩm Hoa Kỳ (FDA), imipenem không được chỉ định trong các nhiễm khuẩn ở hệ thần kinh trung ương do xu hướng gây động kinh ở bệnh nhân có yếu tố nguy cơ cao, còn meropenem lại hay được dùng

để điều trị viêm màng não do vi khuẩn [45]

1.1.5 Tác dụng không mong muốn

Carbapenem nhìn chung được dung nạp tốt, tương đối an toàn Phản ứng dị ứng với các hợp chất β-lactam là những tác dụng phụ thường gặp nhất trong điều trị car-bapenem: bao gồm phát ban, nổi mày đay và mẫn cảm Các tác dụng phụ chủ yếu như tiêu chảy, viêm đại tràng giả mạc, rối loạn đông máu, độc thận và độc gan gây ra với tần số tương tự như so với các thuốc khác [52]

1.1.6 Tương tác thuốc

Một số báo cáo cho thấy, khi dùng đồng thời carbapenem và acid valproic, nồng

độ acid valproic trong máu có thể giảm tới 60 đến 100% trong khoảng hai ngày, dẫn đến không kiểm soát được cơn động kinh, vì thế không nên dùng phối hợp hai loại thuốc này

Tình trạng co giật đã được báo cáo ở những bệnh nhân dùng imipenem/cilastatin

và ganciclovir Do đó, không nên phối hợp trừ khi lợi ích lớn hơn nguy cơ Dùng đồng thời imipenem/cilastatin và probenecid làm tăng nồng độ và kéo dài thời gian bán thải của imipenem trong huyết tương Việc phục hồi trong nước tiểu của imipenem dưới dạng không chuyển hóa giảm xuống khoảng 60% khi imipenem/cilastatin được dùng với probenecid Probenecid cạnh tranh với meropenem trong việc bài tiết ở ống thận

và do đó ức chế sự bài tiết thận của meropenem làm tăng thời gian bán thải và nồng độ trong huyết tương của meropenem [71], [72]

điều trị nhiễm khuẩn Enterobacteriaceae (Escherichia coli, Klebsiella, Enterobacter)

[59]

Sự kháng thuốc đối với cephalosporin thế hệ thứ ba chủ yếu do các enzym gọi là beta-lactamase phổ rộng (ESBLs); các enzym này phá hủy nhiều loại thuốc kháng sinh beta-lactam ESBLs có khả năng lây truyền giữa vi khuẩn và thậm chí giữa các

loài vi khuẩn Vì các chủng E coli sinh ESBL cũng kháng với một số loại thuốc

kháng sinh khác, carbapenem thường được chọn là kháng sinh duy nhất để điều trị nhiễm khuẩn nặng do vi khuẩn sản xuất ESBL [51], [59]

Năm 1982, ESBL đầu tiên đã được xác định trong một ca bệnh nhiễm trùng K

pneumoniae ở Đức Kể từ đó đã xác định được hơn 200 biến thể ESBL, một trong số

đó đã lan rộng khắp thế giới Hơn nữa, nhiều biến thể ESBL ban đầu được nhận diện

ở K pneumoniae sau đó đã chuyển sang E coli Các chủng ESBL dương tính có khả

năng đề kháng với tất cả các thuốc kháng khuẩn beta-lactam mở rộng như cephalosporin, và đối với những chủng này, carbapenem là lựa chọn điều trị duy nhất [51]

Imipenem hay meropenem không chịu tác động bởi các vi khuẩn sinh ESBL như

là các cephalosporin thế hệ 3 hay các fluoroquinolon, do vậy đây là các kháng sinh được khuyến cáo sử dụng thay thế cho chỉ định cephalosporin thế hệ 3 hay fluoro-quinolon để ngăn được nguy cơ bùng phát nhiễm khuẩn bệnh viện do các vi khuẩn ESBL [23] Ngoài ra, nhờ phổ rộng, hiệu quả trên các trực khuẩn đường ruột sinh

ESBL, và cũng được xem là hiệu quả nhất trên các vi khuẩn đa kháng như P

aeru-ginosa, A baumanii, imipenem và meropenem là các kháng sinh được khuyến cáo sử

dụng trong liệu pháp xuống thang Từ các nghiên cứu đã cung cấp thêm các bằng chứng để các nhà lâm sàng nên ưu tiên chọn lựa meropenem vì kháng sinh này cho

tác động in-vitro hiệu quả hơn, đặc biệt là trên các vi khuẩn có tỷ lệ đề kháng cao như

P aeruginosa, B cepacia và A baumanii Điều này càng cho thấy carbapenem rất

hiệu quả để điều trị các bệnh nhiễm khuẩn bệnh viện nặng [25], [23]

9

1.2 MỘT SỐ HƯỚNG DẪN SỬ DỤNG KHÁNG SINH CARBAPENEM

1.2.1 Hướng dẫn chẩn đoán và điều trị một số bệnh thường gặp ở trẻ em (Ban hành

kèm theo Quyết định số 3312/QĐ-BYT ngày 07/8/2015 của Bộ trưởng Bộ y tế) [4]

Kháng sinh carbapenem được chỉ định cho các bệnh:

- Viêm phổi liên quan đến thở máy

- Nhiễm khuẩn huyết trên bệnh nhân đặt catheter máu

- Viêm nội tâm mạc nhiễm khuẩn

- Nhiễm khuẩn huyết

- Sốt giảm bạch cầu hạt

- Viêm màng não mủ

1.2.1.1 Viêm phổi liên quan đến thở máy

- Thời gian điều trị kháng sinh trung bình 14 ngày

- Chọn lựa kháng sinh tùy theo thời điểm xuất hiện viêm phổi và mức độ nặng của viêm phổi:

+ Viêm phổi sớm hoặc viêm phổi mức độ trung bình: Cephalosporin thế hệ 3

(cefotax-im hoặc ceftriaxon) hoặc quinolon (ciprofloxacin/pefloxacin)

+ Viêm phổi muộn hoặc viêm phổi mức độ nặng (viêm phổi có chỉ định đặt nội khí quản hoặc viêm phổi kèm sốc) hoặc nguy cơ nhiễm vi khuẩn đa kháng:

 Cephalosporin kháng Pseudomonas (ceftazidim hoặc cefepim)

 Hoặc carbapenem kháng Pseudomonas (imipenem hoặc meropenem) bapenem được chọn lựa trong trường hợp ESBL dương tính hoặc Acinetobac-

Car-ter

 Hoặc cephalosporin thế hệ 3/ức chế betalactamse (cefoperazon-sulbatam)

Phối hợp với: Aminoglycosid hoặc quinolon (ciprofloxacin/pefloxacin) Thêm vancomycin nếu nghi tụ cầu

Lưu ý: Vi khuẩn Gram (-) đa kháng: xem xét truyền tĩnh mạch kháng sinh carbapenem

kéo dài từ 3 – 4 giờ để làm tăng thời gian nồng độ kháng sinh trên nồng độ ức chế tối

thiểu để tăng mức độ diệt khuẩn Vi khuẩn Acinetobacter đa kháng, kháng tất cả kháng

sinh: phối hợp thêm colistin

1.2.1.2 Nhiễm khuẩn huyết trên bệnh nhân đặt catheter mạch máu

- Thời gian điều trị kháng sinh từ 10 - 14 ngày

10

 Hoặc quinolon (ciprofloxacin/pefloxacin)

 Hoặc carbapenem (imipenem/meropenem) + hoặc ticarcillin - clavulanic hoặc cefoperazon - sulbactam

Phối hợp với aminoglycosid (amikacin)

- Nghi mắc nấm: Amphotericin B hoặc fluconazol trong 2 tuần

1.2.1.3 Viêm nội tâm mạc nhiễm khuẩn

Bệnh nhân viêm nội tâm mạc nhiễm khuẩn nếu cần chỉ định carbapenem thì dùng như sau:

- Carbapenem: imipenem/cilastatin: 60-100mg/kg/24h IV, cách nhau 6h

1.2.1.4 Nhiễm khuẩn huyết

- Tác nhân nhiễm khuẩn cộng đồng thường gặp:

+ Dựa vào ổ nhiễm khuẩn tìm thấy hoặc nghi ngờ, nếu là nhiễm trùng tiêu hóa

gan mật, các định được tác nhân vi khuẩn Gr (-), Enterbacteriaceae thì dùng như sau:

 Cefotaxim/ceftriaxon

 Hoặc fluoroquinolone (ciprofloxacin hoặc pefloxacin)

 Hoặc carbapenem (imipenem/ meropenem) khi có sốc nhiễm khuẩn

 Cần phối hợp aminoglycoside (gentamicin/amikacin)

 Có thể thêm metronidazol nếu nghi vi khuẩn kỵ khí

- Nếu là nhiễm khuẩn bệnh viện: Thường do vi khuẩn đa kháng

+ Áp dụng liệu pháp xuống thang bắt đầu với kháng sinh phổ rộng Sau 48 - 72 giờ tùy đáp ứng lâm sàng và kết quả vi sinh sẽ chọn lựa kháng sinh phổ hẹp phù hợp

+ Thường kết hợp kháng sinh để tăng mức độ diệt khuẩn

+ Kháng sinh: imipenem/meropenem hoặc quinolon hoặc ticarcillin – clavulinic acid hoặc cefoperazon-sulbactam + amikacin

+ Phối hợp thêm vancomycin nếu nghi do tụ cầu

- Nếu là nhiễm khuẩn cộng đồng không tìm thấy ổ nhiễm khuẩn:

Trong trường hợp được chỉ định carbapenem thì dùng như sau:

+Trẻ < 2 tháng tuổi: Nếu có kèm sốc nhiễm khuẩn: quinolon hoặc ceftazidim hoặc cefepim hoặc imipenem/meropenem

+ Trẻ > 2 tháng tuổi: Nếu có kèm sốc nhiễm khuẩn: quinolon hoặc ceftazidim hoặc cefepim hoặc imipenem/meropenem

+ Trên cơ địa suy giảm miễn dịch hoặc giảm bạch cầu hạt: Nếu có kèm sốc: dùng imipenem/meropenem + amikacin

1.2.1.5 Sốt giảm bạch cầu hạt

Liệu pháp kháng sinh phổ rộng theo kinh nghiệm càng sớm càng tốt:

11

- Liệu pháp KS kinh nghiệm: Một KS nhóm β - lactam có tác dụng với trực khuẩn mủ xanh đơn thuần hoặc kết hợp aminoglycosid (tobramycin, amikacin)

- Lựa chọn ban đầu có thể là:

+ Hoặc piperacillin - tazobactam hoặc cefoperazon, ceftazidim, cefepim

+ Hoặc carbapenem (imipenem-cilastatin hoặc meropenem): nếu sốt cao liên tục, rét run, giảm bạch cầu hạt nặng

cấy dương tính với H influenzae:

+ Dùng cefotaxim hoặc ceftriaxon Thời gian điều trị thường từ 7-10 ngày Nếu không đáp ứng phối hợp pefloxacin 10 – 15 mg/kg/ngày chia 2 -3 lần truyền tĩnh mạch trong ngày hay meropenem 120mg/kg/ngày chia 3-4 lần tiêm mạch hay truyền tĩnh mạch

1.2.2 Hướng dẫn và quản lý sử dụng kháng sinh tại bệnh viện Nhi Trung ương

Kháng sinh carbapenem được chỉ định cho các bệnh:

- Viêm phổi mắc phải tại bệnh viện, viêm phổi liên quan đến thở máy

- Nhiễm khuẩn huyết

- Bệnh lý nhiễm khuẩn thần kinh

- Viêm phúc mạc thứ phát

1.2.2.1 Viêm phổi mắc phải tại bệnh viện (liều kháng sinh phụ thuộc vào tình trạng

lâm sàng và kết quả kháng sinh đồ) [6]

 Viêm phổi bệnh viện nặng

- Vi khuẩn thường gặp: K pneumoniae, P.aeruginosa, Enterobacter, Acinetobacter,

Staphylococcus aureus

- Kháng sinh và liều lượng:

+ Ceftazidim phối hợp với: Ciprofloxacin, hoặc gentamicin, hoặc tobramycin hoặc amikacin (tiêm tĩnh mạch)

+ Hoặc piperacillin-tazobactam phối hợp với: Ciprofloxacin, hoặc gentamicin, hoặc tobramycin hoặc amikacin (tiêm tĩnh mạch)

+ Carbapenem: imipenem (12-25mg/kg mỗi 6 giờ) hoặc meropenem (20mg/kg mỗi 8 giờ phối hợp: ciprofloxacin, hoặc gentamicin, hoặc tobramicin, hoặc amikacin (tiêm tĩnh mạch)

12

 Viêm phổi thở máy: (như viêm phổi mức độ nặng)

- Hoặc: aminosid (truyền tĩnh mạch) phối hợp với on/levofloxacin/ciprofloxacin/ampicillin-sulbactam/vancomycin (hoặc linezolid)

ceftriax Trường hợp nguy cơ nhiễm vi khuẩn đa kháng:

+ Kết hợp một kháng sinh nhóm A và một kháng sinh nhóm B, cân nhắc thêm nhóm C hoặc D hoặc E:

 Nhóm A: cefepim, ceftazidim, imipenem, meropenem, piperacillin-tazobactam

 Nhóm B: ciprofolxacin, levofloxacin, amikacin, gentamicin, tobramycin

 Nhóm C: (nghi tụ cầu kháng methicillin): linezolid, vancomycin

 Nhóm D: (nghi nhiễm nấm): fluconazol, itraconazol, amphotericin

 Nhóm E: (nghi ngờ vi khuẩn Gr (-) đã kháng carbapenem): colistin, tigecylin,

fosfomycin

1.2.2.2 Nhiễm khuẩn huyết (Giảm bạch cầu hạt<500)

- Vi khuẩn thường gặp: Streptococcus pneumoniae, Neisseria meningitidis,

+ Nghi tụ cầu MRSA thêm: vancomycin

+ Nghi vi khuẩn Gr (-) đa kháng (kháng carbapenem): thêm colistin

+ Nghi ngờ vi khuẩn kị khí: metronidazol [6]

1.2.2.3 Bệnh lý nhiễm khuẩn thần kinh (Chấn thương, phẫu thuật, dò dịch não tủy)

- Vi khuẩn thường gặp: Streptococcus pneumoniae, Staphyloccocus aureus,

Clostridi-um spp

- Kháng sinh và liều lượng:

+ Carbapenem: meropenem 10-20mg/kg (tiêm tĩnh mạch) mỗi 8 giờ

+ Kháng sinh phối hợp: thêm vancomycin

1.2.2.4 Viêm phúc mạc (Thứ phát)

- Vi khuẩn thường gặp: E.coli, K.pneumoniae, Enterococus, Clostridium

- Kháng sinh và liều lượng:

+ Kháng sinh phối hợp: metronidazol [6]

1.3 TỔNG QUAN VỀ VIÊM PHỔI LIÊN QUAN ĐẾN THỞ MÁY

1.3.1 Dịch tễ học

1.3.1.1 Trên thế giới

Các nghiên cứu dịch tễ học của Hoa Kỳ báo cáo tỷ lệ mắc bệnh viêm phổi liên quan thở máy (VPTM) từ 2 đến 16 đợt mỗi 1000 ngày thở máy Ước tính nguy cơ VPTM là 3% mỗi ngày trong 5 ngày đầu tiên thông khí cơ học, 2% mỗi ngày từ ngày

5 đến ngày 10 và 1% mỗi ngày cho những ngày còn lại Tuy nhiên, với các báo cáo trước đó, VPTM dường như đang giảm, có thể là do thực hiện tốt các chiến lược phòng ngừa [30]

Ở cả Châu Âu và Hoa Kỳ, bệnh viêm phổi là nguyên nhân thường gặp trong nhiễm khuẩn bệnh viện tại các ICU Mặc dù gần 90% các đợt viêm phổi bệnh viện (VPBV) xảy ra trong quá trình thở máy ở bệnh nhân ICU, nhưng thường khó xác định được tỷ lệ chính xác của VPTM vì có thể lẫn với các nhiễm khuẩn đường Hô hấp dưới khác, như viêm phế quản tràn khí Truyền nhiễm ở bệnh nhân thở máy Dữ liệu công

bố bởi chương trình giám sát nhiễm trùng do Nosocomial Infection cho thấy trong các ICU nhi khoa, VPTM đứng thứ hai trong số các nguyên nhân thường gặp gây nhiễm trùng bệnh viện (Cernada 2013, Richards 1999), chiếm 20% số ca nhiễm bệnh tại các bệnh viện đa khoa nhi khoa, với tỷ lệ 6/1000 ngày thở máy [53] Có 23,6% tỷ lệ mắc VPTM được báo cáo từ nguồn gốc châu Âu, tiếp theo là 6,6% và 6,7% ở Ý và Úc [41] VPTM là bệnh nhiễm trùng phổ biến nhất trong bệnh viện do các bệnh nhân chăm sóc đặc biệt ở trẻ em và trẻ sơ sinh (NICU) Các nghiên cứu giám sát nhiễm khuẩn bệnh viện ở bệnh nhân NICU cho thấy viêm phổi chiếm từ 6,8% đến 32,3% số ca nhiễm bệnh [37]

Theo các báo cáo trong vài năm gần đây, tỷ lệ mắc VPTM ở trẻ sơ sinh và trẻ nhỏ

là khá cao với 1/1000 ngày thở máy cũng có thể lên đến 63/1000 ngày thở máy trong các tài liệu khác nhau trên các khu vực địa lý khác nhau Một nghiên cứu còn cho thấy

tỷ lệ ở các nước có thu nhập thấp cao hơn so với các nước có thu nhập trung bình

1.3.1.2 Tại Việt Nam

Tình hình viêm phổi liên quan thở máy có thay đổi tùy vào các bệnh viện và giai

- Năm 2013 – 2015: Viêm phổi liên quan thở máy ở trẻ ngoài tuổi sơ sinh tại khoa Hồi sức cấp cứu, Bệnh viện Nhi Trung ương, là khá phổ biến, tỷ lệ mới mắc 34,0 % (125/368) và tỷ suất mật độ mới mắc là 31,2/1000 ngày thở máy Tỷ lệ viêm phổi liên quan thở máy tăng lên theo thời gian thở máy và thời gian nằm tại khoa Hồi sức cấp cứu [16]

1.3.2 Định nghĩa viêm phổi liên quan đến thở máy

Theo hướng dẫn năm 2016 của Hội Lồng ngực Mỹ (The American Thoracic ciety) và hội Bệnh nhiễm trùng Mỹ (Infectious Diseases Society of America), viêm phổi liên quan thở máy là viêm phổi xuất hiện sau khi đặt ống nội khí quản 48 giờ Viêm phổi bệnh viện và viêm phổi liên quan thở máy được coi là hai nhóm bệnh riêng biệt [29], [24], [49]

So-1.3.3 Cơ chế bệnh sinh và các yếu tố nguy cơ

1.3.3.1 Cơ chế bệnh sinh

VPTM xảy ra trong vòng 48 giờ sau khi đặt nội khí quản thường được gọi là khởi phát sớm, VPTM xảy ra sau thời gian này được gọi là khởi phát muộn Cơ chế bệnh sinh của VPTM thường đòi hỏi có hai quy trình quan trọng:

- Sự xâm nhập của vi khuẩn trong đường tiêu hóa-khí quản

- Sự hít phải các chất bài tiết ở đường Hô hấp dưới

Vì vậy các chiến lược để ngăn ngừa VPTM thường tập trung vào việc giảm gánh nặng vi khuẩn xâm nhập đường tiêu hóa, giảm tỷ lệ hít hoặc cả hai [24]

1.3.3.2 Căn nguyên vi khuẩn

15

+ Klebsiella pneumoniae

+ Pseudomonas aeruginosa

+ Acinetobacter species

+ Staphyloccocus aureus kháng methicillin (MRSA), tỉ lệ vào khoảng 25% [4]

P aeruginosa là loại vi khuẩn Gram âm đa kháng phổ biến nhất gây ra VPTM

Các yếu tố nguy cơ cũng giống như của MRSA Bệnh nhân bị viêm phổi do P

aeru-ginosa đa kháng tăng nguy cơ nhiễm khuẩn huyết nặng và tử vong [27]

1.3.3.3 Các yếu tố nguy cơ

Theo hướng dẫn năm 2016 của Hội Lồng ngực Mỹ (The American Thoracic ciety) và hội Bệnh nhiễm trùng Mỹ (Infectious Diseases Society of America), nguy cơ mắc căn nguyên đa kháng của viêm phổi liên quan thở máy (VPTM):

So Điều trị kháng sinh đường tĩnh mạch 90 ngày trước đó,

- Nhập viện ≥5 ngày trước khi xảy ra VPTM

- Sốc nhiễm khuẩn tại thời điểm VPTM

- Hội chứng suy Hô hấp cấp tính (ARDS) trước khi VPTM

- Lọc máu thay thế thận cấp trước VPTM

Theo các nghiên cứu, hôn mê tại thời điểm nhập viện ICU có liên quan đến nguy

cơ VPTM do vi khuẩn đa kháng thấp Sử dụng corticosteroid toàn thân có liên quan với nguy cơ tăng VPTM do vi khuẩn đa kháng chỉ trong một nghiên cứu, nhưng do thiếu báo cáo về liều và thời gian cụ thể, sử dụng corticosteroid không được chấp nhận như là một yếu tố nguy cơ cho VPTM do vi khuẩn đa kháng [29]

1.3.4 Chẩn đoán viêm phổi liên quan thở máy

Tiêu chuẩn vàng để chẩn đoán VPTM là đánh giá trực tiếp mô bệnh học qua sinh thiết mô phổi hoặc qua autopsy (mổ tử thi bệnh nhân vừa mới tử vong) hoặc cấy dịch chọc hút phổi Tuy vậy xét nghiệm này khó có thể thực hiện được trên bệnh nhân, do đó các tác giả đã thống nhất đưa ra các tiêu chuẩn về lâm sàng, X-quang và cấy vi khuẩn

- Khí máu xấu đi

Tuy vậy cần lưu ý rằng các dấu hiệu lâm sàng trên đây chỉ có độ nhạy và độ đặc hiệu thấp so với tiêu chuẩn giải phẫu bệnh học Tiêu chuẩn này nhiều khi cũng khó

16

phân biệt được với các bệnh nhân nhiễm trùng huyết hoặc các đáp ứng viêm hệ thống khác Vì vậy cần phải kết hợp thêm với các thay đổi trên phim X-quang và các kết quả cấy vi khuẩn để chẩn đoán xác định

1.3.4.2 Tiêu chuẩn X-quang phổi

Với những bệnh nhân có bệnh tim phổi như ARDS, loạn sản phổi-phế quản, bệnh phổi tắc nghẽn mãn tính hoặc phù phổi thì cần ít nhất hai phim X-quang, trường hợp không có tình trạng nói trên cần ít nhất hơn một phim X-quang có hình ảnh thâm nhiễm mới hoặc tiến triển, hình ảnh đông đặc phổi hoặc hang phổi, mờ rốn phổi [4],

[55], xuất hiện các túi khí thành mỏng ở trẻ từ 1 tuổi trở xuống Lưu ý: Trên những

bệnh nhân không có nền bệnh lý tim phổi (VD: hội chứng suy Hô hấp, hội chứng loạn sản phế quản - phổi, phù phổi, hoặc bệnh phổi tắc nghẽn mạn tính (COPD) thì có một hình ảnh chẩn đoán là được [70]

1.3.4.3 Tiêu chuẩn xét nghiệm vi khuẩn

Cấy vi khuẩn để xác định vi khuẩn gây bệnh vừa là tiêu chuẩn để chẩn đoán vừa

là để hướng dẫn lựa chọn kháng sinh trong điều trị Bệnh phẩm có thể được lấy theo nhiều cách, xâm nhập hoặc không xâm nhập

Cho đến nay lấy bệnh phẩm bằng phương pháp cấy dịch rửa phế quản phế nang được nhiều tác giả công nhận là phương pháp cho kết quả chính xác hơn cả Có 2 phương pháp lấy dịch rửa phế quản phế nang là lấy qua soi phế quản và không qua soi phế quản Ở trẻ em thì phương pháp lấy dịch rửa phế quản không qua soi phế quản phù hợp hơn và kết quả cũng tương tự như soi phế quản

Ngoài ra người ta cũng có thể lấy bệnh phẩm qua phương pháp hút dịch khí phế quản qua ống nội khí quản Phương pháp này cũng có giá trị nhưng có thể bị nhiễm các vi khuẩn từ đường Hô hấp trên nên độ đặc hiệu thấp [7]

1.3.4.4 Tiêu chuẩn chẩn đoán VPTM theo CDC 2013

- Với tất cả các bệnh nhân, có ít nhất một trong các dấu hiệu dưới đây:

+ Sốt (>38.0°C hoặc >100.4°F)

+ Bạch cầu giảm ≤ 4000 WBC/mm3 hoặc tăng >12.000 WBC/mm3

Và có ít nhất hai trong các dấu hiệu dưới đây:

+ Xuất hiện đờm mủ hoặc thay đổi đặc tính của đờm, hoặc tăng tiết dịch Hô hấp, hoặc tăng nhu cầu hút đờm dãi

+ Bắt đầu ho hoặc ho nặng lên, hoặc khó thở, hoặc thở nhanh

+ Ran phổi hoặc ran phế quản

+ Tình trạng trao đổi khí máu xấu đi: giảm oxy máu (giảm độ bão hòa oxy máu VD: PaO2/FiO2 ≤ 240), cần tăng nồng độ oxy khí thở vào, hoặc cần thở máy

17

- Các tiêu chí thay thế đối với trẻ dưới 1 tuổi:

+ Tình trạng trao đổi khí máu xấu đi (giảm độ bão hòa oxy máu)

Và có ít nhất ba trong số các dấu hiệu dưới đây:

+ Nhiệt độ không ổn định

+ Bạch cầu giảm ≤4000 WBC/mm3 hoặc tăng >15.000 WBC/mm3) và có hiện tượng dịch chuyển sang trái “left shift” (tăng bạch cầu non) (>10% khoảng bình thường) + Xuất hiện đờm mủ hoặc thay đổi đặc tính của đờm, hoặc tăng tiết dịch Hô hấp, hoặc tăng nhu cầu hút đờm dãi

+ Ngừng thở, thở nhanh, phập phồng cánh mũi cùng với rút lõm lồng ngực hoặc với thở rên

+ Nghe phổi thấy có ran rít, ran ngáy

+ Ho

+ Nhịp tim chậm <100 nhịp/phút hoặc nhanh >170 nhịp/phúttrong máu động mạch

<94%), cần tăng nhu cầu oxy, hoặc cần thở máy)

- Các tiêu chí thay thế cho trẻ >1 tuổi và ≤12 tuổi:

Có ít nhất ba trong các dấu hiệu dưới đây:

+ Sốt (>38 0°C hoặc >100 4°F) hoặc hạ thân nhiệt (<36 0°C hoặc <96 8°F)

+ Bạch cầu giảm ≤4000 WBC/mm3 hoặc tăng >15.000 WBC/mm3

+ Xuất hiện đờm mủ hoặc thay đổi đặc tính của đờm, hoặc tăng tiết dịch Hô hấp, hoặc tăng nhu cầu hút đờm dãi

+ Bắt đầu ho hoặc ho nặng lên, hoặc khó thở, hoặc thở nhanh

+ Ran phổi hoặc ran phế quản

+ Tình trạng trao đổi khí máu xấu đi (giảm độ bão hòa oxy máu (VD: độ bão hòa oxy trong máu động mạch <94%), cần tăng nhu cầu oxy, hoặc cần thở máy) [70]

1.3.5 Điều trị

1.3.5.1 Nguyên tắc điều trị

Các nguyên tắc xác định việc sử dụng kháng sinh đối với VPTM: [57], [3], [33]

- Chọn thuốc kháng sinh theo kinh nghiệm phổ rộng, bắt đầu sớm (trong vòng 1 giờ đầu nếu có kèm theo sốc nhiễm khuẩn) Lựa chọn kháng sinh dựa vào mức độ nặng của viêm phổi và nguy cơ nhiễm vi khuẩn đa kháng

- Dùng kháng sinh với liều lượng thích hợp Nguyên nhân phổ biến nhất của việc tăng

đề kháng kháng sinh là dùng liều dưới liều điều trị trong thời gian dài Điều trị nên tuân thủ các nguyên tắc dược lực và dược động học kháng sinh

- Xuống thang, điều chỉnh kháng sinh khi có kết quả xét nghiệm vi sinh và kháng sinh đồ

18

- Dừng kháng sinh (sau khi đủ thời gian), thông thường 7 ngày, có thể kéo dài 15 – 21 ngày tùy theo loại vi khuẩn và cơ địa bệnh nhân

1.3.5.2 Điều trị kháng sinh ban đầu theo kinh nghiệm

Do tính chất nghiêm trọng của bệnh và sự khó khăn trong việc xác định tác nhân gây bệnh, các bệnh nhân VPTM nặng thường được điều trị theo kinh nghiệm

Theo hướng dẫn ATS 2005, quyết định quan trọng trong liệu pháp kinh nghiệm ban đầu là các yếu tố nguy cơ đối với MDR có trên bệnh nhân hơn là thời điểm bắt đầu của VPTM và lựa chọn kháng sinh kinh nghiệm nên dựa vào nguy cơ gây bệnh do MDR Yếu tố độc lập quan trọng nhất ảnh hưởng đến tử vong ở VPTM là dùng kháng sinh ban đầu không thích hợp và việc sử dụng kháng sinh chậm Do đó, khi đã chẩn đoán VPTM, ngay cả khi không tìm thấy vi khuẩn trong các chất tiết qua đường Hô hấp, cần phải dùng kháng sinh phổ rộng Kháng sinh được lựa chọn trong phác đồ kinh nghiệm ban đầu có phổ tác dụng trên các vi khuẩn thông thường, bệnh nhân cần được điều trị và theo dõi trong ba ngày đầu và sau đó đưa ra quyết định xem có nên tiếp tục hay thay đổi kháng sinh dựa vào đáp ứng của bệnh nhân Khi đã xác định được vi khuẩn

cụ thể, cần được điều trị ngay lập tức thay đổi kháng sinh phổ hẹp Ngoài ra, tất cả các kháng sinh cho VPTM cần được lựa chọn theo số liệu dịch tễ học địa phương [53] Trước khi có kết quả kháng sinh đồ, carbapenem là một lựa chọn cho phác đồ kinh nghiệm trong điều trị viêm phổi bệnh viện gần đây đã được ủng hộ ở cả Hoa Kỳ

và châu Âu So với liệu pháp phối hợp, đơn trị liệu với tác nhân phổ rộng, mạnh có thể làm giảm độc tính của thuốc, làm giảm tương tác thuốc và giảm chi phí chăm sóc liên quan đến nhiễm trùng đe dọa tính mạng này Kết quả của các thử nghiệm lâm sàng đã chỉ ra rằng sử dụng meropenem đơn độc có hiệu quả trong điều trị viêm phổi bệnh viện (VPBV), viêm phổi liên quan đến thở máy (VPTM) và các nhiễm trùng đường Hô hấp dưới (LRTI) [62]

1.3.5.3 Điều trị đặc hiệu theo tác nhân vi khuẩn

Các vi khuẩn gram âm là nguyên nhân thường gặp nhất của VPTM Phổ biến

nhất trong các vi khuẩn gram âm bao gồm: Pseudomonas aeruginosa, A baumannii, vi khuẩn thuộc họ Enterobacteriaceae (Klebsiella spp., Enterobacter spp., Serratia spp.,

vv), Haemophilus influenzae [3], [29]

 Pseudomonas aeruginosa

- Đối với bệnh nhân có VPBV/VPTM do P aeruginosa không bị sốc nhiễm khuẩn

hoặc có nguy cơ tử vong cao và kết quả xét nghiệm nhạy với kháng sinh, có thể đơn trị liệu sử dụng kháng sinh dựa vào kháng sinh đồ

19

- Đối với bệnh nhân có VPBV/VPTM do P aeruginosa có sốc nhiễm khuẩn hoặc có

nguy cơ tử vong cao, khi kết quả thử nghiệm tính nhạy cảm với kháng sinh, có thể dùng liệu pháp phối hợp sử dụng 2 kháng sinh phối hợp theo kháng sinh đồ

- Đối với bệnh nhân có VPBV/VPTM do P aeruginosa, không dùng đơn trị liệu

ami-noglycoside [29]

 Acinetobacter spp

- Ở bệnh nhân VPBV/VPTM do Acinetobacter spp gây ra, nên điều trị bằng

car-bapenem hoặc ampicillin /sulbactam nếu còn nhạy cảm với kháng sinh này

Car-bapenem là một trong những nhóm nhạy với Acinetobacter, nhưng các thuốc này cũng

có thể bị kháng bằng nhiều cơ chế

- Ở những bệnh nhân VPBV/VPTM do Acinetobacter spp nhạy cảm với polymyxin,

nên tiêm tĩnh mạch polymyxin (colistin hoặc polymyxin B) và có thể bổ sung dạng

colistin hít Colistin nhạy với A baumannii, đôi khi chỉ dùng để điều trị trong các dòng

kháng đa kháng [29], [31]

 Trực khuẩn gram âm sinh ESBL (Escherichia coli, Klebsiella pneumoniae)

Lựa chọn hàng đầu là carbapenem Thay thế bằng betalactam/ức chế tamase Không nên sử dụng cephalosphorin các thế hệ vì không hiệu quả, mặc dù kháng sinh đồ còn nhạy cảm Việc lựa chọn kháng sinh còn tùy thuộc vào các đặc điểm của bệnh nhân (tiền sử dị ứng, bệnh phối hợp) và nguy cơ tác dụng không mong muốn của thuốc

betalac- Staphylococus aureus kháng methicillin

MRSA VPBV/VPTM nên được điều trị bằng vancomycin hoặc linezolid hơn là các kháng sinh khác hoặc kết hợp kháng sinh

 Vi khuẩn kháng carbapenem

Những bệnh nhân VPBV/VPTM do vi khuẩn kháng carbapenem chỉ nhạy cảm với polymyxin, nên dùng các polymyxin tiêm tĩnh mạch (colistin hoặc polymyxin B) Các bằng chứng lâm sàng dựa trên các nghiên cứu có kiểm soát cũng cho thấy colistin dạng hít có thể cải thiện kết quả lâm sàng Không sử dụng đơn độc colistin mà nên phối hợp với carbapenem hay betalactam phổ rộng/ức chế betalactamse [3]

1.3.6 Một số nghiên cứu liên quan

1.3.6.1 Một số nghiên cứu ở nước ngoài

Một nghiên cứu tiến cứu của Werarak và cộng sự được thực hiện tại bệnh viện Siriraj, Thái Lan, từ tháng 12 năm 2007 đến tháng 3 năm 2009 trên các bệnh nhân mắc VPBV và VPTM Kết quả cho thấy, tỷ lệ mắc VPBV chiếm 24,7% và VPTM là

75,3% A baumanni là tác nhân gây bệnh phổ biến nhất và 92,3% trong số đó là kháng

đa kháng (MDR) hoặc toàn kháng (PDR) Các tác nhân phổ biến khác bao gồm K

20

pneumoniae, P aeruginosa và S aureus kháng methicillin (MRSA) Carbapenem là

kháng sinh ban đầu được sử dụng phổ biến nhất (45,9%), sau đó là colistin (21,9%) và cephalosporin (21,1%) [66]

Một nghiên cứu ngẫu nhiên, mở ở các bệnh nhân chăm sóc đặc biệt có viêm phổi liên quan đến thở máy tại Italia năm 2001 xác định hiệu quả và sự an toàn của liệu pháp meropenem đơn độc đường tĩnh mạch so với kết hợp ceftazidim và amikacin Bệnh nhân được chọn ngẫu nhiên truyền 1 g meropenem mỗi 8 giờ hoặc 2 g ceftazidime mỗi 8 giờ thêm 15 mg/kg amikacin hàng ngày, dùng cho bệnh nhân có chức năng thận bình thường dùng hai liều hàng ngày Các đáp ứng lâm sàng đạt được khi kết thúc điều trị ở 68.1% bệnh nhân trong 140 bệnh nhân VPTM được điều trị meropenem và 54.9% ở nhóm điều trị ceftazidim/amikacin (nguy cơ tương đối 1.25, 95% CI 1.00 đến 1.55) Các phản ứng bất lợi được đánh giá có thể liên quan đến điều trị được báo cáo bởi 7 bệnh nhân (10.1%) trong nhóm meropenem và 8 bệnh nhân (11.3%) trong nhóm ceftazidim/amikacin Các kết quả của nghiên cứu này khẳng định rằng đơn trị liệu với meropenem được dung nạp tốt và cung cấp hiệu quả cao hơn sự

kết hợp thông thường ceftadim và amikacin trong điều trị VPTM [28]

Tác giả Lauren E Arthur cùng cộng sự đã tiến hành một tổng quan hệ thống tổng hợp các kết quả nghiên cứu từ 12/ 2015 – 9/2016 từ 12 thử nghiệm lâm sàng (RCT) với 3571 bệnh nhân so sánh các phác đồ kháng sinh theo kinh nghiệm trong điều trị VPTM Kết quả cho thấy không tìm được sự khác biệt có ý nghĩa thống kê giữa nhóm

sử dụng carbapenem và nhóm không sử dụng carbapenem về tỷ lệ tử vong (OR=0.59, 95% CI 0.30 đến 1.19) hay về các biến cố bất lợi (OR=0.78, 95% CI 0.56 đến 1.09) Tuy nhiên lại có sự liên quan có ý nghĩa thống kê giữa sử dụng carbapenem với gia tăng hiệu quả lâm sàng (OR giữa nhóm sử dụng carbapenem và nhóm không sử dụng carbapenem là 1.53, 95% CI 1.11 đến 2.12) Tác giả kết luận rằng, từ kết quả trên chưa thể đánh giá được kháng sinh nào là lựa chọn tốt nhất để điều trị VPTM nhưng có vẻ như nhóm carbapenem cho hiệu quả lâm sàng tốt hơn hẳn so với các kháng sinh đã được đánh giá [32]

Một nghiên cứu hồi cứu của Ibrahim và cộng sự được tiến hành trong 2 năm so sánh hiệu quả của imipenem truyền kéo dài (180 phút) và truyền không liên tục (30-60 phút) trong điều trị VPTM Các kết quả đã chỉ ra rằng có sự liên quan có ý nghĩa thống

kê giữa truyền imipenem kéo dài và khả năng giảm tỷ lệ tử vong, số lần tái nhiễm trùng, thời gian nằm tại ICU, số ngày thở máy trên bệnh nhân Tác giả kết luận, truyền kéo dài imipenem trong thời gian trên 3 giờ sẽ cải thiện được hiệu quả lâm sàng trong điều trị VPTM [43]

21

1.3.6.2 Một số nghiên cứu trong nước

Tại Việt Nam đã có rất nhiều đề tài nghiên cứu về nhóm kháng sinh carbapenem nhưng các nghiên cứu tập trung chủ yếu là đánh giá về việc sử dụng carbapenem trên đối tượng là bệnh nhân người lớn Một số nghiên cứu có liên quan đến đề tài của chúng tôi:

Nghiên cứu của Lê Xuân Ngọc năm 2017: “Đặc điểm dịch tễ học viêm phổi liên quan thở máy ở trẻ ngoài tuổi sơ sinh tại khoa Hồi sức cấp cứu, bệnh viện Nhi Trung ương” nghiên cứu trên những trẻ ngoài tuổi sơ sinh từ năm 2013-2015 cho thấy: Căn nguyên chính gây viêm phổi liên quan thở máy là vi khuẩn (97,9%) với hầu hết là vi

khuẩn Gram âm (95,1%) trong đó 3 vi khuẩn hay gặp nhất là Acinetobacter spp (55,9%), P aeruginosa (16,8%) và K pneumoniae (11,2%) Các chủng vi khuẩn có mức độ kháng kháng sinh rất cao: Acinetobacter spp kháng cephalosporin (gần

100%), carbapenem (gần 90%)) và quinolon (80%) Chưa phát hiện thấy có chủng nào

kháng colistin; P.aeruginosa kháng trên 70% đối với cephalosporin, quinolon, bapenem, aminoglycoside; ≥ 75% chủng K pneumoniae kháng quinolon và car- bapenem Các chủng A baumannii mang gen OXA_23 không chỉ đề kháng cao với

car-nhóm carbapenem mà còn kháng với nhiều car-nhóm kháng sinh khác [16]

Nghiên cứu của Lê Ái Thanh, Phạm Thị Minh Hồng năm 2014 với đề tài: “Đặc điểm viêm phổi liên quan thở máy tại khoa Hồi sức tích cực và Chống độc bệnh viện Nhi đồng 2” bằng phương pháp mô tả hồi cứu bệnh án từ 1/2011-12/2012, kết quả cho thấy: điều trị thành công theo kinh nghiệm là 63,7% (65 ca), thất bại 36,3% (37 ca) Nhóm carbapenem (gồm imipenem và meropenem) được dùng nhiều nhất 88,5%, kế

đó đến glycopeptid (bao gồm vancomycin) và fosfomycin chiếm 85,9% và sporin chiếm 80,2% Có 22 bệnh nhân được điều trị theo KSĐ, thành công 15 ca (68,2%), thất bại 7 ca (31,8%) Kháng sinh được sử dụng nhiều nhất là colistin 36%,

cephalo-kế đến là meropenem 32%, levofloxacin 32% [19]

Nghiên cứu của Nguyễn Thị Thanh Hiền “Đánh giá việc sử dụng của kháng sinh nhóm carbapenem trên bệnh nhân điều trị tại phòng hồi sức tích cực bệnh viện Việt Đức” năm 2012, tác giả đã đưa ra thông số dược động học của meropenem trên bệnh nhân VPTM cho thấy phác đồ truyền tĩnh mạch kéo dài meropenem 1-2g mỗi 8h trong 3giờ cho phép đạt chỉ số PK/PD mục tiêu trên 50% bệnh nhân và 68,7% số chủng vi khuẩn phân lập được từ dịch phế quản trước điều trị, 40% bệnh nhân đạt tiêu chuẩn sạch vi khuẩn trong dịch phế quản, trong 100% số chủng vi khuẩn mọc nhạy cảm với meropenem được loại trừ hoàn toàn sau 5 ngày điều trị [10]

Qua các nghiên cứu về sử dụng carbapenem cho chúng ta thấy, để bảo vệ nhóm

22

kháng sinh phổ rộng này, phải dựa trên độ nhạy cảm của vi khuẩn, tránh lạm dụng kháng sinh carbapenem trong trường hợp không cần thiết, điều trị xuống thang, rút ngắn thời gian điều trị

2.1.1 Đối tượng nghiên cứu

Là hồ sơ bệnh án của tất cả bệnh nhân điều trị nội trú ở các khoa: Hồi sức Hô hấp, Hồi sức cấp cứu, hồi sức ngoại, khoa Hô hấp, khoa Truyền nhiễm bệnh viện Nhi Trung ương được lưu trữ tại phòng kế hoạch tổng hợp, thỏa mãn:

 Tiêu chuẩn lựa chọn:

- Các bệnh nhân được chỉ định sử dụng dùng carbapenem trên ba ngày

- Vào viện từ ngày 01/04/2017 đến ngày 30/06/2017

 Tiêu chuẩn loại trừ:

- Bệnh án không ghi cân nặng trẻ

- Bệnh nhân mắc kèm các bệnh khác (lao, HIV, ung thư)

- Bệnh án trẻ < 1 tháng tuổi

- Bệnh án không tìm thấy

2.1.2 Phương pháp nghiên cứu

2.1.2.1 Thiết kế nghiên cứu

Nghiên cứu được thiết kế theo phương pháp mô tả hồi cứu dựa trên những thông tin dữ liệu được ghi chép trong bệnh án

2.1.2.2 Thu thập dữ liệu

- Từ phần mềm quản lý viện phí của bệnh viện, lọc ra các bệnh án của các khoa trên có sử dụng carbapenem trong thời gian nghiên cứu, ghi lại mã bệnh nhân Lấy thông tin có trên phần mềm, nếu không có thông tin tiếp tục tra trên bệnh án theo mã lưu tại phòng lưu trữ hồ sơ của bệnh viện Các thông tin được ghi lại trong phiếu thu thập thông tin bệnh nhân (phụ lục 1)

- Cỡ mẫu: Toàn bộ bệnh án thỏa mãn tiêu chuẩn trong thời gian nghiên cứu

2.1.2.3 Các nội dung khảo sát

24

 Đặc điểm sử dụng carbapenem

- Các bệnh được điều trị bằng carbapenem

- Liều dùng và cách dùng:

+ Liều dùng và khoảng cách đưa liều

+ Đường dùng và thời gian truyền thuốc

+ Dung môi pha thuốc

- Phác đồ kinh nghiệm, phác đồ thay thế:

+ Tỷ lệ phác đồ kinh nghiệm, thay thế

+ Phác đồ kinh nghiệm: dùng carbapenem đơn độc, phối hợp

+ Phác đồ thay thế: dùng carbapenem đơn độc, phối hợp

- Hiệu quả điều trị cuối đợt điều trị: khỏi, đỡ, không thay đổi, nặng hơn

2.2 NỘI DUNG 2

Phân tích tính hợp lý trong việc sử dụng kháng sinh carbapenem trên bệnh nhân mắc viêm phổi liên quan đến thở máy tại khoa Hồi sức cấp cứu

2.2.1 Đối tượng nghiên cứu

Đối tượng nghiên cứu là các bệnh án của bệnh nhân được xác định viêm phổi liên quan thở máy điều trị tại khoa Hồi sức cấp cứu bệnh viện Nhi Trung ương trong thời gian từ 01/08/2017 đến 31/12/2017 có sử dụng carbapenem

2.2.2 Phương pháp nghiên cứu

2.2.2.1 Thiết kế nghiên cứu

Nghiên cứu được tiến hành theo phương pháp mô tả hồi cứu dựa trên những thông tin dữ liệu được ghi chép trong bệnh án

2.2.2.2 Thu thập dữ liệu

Bệnh nhân nằm tại khoa Hồi sức cấp cứu được lấy mã, tên từ phần mềm quản lý của bệnh viện trong thời gian trên Thông tin được ghi lại vào phiếu theo phụ lục 2

2.2.2.3 Nội dung nghiên cứu

Các nội dung phân tích

- Đặc điểm mẫu nghiên cứu:

+ Đặc điểm chung của mẫu nghiên cứu

+ Các loại tác nhân gây VPTM, số loại tác nhân gây VPTM

+ Liên quan giữa vi khuẩn và thời điểm xảy ra VPTM

+ Kết quả điều trị chung, tình trạng ra viện

- Tính hợp lý trong việc sử dụng carbapenem trong điều trị VPTM

+ Sự phù hợp của phác đồ kháng sinh ban đầu có sử dụng carbapenem so với hướng dẫn

25

+ Sự phù hợp của phác đồ kháng sinh ban đầu so với kết quả kháng sinh đồ

+ Sự phù hợp về phác đồ kháng sinh có sử dụng carbapenem sau khi có kết quả kháng sinh đồ

- Tính hợp lý về liều dùng

- Tính hợp lý về cách dùng, thời gian dùng

+ Khoảng cách và thời gian đưa liều

+ Thời gian tiêm, truyền

- Thuốc sử dụng cùng carbapenem có xảy ra tương tác

2.3 MỘT SỐ PHƯƠNG PHÁP VÀ THUẬT NGỮ ÁP DỤNG TRONG NGHIÊN CỨU

2.3.1 Phương pháp tính độ thanh thải creatinin trên bệnh nhân nhi

Đối với trẻ em, khuyến cáo dùng công thức Schwart ước tính độ lọc cầu thận (Glomerular Filtration Rate: GFR) [9], [40] để đánh giá chức năng thận:

GFR = (KxH)/Cr (mL/min/1.73m2) Trong đó:

- K là hệ số có giá trị thay đổi như sau:

+ K=0.33 nếu trẻ đẻ non dưới 1 tuổi

+ K= 0.45 nếu trẻ sinh đủ tháng dưới 1 tuổi

+ K=0.55 nếu trẻ từ 1-12 tuổi

- H: Chiều cao của trẻ (cm)

- Cr: Creatinin huyết tương (mg/dl)

Creatinin được coi là bình thường khi nằm trong giới hạn sau:[47]

Bảng 2.1: Nồng độ creatinin huyết thanh trẻ em bình thường

Tuổi Creatinin huyết thanh

(mg/dL) [mcmol/L]

Nằm trong khoảng (mg/dl) [mcmol/L]

Sinh non trước 34 tuần

26

2.3.2 Một số tiêu chuẩn để phân tích kết quả

2.3.2.1 Đánh giá về hiệu quả điều trị

Hiệu quả điều trị đánh giá dựa trên kết luận của bác sỹ khi tổng kết bệnh án

Điều trị:

- Khỏi: Hết hoàn toàn các triệu chứng lâm sàng

- Đỡ: Các triệu chứng lâm sàng thuyên giảm, có thể điều trị ngoại trú

- Không thay đổi: Tình trạng lâm sàng không cải thiện

- Nặng hơn: Tình trạng lâm sàng có chiều hướng xấu đi

2.3.2.2 Phân tích tính hợp lý trong sử dụng carbapenem so với hướng dẫn điều trị

 Về phác đồ dùng carbapenem, phác đồ phối hợp kháng sinh

- Phác đồ KSBĐ chúng tôi căn cứ theo HDSD KSBV Nhi Trung ương (2016) và Hướng dẫn chẩn đoán và điều trị một số bệnh thường gặp ở trẻ em – Bộ y tế

+ Phác đồ phù hợp: là phác đồ được khuyến cáo theo hướng dẫn trên

+ Phác đồ không phù hợp: phác đồ có ít nhất một thuốc không nằm trong khuyến cáo cáo điều trị cho đối tượng bệnh nhân đó

- Phác đồ sử dụng KS carbapenem sau khi có kết quả KSĐ:

+ Phác đồ phù hợp với KSĐ: là phác đồ chứa ít nhất 1 kháng sinh mà vi khuẩn phân lập được còn nhạy cảm trên KSĐ

+ Phác đồ không phù hợp theo hướng dẫn: Là phác đồ mà vi khuẩn phân lập được đã kháng với tất cả các kháng sinh được dùng theo KSĐ hoặc phác đồ không được khuyến cáo điều trị cho vi khuẩn đó

+ Không xác định: Trường hợp không có kết quả thử độ nhạy cảm của vi khuẩn với các kháng sinh trong phác đồ

 Về liều dùng, cách dùng - đường dùng, thời gian dùng: Chúng tôi tổng hợp liều

dùng, cách dùng - đường dùng carbapenem theo các tài liệu sau:

 Tờ hướng dẫn sử dụng thuốc của hãng phát minh Tienam® của công ty Merk

Sharp&Dohme (MSD) và hướng dẫn sử dụng thuốc của hãng phát minh onem®(AstraZeneca) [13]

Mer- Cuốn “BNF for children 2014-2015” được biên soạn bởi Hiệp hội Y khoa Anh

và Hiệp hội Dược sĩ Hoàng gia Anh, cuốn“The Harriet Lane Hand book of diatric Antimicrobial Therapy xuất bản lần 2 - 2014” [50] và cuốn Antibiotic Essentials 2015 là tài liệu được các bác sỹ thường dùng cho trẻ em

Pe- Trang thông tin thuốc nước ngoài được Bộ Y tế khuyến cáo: Cơ quan quản lý Thuốc và Sản phẩm y tế Anh quốc (eMC - 2016) làm tham chiếu

Từ các cơ sở dữ liệu trên đây, chúng tôi xây dựng bảng tổng hợp về liều dùng, cách

27

dùng-đường dùng carbapenem theo phụ lục 5, 6, 7

- Liều dùng, khoảng cách đưa liều, đường dùng khác không nằm trong bảng tổng hợp đều là liều dùng không phù hợp

2.3.3 Một số khái niệm dùng trong nghiên cứu

- Phác đồ kinh nghiệm (ban đầu): Bệnh nhân trong mẫu nghiên cứu được chỉ định bapenem ngay khi có chẩn đoán nhiễm khuẩn

car Phác đồ thay thế: Bệnh nhân được chỉ định carbapenem thay thế cho các kháng sinh khác đã được dùng trước đó (khi có kết quả xét nghiệm vi sinh hoặc sử dụng kháng sinh khác không có hiệu quả)

- Carbapenem sử dụng trước VPTM: carbapenem dùng trên 24 giờ trong vòng 7 ngày trước VPTM

- Phác đồ KSBĐ VPTM: phác đồ KS khi có chẩn đoán VPTM

- VPTM sớm: Thời gian điều trị tại khoa trước khi mắc VPTM<5 ngày

- VPTM muộn: Thời gian điều trị tại khoa trước khi mắc VPTM ≥5 ngày

- VK Gram âm đa kháng: Các VK Gram âm đề kháng với hơn 1 nhóm kháng sinh trên kết quả KSĐ

 Các thông số được thống kê dưới hình thức tỷ lệ %

28

CHƯƠNG III – KẾT QUẢ

3.1 KHẢO SÁT TÌNH HÌNH SỬ DỤNG CARBAPENEM TẠI CÁC KHOA 3.1.1 Đặc điểm chung mẫu nghiên cứu

Trong thời gian nghiên cứu từ tháng 01/04/2017 đến 30/06/2017 chúng tôi thu thập được 124 bệnh án phù hợp với tiêu chuẩn lựa chọn, trong đó có 37 bệnh án sử dụng imipenem và 87 bệnh án sử dụng meropenem

Khảo sát đặc điểm chung mẫu nghiên cứu, thu được bảng 3.1:

Bảng 3 1: Đặc điểm về tuổi, giới tính, thời gian điều trị của mẫu nghiên cứu

(%) Giới tính

Nhận xét:

Trong 124 bệnh án nghiên cứu có 87 bệnh nhân nam (70,2%), 37 bệnh nhân nữ (29,8%), trong đó bệnh nhân < 3 tháng tuổi chiếm 29,0%, bệnh nhân ở độ tuổi từ 3 tháng đến 24 tháng chiếm tỷ lệ cao nhất (58,9%), bệnh nhân từ 2 tuổi đến 6 tuổi chiếm 8,9% và bệnh nhân từ 6 đến 18 tuổi chiếm tỷ lệ nhỏ (3,2%)

Bệnh nhân trong mẫu nghiên cứu chủ yếu nằm ở khoa ICU (30,7%), khoa Hồi sức Hô hấp và khoa Hô hấp chiếm tỷ lệ xấp xỉ nhau (26,6% và 25%)

29

Thời gian điều trị của bệnh nhân trong mẫu nghiên cứu là 25 ngày, dao động từ 7 đến 78 ngày cũng là thời gian sử dụng kháng sinh trong mẫu nghiên cứu, dao động từ 6 đến 76 ngày, thời gian sử dụng carbapenem là 16 ngày dao động từ 3 ngày đến 61 ngày

3.1.2 Tình hình xét nghiệm vi sinh và kháng sinh đồ

Trong 124 bệnh án nghiên cứu, 100% bệnh án đều được làm xét nghiệm vi sinh,

có 167 lượt xét nghiệm được thực hiện Trong đó có 46 xét nghiệm cho kết quả dương tính với vi khuẩn, 27 xét nghiệm cho kết quả dương tính với vi rut, 3 kết quả dương

tính với nấm Candida albicans, còn lại 91 kết quả âm tính Khảo sát mẫu bệnh phẩm

cho kết quả dương tính với vi khuẩn, thu được kết quả như sau:

3.1.2.1 Vi khuẩn phân lập được trong mẫu nghiên cứu

Bảng 3 2: Vi khuẩn phân lập đƣợc trong mẫu nghiên cứu

Vi khuẩn

HSCC n(%)

HSN n(%)

HSHH n(%)

Hô hấp n(%)

Truyền nhiễm n(%)

Tổng n(%)

Vi khuẩn Gram âm khác 4 - - - - 4(8,7)

(Vi khuẩn Gram âm khác: Chyseobacterirum indologenes: 1; Pneumocitis carinii: 1;

Serratia marcescens: 1; Stenotrophomonas maltophilia: 1)

30

Nhận xét:

Vi khuẩn Gram âm chiếm tỷ lệ cao nhất 89,1%, trong khi Gram dương chiếm tỷ

lệ là 10,9% 3 chủng vi khuẩn Gram âm hay gặp nhất là A baumannii (28,3%),

P.aeruginosa (10,9%) và E.coli (23,9%) Các loài vi khuẩn này cũng là tác nhân hay

gặp nhất gây nhiễm khuẩn bệnh viện Khảo sát một số khoa cho thấy, tỷ lệ phân lập được vi khuẩn cao nhất là khoa điều trị tích cực (56,5%), trong đó vi khuẩn

A.baumanii chiếm tỷ lệ cao nhất, tiếp đó là đến tỷ lệ phân lập được vi khuẩn tại khoa

Truyền nhiễm (21,7%), và khoa Hô hấp (13,0%)

3.1.2.2 Độ nhạy của vi khuẩn với kháng sinh carbapenem

Để lựa chọn kháng sinh phù hợp cho từng bệnh nhân và xem mức độ nhạy của kháng sinh đối với vi khuẩn, tránh tình trạng bệnh nhân phải sử dụng nhiều loại KS

(80,4%) trường hợp được làm kháng sinh đồ (8 KSĐ của bệnh nhân sử dụng imipenem, 29 KSĐ của bệnh nhân sử dụng meropenem) Kết quả được thể hiện trong bảng 3.3:

Bảng 3 3: Độ nhạy của vi khuẩn với imipenem và meropenem

(Vi khuẩn khác: Haemophilus influenzae; Serratia marcescens; Stenotrophomonas

maltophilia; Chyseobacterirum indologenes; Elizabeth kingia menigoseptica; mocitis carinii)

Pneu-Vi khuẩn Imipenem Tổng Meropenem Tổng

(50,0)

2 (50,0) 4 (100) 2(25) 5(62,5) 1(12,5) 8 (100)

29 (100,0)

31

Nhận xét:

Kết quả kháng sinh đồ cho thấy tỷ lệ kháng và trung gian của các chủng vi khuẩn khá cao 62,5% với imipenem và 65,5% với meropenem Tỷ lệ nhạy với imipenem 37,5% và 34,5% với meropenem Điều này cho thấy việc sử dụng kháng sinh cần phải

có chiến lược và cần đưa ra các chương trình quản lý sử dụng kháng sinh hợp lý nhất

3.1.3 Khảo sát tình hình sử dụng kháng sinh carbapenem

3.1.3.1 Tỷ lệ bệnh nhân sử dụng carbapenem trước khi nhập viện

Khảo sát tình hình sử dụng carbapenem trước khi vào viện qua thông tin ghi trong giấy chuyển tuyến và thông tin khai thác được trong bệnh án, thu được kết quả như bảng 3.4:

Bảng 3 4: Tỷ lệ bệnh án có thông tin sử dụng carbapenem trước khi nhập viện

Nhận xét: Tỷ lệ bệnh nhân đã dùng carbapenem trước khi nhập viện chiếm 12,9%,

những bệnh nhân này ở tuyến dưới chuyển lên đều là những bệnh nhân nặng

3.1.3.2 Các bệnh được chỉ định dùng carbapenem

Do có phổ kháng khuẩn rộng, tác dụng diệt khuẩn nhanh, carbapenem được chỉ định trong điều trị nhiễm khuẩn gây ra bởi một hay nhiều vi khuẩn nhạy cảm, kết quả khảo sát thu được như bảng 3.5:

Bảng 3 5: Các chỉ định điều trị dùng carbapenem

Chẩn đoán Imipenem

n (%)

Meropenem n(%)

Tổng số n(%)

Viêm phổi bệnh viện, viêm

phổi liên quan đến thở máy 9 (24,3) 14 (16,1) 23 (18,5) Viêm phổi khác 21 (56,8) 50 (57,5) 71 (57,3) Viêm não, màng não - 8 (9,2) 8 (6,5) Nhiễm khuẩn huyết 4 (10,8) 11 (12,6) 15 (12,1) Chỉ định khác 3 (8,1) 4 (4,6) 7 (5,6)

32

Nhận xét:

Khảo sát 124 bệnh án, tỷ lệ bệnh nhân được chỉ định carbapenem dùng trong viêm phế quản phổi và các viêm phổi khác (viêm phế quản phổi, viêm phổi kéo dài, viêm phổi hoại tử, viêm phổi sau sặc cháo…) chiếm tỷ lệ lớn nhất 57,3% (56,8% với imipenem và 57,5% với meropenem) Đây là những chỉ định cho viêm phổi nặng đã được hội chẩn Sau đó đến chỉ định cho viêm phổi bệnh viện, viêm phổi liên quan thở máy 18,5% (24,3% với imipenem và 16,1% với meropenem) Nhiễm khuẩn huyết cũng là một trong những chỉ định thường gặp cho nhóm carbapenem (11,3%)

3.1.3.3 Phác đồ sử dụng carbapenem

 Vị trí của carbapenem trong liệu trình điều trị kháng sinh

Các bệnh nhân trong mẫu nghiên cứu có thể được chỉ định carbapenem ngay khi

có nhiễm khuẩn (phác đồ ban đầu hay phác đồ kinh nghiệm) hoặc được chỉ định thay thế cho các kháng sinh khác khi kháng sinh đã sử dụng không có hiệu quả hoặc khi có xét nghiệm vi khuẩn (phác đồ thay thế) Kết quả khảo sát vị trí của carbapenem trong liệu trình điều trị kháng sinh thể hiện trong bảng 3 6:

Bảng 3 6: Vị trí của carbapenem trong liệu trình điều trị kháng sinh

thay thế

Lần 1 22 (59,5) 38 (43,7) 60 (48.4) Lần 2 trở đi 3 (8,1) 18 (20,7) 21 (16,9)

Tổng 37 (100) 87 (100) 124 (100)

Nhận xét:

Chỉ định carbapenem trong phác đồ kinh nghiệm chiếm khoảng 35% số bệnh án khảo sát (imipenem 32,4% và meropenem 35,6%), trong khi có gần 50% bệnh án phải thay thế các kháng sinh khác sang sử dụng carbapenem (59,5% với imipenem và 43,7% với meropenem), do biểu hiện lâm sàng nặng thêm hoặc tình trạng nhiễm khuẩn không thấy tiến triển

 Liều dùng, đường dùng, cách dùng kháng sinh carbapenem

 Liều dùng

Do bệnh viện đặc thù với đối tượng bệnh nhân là trẻ em, liều được tính toán dựa vào cân nặng của trẻ Qua khảo sát 124 bệnh án, thu được mức liều bệnh nhân dùng carbapenem như bảng 3 7: