Phân tích tình hình sử dụng phác đồ hóa trị ung thư có chứa platin tại khoa ung bướu và y học hạt nhân bệnh viện đa khoa tỉnh hà tĩnh

Đa số các hóa chất điều trị ung thư không có tính chọn lọc trên tế bào ung thư nên ngoài tác động trên các khối u, các thuốc này còn gây độc với các tế bào thường.. Phân tích tính hợp l

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ

LUẬN VĂN THẠC SĨ DƢỢC HỌC

HÀ NỘI - 2018

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ

TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI

TRƯƠNG THỊ HƯƠNG TRÀM

PHÂN TÍCH TÌNH HÌNH SỬ DỤNG PHÁC ĐỒ HÓA TRỊ UNG THƯ CÓ CHỨA PLATIN TẠI KHOA UNG BƯỚU VÀ Y HỌC HẠT NHÂN BỆNH VIỆN ĐA KHOA TỈNH HÀ TĨNH

LỜI CẢM ƠN

Trong quá trình học tập và hoàn thành luận văn, tôi đã nhận được sự hướng dẫn tận tình, sự giúp đỡ, động viên của các Thầy Cô, đồng nghiệp, gia đình và bạn bè

Với tất cả sự kính trọng, tôi xin bày tỏ lòng biết ơn sâu sắc tới PGS.TS Đào Thị Vui – trưởng bộ môn Dược lực, trường Đại học Dược Hà Nội, người

đã trực tiếp hướng dẫn, tận tình chỉ bảo tôi từ những bước đầu tiên cho đến khi tôi hoàn thiện luận văn

Tôi xin chân thành cảm ơn Ban giám hiệu cùng các Thầy Cô giáo trường Đại học Dược Hà Nội đã dạy dỗ và tạo mọi điều kiện thuận lợi cho tôi trong thời gian tôi học tập tại trường

Tôi xin gửi lời cảm ơn đến tập thể khoa Dược và phòng Kế hoạch tổng hợp – Bệnh viện đa khoa tỉnh Hà Tĩnh đã ủng hộ và tạo điều kiện thuận lợi giúp tôi hoàn thành luận văn

Tôi xin trân trọng cảm ơn Ban lãnh đạo bệnh viện, lãnh đạo khoa Dược

đã tạo điều kiện thuận lợi và giúp đỡ tôi trong quá trình học tập cũng như công tác

Tôi xin gửi lời cảm ơn chân thành đến các anh chị em, các bạn trong lớp Cao học 21 đã động viên, chia sẻ với tôi trong quá trình học tập và thực hiện luận văn

Cuối cùng, tôi muốn dành lời cảm ơn tới gia đình và bạn bè, những người đã luôn yêu thương, chăm sóc và là nguồn động viên lớn lao với tôi trong cuộc sống

Hà Nội, ngày tháng 4 năm 2018

Trương Thị Hương Tràm

MỤC LỤC LỜI CẢM ƠN

DANH MỤC CÁC CHỮ VIẾT TẮT

DANH MỤC BẢNG

DANH MỤC HÌNH

ĐẶT VẤN ĐỀ 1

CHƯƠNG 1 TỔNG QUAN 3

1.1 Tổng quan về ung thư 3

1.1.1 Khái niệm ung thư 3

1.1.2 Giai đoạn bệnh ung thư 3

1.2 Tổng quan về hóa trị liệu ung thư 4

1.2.1 Khái niệm hoá trị liệu ung thư 4

1.2.2 Nguyên tắc hóa trị liệu ung thư 5

1.2.3 Độc tính của hóa trị liệu ung thư 6

1.3 Tổng quan về nhóm thuốc platin điều trị ung thư 7

1.3.1 Cơ chế tác dụng 7

1.3.2 Cisplatin 9

1.3.3 Carboplatin 12

1.3.4 Oxaliplatin 15

1.3 Một số nghiên cứu trong nước và ngoài nước về tình hình sử dụng thuốc điều trị ung thư 18

CHƯƠNG 2 ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 20

2.1 Đối tượng nghiên cứu 20

2.2 Phương pháp nghiên cứu 20

2.2.1 Thiết kế và thu thập số liệu 20

2.2.2 Phương pháp chọn mẫu 20

2.2.3 Phương tiện nghiên cứu 21

2.3 Nội dung nghiên cứu 21

2.3.1 Khảo sát tình hình sử dụng nhóm thuốc platin điều trị ung thư trong

mẫu nghiên cứu 21

2.3.2 Phân tích tính hợp lý trong sử dụng nhóm thuốc platin điều trị ung thư trong mẫu nghiên cứu 21

2.3.3 Một số quy ước dùng trong nghiên cứu 22

2.4 Phương pháp xử lý số liệu 25

CHƯƠNG 3 KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 26

3.1 Khảo sát tình hình sử dụng nhóm thuốc platin điều trị ung thư trong mẫu nghiên cứu 26

3.1.1 Một số đặc điểm của bệnh nhân 26

3.1.2 Một số đặc điểm của việc sử dụng hóa chất 29

3.2 Phân tích tính hợp lý trong sử dụng nhóm thuốc platin điều trị ung thư trong mẫu nghiên cứu 39

3.2.1 Lựa chọn phác đồ chứa platin theo loại ung thư 39

3.2.2 Liều dùng của các thuốc nhóm platin 41

3.2.3 Cách dùng của các thuốc nhóm platin 43

3.2.4 Thuốc dùng kèm trong phác đồ hoá chất 44

CHƯƠNG 4 BÀN LUẬN 47

4.1 Tình hình sử dụng nhóm thuốc platin điều trị ung thư 47

4.1.1 Đặc điểm của bệnh nhân 47

4.1.2 Đặc điểm sử dụng hoá chất nhóm platin 48

4.2 Phân tích tính hợp lý trong sử dụng nhóm thuốc platin điều trị ung thư 52

4.2.1 Về lựa chọn phác đồ chứa platin theo loại ung thư 52

4.2.2 Liều dùng và cách dùng hoá chất 60

4.2.3 Về các thuốc dùng kèm trong phác đồ hoá chất 62

4.3 Hạn chế của nghiên cứu 64

KẾT LUẬN 66

ĐỀ XUẤT 68 TÀI LIỆU THAM KHẢO 69 PHỤ LỤC

DANH MỤC CÁC CHỮ VIẾT TẮT

5-HT3RA 5-Hydroxytryptamin-3 receptor antagonist

AUC Diện tích dưới đường cong

(Area under the curve) BCTT Bạch cầu trung tính

BN Bệnh nhân

BSA Diện tích bề mặt cơ thể

(Body Surface Area) Clcr Độ thanh thải creatinin

(Creatinine clearance) EOCG Nhóm hợp tác ung thư học phía Đông

(Eastern Cooperative Oncology Group) ESMO Hiệp hội nội khoa ung thư châu Âu

(European Society For Medical Oncology) GOT Glutamic Oxalic Transaminase

GPT Glutamic Pyruvic Transaminase

Hb Hemoglobin

MASCC Hiệp hội đa quốc gia về chăm sóc hỗ trợ ung thư

(Multinational Association of Supportive Care in Cancer) NCCN Mạng lưới ung thư quốc gia Hoa Kỳ

(National Comprehensive Cancer Network) NK1RA Neurokinin 1 receptor antagonist

DANH MỤC BẢNG

Bảng 2.1 Danh mục các tài liệu tham chiếu 22

Bảng 2.2 Thông tin về hiệu chỉnh liều theo chức năng thận 23

Bảng 2.3 Thông tin về cách dùng nhóm thuốc platin 24

Bảng 2.4 Thông tin về thuốc dự phòng giảm độc tính trên thận của cisplatin 24

Bảng 3.1 Phân bố bệnh nhân theo độ tuổi và giới tính 26

Bảng 3.2 Thể mô bệnh học của bệnh nhân trong mẫu nghiên cứu 27

Bảng 3.3 Phân loại bệnh nhân theo giai đoạn bệnh 28

Bảng 3.4 Chức năng thận của bệnh nhân 28

Bảng 3.5 Thời gian nằm viện của bệnh nhân trong mẫu nghiên cứu 29

Bảng 3.6 Số đợt điều trị bằng hóa chất 29

Bảng 3.7 Các hoá chất, thuốc sinh học được sử dụng 30

Bảng 3.8 Các phác đồ hóa chất được sử dụng 31

Bảng 3.9 Liều dùng của nhóm thuốc platin 32

Bảng 3.10 Các thuốc dùng kèm trong phác đồ hoá chất 32

Bảng 3.11 Tác dụng không mong muốn trên hệ tạo máu 33

Bảng 3.12 Tác dụng không mong muốn trên chức năng thận 34

Bảng 3.13 Tác dụng không mong muốn trên chức năng gan 35

Bảng 3.14 Rối loạn điện giải 36

Bảng 3.15 Các tác dụng không mong muốn trên hệ tiêu hoá 37

Bảng 3.16 Các tác dụng không mong muốn trên da và mô dưới da 38

Bảng 3.17 Kết quả lựa chọn phác đồ theo loại ung thư 39

Bảng 3.18 Chuyển đổi các phác đồ chứa nhóm platin 41

Bảng 3.19 Liều dùng của cisplatin 42

Bảng 3.20 Liều dùng của carboplatin 42

Bảng 3.21 Liều dùng của oxaliplatin 42

Bảng 3.22 Dung môi pha truyền các thuốc nhóm platin 43

Bảng 3.23 Nồng độ pha truyền các thuốc nhóm platin 43Bảng 3.24 Thời gian truyền các thuốc nhóm platin 44Bảng 3.25 Các thuốc dự phòng chống buồn nôn và nôn 44Bảng 3.26 Các thuốc dự phòng giảm độc tính trên thận trước khi truyền cisplatin 45Bảng 3.27 Các thuốc dự phòng giảm độc tính trên thận sau khi truyền cisplatin 46

DANH MỤC HÌNH

Hình 1.1 Các dạng hoạt động của cisplatin và liên kết chéo ADN 8Hình 1.2 Cơ chế tác dụng của cisplatin 9 Hình 3.1 Phân bố bệnh nhân theo loại bệnh ung thư 27

1

ĐẶT VẤN ĐỀ

Ung thư ngày càng gia tăng và tạo gánh nặng ngày càng lớn cho xã hội Trên thế giới, số ca ung thư mới mắc mỗi năm đã tăng lên 14 triệu ca năm 2014 và dự kiến sẽ tăng lên 22 triệu ca mỗi năm trong vòng hai thập kỷ tới Tỷ lệ tử vong do ung thư được dự báo sẽ tăng từ 8,2 triệu người mỗi năm lên 13 triệu người mỗi năm trong cùng thời gian Các nguyên nhân phổ biến nhất gây tử vong do ung thư là ung thư phổi (1,6 triệu; 19,4%), ung thư gan (0,8 triệu; 9,1%) và ung thư dạ dày (0,7 triệu; 8,8%).[70]

Ở Việt Nam, vào năm 2012 số người mới mắc ung thư là 125.000/năm

Tỷ lệ mới mắc ung thư hàng năm của Việt Nam là 140/100.000 dân và của thế giới là 182/100.000 dân Tỷ lệ mắc ung thư ở Việt Nam xếp thứ 78/172, thuộc nhóm trung bình thấp của thế giới Nguy cơ ung thư trước tuổi 75 là 14,5%

Số người chết do ung thư là 94.700/năm [72]

Có nhiều phương thức để điều trị ung thư như phẫu thuật, hóa trị, xạ trị, miễn dịch, nội tiết và điều trị đích được sử dụng Hóa trị ung thư là phương pháp điều trị ung thư bằng các thuốc hóa học gây độc tế bào

(cytotoxic drugs) Đa số các hóa chất điều trị ung thư không có tính chọn

lọc trên tế bào ung thư nên ngoài tác động trên các khối u, các thuốc này còn gây độc với các tế bào thường

Do đó, hoá chất điều trị ung thư có thể gây ra nhiều tác dụng không mong muốn cho bệnh nhân Vì vậy, để giảm thiểu tai biến liên quan đến sử dụng thuốc ung thư, tất cả các khâu liên quan đến sử dụng thuốc hoá chất ung thư từ

kê đơn, cấp phát, pha chế, tiêm truyền, xử lý rác thải cần phải được thực hiện theo đúng quy định về an toàn trong sử dụng thuốc ung thư Nhiều nghiên cứu được thực hiện để đánh giá hiệu quả và an toàn trong sử dụng thuốc ung thư [9], [13], [14], [15], [17], [20], [25], [74], [76]

Hoá chất điều trị ung thư được phân chia thành một số nhóm dựa vào cấu trúc hoặc cơ chế tác dụng Nhóm thuốc platin là một nhóm thuốc có phổ tác

2

dụng rộng trên các khối u đặc và là nền tảng của nhiều phác đồ hoá chất điều trị ung thư Trong cơ cấu thuốc ung thư, nhóm thuốc platin cũng chiếm một tỷ trọng lớn, tương ứng với nguy cơ gặp các tai biến liên quan [45]

Hiện nay, Bộ Y tế chưa ban hành hướng dẫn điều trị thuốc ung thư Mỗi bệnh viện có thể áp dụng các hướng dẫn điều trị và các phác đồ hoá chất khác

nhau Vì vậy, chúng tôi thực hiện đề tài “Phân tích tình hình sử dụng phác

đồ hóa trị ung thư có chứa platin tại khoa Ung bướu và Y học hạt nhân bệnh viện đa khoa tỉnh Hà Tĩnh” với 2 mục tiêu sau:

1 Khảo sát tình hình sử dụng nhóm thuốc platin điều trị ung thư

2 Phân tích tính hợp lý trong sử dụng nhóm thuốc platin điều trị ung thư tại khoa Ung bướu và Y học hạt nhân bệnh viện đa khoa tỉnh Hà Tĩnh

Từ đó phát hiện các vấn đề liên quan đến sử dụng hóa chất điều trị ung

thư nhóm platin, góp phần cải thiện hiệu quả sử dụng thuốc tổng thể

3

Chương 1 TỔNG QUAN 1.1 Tổng quan về ung thư

1.1.1 Khái niệm ung thư

Ung thư là một thuật ngữ chung để chỉ một nhóm bệnh trong đó các tế bào tăng sinh một cách bất thường, không kiểm soát và có thể xâm lấn các tổ chức lành xung quanh Tế bào ung thư có khả năng di căn tới các hạch bạch huyết hoặc các tạng ở xa, hình thành các khối u mới và cuối cùng dẫn tới tử vong [7]

Hiện nay có hơn 100 loại ung thư được xác định Ung thư có thể xuất

phát từ các tế bào biểu mô của các tạng, các cơ quan (carcinoma), từ các tế bào của tổ chức liên kết của cơ thể (sarcoma) và một số loại tế bào khác [39]

1.1.2 Giai đoạn bệnh ung thư

Đánh giá giai đoạn bệnh ung thư vào thời điểm chẩn đoán có giá trị quan trọng để tiên lượng và quyết định phương pháp điều trị Hệ thống phân loại T.N.M được Hiệp hội ung thư Hoa Kỳ và Hiệp hội phòng chống ung thư quốc

tế lựa chọn là công cụ để phân loại giai đoạn bệnh Trong đó:

- T (Tumor): U nguyên phát

+ T0: chưa có dấu hiệu u nguyên phát

+ Tis: u chưa phá vỡ màng đáy

+ T1-4: tăng dần kích thước hoặc mức xâm lấn tại chỗ của u nguyên phát

+ Tx: không đánh giá được u nguyên phát

- N (Node): hạch tại vùng

+ N0: chưa có dấu hiệu xâm lấn hạch tại vùng

+ N1-3: mức độ tăng dần sự xâm lấn hạch tại vùng

+ Nx: không đánh giá được hạch tại vùng

- M (Metastasis): di căn xa

+ M0: chưa di căn xa

4

+ M1: di căn xa

Bậc Mx đã được xóa bỏ khỏi hệ thống phân loại T.N.M 2010 [11], [18]

1.2 Tổng quan về hóa trị liệu ung thƣ

1.2.1 Khái niệm hoá trị liệu ung thư

Điều trị hóa chất hay còn gọi là hóa trị liệu (Chemotherapy) là phương

pháp sử dụng các hóa chất để ngăn chặn sự phát triển của tế bào ung thư, bằng cách diệt tế bào hoặc làm cho tế bào ngừng phân chia Hóa trị liệu có thể thực hiện theo những chiến lược khác nhau:

- Hoá trị cảm ứng (Induction chemotherapy): là liệu pháp điều trị ban

đầu nhằm mục đích làm giảm tế bào ung thư đáng kể và lý tưởng là đạt được lui bệnh hoàn toàn Kết quả của hoá trị gây đáp ứng có thể là đáp ứng hoàn toàn, đáp ứng một phần, bệnh ổn định, hoặc bệnh tiến triển theo tiêu chuẩn của WHO hoặc RECIST

- Hóa trị giảm nhẹ (Palliative chemotherapy): cho ung thư đã lan tràn

toàn thân nhưng ít nhiều có nhạy cảm với hóa chất, điều trị nhằm mục đích giảm nhẹ các triệu chứng liên quan đến khối u và cải thiện chất lượng cuộc sống cho bệnh nhân

- Hoá trị bổ trợ (Adjuvant chemotherapy): Hóa trị sau khi đã điều trị tại

chỗ (phẫu thuật hoặc xạ trị), nhằm mục đích tiêu diệt các vi di căn, làm giảm nguy cơ tái phát và tăng thời gian sống của bệnh nhân Điều trị bổ trợ có cơ

sở là các khối u nhỏ dễ bị loại bỏ khi tiếp xúc với thuốc hơn là các khối u lớn

và thuốc dễ dàng thấm vào khối u nhỏ hơn so với khối u lớn

- Hoá trị tân bổ trợ (Neoadjuvant chemotherapy): Hóa trị trước khi điều

trị tại chỗ (phẫu thuật hoặc xạ trị) nhằm nâng cao hiệu quả điều trị, chẳng hạn làm giảm thể tích khối u trước phẫu thuật

- Hoá trị duy trì (Maintenance chemotherapy): Hoá trị với liều thấp, kéo

dài được thực hiện trên các bệnh nhân ngoại trú để duy trì lui bệnh sau khi đạt được sự thuyên giảm bệnh hoàn toàn (không còn dấu hiệu hay triệu chứng

5

bệnh)

- Hóa trị tại chỗ, tại vùng (Locoregional chemotherapy): là phương

pháp đưa thuốc chống ung thư trực tiếp vào khối u hoặc khoang cơ thể có khối u hoặc bơm thuốc vào mạch cung cấp máu cho vùng có khối u Phương pháp có tác dụng làm tăng nồng độ thuốc tại khối u trong khi giảm thiểu được tác dụng độc với toàn thân của thuốc

- Hóa trị liều cao kết hợp với truyền tế bào gốc (High-dose

chemotherapy and stem cell transplantation): Ghép tế bào gốc tạo máu nhằm

phục hồi lại tủy xương sau điều trị hóa chất liều cao giúp cho điều trị hóa chất liều cao có thể thực hiện được, nâng cao hiệu quả điều trị bệnh ung thư, nhất

là một số bệnh thuộc hệ tạo huyết và một số khối u đặc [4], [27], [31]

1.2.2 Nguyên tắc hóa trị liệu ung thư

Điều trị bệnh ung thư ngày nay đã tiến đến điều trị cho từng cá thể người bệnh Các nguyên tắc của điều trị ung thư bằng hóa chất bao gồm:

- Lựa chọn thuốc thích hợp: Lựa chọn thuốc sau khi có chẩn đoán xác định ung thư bằng mô bệnh học Thuốc được lựa chọn phải có tỷ lệ đáp ứng hợp lý hoặc có tác dụng điều trị hỗ trợ cho phẫu thuật hoặc tia xạ

- Liều và liệu trình điều trị: Trên lâm sàng, liều thuốc được lựa chọn là liều tối đa có thể gây ra độc cho tế bào ung thư nhưng có thể hồi phục cho tế bào lành ở đa số bệnh nhân Khoảng cách giữa hai liều phụ thuộc vào thời gian cần thiết để hồi phục tế bào máu và tốc độ phát triển của khối u Cần lưu

ý tới tổng liều dùng đối với các thuốc có độc tính tích lũy trong cơ thể

- Phối hợp hóa chất: Phối hợp các thuốc có cơ chế khác nhau có thể làm tăng hiệu quả điều trị và giảm kháng thuốc Khi phối hợp các thuốc cần lưu ý:

+ Mỗi thuốc trong phác đồ phối hợp đã được chứng minh có tác dụng chống ung thư khi dùng đơn độc

+ Nên phối hợp các thuốc có cơ chế tác dụng khác nhau trên tế bào ung thư

6

+ Các độc tính chủ yếu của các thuốc phối hợp càng khác nhau thì càng tốt Khi sử dụng thuốc phối hợp không phải luôn luôn tránh được độc tính chồng chéo Vì vậy, mỗi thuốc trong phác đồ điều trị phối hợp có thể có liều thấp hơn khi dùng đơn độc

- Điều trị đa mô thức (Multimodality therapy): phối hợp nhiều phương

pháp điều trị như phẫu thuật, xạ trị, hóa trị, miễn dịch và điều trị đích

- Loại trừ các vị trí ẩn của tế bào ung thư: các tế bào ung thư có thể di

cư tới những bộ phận của cơ thể mà thuốc không thể phân bố tới một cách hiệu quả [2], [5], [27]

1.2.3 Độc tính của hóa trị liệu ung thư

Đa số các thuốc hoá chất gây độc tế bào có tác dụng không đặc hiệu Ngoài tác động trên các tế bào ung thư, các thuốc còn gây tổn thương các tế bào bình thường, đặc biệt là các tế bào phân chia nhanh như các tế bào ở tuỷ xương, nang tóc, niêm mạc đường tiêu hoá

- Nhiễm độc tủy xương

Nhiễm độc tủy xương là độc tính đáng kể nhất ảnh hưởng đến hóa trị liệu Độc tính với tủy xương gây hạn chế liều dùng và cần theo dõi chặt chẽ Ghép tế bào gốc tạo máu có thể làm giảm độc tính suy tủy do hóa trị liều cao, nhưng bị hạn chế về chi phí và độc tính Các yếu tố kích thích tăng trưởng dòng tuỷ hệ tạo máu như G-CSF (filgrastim) và GM-CSF (sargramostim) hiện nay được dùng để hỗ trợ tủy xương trong giai đoạn suy tủy tạm thời Liều thuốc cũng có thể phải thay đổi theo mức độ giảm các dòng tế bào máu ngoại

vi Tuy nhiên, giảm liều hoặc giãn cách các liều dùng đều làm giảm hiệu quả điều trị

- Buồn nôn và nôn do hoá trị:

Nôn và buồn nôn là tác dụng phụ hay gặp nhất và làm hạn chế khả năng dung nạp của bệnh nhân với hoá chất Cơ chế chính xác gây nôn và buồn nôn của hoá trị liệu chưa được biết rõ

7

Các thuốc có nguy cơ gây nôn cao như cisplatin, epirubicin liều

>90mg/m2; gây nôn trung bình như carboplatin, epirubicin liều ≤90mg/m2

, oxaliplatin Các tác nhân chính trong phòng ngừa và điều trị chống buồn nôn

và nôn do hoá trị liệu bao gồm thuốc đối kháng thụ thể 5-HT3, thuốc đối kháng thụ thể neurokinin-1 và corticosteroid

- Độc tính trên da và đường tiêu hóa

Độc tính trên da và các tế bào biểu mô phủ đường tiêu hoá đôi khi còn mạnh hơn cả độc tính trên tuỷ xương Hồng ban ở niêm mạc miệng là dấu hiệu sớm của nhiễm độc niêm mạc, nếu tiếp tục điều trị hóa chất sẽ phát triển thành viêm loét miệng Các hoá chất thường gây viêm loét miệng bao gồm bleomycin, doxorubicin, 5-fluorouracil (5-FU), methotrexat Nhìn chung nên ngừng thuốc khi có xuất hiện loét miệng sớm Khi loét miệng liền sẹo, có thể bắt đầu điều trị sau 7- 10 ngày Liều dùng cũng có thể phải thay đổi theo mức

độ gây độc loét miệng

Một số thuốc có những độc tính đặc trưng như độc với tim của các anthracyclin, độc với phổi của bleomycin, viêm bàng quang chảy máu của cyclophosphamid và ifosfamid; bệnh thần kinh ngoại vi của các alkaloid dừa cạn và các platin; độc với thận và tai của cisplatin và bệnh về đông máu của l-asparaginase [3], [6], [10]

1.3 Tổng quan về nhóm thuốc platin điều trị ung thƣ

1.3.1 Cơ chế tác dụng

Các phức hợp platin hữu cơ cũng giống như nhóm thuốc alkyl hoá, tác dụng trên ADN với các phản ứng thay thế, phản ứng liên kết chéo hoặc các phản ứng làm gãy chuỗi Thuốc vừa có tác dụng chống ung thư vừa gây ra ung thư

Các phức hợp platin hữu cơ chứa nguyên tử kim loại platin thiếu điện tử nên có thể nhận electron từ các ADN ái nhân giàu điện tử Các liên kết ch o thường xuyên giữa các guanidin liền kề (60-65%) hoặc giữa guanin và adenin

8

(25-30%) iên kết ch o giữa 2 chuỗi ADN ít xảy ra (1-3%) Thuốc tác động lên tế bào ở pha muộn G1 và pha S

Hình 1.1 Các dạng hoạt động của cisplatin và liên kết chéo với ADN

Cơ chế hoạt động của cisplatin: Ở nồng độ clorua trong huyết tương tương đối cao, cisplatin được cho là không bị ion hoá, cho ph p nó đi qua màng tế bào Trong nội bào sự có mặt của nồng độ thấp clorua, dây nối clorua của phức hợp bị thay thế bởi nước dẫn đến sự hình thành các phức hợp platin điện dương động và phản ứng với các vị trí ái nhân trên ADN, đặc biệt vị trí N7 purin Ngoài ra, cisplatin có thể tương tác vật lý với ADN ty thể, các protein trong và ngoài ty thể, từ đó (i) tạo ra các phản ứng stress oxy hoá và lưới nội bào, (ii) tạo ra dòng thác dẫn truyền tín hiệu liên quan đến các protein

họ BCL-2 tiền apotosis (BKA1 và BAX), kênh anion phụ thuộc điện thế VDAC1, (iii) hoạt hoá p53 bào tương Tỷ lệ đóng góp của các cơ chế hoạt động trong nhân và bào tương đến tác dụng gây độc tế bào của cisplatin cần được làm sáng tỏ hơn [8], [34]

1.3.2.3 Liều dùng

- Hóa trị đơn độc

+ Phác đồ 1: 50-100mg/m2

mỗi 3-4 tuần

10

+ Phác đồ 2: 15-20mg/m2 x 5 ngày mỗi 3-4 tuần

- Hóa trị phối hợp: liều của cisplatin thường thấp hơn Chẳng hạn, cisplatin ≥20mg/m2 mỗi 3-4 tuần Liều trong ung thư phổi tế bào nhỏ và không phải tế bào nhỏ 80mg/m2 mỗi 3-4 tuần

- Hóa xạ trị trong điều trị ung thư cổ tử cung: 40 mg/m2 mỗi tuần trong

6 tuần

Liều >100mg/m2/chu kỳ hiếm khi dùng

1.3.2.4 Tác dụng không mong muốn

Cisplatin có độc tính tích lũy trên tai, thận, tủy xương và thần kinh

- Độc tính trên thận: Gặp ở 28-36% bệnh nhân dùng liều đơn 50mg/m2 Đặc trưng bởi tăng ure, creatinin, acid uric và/hoặc giảm độ thanh thải creatinin Suy giảm chức năng thận có thể liên quan đến tổn thương ống thận Độc tính trên thận k o dài hơn và nặng hơn khi lặp lại ở chu kỳ tiếp theo

- Độc tính trên tai: Gặp ở 31% bệnh nhân dùng liều đơn 50mg/m2 Đặc trưng bởi ù tai và/hoặc giảm khả năng nghe một bên hay hai bên Có thể gây điếc sau liều đầu tiên Có thể liên quan đến nồng độ đỉnh của cisplatin Độc tính có thể tăng khi dùng đồng thời thuốc độc trên tai khác như aminoglycosid, vancomycin và trên bệnh nhân suy thận

- Độc tính trên huyết học: Suy tủy (25-30%) Giảm tiểu cầu và bạch cầu vào ngày 18-23 và hồi phục vào ngày 39 Giảm tiểu cầu và bạch cầu nhiều hơn khi dùng liều cao hơn (>50mg/m2

) Thiếu máu (hemoglobin <10g/dl) xảy

ra gần với thời điểm giảm tiểu cầu và bạch cầu Sốt và nhiễm trùng có thể xảy

ra khi giảm bạch cầu trung tính

- Trên đường tiêu hóa: Buồn nôn, nôn, tiêu chảy Buồn nôn và nôn ở hầu hết bệnh nhân và có thể phải ngừng thuốc Buồn nôn và nôn bắt đầu trong vòng 1-4 giờ sau khi dùng thuốc, k o dài đến 24 giờ và có thể dai dẳng đến 1 tuần sau điều trị Buồn nôn và nôn muộn sau 24 giờ trở lên

11

- Độc tính trên thần kinh: Đặc trưng bởi bệnh thần kinh ngoại vi, có thể không hồi phục Dị cảm theo mô hình phân bố tất – găng tay, mất phản xạ, mất vận động Ngừng thuốc khi có triệu chứng đầu tiên Bệnh thần kinh thường xảy ra sau một đợt điều trị kéo dài 4 -7 tháng, các triệu chứng có thể bắt đầu trong vòng 3-8 tuần sau điều trị

- Phản ứng dị ứng: mẫn cảm, phản ứng chéo với các hợp chất platin khác, có thể gây tử vong Phản ứng giống sốc phản vệ xảy ra trong vòng vài phút sau khi dùng thuốc ở những bệnh nhân đã dùng cisplatin trước đó, có thể giảm bớt bằng epinephrin, corticosteroid và kháng histamin

- Phản ứng tại vị trí tiêm truyền: có thể thoát mạch, chưa có điều trị đặc hiệu

- Độc tính trên chức năng sinh sản: Phải sử dụng các biện pháp tránh thai hiệu quả cho cả nam và nữ ít nhất 6 tháng sau điều trị cisplatin Cisplatin

có thể gây vô sinh không hồi phục

1.3.2.5 Cách dùng

- Dung dịch truyền tĩnh mạch

- Hydrat hoá trước và sau khi điều trị: Truyền tĩnh mạch 100-200ml/giờ với thể tích 1-2 lít trong 8-12 giờ trước một liều cisplatin Truyền tĩnh mạch 100-200ml/giờ với thể tích 2 lít trong 6-12 giờ sau khi truyền một liều cisplatin Dịch truyền NaCl 0,9%; hỗn hợp NaCl 0,9% và glucose 5% (1:1) Duy trì lượng nước tiểu ≥100ml/giờ Tăng cường bài niệu nếu lượng nước tiểu không đủ hoặc liều cisplatin >60mg/m2: dùng lợi niệu thẩm thấu (truyền tĩnh mạch 37,5g mannitol) hoặc lợi tiểu furosemid Bệnh nhân cần uống nhiều nước trong vòng 24 giờ sau khi truyền cisplatin

- Cisplatin phải pha loãng trước khi truyền:

+ Dung môi pha loãng là NaCl 0,9%; hỗn hợp NaCl 0,9% và glucose 5% (1:1); NaCl 0,9% và 1,875% mannitol; NaCl 0,9%, glucose 2,5%

và 1,875% mannitol

12

+ Tương kỵ: Glucose 5%, mannitol 5%, thiết bị bằng nhôm (kết tủa), chất chống oxy hóa như natri metabisulfit, các bicarbonat, các sulfat, fluorouracil và paclitaxel

- Dung dịch đã pha không nên làm lạnh (kết tủa) Nếu chưa sử dụng trong vòng 6 giờ thì phải bảo vệ tránh ánh sáng

1.3.2.6 Theo dõi điều trị

Theo dõi định kỳ (hàng tuần): Công thức máu, chức năng gan, thăm khám thần kinh, chức năng thận, chất điện giải trong huyết thanh (calci, natri, kali, magnesi)

- Đo thính lực: trước khi bắt đầu điều trị, trước mỗi liều tiếp theo và nhiều năm sau điều trị

Bắt đầu chu kỳ tiếp theo khi: Creatinin huyết thanh < 1,5 mg/dl hay 130 µmol/l, ure < 25 mg/dl; tiểu cầu ≥100 x 109/l, bạch cầu ≥4 x109/l; kết quả đo thính lực trong giới hạn bình thường

1.3.3 Carboplatin [3], [29], [46]

Hợp chất diamino [1,1 – cyclobutandicarboxylato (2-)]-O,O- platin (II) (được gọi là carboplatin) được FDA chấp thuận vào năm 1989 để sử dụng trong ung thư buồng trứng tiến triển Carboplatin có trong danh mục thuốc thiết yếu Việt Nam ban hành lần thứ 5 năm 2005

1.3.3.1 Chỉ định

Carcinoma buồng trứng tiến triển, carcinoma phổi tế bào nhỏ

1.3.3.2 Chống chỉ định

Mẫn cảm với các platin, suy tủy xương nặng, các khối u chảy máu, phụ

nữ mang thai và cho con bú, suy thận từ trước (GFR ≤20 ml/phút), đang sử dụng vaccine sốt vàng

1.3.3.3 Liều dùng

- Tính theo diện tích bề mặt cơ thể:

mỗi 4 tuần x 6 chu

kỳ

- Tính theo công thức Calvert:

Liều (mg) = AUC mục tiêu (mg/ml x phút) x [GFR ml/phút + 25]

+ Dùng đơn độc: Với BN chưa điều trị thì AUC mục tiêu 5-7 mg/ml

x phút Với BN đã điều trị thì AUC mục tiêu 4-6 mg/ml x phút

+ Phối hợp với cyclophosphamid: Với BN chưa điều trị thì AUC mục tiêu 4-6 mg/ml x phút

- Thể trạng kém (ECOG-Zubrod 2-4 hoặc Karnofsky <80); đã điều trị suy tủy: giảm liều ban đầu 20-25%

Tổng liều 1600mg/m2 gây độc tính huyết học đe dọa tính mạng Quá liều không có thuốc giải độc đặc hiệu

1.3.3.4 Các tác dụng không mong muốn

- Độc tính trên huyết học: phụ thuộc liều và giới hạn liều, liên quan đến thải trừ thuốc qua thận Suy tuỷ nặng hơn và k o dài hơn ở BN suy giảm chức năng thận, điều trị tích cực trước đó, thể trạng kém và tuổi >65, bệnh tiến triển nhiều năm Giảm tiểu cầu, bạch cầu thường hồi phục và không tích lũy khi dùng liều đơn Giảm tiểu cầu thấp nhất vào ngày 14 và 21, hồi phục vào ngày 35 Giảm bạch cầu thấp nhất vào ngày 14 và 28, hồi phục vào ngày 42 Thiếu máu có thể tích lũy Tan máu phải truyền máu (26%-44%)

- Giảm điện giải: Giảm natri, kali, calci, magnesi thường xuyên xảy ra nhưng không có triệu chứng

14

- Độc tính trên đường tiêu hóa: Buồn nôn (25%), nôn (65% -81%), đau bụng, ỉa chảy, táo bón Thường xảy ra chậm, sau 6-12 giờ, hết trong vòng 24 giờ và đáp ứng với thuốc chống nôn Nôn thường trầm trọng hơn ở BN điều trị trước đó, đặc biệt với cisplatin

- Độc tính trên thần kinh: Tích lũy khi điều trị kéo dài Bệnh thần kinh ngoại vi (4% -6%) chủ yếu là dị cảm mức độ trung bình, giảm phản xạ gân sâu BN > 65 tuổi và đã điều trị với cisplatin thì nhạy cảm hơn

- Độc tính trên gan: Bất thường chỉ số xét nghiệm (nhẹ đến vừa) bao gồm tăng bilirubin toàn phần (5%); GOT (15%-19%); phosphatase kiềm (24%- 37%)

- Phản ứng dị ứng: Mẫn cảm, tương tự các platin khác (mày đay, ban

đỏ, ngứa), co thắt phế quản, hạ huyết áp, sốc phản vệ Xảy ra trong vòng vài phút sau truyền và có thể phải ngừng truyền Nguy cơ dị ứng tăng với bệnh nhân dùng platin trước Điều trị bằng epinephrin, corticosteroid, và kháng histamin

- Phản ứng tại vị trí tiêm truyền: đỏ, sưng, đau, hoại tử do thoát mạch

- Độc tính trên chức năng sinh sản: Sử dụng biện pháp tránh thai ít nhất

6 tháng sau điều trị Có thể gây vô sinh không hồi phục

1.3.3.5 Cách dùng

- Không cần bù dịch trước và sau điều trị

- Pha loãng trước khi dùng: dung môi NaCl 0,9%, glucose 5% Có thể pha loãng tới nồng độ cuối 0,5 mg/ml

- Truyền tĩnh mạch kéo dài ít nhất 15 phút

- Tương kỵ với nhôm (kim, bơm, catheter, bộ dây truyền dịch chứa nhôm)

- Dung dịch đã pha ổn định 8 giờ ở 15-25°C

1.3.3.6 Theo dõi điều trị

- Xét nghiệm công thức máu hàng tuần trong đợt hóa trị đầu tiên

15

- Theo dõi công thức máu ngoại vi trong và sau điều trị

- Đánh giá chức năng thận trước, trong và sau điều trị

1.3.4 Oxaliplatin [3], [44], [48]

Oxaliplatin đã được giáo sư Yoshinori Kidani phát hiện vào năm 1976 tại Nhật Bản Oxaliplatin được châu Âu chấp thuận vào năm 1999 và FDA phê chuẩn vào năm 2004 với tên thương mại là Eloxatin

1.3.4.1 Chỉ định

Phối hợp với 5-fluorouracil và acid folinic điều trị bổ trợ UT đại tràng giai đoạn III hoặc giai đoạn II nguy cơ cao sau phẫu thuật cắt bỏ hoàn toàn khối u nguyên phát, điều trị ung thư đại trực tràng di căn hoặc tiến triển

- Điều trị bổ trợ: 85 mg/m² x 2 tuần x 12 chu kỳ (6 tháng)

- Điều trị UT đại trực tràng di căn/ tiến triển: 85 mg/m² x 2 tuần cho đến khi bệnh tiến triển hoặc độc tính không chấp nhận được

Liều đơn tối đa là 825 mg Quá liều không có thuốc giải độc đặc hiệu

1.3.4.4 Các tác dụng không mong muốn

- Phản ứng dị ứng và sốc phản vệ: Mẫn cảm độ III-IV (2-3%) Xảy ra trong vài phút sau dùng thuốc, tương tự các platin khác (phát ban, mày đay, ban đỏ, ngứa, co thắt phế quản, hạ huyết áp, tử vong) Xử lý bằng epinephrin, corticosteroid và kháng histamin Ngừng điều trị oxaliplatin và không điều trị lại

- Độc tính trên thần kinh: độc tính giới hạn liều, 74-82% bệnh thần kinh ngoại vi, 7-19% độ III-IV Bao gồm 2 dạng độc tính:

16

+ Bệnh thần kinh cảm giác, chủ yếu là ngoại vi, cấp tính, có thể đảo ngược: khởi phát sớm, trong vòng vài giờ hoặc đến 1 ngày sau khi dùng thuốc, thường hết trong vòng 14 ngày, lặp lại với liều tiếp theo (30%) Bùng phát do tiếp xúc lạnh Hội chứng loạn cảm miệng họng cấp tính độ III-IV (1-2%), nhanh chóng tự hồi phục, điều trị bằng kháng histamin và giãn phế quản

+ Bệnh thần kinh cảm giác, chủ yếu là ngoại vi, kéo dài (>14 ngày): đặc điểm là dị cảm, loạn cảm, giảm cảm giác, nhưng cũng có thể bao gồm

những thiếu hụt về cảm thụ bản thân (proprioception) có thể gây trở ngại cho

các hoạt động hàng ngày Nguy cơ 10% với liều tích lũy 850mg/m2 (10 chu kỳ) và 20% với liều tích lũy 1020 mg/m2 (12 chu kỳ)

- Giảm bạch cầu trung tính nặng: Giảm bạch cầu trung tính độ III-IV (41-44%) Nhiễm khuẩn huyết, sốc nhiễm khuẩn, bệnh lý nhiễm khuẩn, tử vong có thể xảy ra ở bệnh nhân giảm bạch cầu trung tính

- Độc tính trên phổi: Xơ phổi (<1%), có thể tử vong, ho và khó thở Ngừng oxaliplatin nếu xuất hiện triệu chứng đường hô hấp không giải thích được như ho khan, khó thở, tiếng lép bép, thâm nhiễm phổi trên Xquang Đánh giá phổi loại trừ bệnh phổi kẽ hoặc xơ phổi

- Độc tính trên gan: Tăng enzym gan (57% và 34%), tăng phosphate kiềm Xem xét bệnh mạch máu gan

- Độc tính trên tim mạch: Kéo dài khoảng QT và loạn nhịp thất, bao gồm xoắn đỉnh gây tử vong

- Tiêu cơ vân: có thể gây tử vong Ngừng oxaliplatin khi có bất kỳ dấu hiệu hoặc triệu chứng tiêu cơ vân

- Độc tính trên đường tiêu hóa: Buồn nôn, nôn, tiêu chảy Mất nước, tắc ruột do liệt ruột, hạ kali máu, toan chuyển hóa, suy thận do tiêu chảy/nôn nặng Dự phòng và điều trị bằng thuốc chống nôn

17

- Phản ứng tại vị trí tiêm truyền: Đau, đỏ, sưng, huyết khối, thoát mạch

có thể dẫn đến viêm và hoại tử, đặc biệt khi truyền oxaliplatin qua tĩnh mạch ngoại vi

- Độc tính trên chức năng sinh sản: Tránh thai trong và sau điều trị 4 tháng ở nữ và 6 tháng ở nam Có thể gây vô sinh không hồi phục

1.3.4.5 Cách dùng

- Không phải bù dịch trước điều trị

- Oxaliplatin dùng trước fluoropyrimidin trong phối hợp oxaliplatin và fluoropyrimidin

- Pha loãng trong 250-500 ml dung dịch glucose 5%, nồng độ cuối 0,7mg/ml (đối với liều 85mg/m2

- Rửa đường truyền bằng glucose 5% trước khi dùng 5-FU

1.3.4.6 Theo dõi điều trị

- Điều trị hạ kali máu, hạ magnesi máu trước khi bắt đầu oxaliplatin Theo dõi điện giải định kỳ trong quá trình điều trị

- Theo dõi ECG nếu điều trị khởi đầu oxaliplatin ở bệnh nhân suy tim sung huyết, dùng thuốc kéo dài khoảng QT (thuốc chống loạn nhịp nhóm IA, III), bất thường điện giải

- Khám thần kinh trước mỗi khi dùng thuốc và định kỳ sau đó

- Xét nghiệm công thức máu toàn phần trước khi bắt đầu điều trị và trước mỗi đợt điều trị tiếp theo Theo dõi số lượng các bạch cầu, hemoglobin, tiểu cầu, hóa sinh máu (GOT, GPT, bilirubin và creatinin) trước mỗi chu kỳ

- Smit Egbert và cộng sự đã thực hiện một phân tích post-hoc từ nghiên cứu FRAME ở châu Âu để tìm hiểu lựa chọn giữa cisplatin và carboplatin trong điều trị bước 1 ung thư phổi không tế bào nhỏ Kết quả: Bệnh nhân sử dụng carboplatin có độ tuổi cao hơn (tuổi trung bình 67 so với 61 tuổi; p < 0,001), thể trạng k m hơn (p < 0,001) và nhiều bệnh mắc kèm hơn (p < 0,001)

so với bệnh nhân dùng cisplatin Phác đồ phối hợp hay gặp nhất là cisplatin/pemetrexed (47%) và carboplatin/taxan (31%) Thời gian sống toàn

bộ trung bình là 10,8 tháng (95% CI: 8,8-14,3) ở bệnh nhân dùng cisplatin và 9,5 tháng (95% CI: (8,2-11,3) ở bệnh nhân dùng carboplatin (p=0,086) [68]

- Chatterjee D và cộng sự (2014) đã thực hiện nghiên cứu quan sát để

so sánh tần suất gặp phản ứng có hai của thuốc (ADR) của các phác đồ chứa platin giữa 2 nhóm bệnh nhân có BMI bình thường (18,5-25 kg/m2) và BMI thấp (<18,5 kg/m2) Kết quả: Buồn nôn, nôn, tiêu chảy, viêm miệng, thiếu máu, rụng tóc, ù tai và dị cảm là những ADR thường gặp Tần suất thiếu máu (p = 0,152), nôn (p = 0,140) và buồn nôn mức độ nặng (p = 0,066), dị cảm (p

= 0,128) có xu hướng cao hơn ở nhóm BMI thấp tuy nhiên sự khác biệt không

và 49 đơn (7,7%) thời gian điều trị không phù hợp Không có sự khác biệt đáng kể về sử dụng hợp lý letrozol ở các đối tượng bảo hiểm khác nhau [42]

- Patel H, Parthasarathi G, Madhan R (2016) đánh giá sử dụng thuốc chống ung thư trong phác đồ bổ trợ và tân bổ trợ điều trị ung thư vú Kết quả: các phác đồ hóa chất được sử dụng hợp lý ở 84% bệnh nhân Liều thuốc chống ung thư không được hiệu chỉnh theo BSA của bệnh nhân trong các chu

kỳ tiếp theo chiếm 22% Thực hiện thuốc cho bệnh nhân không hợp lý do pha loãng thuốc quá mức (25%) và do thời gian truyền không đúng (29%) ựa chọn thuốc chống nôn không phù hợp chiếm 38% và các thuốc chống nôn được sử dụng liều cao hơn khuyến cáo chiếm 35% [64]

- Lại Thị Ngọc Anh (2015) tiến hành phân tích tình hình sử dụng hóa chất trong điều trị ung thư đại trực tràng tại một bệnh viện của Việt Nam Kết quả: trong số 47 bệnh nhân truyền hóa chất lần đầu có 30 bệnh nhân (chiếm 63,8%) được lựa chọn phác đồ điều trị đầu tiên phù hợp với khuyến cáo NCCN Có 12 trường hợp (4,9%) sử dụng dung môi không thích hợp Tác dụng phụ giảm hemoglobin gặp phải là 17,9%; giảm bạch cầu là 19,6%; giảm tiểu cầu là 5,4% [1]

20

Chương 2 ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 2.1 Đối tượng nghiên cứu

- Hồ sơ bệnh án của các bệnh nhân được điều trị tại khoa Ung bướu và

Y học hạt nhân bệnh viện đa khoa tỉnh Hà Tĩnh từ tháng 01/2017 đến tháng 09/2017

- Tiêu chuẩn lựa chọn: Bệnh nhân từ 18 tuổi trở lên và có sử dụng nhóm thuốc platin điều trị ung thư (bao gồm cisplatin, carboplatin và oxaliplatin)

2.2 Phương pháp nghiên cứu

2.2.1 Thiết kế và thu thập số liệu

Phương pháp mô tả hồi cứu:

Các bước thu thập số liệu:

- ấy danh sách bệnh nhân vào khoa UB & YHHN từ 1/1/2017 đến 30/9/2017 từ phần mềm quản lý bệnh viện ựa chọn bệnh nhân từ 18 tuổi trở lên, thu được 3200 lượt bệnh nhân đến khám và điều trị tại khoa Ung bướu

- ập danh sách bệnh nhân sử dụng nhóm thuốc platin: Từ mã số bệnh

án, vào mục quản lý bệnh án điện tử trên phần mềm, lựa chọn những bệnh án

có sử dụng thuốc nhóm platin (cisplatin, carboplatin, oxaliplatin) thu được

429 bệnh án

- Thu thập số liệu, thông tin từ bệnh án điện tử: thu thập các kết quả x t nghiệm

- Thu thập số liệu, thông tin từ hồ sơ bệnh án lưu trữ tại kho Bệnh án:

Từ mã số bệnh án, lấy được mã số lưu trữ từ phần mềm quản lý bệnh án, thu được 416 bệnh án

Sắp xếp các bệnh án theo từng bệnh nhân và thứ tự thời gian, thu được

130 bệnh nhân sử dụng nhóm thuốc platin điều trị ung thư

2.2.2 Phương pháp chọn mẫu

Chọn mẫu thuận tiện

21

2.2.3 Phương tiện nghiên cứu

Thông tin thu thập từ bệnh án điện tử và hồ sơ bệnh án lưu trữ tại kho bệnh án được ghi nhận vào phiếu thu thập dữ liệu (phụ lục 1)

2.3 Nội dung nghiên cứu

2.3.1 Khảo sát tình hình sử dụng nhóm thuốc platin điều trị ung thư trong mẫu nghiên cứu

2.3.1.1 Mô tả đặc điểm của mẫu nghiên cứu

- Độ tuổi, giới tính

- Loại ung thư bệnh nhân mắc phải

- Thể mô học bệnh ung thư

- Giai đoạn bệnh ung thư

- Chức năng thận của bệnh nhân

- Thời gian nằm viện

2.3.1.2 Tình hình sử dụng nhóm thuốc platin điều trị ung thư trong mẫu nghiên cứu

- Số đợt điều trị hoá chất

- Các hoá chất đã sử dụng

- Các phác đồ hóa chất

- iều dùng

- Các thuốc dùng kèm trong phác đồ hoá chất

- Tác dụng không mong muốn gặp phải: theo tiêu chuẩn CTCEA 4.03

2.3.2 Phân tích tính hợp lý trong sử dụng nhóm thuốc platin điều trị ung thư trong mẫu nghiên cứu

- Phân tích tính hợp lý về lựa chọn phác đồ theo loại ung thư

22

nặng, diện tích da và độ thanh thải creatinin (Clcr) của bệnh nhân

- Phân tích cách dùng

- Phân tích các thuốc dùng kèm trong phác đồ hoá chất

2.3.3 Một số quy ước dùng trong nghiên cứu

Bộ tài liệu tham chiếu làm căn cứ để phân tích tình hình sử dụng các phác đồ chứa platin được trình bày trong bảng 2.1

Bảng 2.1 Danh mục các tài liệu tham chiếu

Tên tài liệu

Các hướng dẫn điều trị (guidelines) của Mạng lưới ung thư quốc gia Hoa Kỳ

Các phác đồ điều trị (chemotherapy protocols) của của Viện ung thư New

South Wale – Úc (EVIQ) (www.eviq.org.au)

Điều trị nội khoa bệnh ung thư, Nguyễn Bá Đức 2010

Hoá chất trong điều trị một số bệnh ung thư, Bệnh viện Bạch Mai 2016

Physician’s cancer chemotherapy manual 2010

Dược thư quốc gia Việt Nam 2015

Martindal 37th 2011

Tờ thông tin thuốc của các biệt dược gốc của nhóm thuốc platin

Handbook on injectable drugs 17th 2013

The Renal Drug Handbook 3rd 2009

Renal Pharmacotherapy 2013

Hướng dẫn điều trị chống nôn (Antiemetic guideline) của Hội ung thư lâm sàng Hoa Kỳ (ASCO), của Hiệp hội đa quốc gia về chăm sóc hỗ trợ ung thư (MASCC)

23

Từ các tài liệu này, nhóm nghiên cứu đã xây dựng các tiêu chí làm căn cứu để phân tích các nội dung sau:

- Phân tích việc lựa chọn phác đồ theo loại ung thư (phụ lục 2)

Phù hợp theo hướng dẫn: Sử dụng các phác đồ được khuyến cáo trong các tài liệu tham chiếu

Không phù hợp theo hướng dẫn: Sử dụng các phác đồ khác các phác đồ được khuyến cáo trong tài liệu tham chiếu (có ít nhất một thuốc khác)

- Phân tích liều dùng:

+ ựa chọn liều dùng chung trong phác đồ hoá chất (phụ lục 3) + iều dùng cụ thể được tính toán theo cân nặng, diện tích bề mặt

cơ thể và độ thanh thải creatinin (Clcr) của bệnh nhân:

Diện tích bề mặt cơ thể được tính theo công thức Mosteller:

BSA (m2) = (Chiều cao (cm) x Cân nặng (kg)/3600) 1/2Liều dùng riêng cho bệnh nhân được tính theo giá trị BSA và liều mg/m2trong phác đồ So sánh giá trị BSA trong bệnh án và giá trị BSA tính theo công thức Mosteller: Trường hợp sai khác giữa hai giá trị BSA ≤ 5%, lấy giá trị BSA ghi trên bệnh án Trường hợp sai khác > 5%, lấy giá trị BSA tính lại theo công thức Mosteller

Hiệu chỉnh liều theo chức năng thận:

Bảng 2.2 Thông tin về hiệu chỉnh liều theo chức năng thận Clcr (ml/phút) Cisplatin Carboplatin Oxaliplatin

>50 Không chỉnh liều Không chỉnh liều Không chỉnh liều 10-50 Giảm liều 25% Giảm liều 50% Không chỉnh liều

<10 Giảm liều 50% Giảm liều 75% Không sử dụng

- Phân tích cách dùng

Thông tin khuyến cáo về đường dùng, dung môi pha truyền, nồng độ pha truyền và thời gian truyền của các thuốc nhóm platin được trình bày trong bảng 2.3

truyền 0,05-2mg/ml 0,5-2mg/ml 0,2-0,7mg/ml Thời gian truyền ≥60 phút ≥15 phút 2-6 giờ

- Phân tích các thuốc dùng kèm trong phác đồ hoá chất:

+ Thuốc dự phòng buồn nôn và nôn do hoá trị liệu (phụ lục 4) + Thuốc dự phòng giảm độc tính trên thận của cisplatin

Bảng 2.4 Thông tin về thuốc dự phòng giảm độc tính trên thận của

cisplatin Chỉ tiêu Trước khi truyền Sau khi truyền

Hydrat hoá

Dịch truyền

NaCl 0,9%; hỗn hợp NaCl 0,9% và glucose

5% (1:1)

NaCl 0,9%; hỗn hợp NaCl 0,9% và glucose

5% (1:1) Thể tích 1-2 lít 1-2 lít

Tốc độ truyền 100-200ml/giờ 100-200ml/giờ

- Đánh giá chức năng thận của bệnh nhân

Đánh giá chức năng thận của bệnh nhân dựa vào độ thanh thải creatinin ngoại suy từ phương trình Cockroft & Gault [28] đối với bệnh nhân nam có chức năng thận ổn định :

25

Bệnh nhân nữ: nhân kết quả với 0,85

Trong đó: Tuổi tính bằng năm, thể trọng tính bằng kg, creatinin huyết tính bằng mg/dl

26

Chương 3 KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 3.1 Khảo sát tình hình sử dụng nhóm thuốc platin điều trị ung thư trong mẫu nghiên cứu

3.1.1 Một số đặc điểm của bệnh nhân

3.1.1.1 Đặc điểm về độ tuổi và giới tính

Trong 9 tháng từ 1/2017 đến hết 9/2017 khoa UB&YHHN có 416 lượt điều trị hoá chất nhóm platin của 130 bệnh nhân

Đặc điểm về tuổi và giới của bệnh nhân được trình bày ở bảng 3.1

Bảng 3.1 Phân bố bệnh nhân theo độ tuổi và giới tính Đặc điểm tuổi, giới Số BN (n) Tỷ lệ (%)

Nhóm tuổi

30-39 2 1,5 40-49 24 18,5 50-59 48 36,9 60-69 39 30

≥ 70 17 13,1 Tổng 130 100 Tuổi trung bình 59,3±9,60

Khoảng dao động 37-79

Giới

Nam 97 74,6

Nữ 33 25,4 Tổng 130 100 Nhận xét: Độ tuổi của bệnh nhân dao động trong khoảng 37-79 tuổi với tuổi trung bình là 59,3 ± 9,60 tuổi Tỷ lệ bệnh nhân 50-70 tuổi chiếm đa số (66,9%) Số bệnh nhân nam gấp 3 lần bệnh nhân nữ

3.1.1.2 Đặc điểm về loại ung thư

27

Hình 3.1 Phân bố bệnh nhân theo loại bệnh ung thƣ

Nhận xét: Ung thư dạ dày hay gặp nhất với tỷ lệ 23,1%, tiếp theo là ung thư phổi (22,3%), ung thư đại trực tràng (16,2%), ung thư đầu và cổ (10%) và ung thư chưa rõ nguyên phát (6,9%)

3.1.1.3 Đặc điểm về chức năng thận của bệnh nhân

Nhiều thuốc, trong đó có nhóm thuốc platin, được thải trừ chủ yếu qua thận Đánh giá chức năng thận là cần thiết để theo dõi độc tính và hiệu chỉnh liều Đánh giá chức năng thận dựa trên độ thanh thải creatinin (Clcr) theo công thức Cockroft & Gault và thu được bảng 3.4

Bảng 3.4 Chức năng thận của bệnh nhân Clcr (ml/phút) Số lƣợt BN (n) Tỷ lệ (%)

Nhận xét: Trong nghiên cứu, có 5 lượt bệnh nhân không xác định được

hệ số thanh thải Clcr do không có kết quả xét nghiệm creatinin Phần lớn bệnh

29

nhân có chức năng thận suy giảm (97,1%), trong đó bệnh nhân suy thận độ 2 chiếm tỷ lệ cao nhất (57,7%) Có 0,5% bệnh nhân suy thận độ 3

3.1.1.4 Đặc điểm về số ngày điều trị

Bảng 3.5 Thời gian nằm viện của bệnh nhân trong mẫu nghiên cứu Thời gian nằm viện (ngày) Số lƣợt BN (n) Tỷ lệ (%)

- Tỷ lệ bệnh nhân truyền hóa chất từ 3 đợt trở xuống là 81/130 (62,3%) với truyền 1 đợt chiếm 20,8%; truyền 2 đợt chiếm 20% và truyền 3 đợt chiếm 21,5%

30

3.1.2.2 Các hoá chất, thuốc sinh học đã sử dụng

Bảng 3.7 Các hoá chất, thuốc sinh học đƣợc sử dụng trong các phác đồ

Các thuốc nhóm platin

Cisplatin 157 37,7 Carboplatin 150 36,1 Oxaliplatin 109 26,2

Các thuốc khác

Paclitaxel 215 51,7 Capecitabin 72 17,3 Docetaxel 67 16,1

Gemcitabin 17 4,1 Epirubicin 14 3,4 Etoposid 12 2,9 Bevacizumab 11 2,6 Rituximab 5 1,2 Nhận xét:

- Tỷ lệ sử dụng các thuốc nhóm platin là cisplatin 37,7%; carboplatin 36,1% và oxaliplatin 26,2%

- Các hoá chất khác được sử dụng nhiều nhất là paclitaxel (51,7%), tiếp theo là capecitabin (17,3%) và docetaxel (16,1%) Thuốc sinh học chỉ chiếm

tỷ lệ 3,8%; bao gồm bevacizumab (2,6%) và rituximab (1,2%)

3.1.2.3 Các phác đồ hóa chất đã sử dụng

Các phác đồ hóa chất sử dụng cho 416 lượt bệnh nhân vào điều trị trong mẫu nghiên cứu được trình bày trong bảng 3.8