Phân tích tình hình sử dụng thuốc và các yếu tố ảnh hưởng đến tuân thủ điều trị trên bệnh nhân lao đa kháng tại bệnh viện lao và bệnh phổi nghệ an

DANH MỤC CÁC BẢNG Bảng 1.1 Phân loại các nhóm thuốc điều trị lao kháng thuốc Bảng 1.2 Một số tác dụng không mong muốn và thuốc liên quan Bảng 2.1 Các chỉ số sinh hoá ở người bình thường

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ

TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI

LƯƠNG VĂN LUÂN

PHÂN TÍCH TÌNH HÌNH SỬ DỤNG THUỐC

VÀ CÁC YẾU TỐ ẢNH HƯỞNG ĐẾN TUÂN THỦ ĐIỀU TRỊ TRÊN BỆNH NHÂN LAO ĐA KHÁNG TẠI BỆNH VIỆN LAO

VÀ BỆNH PHỔI NGHỆ AN

LUẬN VĂN THẠC SỸ DƯỢC HỌC

HÀ NỘI 2018

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ

TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI

LƯƠNG VĂN LUÂN

PHÂN TÍCH TÌNH HÌNH SỬ DỤNG THUỐC

VÀ CÁC YẾU TỐ ẢNH HƯỞNG ĐẾN TUÂN THỦ ĐIỀU TRỊ TRÊN BỆNH NHÂN LAO ĐA KHÁNG TẠI BỆNH VIỆN LAO

VÀ BỆNH PHỔI NGHỆ AN LUẬN VĂN THẠC SĨ DƯỢC HỌC

CHUYÊN NGÀNH: DƯỢC LÝ-DƯỢC LÂM SÀNG

MÃ SỐ: 8720205

Người hướng dẫn khoa học: GS.TS Hoàng Thị Kim Huyền

HÀ NỘI 2018

Tôi xin gửi lời biết ơn tới Ban giám đốc bệnh viện, đặc biệt là bác

sĩ Thái Đình Lâm và các bác sĩ cũng như các anh, chị tại phòng Kế

hoạch tổng hợp, khoa Khám bệnh của bệnh viện lao và bệnh phổi Nghệ

An đã tạo điều kiện và tận tình giúp đỡ tôi rất nhiều trong quá trình hoàn thành luận văn này

Tôi cũng xin gửi lời cảm ơn sâu sắc tới các thầy giáo, cô giáo và các cán bộ trong trường đại học Dược Hà Nội, bộ môn Dược lý - Dược lâm sàng đã cho tôi những kiến thức, kinh nghiệm quý báu trong suốt quá trình học tập và nghiên cứu

Cuối cùng tôi xin bày tỏ lòng yêu thương, biết ơn tới gia đình, người thân và bạn bè đã luôn luôn động viên, giúp đỡ để tôi được tham gia học tập và nghiên cứu trong suốt thời gian qua

Tôi xin chân thành cảm ơn!

Hà Nội, ngày 31 tháng 03 năm 2018

Học viên

Lương Văn Luân

MỤC LỤC

DANH MỤC CÁC CHỮ VIẾT TẮT

DANH MỤC CÁC BẢNG

DANH MỤC CÁC BIỂU ĐỒ, HÌNH VẼ

ĐẶT VẤN ĐỀ 1

Chương 1: TỔNG QUAN 3

1.1 ĐẠI CƯƠNG VỀ LAO ĐA KHÁNG THUỐC 3

1.1.1 Khái niệm về bệnh lao đa kháng thuốc 3

1.1.2 Nguyên nhân gây lao kháng thuốc 3

1.1.3 Dịch tễ học lao đa kháng thuốc 4

1.1.4 Cơ chế kháng thuốc của vi khuẩn lao 7

1.1.5 Phân loại bệnh lao đa kháng thuốc 10

1.2 ĐIỀU TRỊ LAO ĐA KHÁNG THUỐC 11

1.2.1 Nguyên tắc điều trị 11

1.2.2 Phác đồ điều trị lao kháng thuốc 12

1.2.3 Các thuốc điều trị lao kháng thuốc 15

1.2.4 Phản ứng có hại của thuốc kháng lao trong điều trị lao kháng

thuốc 18

1.3 TUÂN THỦ ĐIỀU TRỊ 20

1.3.1 Định nghĩa tuân thủ điều trị 20

1.3.2 Các yếu tố ảnh hưởng đến tuân thủ điều trị 21

1.3.3 Các phương pháp đánh giá tuân thủ điều trị 23

1.3.4 Các nghiên cứu về tuân thủ điều trị lao đa kháng thuốc 24

Chương 2: ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 27

2.1 ĐỐI TƯỢNG NGHIÊN CỨU 27

2.1.1 Tiêu chuẩn thu nhận 27

2.1.2 Tiêu chuẩn loại trừ 27

2.1.3 Địa điểm nghiên cứu 27

2.1.4 Thời gian nghiên cứu 27

2.2 PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 27

2.2.1 Thiết kế nghiên cứu 27

2.2.2 Công cụ và cách tiến hành nghiên cứu 28

2.2.3 Nội dung nghiên cứu 29

2.2.4 Tiêu chuẩn nghiên cứu 30

2.2.5 Xử lý số liệu 35

Chương 3: KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 36

3.1 PHÂN TÍCH TÌNH HÌNH SỬ DỤNG THUỐC ĐIỀU TRỊ LAO ĐA KHÁNG THUỐC 36

3.1.1 Đặc điểm đối tượng bệnh nhân nghiên cứu 36

3.1.1.1 Một số đặc điểm chung của mẫu nghiên cứu 36

3.1.1.2 Phân loại lao kháng thuốc 37

3.1.1.3 Các bệnh mắc kèm liên quan 38

3.1.1.4 Đặc điểm kháng thuốc 38

3.1.2 Phân tích tình hình sử dụng thuốc 39

3.1.2.1 Các phác đồ điều trị, sự thay đổi phác, sự phù hợp lựa chọn và sử dụng phác đồ 39

3.1.2.2 Các thuốc chống lao được sử dụng .42

3.1.2.3.Liều lượng thuốc chống lao, sự phù hợp về liều lượng thuốc chống lao 43

3.1.2.4 Tác dụng không mong muốn trong điều trị 45

3.1.2.5 Các thuốc ngoài lao được sử dụng 49

3.1.2.6 Hiệu quả điều trị 49

3.2 PHÂN TÍCH CÁC YẾU TỐ ẢNH HƯỞNG ĐẾN TUÂN THỦ ĐIỀU TRỊ CỦA BỆNH NHÂN LAO ĐA KHÁNG THUỐC 52

3.2.1 Mức độ tuân thủ điều trị của bệnh nhân, nguyên nhân khiến bệnh nhân tuân thủ điều trị kém 52

3.2.2 Phân tích một số yếu tố ảnh hưởng tới tuân thủ điều trị 54

3.2.2.1 Mối liên hệ giữa độ tuổi và mức độ tuân thủ điều trị 54

3.2.2.2 Mối liên hệ giữa giới tính và tuân thủ điều trị 55

3.2.2.3 Mối liên hệ giữa nghề nghiệp và tuân thủ điều trị 55

3.2.2.4 Mối liên hệ giữa trình độ học vấn và tuân thủ điều trị 56

3.2.2.5 Mối liên hệ giữa khoảng cách từ nhà đến bệnh viện và tuân thủ điều trị 56

3.2.2.6 Mối liên hệ giữa biến cố bất lợi và tuân thủ điều trị 57

3.2.2.7 Mối liên hệ giữa thái độ, niềm tin với thuốc và tuân thủ điều trị 57 3.2.2.8 Mối liên hệ giữa sự giúp đỡ, ủng hộ của gia đình và người thân với tuân thủ điều trị 58

3.2.2.9 Mối liên hệ giữa thời gian điều trị với tuân thủ điều trị 58

Chương 4: BÀN LUẬN 59

4.1 PHÂN TÍCH TÌNH HÌNH SỬ DỤNG THUỐC ĐIỀU TRỊ LAO ĐA KHÁNG THUỐC 59

4.1.1 Đặc điểm đối tượng bệnh nhân nghiên cứu 59

4.1.2 Phân tích tình hình sử dụng thuốc 63

4.2 PHÂN TÍCH CÁC YẾU TỐ ẢNH HƯỞNG ĐẾN TUÂN THỦ ĐIỀU TRỊ CỦA BỆNH NHÂN LAO ĐA KHÁNG THUỐC 77

4.2.1 Mức độ tuân thủ điều trị của bệnh nhân, nguyên nhân khiến bệnh nhân tuân thủ điều trị kém 77

4.2.2 Phân tích một số yếu tố ảnh hưởng đến mức độ tuân thủ dùng thuốc của bệnh nhân 80

KẾT LUẬN VÀ KIẾN NGHỊ 81 TÀI LIỆU THAM KHẢO

PHỤ LỤC

DANH MỤC CÁC CHỮ VIẾT TẮT

ADR Phản ứng có hại của thuốc (Adverse Drug reaction)

AE Biến cố bất lợi (Adverse events)

AFB Trực khuẩn kháng cồn, kháng toan (Acid Fast Bacillus)

AIDS Hội chứng suy giảm miễn dịch mắc phải (Acquired

Immunodeficiency Syndrom)

Am Amikacin

Bdq Bedaquilin

BMI Chỉ số khối cơ thể (Body Mass Index)

BMQ Bộ câu hỏi đánh giá niềm tin vềthuốc (Beliefs about

CTCLQG Chương trình chống lao Quốc gia

DNA Deoxyribonucleic acid

DOTS-plus Điều trị hóa trị liệu ngắn ngày có kiểm soát trực

tiếp-plus (Directly Observed Treatment Short Couse-tiếp-plus)

HIV Hội chứng suy giảm miễn dịch mắc phải ở người

(human immunodeficiency virus infection)

Km Kanamycin

Lzd Linezolid

KSĐ Kháng sinh đồ

Lfx Levofloxacin

MAQ Bộ câu hỏi đánh giá mức độ tuân thủ điều trị

(Medication Adherence Questionnaire)

MDR-TB Lao đa kháng thuốc (Multidrug-resistant Tuberculosis)

Mfx Moxifloxacin

PAS Para-aminosalicylic acid

Pre XDR-TB Lao tiền siêu kháng (Pre extensively drug-resistant

Tuberculosis)

Pto Prothionamid

R Rifampicin

RNA Ribonucleic acid

RR-TB Lao kháng rifampicin (Rifampicin resistant

DANH MỤC CÁC BẢNG

Bảng 1.1 Phân loại các nhóm thuốc điều trị lao kháng thuốc Bảng 1.2 Một số tác dụng không mong muốn và thuốc liên

quan Bảng 2.1 Các chỉ số sinh hoá ở người bình thường

Bảng 2.2 Tiêu chuẩn đánh giá thái độ, niềm tin với thuốc

Bảng 3.1 Một số đặc điểm chung của mẫu nghiên cứu

Bảng 3.2 Phân loại lao kháng thuốc

Bảng 3.3 Các bệnh mắc kèm của bệnh nhân

Bảng 3.4 Đặc điểm kháng thuốc của mẫu nghiên cứu

Bảng 3.5 Các phác đồ sử dụng trong mẫu nghiên cứu

Bảng 3.6 Sự thay đổi thuốc điều trị trong mẫu nghiên cứu

Bảng 3.7 Lý do thay đổi thuốc điều trị

Bảng 3.8 Sự phù hợp trong thiết kế phác đồ cá nhân

Bảng 3.9 Các thuốc điều trị lao được sử dụng trong mẫu nghiên

cứu Bảng 3.10 Liều lượng trung bình các thuốc chống lao

Bảng 3.11 Sự phù hợp về liều dùng thuốc chống lao theo cân

nặng Bảng 3.12 Sự phù hợp về liều dùng trên bệnh nhân có suy giảm

chức năng thận Bảng 3.13 Tỷ lệ bệnh nhân gặp AE trong quá trình điều trị

Bảng 3.14 Tỷ lệ các AE xuất hiện trong nghiên cứu

Bảng 3.15 Thời gian xuất hiện AE

Bảng 3.16 Phân loại mức độ nặng của AE

Bảng 3.17 Các biện pháp xử trí khi xuất hiện AE

Bảng 3.18 Các thuốc ngoài lao được sử dụng phối hợp

Bảng 3.19 Phân loại thời gian âm hóa đàm qua soi trực tiếp Bảng 3.20 Phân loại thời gian âm hóa qua xét nghiệm nuôi cấy Bảng 3.21 Chỉ số BMI của bệnh nhân tại các thời điểm điều trị Bảng 3.22 Triệu chứng lâm sàng trước và sau các thời gian điều

trị Bảng 3.23 Tỷ lệ bệnh nhân tuân thủ thời gian tái khám theo hẹn Bảng 3.24 Lý do bệnh nhân tái khám chậm

Bảng 3.25 Tỷ lệ bệnh nhân bỏ lỡ liều trong tháng vừa qua

và tuân thủ điều trị Bảng 3.32 Mối liên hệ giữa biến cố bất lợi và tuân thủ điều trị Bảng 3.33 Mối liên hệ giữa thái độ, niềm tin với thuốc và tuân

thủ điều trịBảng 3.34 Mối liên hệ giữa sự giúp đỡ, ủng hộ của gia đình và

người thân với tuân thủ điều trị Bảng 3.35 Mối liên hệ giữa thời gian điều trị với tuân thủ điều

trị

DANH MỤC BIỂU ĐỒ, HÌNH VẼ

Hình 1.1 Cơ chế hình thành sự kháng thuốc của vi khuẩn lao Hình 3.1 Tỷ lệ tuân thủ điều trị

1

ĐẶT VẤN ĐỀ

Bệnh lao là bệnh truyền nhiễm có ảnh hưởng nghiêm trọng đến sức khỏe cộng đồng, đặc biệt là tình trạng lao kháng thuốc Mặc dù số người chết vì bệnh lao đã giảm 22% trong khoảng thời gian từ năm 2000 đến

2015 nhưng bệnh lao vẫn là một trong số 10 nguyên nhân gây tử vong hàng đầu trên thế giới [51] Theo báo cáo của Tổ chức y tế thế giới (WHO) năm

2015, ước tính thế giới có khoảng 580.000 ca mắc lao đa kháng thuốc (MDR-TB) Trong số đó chỉ có khoảng 125.000 (20%) ca được điều trị và ước tính khoảng 250.000 ca tử vong do MDR-TB [51]

Tại Việt Nam, Chương trình chống lao Quốc gia (CTCLQG) được thành lập năm 1986, là một chương trình thành công nhất về kết quả đều trị, với tỷ lệ điều trị thành công các ca bệnh lao AFB dương tính liên tục đạt trên 90%[15] Tuy nhiên, Việt Nam vẫn được xếp thứ 15 trong 30 quốc gia có gánh nặng bệnh lao và thứ 14 trong số 30 quốc gia gánh nặng về lao kháng thuốc cao nhất trên thế giới [51]

Lao kháng thuốc gây nên khó khăn trong điều trị lâm sàng Phác đồ điều trị lao kháng thuốc rất tốn kém, thời gian điều trị kéo dài và sử dụng phối hợp nhiều loại thuốc với nhiều tác dụng phụ, đặc biệt khi sử dụng các thuốc chống lao hàng hai, tuy nhiên kết quả điều trị vẫn còn nhiều hạn chế [4], [48], [50] Kháng thuốc chống lao có thể xảy ra khi bác sĩ chỉ định các phác đồ điều trị không phù hợp hoặc chất lượng và cung ứng thuốc không tốt hoặc khi bệnh nhân sử dụng không đúng hoặc không tuân thủ điều trị [50]

Bệnh viện lao và bệnh phổi Nghệ An là bệnh viện đa khoa tuyến tỉnh, chịu trách nhiệm chăm sóc sức khỏe về bệnh lao và các bệnh phổi cho nhân dân trên địa bàn Nghệ An và khu vực lân cận Vấn đề sử dụng thuốc trên bệnh nhân lao nói chung và đặc biệt trên bệnh nhân lao kháng thuốc được ban lãnh đạo rất quan tâm Hiện tại chưa có nghiên cứu nào về tình

2

hình sử dụng thuốc cũng như sự tuân thủ của người bệnh trên bệnh nhân lao đa kháng thuốc tại bệnh viện Do đó, để có một cái nhìn tổng quan về tình hình sử dụng thuốc điều trị lao đa kháng thuốc, góp phần vào nâng cao chất lượng và hiệu quả điều trị, giảm chi phí điều trị và giảm thiểu nguy cơ lây nhiễm vi khuẩn lao kháng thuốc trong cộng đồng, chúng tôi thực hiện

đề tài “Phân tích tình hình sử dụng thuốc và các yếu tố ảnh hưởng đến tuân thủ điều trị trên bệnh nhân lao đa kháng tại bệnh viện lao và bệnh phổi Nghệ An” với các mục tiêu:

1 Phân tích thực trạng sử dụng thuốc điều trị lao đa kháng thuốc

2 Phân tích một số yếu tố ảnh hưởng đến tuân thủ điều trị lao đa kháng thuốc tại bệnh viện

3

Chương 1 TỔNG QUAN 1.1 ĐẠI CƯƠNG VỀ LAO ĐA KHÁNG THUỐC

1.1.1 Khái niệm về bệnh lao đa kháng thuốc

Lao đa kháng thuốc được định nghĩa và phân loại như sau[4], [50]: Lao đa kháng thuốc (MDR-TB): được định nghĩa là vi khuẩn lao kháng đồng thời với ít nhất hai thuốc chống lao là Isoniazid và Rifampicin

Lao tiền siêu kháng (Pre XDR-TB):là lao đa kháng có kháng thêm với hoặc bất cứ thuốc nào thuộc nhóm Fluoroquinolon hoặc với ít nhất một trong ba thuốc hàng hai dạng tiêm (Capreomycin, Kanamycin, Amikacin) chứ không đồng thời cả 2 loại trên

Lao siêu kháng thuốc (XDR-TB): Lao đa kháng có kháng thêm với bất cứ thuốc nào thuộc nhóm Fluoroquinolon và với ít nhất một trong ba thuốc hàng hai dạng tiêm (Capreomycin,Kanamycin, Amikacin)

1.1.2.Nguyên nhân gây lao kháng thuốc

Có hai con đường chính dẫn đến lây nhiễm lao kháng thuốc[50]: Lao kháng thuốc thu được (thứ phát) là kết quả của việc điều trị không phù hợp, không đầy đủ hoặc chất lượng điều trị kém dẫn đến tạo ra các dòng đột biến kháng thuốc

Lao kháng thuốc nguyên phát là bệnh nhân bị lây nhiễm vi khuẩn lao kháng thuốc Sự lây truyền lao kháng thuốc trong trường hợp này xẩy ra tương tự như sự lây nhiễm lao thông thường

Các yếu tố góp phần lây lan lao kháng thuốc[30], [50]:

Hệ thống chăm sóc sức khỏe: Hoạt động của hệ thống chăm sóc sức khỏe kém góp phần vào chẩn đoán và điều trị không hiệu quả, đưa đến sự phát triển và lan rộng của vi khuẩn lao kháng thuốc Các yếu tố cơ bản của một hệ thống chăm sóc sức khỏe tốt bao gồm: Tiềm lực tài chính đầy đủ,

sự phổ cập của bảo hiểm y tế, các chính sách của nhà nước phát huy hiệu quả, cơ sở hạ tầng chăm sóc sức khỏe tốt, đội ngũ nhân viên y tế có trình

4

độ, cung ứng thuốc chất lượng và đầy đủ, hệ thống thông tin y tế hoạt động tốt Thực hiện đồng bộ các yếu tố của hệ thống chăm sóc sức khỏe là một thách thức với các quốc gia trên thế giới, đặc biệt là ở các nước nghèo và chậm phát triển Hệ thống y tế yếu kém làm chậm trễ trong chẩn đoán và điều trị cũng như làm trầm trọng thêm tình trạng kém tuân thủ điều trị ở bệnh nhân

Các yếu tố xã hội: Bao gồm các đối tượng ở những nơi điều kiện kinh tế xã hội khó khăn, môi trường sống và làm việc có nguy cơ cao và hệ thống miễn dịch kém (như HIV, suy dinh dưỡng, lạm dụng rượu…), nơi có chất lượng chăm sóc và điều trị kém Thiếu sự hỗ trợ từ xã hội cũng góp phần làm giảm sự tiếp cận các dịch vụ điều trị và tuân thủ điều trị của bệnh nhân Việc hạn chế tiếp cận các dịch vụ y tế của người di cư, người tị nạn hay các tù nhân do các rào cản về chính sách pháp luật cũng đưa đến các nguy cơ cho phát triển lao kháng thuốc

Tỷ lệ lây nhiễm lao kháng thuốc có xu hướng tăng cao ở các nước đang phát triển và thường ảnh hưởng đến những đối tượng là người nghèo

và có nguy cơ cao (HIV, suy dinh dưỡng…) Nguy cơ về dịch bệnh lao kháng thuốc sẽ nổi lên nếu các nước không giải quyết tốt các yếu tố góp phần lây lan lao kháng thuốc

1.1.3 Dịch tễ học lao đa kháng thuốc

a, Tình hình lao đa kháng thuốc trên thế giới: Lao vẫn được xếp là

một trong mười nguyên nhân tử vong hàng đầu trên thế giới năm 2015[51] Mặc dù tỷ lệ bệnh lao đã giảm trên toàn cầu, tuy nhiên sự xuất hiện của MDR-TB và XDR-TB đang đe dọa những thành công này[21]

Năm 2015, ước tính trên thế giới có khoảng 580.000 trường hợp mắc lao đa kháng Tuy nhiên chỉ có khoảng 125.000 (20%) ca lao đa kháng được điều trị[51] Mặc dù đã có nhiều tiến bộ trong điều trị, tỷ lệ thành công điều trị lao đa kháng vẫn ở mức thấp, 52% đối với MDR-TB và 28% đối với XDR-TB trong năm 2013[51]

5

Năm quốc gia có tỉ lệ bệnh nhân lao đa kháng lớn nhất thế giới là Ấn

Độ, Trung Quốc, Liên Bang Nga, Indonesia và Nigeria, chiếm hơn 60% số

ca lao đa kháng trên toàn thế giới[51]

Tính đến cuối năm 2015, có 117 quốc gia của WHO được báo cáo có bệnh nhân XDR-TB Trong số đó, có 88 quốc gia và năm vùng lãnh thổ được báo cáo có hệ thống giám sát hoặc các khảo sát về tỷ lệ ca MDR-TB

có XDR-TB Theo dữ liệu này, tỷ lệ trung bình của XDR-TB trong

MDR-TB là 9,5%, và tương tự với các năm trước (9,7% năm 2014 và 9,0% năm 2013) Bốn quốc gia có tỷ lệ XDR-TB trong MDR-TB cao nhất bao gồm Belarus (29%), Georgia (15%), Latvia (19%) và Lithuania (25%)[51]

Trong số 40 quốc gia có gánh nặng cao nhất về bệnh lao và lao đa kháng, có 21 quốc gia có các dữ liệu về tình hình kháng thuốc lao hàng hai nhưng chỉ có 6 quốc gia có hệ thống giám sát liên tục Theo đó tỷ lệ các ca lao kháng với bất kỳ một trong các fluoroquinolon được báo cáo (bao gồm ofloxacin, levofloxacin và moxifloxacin) là 21% Khoảng 51% bệnh nhân MDR-TB có kháng với một fluoroquinolon hoặc một thuốc kháng lao hàng hai tiêm hoặc cả hai[51]

Để đạt được tỷ lệ thành công điều trị 75-90% cho bệnh nhân lao vào năm 2015 và quản lý điều trị tốt hơn đối với bệnh nhân MDR-TB Từ năm

1992, WHO đã đưa ra chương trình “DOTS-Plus cho các bệnh nhân TB” nhấn mạnh việc sử dụng các thuốc lao hàng hai phù hợp ở những nước

MDR-có thu nhập thấp và trung bình Tuy nhiên, còn khoảng cách rất lớn để đạt được mục tiêu này và chiến lược DOTS-Plus không mang lại những thay đổi đáng kể về tỷ lệ thành công điều trị MDR-TB, điều này dẫn đến cần thiết phải quản lý chặt chẽ và huy động các nguồn lực hỗ trợ để điều trị và kiểm soát MDR-TB[27]

b, Tình hình lao đa kháng thuốc tại Việt Nam: Việt Nam hiện là

nước xếp thứ 15 trong số 30 nước có gánh nặng bệnh lao cao nhất thế giới (ước tính chiếm khoảng 87% tổng số ca mắc lao trên thế giới) và là nước

6

đứng thứ 14 trong số 30 nước có gánh nặng MDR-TB cao nhất trên thế giới Khu vực Đông Nam Á, Việt Nam đứng thứ 4 trong số 5 nước có tỷ lệ MDR-TB cao nhất[51]

Ước tính, năm 2013 Việt Nam có khoảng 5065 ca MDR-TB trong số 102.196 ca lao được thu nhận, chiếm tỷ lệ khoảng 5% Về phân bố bệnh lao, Đồng bằng sông Cửu Long, vùng Đông Nam Bộ và vùng đồng bằng sông Hồng là các vùng ước tính có tỉ lệ bệnh nhân MDR-TB cao nhất[44]

Phạm Văn Tạ (2013) [14] nghiên cứu trên 54 bệnh nhân lao phổi đa kháng thuốc tại bệnh viện phổi Hà Nội cho thấy 100% bệnh nhân có vi khuẩn kháng 3 thuốc trở lên, trong đó 44,44% bệnh nhân kháng S, R và H, 22,22% bệnh nhân kháng R, H, E và 33,33% bệnh nhân kháng bốn thuốc

S, R, H, E

Nghiên cứu của Phan Thượng Đạt (2012)[6] trên 200 bệnh nhân lao

đa kháng thuốc tại bệnh viện Phạm Ngọc Thạch cho thấy bệnh nhân trung bình kháng với 4,5 thuốc, cụ thể: 0,5% bệnh nhân kháng 2 thuốc H, R; 16,5% bệnh nhân kháng với 3 thuốc; 38,5% bệnh nhân kháng với 4 thuốc; 29% bệnh nhân kháng với 5 thuốc; 12% bệnh nhân kháng với 6 thuốc; 3,5% bệnh nhân kháng với 7 thuốc

Hai yếu tố nguy hiểm, đe dọa trực tiếp đến thành công của quản lý MDR-TB là: ý thức người bệnh MDR-TB tuân thủ điều trị không cao và thuốc chống lao hàng hai còn được bán tự do, không quản lý trên thị trường Điều này có thể dẫn đến sẽ xuất hiện những bệnh nhân XDR-TB[13]

Mặc dù các hoạt động chống MDR-TB ở Việt Nam đã đạt được những thành công nhất định, tuy nhiên cần có kế hoạch và nguồn ngân sách cần thiết để tiếp tục mở rộng quản lý và điều trị MDR-TB bao gồm: mở rộng độ bao phủ của Chương trình quản lý lao kháng thuốc, xây dựng hệ thống quản lý bệnh nhân và thuốc qua phần mềm, xây dựng chiến lược điều trị và chăm sóc bệnh nhân XDR-TB, cải thiện chu trình mua sắm và

1.1.4 Cơ chế kháng thuốc của vi khuẩn lao

Sự kháng thuốc của vi khuẩn lao phát triển thông qua việc chọn lọc các đột biến di truyền Yếu tố ảnh hưởng đến kháng thuốc chủ yếu là tiền

sử điều trị lao trước đó bao gồm bệnh nhân được điều trị không đúng và đầy đủ, bệnh nhân không tuân thủ điều trị, ngoài ra còn có một số yếu tố khác như sự thiếu thuốc, chương trình quản lý bệnh nhân yếu kém, thiếu cơ

sở hạ tầng điều trị…[17], [24] Cơ chế hình thành sự kháng thuốc của vi khuẩn lao được tóm tắt bằng sơ đồ sau[24]:

Hình 1.1 Cơ chế hình thành sự kháng thuốc của vi khuẩn lao

vật chủ mới

8

Việc áp dụng các công nghệ mới trong nghiên cứu về gen đã cho thấy sự phức tạp của cơ chế kháng thuốc của vi khuẩn lao Làm sáng tỏ cơ chế phân tử của lao kháng thuốc, không những giúp cho phát triển các xét nghiệm phân tử chẩn đoán nhanh kháng thuốc mà còn cung cấp dữ liệu cho việc nghiên cứu phát triển các thuốc chống lao mới, nó cũng là cơ sở cho việc thực hiện các biện pháp ngăn ngừa sự phát triển của vi khuẩn kháng thuốc[28], [55], [59] Dưới đây là cơ chế kháng một số thuốc điều trị lao và lao đa kháng của vi khuẩn:

Sự đề kháng Rifampicin: Rifampicin là thuốc chống lao hiệu quả được sử dụng rộng rãi nhất trong điều trị lao cùng với Isoniazid Thuốc phát huy tác dụng thông qua liên kết với tiểu đơn vị β của RNA polymerase Kháng Rifampicin chủ yếu xẩy ra do đột biến gen rpoB mã hóa cho tiểu đơn vị β của RNA polymerase, dẫn đến thay đổi cấu hình làm giảm ái lực của thuốc Trong khoảng 96% chủng Mycobacterium tuberculosis kháng Rifampicin cô lập được, các đột biến xẩy ra ở vị trí

“hot-spot region” của các codon từ 507 đến 533 ở 81-bp của gen rpoB Các đột biến phổ biến nhất ở các codon 516, 526 và 531 Sự kháng đơn độc Rifampicin thường hiếm và các chủng kháng với Rifampicin hầu hết đều kháng với các thuốc khác, đặc biệt là với Isoniazid Đây là lý do tại sao lao kháng Rifampicin được xem như là MDR-TB[40]

Sự đề kháng Isoniazid: Thuốc tác dụng thông qua ức chế tổng hợp acid mycolic dẫn đến phá vỡ thành vi khuẩn lao Sự kháng thuốc Isoniazid thông qua đột biến các gen như katA, inhA, ahpC, kasA và NDH Nhiều nghiên cứu đã cho thấy đột biến gen katG và inhA hoăc ở vùng promoter của nó là các đột biến phổ biến nhất liên quan đến đề kháng Isoniazid[40] Trog đó đột biến ở vị trí KatG S315 thường gặp nhất, chiếm 50-95% số dòng phân lập kháng Isoniazid[59]

Sự đề kháng Ethambutol: Ethambutol là thuốc chống lao hàng một được sử dụng từ năm 1966 Nó chống lại sự gia tăng vi khuẩn lao nhờ ức

Sự đề kháng Pyrazinamid: là một chất tương tự nicotinamid có tác dụng ức chế vi khuẩn lao trong môi trường acid Cơ chế tác dụng của Pyrazinamid chưa được làm sáng tỏ, có thể do chuyển hóa thành axit pyrazinoic có hoạt tính bởi enzym pyrazinamidase/nicotinamidase được mã hóa bởi pncA Các đột biến trong gen pncA vẫn là nguyên nhân chủ yếu của sự đề kháng Pyrazinamid[40] Mặc dù đột biến nằm rải rác trên toàn bộ gen, nhưng tập trung nhiều hơn ở các vị trí 3-17, 61-85, và 132-142 của pncA[34] Một số nghiên cứu cho thấy vi khuẩn đề kháng Pyrazinamid nhưng không có sự đột biến gen pncA mà có thể do đột biến ở gen chưa được xác định[59]

Sự đề kháng Streptomycin: Streptomycin là một glycosid aminocyclitol tác dụng thông qua ức chế quá trình dịch mã trong quá trình tổng hợp protein Thuốc tác dụng lên tiểu đơn vị 30S của ribosome ở ribosome protein S12 và 16S của rRNA được mã hóa bởi các gen rpsL và rrs tương ứng Sự đột biến ở gen rpsL và rrs là cơ chế chính của sự kháng Streptomycin của vi khuẩn lao, chiếm khoảng 60-70% và vẫn còn một tỷ lệ

vi khuẩn kháng thuốc này mà không có sự đột biến một trong hai gen này Các báo cáo gần đây cho thấy rằng các đột biến gen gidB, gen mã hóa 7-methylguanosin methyltransferase đặc hiệu cho 16S rRNA gây đề kháng Streptomycin ở mức thấp[40], [59]

Sự đề kháng các fluoroquinolon: Các quinolon là thuốc hàng hai không thể thiếu trong phác đồ điều trị lao kháng thuốc Các thuốc nhóm này ức chế men topoisomerase II (DNA gyrase) và topoisomerase IV của

10

vi khuẩn Các protein này được mã hóa bởi các gen tương ứng gồm gyrA, gyrB, parC và parE Ở Mycobacterium tuberculosis chỉ có men topoisomerase II (DNA gyrase) và được mã hóa bởi gyrA, gyrB Cơ chế chính của vi khuẩn lao đề kháng các fluoroquinolon là sự đột biến của các gen này[40] Các đột biến trong vùng đề kháng của gen gyrA (các codon từ

74 đến 113) chiếm 90% các trường hợp kháng quinolon của vi khuẩn lao Các codon 90,91 và 94 gặp phổ biến nhất[34] Ngoài ra các cơ chế khác đề kháng fluoroquinolon cũng đã được báo cáo như các bơm tống thuốc ra ngoài, do protein pentapeptid, do độ dày thành tế bào vi khuẩn[58]

Sự đề kháng Kanamycin, Capreomycin, Amikacin: Kanamycin và Amikacin làm rối loạn quá trình tổng hợp protein của vi khuẩn do gắn vào tiểu phần 30S của ribosom làm sai lệch quá trình đọc thông tin trên ARNm Các đột biến trong các gen rrs, eis, tlyA, Rv1258c và Rv0194 (bơm tống thuốc) liên quan đến sự đề kháng đối với các thuốc nhóm này[31] Các đột biến phổ biến được tìm thấy ở các vị trí 1400 và 1401 của gen rrs làm cho

vi khuẩn đề kháng cao với Kanamycin và Amikacin Sự đề kháng Kanamycin còn được tìm thấy ở những đột biến liên quan đến vùng promoter của gen eis, mã hóa aminoglycosid eacetyltransferase Đối với Capreomycin, có liên quan đến các đột biến gen tlyA, là một gen mã hóa cho rRNA methyltransferase xúc tác cho phản ứng methyl hóa vị trí 2’-O của ribose trong rRNA[40]

1.1.5 Phân loại bệnh lao đa kháng thuốc

Bệnh nhân lao đa kháng thuốc được phân loại theo tình trạng kháng thuốc:

Bệnh nhân đa kháng thuốc bao gồm: lao đa kháng, lao tiền siêu kháng, lao siêu kháng, lao kháng Rifampicin (kháng với Rifampicin, có hoặc không kháng thêm với các thuốc lao khác kèm theo, theo khuyến cáo

11

mới của WHO bệnh nhân lao kháng Rifampicin đủ tiêu chuẩn để điều trị

theo phác đồ lao đa kháng thuốc)[4], [52]

Phân loại người bệnh lao đa kháng theo tiền sử điều trị:

- Lao đa kháng mới: Người bệnh lao đa kháng chưa có tiền sử điều trị lao hoặc mới điều trị lao dưới 1 tháng (còn có thể gọi là lao đa kháng nguyên phát)

- Tái phát: là người bệnh đã có tiền sử điều trị lao trước đây, được kết luận khỏi bệnh hay hoàn thành điều trị, nay được chẩn đoán là lao đa kháng

- Thất bại công thức I: Người bệnh lao đa kháng có tiền sử là người bệnh lao thất bại điều trị công thức I trước đây

- Thất bại công thức II: Người bệnh lao đa kháng có tiền sử là người bệnh lao thất bại điều trị công thức II trước đây

- Điều trị lại sau bỏ trị: Là người bệnh đã có tiền sử điều trị lao trước đây, được kết luận là bỏ trị, nay được chẩn đoán là lao đa kháng

- Lao đa kháng khác: là người bệnh lao đa kháng không rõ kết quả điều trị trước đây[4]

Phân loại người bệnh lao đa kháng theo xét nghiệm trước điều trị:

- S+, C+: Người bệnh lao đa kháng có xét nghiệm trước điều trị nhuộm soi trực tiếp dương tính, nuôi cấy dương tính

- S-, C+: Người bệnh lao đa kháng có xét nghiệm trước điều trị nhuộm soi trực tiếp âm tính, nuôi cấy dương tính

- S+, C-: Người bệnh lao đa kháng có xét nghiệm trước điều trị nhuộm soi trực tiếp dương tính, nuôi cấy âm tính[4]

1.2 ĐIỀU TRỊ LAO ĐA KHÁNG THUỐC

1.2.1 Nguyên tắc điều trị

Bệnh nhân điều trị MDR-TB cần sử dụng phối hợp nhiều loại thuốc khác nhau và trong thời gian dài trải qua hai giai đoạn tấn công và duy trì[1]

12

Nguyên tắc chung:

Với bệnh nhân kháng Rifampicin và MDR-TB: phác đồ cần có ít nhất 5 thuốc có hiệu lực, bao gồm Pyrazinamid và 4 thuốc lao hàng hai có hiệu lực (1 thuốc nhóm A, 1 thuốc nhóm B, ít nhất 2 thuốc nhóm C) Trường hợp không có đủ các thuốc có hiệu lực để xây dựng phác đồ như trên, có thể sử dụng các thuốc nhóm D2, D3 để đảm bảo đủ 5 loại thuốc

Đối với bệnh nhân Pre-XDR-TB, XDR-TB:

- Khi bệnh nhân có kháng với các thuốc fluoroquinolon (nhóm A) hoặc thuốc tiêm hàng hai (nhóm B), cần thay thế thuốc khác, tuy nhiên vẫn theo nguyên tắc như đối với bệnh nhân kháng R/MDR-TB

- Sử dụng Pyrazinamid và bất cứ thuốc lao hàng 1 có thể còn hiệu lực

- Sử dụng thuốc tiêm còn nhạy cảm và có thể sử dụng trong thời gian dài (12 tháng hoặc trong suốt liệu trình) Nếu có kháng với tất cả các thuốc tiêm thì khuyến cáo sử dụng loại thuốc mà bệnh nhân chưa từng sử dụng hoặc không sử dụng thuốc tiêm

- Sử dụng Fluoroquinolon thế hệ sau như Moxifloxacin hoặc Gatifloxacin

- Cân nhắc việc sử dụng các thuốc mới theo khuyến cáo và hướng dẫn của WHO (Bedaquiline, Delamanid)

- Cân nhắc việc sử dụng Isoniazid liều cao nếu kết quả kháng sinh đồ không khánggen Kat G hoặc kháng Isoniazid ở nồng độ thấp[1], [48], [50]

1.2.2 Phác đồ điều trị lao kháng thuốc

Điều trị lao đa kháng thuốc cần thời gian dài, phác đồ ngắn nhất được WHO và CTCLQG sử dụng là 9 tháng[1], [52] Tùy vào điều kiện của cơ sở điều trị và tình trạng bệnh lý, khả năng dung nạp của bệnh nhân, các chiến lược điều trị khác nhau sử dụng phác đồ chuẩn hay phác đồ cá nhân được lựa chọn

13

Phác đồ chuẩn: Phác đồ được sử dụng dựa trên dữ liệu kháng sinh đồ của quần thể khi không có kết quả kháng sinh đồ cá nhân, tất cả bệnh nhân thỏa mãn cùng một tiêu chuẩn sẽ được sử dụng một phác đồ Tuy nhiên, tất

cả bệnh nhân MDR-TB nên được làm kháng sinh đồ khi có thể

Phác đồ cá nhân: Mỗi phác đồ được thiết kế dựa trên lịch sử quá trình điều trị và kết quả kháng sinh đồ của bệnh nhân [1], [52]

a, Phác đồ chuẩn 9 tháng (tối đa 12 tháng)

4-6 Km Lfx Pto Cfz Z H liều cao E / 5 Lfx Cfz Z E

Tiêu chuẩn thu nhận: Lao phổi kháng R, chưa có tiền sử dùng thuốc lao hàng hai có trong phác đồ hoặc dùng dưới 1 tháng

Thời điểm chỉ định: Ngay sau khi phát hiện kháng R trong thời gian chờ kết quả Hain hàng hai Quyết định điều trị tiếp tục hoặc chuyển phác

đồ căn cứ vào kết quả Hain 2

Tiêu chuẩn loại trừ:

- Có bằng chứng kháng hoặc không có hiệu lực với 1 thuốc trong phác đồ (trừ H)

- Có thai hoặc cho con bú

- Người mẫn cảm với bất kỳ thuốc nào trong phác đồ, không dung nạp thuốc hoặc có nguy cơ ngộ độc thuốc (tương tác thuốc)

- Lao ngoài phổi

- Bệnh nhân có khoảng QT ≥ 500 ms trên điện tâm đồ

- Bệnh nhân có men gan cao gấp 3-4 lần mức bình thường (SGOT, SGPT: 120 – 160U/L, AST/ALT: 60 - 120 UI/L)

- Bệnh nhân bị viêm dây thần kinh thị giác và thần kinh ngoại vi [1], [52]

b, Phác đồ 20 tháng

Phác đồ chuẩn: 8 Km (Cm) Lfx Pto Cs Z /12 Lfx Pto Cs Z

- Cm được sử dụng thay thế cho trường hợp không dung nạp Km, dùng hàng ngày

14

- Trường hợp bệnh nhân không dung nạp với Cs, có thể dùng PAS thay thế, đồng thời bổ sung E: 8 Km (Cm) Lfx Pto PAS Z E/12 Lfx Pto PAS Z E

Đối tượng thu nhận: Bệnh nhân lao kháng R nhưng không đủ tiêu chuẩn thu nhận 9 tháng, không thuộc nhóm bệnh nhân cần có phác đồ cá nhân:

- Lao phổi kháng R đã có tiền sử dùng thuốc lao hàng hai (trừ phụ

nữ có thai)

- Lao ngoài phổi (trừ lao màng não) kháng R/MDR-TB [1], [52]

Phác đồ cá nhân không chứa Bdq: Xây dựng phác đồ theo nguyên

tắc 5 thuốc có hiệu lực gồm 4 thuốc hàng hai và Z)

Đối tượng thu nhận: Lao kháng R/MDR-TB không đủ tiêu chuẩn áp dụng phác đồ 9 tháng và khó áp dụng phác đồ chuẩn 20 tháng, bao gồm:

- Lao màng não (tùy thuộc lứa tuổi, tiền sử điều trị)

- Phụ nữ có thai hoặc cho con bú

- Kháng với E và Z

- Người mẫn cảm với bất kỳ thuốc nào trong phác đồ, không dung nạp thuốc hoặc có nguy cơ ngộ độc thuốc (tương tác thuốc) của phác đồ 9 tháng, phác đồ 20 tháng, phác đồ có thuốc mới Bdq

- Các trường hợp kháng thuốc lao hàng hai, thất bại trong thời gian điều trị phác đồ 9 tháng, lao ngoài phổi kháng R

- Một số trường hợp đặc biệt cần điều chỉnh liều thuốc: Bệnh nhân

có khoảng QT ≥ 500 ms trên điện tâm đồ, suy gan, suy thận, đái tháo đường, viêm dây thần kinh thị giác và thần kinh ngoại vi [1], [52]

Phác đồ cá nhân có Bdq: Chỉ định cho bệnh nhân lao tiền siêu

kháng, siêu kháng và bệnh nhân không dung nạp thuốc ở phác đồ đa

kháng

15

- Thay thế thuốc kháng, thuốc có phản ứng bất lợi nặng bằng Bdq hoặc Dlm và vẫn tuân thủ nguyên tắc chung (ít nhất 5 thuốc: 4 thuốc hàng hai chủ đạo có hiệu lực +Z)

- Lưu ý: Nếu chỉ kháng với 1 số thuốc tiêm, cân nhắc sử dụng các thuốc tiêm còn lại (bao gồm cả S) theo tiền sử điều trị, kháng sinh đồ, xem xét đến tính kháng chéo: Am và Km có tỷ lệ kháng chéo rất cao; Am, Km,

Cm có thể kháng chéo; S có tỷ lệ kháng chéo thấp với Am, Km, Cm

- Các thuốc còn lại (bao gồm 2 thuốc mới nhóm C (Lzd, Cfz) và các thuốc lao hàng hai, hàng 1 khác có thể có hiệu lực căn cứ vào tiền sử điều trị và kết quả KSĐ), Z

- Các phân tích cho thấy tỷ lệ thành công cao hơn ở bệnh nhân có kháng thuốc lao hàng hai khi dùng ít nhất 6 thuốc trong giai đoạn tấn công

và 4 thuốc trong giai đoạn duy trì [1], [52]

1.2.3 Các thuốc điều trị lao kháng thuốc

Các thuốc điều trị lao được chia làm 2 nhóm chính:

Nhóm I (còn gọi là thuốc chống lao thiết yếu hàng 1): là các thuốc chống lao chính, thiết yếu, thường được sử dụng bao gồm: R, H, E, S và Z

Nhóm II (còn gọi là thuốc chống lao hàng 2): là các thuốc chống lao

ít dùng hơn, sử dụng trong trường hợp lao kháng thuốc, có nhiều tác dụng không mong muốn bao gồm: Eto, PAS, Cs, Cm, Km, Cfx, Lfx…[3]

Các thuốc được sử dụng trong điều trị lao kháng thuốc được phân loại trong bảng sau[1], [50]:

Bảng1.1 : Phân loại các nhóm thuốc điều trị lao kháng thuốc

A Fluoroquinolones Levofloxacin

Moxifloxacin Gatifloxacin

Lfx Mfx Gfx B.Thuốc tiêm hàng

hai

Amikacin Capreomycin Kanamycin

Am

Cm

Km

Clofazimine

Eto / Pto

Cs / Trd Lzd Cfz

Delamanid

Bdq Dlm D3 p-aminosalicylic acid

Imipenem-cilastatin Meropenem

Amoxicillin-clavulanate Thioacetazone

PAS Ipm Mpm Amx-Clv

T

S: được xem là thuốc tiêm có thể chỉ định cho MDR-TB nếu BN đã kháng với các thuốc tiêm hàng hai hoặc không thể dùng được các thuốc tiêm hàng hai mà còn nhạy với S Kháng S không được xem là XDR-TB

Fluoroquinolon (nhóm A): Các bằng chứng cho thấy, sử dụng các quinolon thế hệ sau (như Lfx liều cao, Mfx, và Gfx) cải thiện đáng kể kết quả điều trị lao kháng thuốc ở người lớn Nhóm thuốc này được xem là quan trọng nhất trong phác đồ điều trị MDR-TB và lợi ích cao hơn hẳn nguy cơ Ciprofloxacin và Ofloxacin được loại bỏ khỏi phác đồ MDR-TB

do có các bằng chứng hạn chế về hiệu quả điều trị Thứ tự ưu tiên sử dụng các quinolon trong phác đồ MDR-TB như sau: Lfx liều cao, Mfx và Gfx [52]

Thuốc tiêm hàng hai (nhóm B): Các dữ liệu sẵn có cho thấy các thuốc tiêm hàng hai làm tăng kết quả điều trị thành công khi sử dụng trong

có khả năng đề kháng với fluoroquinolon, nhóm thuốc tiêm hàng hai nên được sử dụng như là một lựa chọn tốt nhất[52] Cm được sử dụng thay thế trong trường hợp bệnh nhân kháng với S và Km[7]

Các thuốc hàng hai chủ đạo khác (nhóm C): Trong phác đồ điều trị MDR-TB, cần có ít nhất hai trong bốn thuốc bao gồm: Eto (hoặc Pto), Cs (hoặc Terizidon), Lzd và Cfx Các thuốc được lựa chọn ưu tiên theo thứ tự dựa trên cân bằng lợi ích nguy cơ Các thuốc nhóm này đưa tổng các thuốc hàng hai trong phác đồ MDR-TB lên ít nhất bốn thuốc trong giai đoạn tấn công Ngoài ra, nếu Z không được lựa chọn, một thuốc hàng hai khác sẽ được thay thế Eto có thể được thay thế bằng Pto, Terizidon có thể thay thế cho Cs[52]

Do thiếu các kết quả kháng sinh đồ của các thuốc nhóm này nên việc lựa chọn các thuốc nhóm này chủ yếu dựa vào tác dụng không mong muốn

và khả năng dung nạp của thuốc trên bệnh nhân Các phân tích meta từ người lớn và dữ liệu cá nhân ở trẻ em cho thấy sự tăng khả năng thành công khi điêu trị MDR-TB bằng Cs (có ý nghĩa thống kê) và Eto/Pto (chỉ

có ý nghĩa thống kê ở người lớn) Lzd đã cho thấy lợi ích điều trị có ý nghĩa thống kê trong cả các nghiên cứu ngẫu nghiên có kiểm soát và trong nghiên cứu thuần tập ở người lớn, lợi ích này rõ ràng hơn đối với các bệnh nhân kháng các fluoroquinolon và bệnh nhân XDR-TB[52]

Các thuốc bổ sung (không thuộc nhóm chủ đạo) (nhóm D): Các thuốc trong nhóm này không phải đều là các thuốc chống lao hàng hai, chúng được chia thành 3 nhóm nhỏ:

18

Nhóm D1 bao gồm Z, E và H liều cao Chúng thường được bổ sung cùng với các thuốc chống lao hàng hai trừ khi có kết quả thuốc bị kháng, không dung nạp hoặc tương tác thuốc Z là một trong các thuốc được xem xét trước tiên trong điều trị kháng thuốc[52] Z có hiệu quả trong môi trường viêm trên bệnh nhân lao mãn tính, do đó Z có thể được sử dụng lâu dài trong suốt quá trình điều trị[7]

Các dữ liệu bệnh nhân trưởng thành cho thấy điều trị thành công cao hơn (so với thất bại điều trị, tái phát hoặc tử vong) ở bệnh nhân có sử dụng

Z Dữ liệu trên bệnh nhân nhi khoa không cho thấy hiệu quả khi sử dụng Z Các chủng kháng R thường kháng với Z(khoảng 50% đến 60%) Nghiên cứu cho thấy ở bệnh nhân nhi MDR-TB sử dụng H liều cao làm tăng tỷ lệ thành công có ý nghĩa thống kê[52]

Nhóm D2 gồm hai thuốc mới được đưa vào sử dụng gần đây WHO

đã ban hành hướng dẫn tạm thời về sử dụng hai thuốc này vào năm 2013

và 2014 Các hướng dẫn vẫn khyến cáo sử dụng hai thuốc này vào phác đồ chính điều trị MDR-TB ở người lớn và chưa có khuyến cáo sử dụng ở trẻ em[52] Các thuốc được sử dụng để đảm bảo ít nhất 5 thuốc hiệu lực khi không đủ thuốc nhóm A, B và C [1]

Nhóm D3 bao gồm: Acid p-aminosalicylic (PAS), Cilastatin, Meropenem, Clavulanat and Thioacetazon Các thuốc nhóm này được sử dụng khi phác đồ điều trị MDR-TB sử dụng ít nhất 5 loại thuốc có hiệu quả (bao gồm bốn thuốc hàng hai và Z) không sử dụng được[1], [52]

Imipenem-1.2.4 Phản ứng có hại của thuốc kháng lao trong điều trị lao kháng thuốc

Việc sử dụng nhiều thuốc chống lao hàng hai đồng thời trong điều trị với phác đồ điều trị kéo dài, đặc biệt các thuốc hàng hai thường có độc tính cao hơn các thuốc chống lao hàng một Các phản ứng bất lợi của thuốc làm giảm chất lượng cuộc sống, gây gián đoạn dùng thuốc làm ảnh hưởng đến tuân thủ điều trị của bệnh nhân, do đó gây gia tăng tỷ lệ thất bại điều trị

19

hoặc tăng gánh nặng kháng thuốc[50] Với những bệnh nhân có bệnh mắc kèm (HIV, viêm gan, nghiện rượu, đái tháo đường ), tình trạng suy dinh dưỡng, người bệnh không tuân thủ điều trị, thói quen tự ý dùng thuốc của người bệnh, hiểu biết và kinh nghiệm hạn chế của cán bộ y tế là những yếu

tố làm tăng tần suất xuất hiện ADR ở bệnh nhân[4]

Một số tác dụng không mong muốn và thuốc liên quan trong điều trị lao đa kháng được tóm tắt trong bảng 1.2 [5], [50]

Bảng 1.2 Một số tác dụng không mong muốn và thuốc liên quan

Tác dụng

không mong

muốn

Thuốc nghi ngờ

Tác dụng không mong muốn

Thuốc nghi ngờ

Đau khớp Z >> E > Hh Triệu chứng

tâm thần

Cs, H, Eto/Pto Fluoroquinolon Nôn, buồn nôn Cfz, PAS, Eto Giảm thính lực,

điếc

S, Km,

Am, Cm, Cfx Tiêu chảy Cfz, PAS, Eto

> Lfx

Thiểu năng tuyến giáp

S, Km, Am,

Cm

20

Một nghiên cứu phân tích gộp các dữ liệu báo cáo về các biến cố bất lợi trong điều trị lao đa kháng thuốc cho thấy tỷ lệ để xuất hiện một biến cố bất lợi là khá cao (68,2%), trong đó tỷ lệ ít nhất để gặp một biến cố bất lợi nghiêm trọng là 26,9% và tỷ lệ tử vong do biến cố bất lợi là 3,2% Các biến

cố trên hệ tiêu hóa là phổ biến nhất với 39,6% sau đó là biến cố rối loạn hồng cầu (18,8%) và tình trạng rối loạn toàn thân (18,3%)[16] Một phân tích meta cũng cho kết quả tương tự, 57,3% bệnh nhân gặp ít nhất một biến

cố bất lợi và 3 tác dụng phụ thường gặp là rối loạn tiêu hóa, độc tính trên tai và rối loạn tâm thần[54]

Nghiên cứu của Phan Thượng Đạt[6] cho thấy các tác dụng không mong muốn của thuốc chủ yếu xuất hiện trong 2 tháng đầu điều trị chiếm 37,78% các trường hợp Nghiên cứu của Phạm Văn Tạ[14] cũng cho kết quả tương tự, các phản ứng có hại chủ yếu gặp trong 2 tháng đầu điều trị Nghiên cứu tác dụng phụ của thuốc ở bệnh nhân lao đa kháng bao gồm thuộc và không thuộc CTCLQG tại Bệnh viện Phạm Ngọc Thạch cho thấy

tỷ lệ bệnh nhân gặp tác dụng phụ của thuốc từ 48-52% Các tác dụng phụ gặp phổ biến nhất bao gồm: đau khớp (35,8%), các rối loạn đường tiêu hóa (14,2%), độc tính trên thính giác (8,4%), các phản ứng trên da (6,6%) và chóng mặt (5,8%)[22]

1.3 TUÂN THỦ ĐIỀU TRỊ

1.3.1 Định nghĩa tuân thủ điều trị

Theo Tổ chức y tế thế giới: Tuân thủ điều trị là từ chỉ hành vi của bệnh nhân trong việc sử dụng thuốc, thực hiện chế độ ăn kiêng và/hoặc thay đổi lối sống theo các khuyến cáo của nhân viên y tế[48]

Tuân thủ dùng thuốc được định nghĩa là “Mức độ bệnh nhân sử dụng thuốc theo hướng dẫn của thầy thuốc” Hiệp hội nghiên cứu kinh tế dược

và tác động quốc tế-ISPOR, cũng như các chuyên gia khác đã khuyến nghị phân chia hai dạng khác nhau của tuân thủ dùng thuốc để phân biệt nguyên nhân và các ảnh hưởng khác nhau đến kết quả điều trị là “Medication

21

adherence” có nghĩa là tuân thủ dùng thuốc liên quan đến sự tuân thủ của bệnh nhân với khuyến cáo của thầy thuốc về thời gian, liều lượng và tần suất dùng thuốc trong thời gian quy định và “persistence” nghĩa là sự kiên trì sử dụng thuốc trong suốt thời gian điều trị, có thể xem như là tổng thời gian bệnh nhân sử dụng thuốc được xác định từ khi sử dụng liều đầu tiên đến liều cuối cùng[45]

1.3.2 Các yếu tố ảnh hưởng đến tuân thủ điều trị

Các nghiên cứu về tuân thủ điều trị lao đã chỉ ra rằng có nhiều yếu tố quyết định đến sự tuân thủ điều trị của bệnh nhân và tuân thủ kém chính là nguyên nhân chính dẫn đến thất bại điều trị[19], [35] Các yếu tố ảnh hưởng đến tuân thủ điều trị lao của bệnh nhân được phân chia bao gồm:

Các yếu tố về kinh tế và xã hội: Bệnh lao thường có nguy cơ cao ở những đối tượng vô gia cư, người nghèo, người thất nghiệp Những đối tượng này thường ít có được các điều kiện chăm sóc y tế tốt và thiếu sự hỗ trợ từ các tổ chức y tế Do đó những điều kiện sống không được đảm bảo

và chỗ ở không ổn định là các yếu tố dẫn đến bệnh nhân không tuân thủ điều trị[48] Mặc dù điều trị lao được tài trợ miễn phí, tuy nhiên một số bệnh nhân vẫn khó khăn trong việc dành thời gian điều trị vì công việc Thêm vào đó một số bệnh nhân không điều trị hoặc giấu bệnh vì không muốn mất việc làm và sự kỳ thị của người xung quanh Sự giúp đỡ và hỗ trợ từ gia đình và người thân giúp bệnh nhân không cảm thấy cô đơn và có niềm tin trong quá trình điều trị[20]

Các yếu tố liên quan đến bệnh nhân: Một số yếu tố như dân tộc, giới tính, tuổi tác có thể ảnh hưởng đến tuân thủ điều trị của bệnh nhân lao trong những trường hợp nhất định Kiến thức về bệnh lao hay thái độ, niềm tin vào kết quả điều trị cũng ảnh hưởng tới sự lựa chọn các phác đồ điều trị của bệnh nhân[48] Nghiên cứu ở các bệnh nhân bỏ điều trị cho thấy rằng

họ thường không tái khám đúng hẹn do các triệu chứng bệnh lao đã mất

22

hoặc họ cảm thấy khỏe hơn[20] Ở một số nước, hệ thống tín ngưỡng văn hóa cũng góp phần ảnh hưởng đến sử dụng các phương pháp điều trị khác thay vì sử dụng thuốc đầy đủ Ngoài ra, các trạng thái tinh thần của bệnh nhân do lạm dụng thuốc, do căng thẳng hay trầm cảm cũng đóng vai trò trong việc tuân thủ điều trị của bệnh nhân[48]

Ảnh hưởng của phác đồ điều trị: Phác đồ điều trị càng đơn giản càng giúp bệnh nhân tuân thủ điều trị Số lượng viên thuốc sử dụng, độc tính và các tác dụng không mong muốn có thể là rào cản cho việc tiếp tục điều trị của bệnh nhân Trong điều trị lao, đặc biệt là đối với bệnh nhân lao kháng thuốc, thời gian điều trị kéo dài, sử dụng nhiều thuốc phối hợp cùng một lúc và tỷ lệ cao bệnh nhân gặp tác dụng phụ của thuốc là các yếu tố ảnh hưởng đến tuân thủ điều trị[49]

Các yếu tố về nhân viên y tế: Bệnh nhân được hỗ trợ, giúp đỡ từ các nhân viên y tế là một yếu tố quan trọng ảnh hưởng đến tuân thủ điều trị Ở các nước có gánh nặng bệnh lao cao, bệnh nhân thường ít được sự hỗ trợ từ nhân viên y tế Nguyên nhân có thể do thiếu sự hỗ trợ trong công việc của nhân viên y tế, các nhân viên y tế không được giám sát, do quá tải trong công việc hoặc không được đào tạo đầy đủ[49] Ngoài ra, sự hỗ trợ về tài chính cũng góp phần kích thích các nhân viên y tế tích cực truyền thông,

hỗ trợ và giúp đỡ bệnh nhân tăng tuân thủ điều trị[20]

Các yếu tố về mạng lưới chăm sóc sức khỏe: Tuân thủ điều trị của bệnh nhân tốt hơn nếu họ dễ dàng tiếp cận với mạng lưới chăm sóc sức khỏe với đầy đủ trang thiết bị và chuyên môn, cùng với sự linh hoạt trong thời gian làm việc Các cơ sở y tế ngoài việc quản lý điều trị nội trú, cần có

kế hoạch quản lý điều trị cũng như hỗ trợ bệnh nhân tự điều trị ngoại trú[42], [49]

Hiện nay, chiến lược điều trị lao đa kháng được sử dụng bằng phương pháp DOTS-plus dựa trên chiến lượng DOTS (chiến lược điều trị ngắn hạn có kiểm soát trực tiếp) với việc sử dụng các thuốc chống lao hàng

23

hai[43] Tuân thủ điều trị của bệnh nhân có thể được cải thiện bằng việc lấy bệnh nhân làm trung tâm điều trị, nâng cao quyền tự trị của bệnh nhân Các tiếp cận hỗ trợ người bệnh đều dựa trên sự tôn trọng đạo đức và quyền cá nhân của bệnh nhân bao gồm hỗ trợ xã hội, hỗ trợ thông tin về bệnh, hỗ trợ thông tin về điều trị, hỗ trợ tinh thần và vật chất và đồng hành cùng bệnh nhân trong quá trình điều trị[39], [50]

1.3.3 Các phương pháp đánh giá tuân thủ điều trị

Có một số phương pháp để đánh giá tuân thủ điều trị của bệnh nhân Mỗi phương pháp đều có các ưu điểm và nhược điểm khác nhau, và được chia làm hai nhóm chính: các phương pháp đo lường trực tiếp và các phương pháp đo lường gián tiếp[26]

- Các phương pháp đo lường trực tiếp: bao gồm định lượng nồng độ

thuốc hoặc các chất chuyển hóa của thuốc hoặc các chất đánh dấu trong các dịch sinh học như máu và nước tiểu, trực tiếp quan sát bệnh nhân dùng thuốc Các phương pháp này có ưu điểm là cho kết quả chính xác, tuy nhiên nhược điểm của các phương pháp này là rất tốn kém và khó áp dụng trên một số lượng lớn bệnh nhân trong thời gian dài[26]

- Các phương pháp đo lường gián tiếp: bao gồm các biện pháp giám

sát điều trị của bệnh nhân, tự báo cáo của bệnh nhân, các dữ liệu được cung cấp từ nhân viên y tế hoặc người nhà bệnh nhân Các phương pháp đo lường gián tiếp được sử dụng phổ biến hơn so với các phương pháp đo lường trực tiếp[26]

Phương pháp giám sát điều trị của bệnh nhân có thể là sử dụng các công cụ đếm liều hoặc sử dụng các thiết bị theo dõi điện tử Việc sử dụng các công cụ đếm liều có thể được tính tại các lần tái khám, tuy nhiên kết quả thường không chính xác và thường cho kết quả cao hơn thực tế, bên cạnh đó các thông tin quan trọng như thời gian dùng và cách dùng không đánh giá được Thiết bị theo dõi giám sát dùng thuốc là phương pháp sử

24

dụng các thiết bị điện tử gắn vào hộp thuốc ghi lại thời gian và ngày mở hộp thuốc Tuy nhiên, các thiết bị này có chi phí cao nên khó áp dụng rộng rãi và bệnh nhân có thể lấy thuốc ra nhưng không sử dụng hoặc lấy nhiều hơn một liều hoặc mở hộp nhưng không lấy thuốc ra[42]

Phương pháp thông dụng nhất và thường được sử dụng nhất trong đánh giá tuân thủ của bệnh nhân là thông qua việc tự báo cáo của bệnh nhân Phương pháp này có thể được thực hiện thông qua bộ câu hỏi hoặc bệnh nhân tự ghi lại nhật ký sử dụng thuốc của mình hoặc qua các cuộc phỏng vấn với bệnh nhân Ưu điểm của phương pháp này là có thể biết được các lý do mà bệnh nhân không tuân thủ điều trị Tuy nhiên nhược điểm của phương pháp này là phụ thuộc vào hành vi chủ quan của bệnh nhân[26] Để thuận tiện, một số bộ câu hỏi đánh giá tuân thủ điều trị đã được thiết kế để bệnh nhân tự báo cáo 5 bộ câu hỏi phổ biến thường được

sử dụng hiện nay là: Bộ câu hỏi tuân thủ điều trị Morisky (MAQ) là bộ câu hỏi ngắn và dễ thực hiện nhất Bảng câu hỏi tóm tắt về thuốc điều trị (BMQ) gồm 3 câu hỏi chính và nhiều câu hỏi phụ và bảng câu hỏi đánh giá

sử dụng thuốc hợp lý (SEAMS) gồm 13 câu hỏi, hai bộ câu hỏi này đánh giá được niềm tin về thuốc nhưng khó chấm điểm Thang đánh giá tuân thủ (MARS) và thang đánh giá tuân thủ Hill-Bone tuy đánh giá được niềm tin của bệnh nhân nhưng các các câu hỏi phức tạp và khó áp dụng[29]

1.3.4 Các nghiên cứu về tuân thủ điều trị lao đa kháng thuốc

Các nghiên cứu trên thế giới: Nghiên cứu của Max R O'Donnell và cộng sự[33] trên 104 bệnh nhân lao XDR-TB đồng nhiễm HIV ở Nam Phi cho thấy tỷ lệ tuân thủ điều trị thuốc chống lao là 67,7%, thấp hơn so với tỷ

lệ tuân thủ điều trị ARV (88,2%) Các yếu tố ảnh hưởng có ý nghĩa thống

kê liên quan đến không tuân thủ điều trị bao gồm: trình độ học vấn thấp, giới tính nam và thời gian điều trị Nghiên cứu cũng cho thấy rằng, có 76% người được khảo sát cho rằng XDR-TB có thể chữa được

25

Shona Horter và cộng sự[41] tiến hành một nghiên cứu định tính kiểm tra sự tuân thủ của bệnh nhân đối với điều trị MDR-TB ở Uzbekistan cho thấy: 35 bệnh nhân MDR-TB được phóng vấn trong đó có 15 bệnh nhân tuân thủ, 12 bệnh nhân kém tuân thủ và 8 bệnh nhân bỏ điều trị Nghiên cứu cho rằng cung cấp các kiến thức về bệnh tật và thuốc, hỗ trợ bệnh nhân nâng cao thái độ và niềm tin với bệnh, giúp đỡ bệnh nhân có thể

tự kiểm soát và sử dụng thuốc có thể tăng cường tuân thủ điều trị cho bệnh nhân Phần lớn các bệnh nhân gặp các tác dụng không mong muốn của thuốc trong quá trình điều trị, việc hạn chế các tác dụng không mong muốn

là một chiến lược để hỗ trợ tuân thủ điều trị cho bệnh nhân

Nghiên cứu của Mathieu Bastard và cộng sự[18] trên 393 bệnh nhân MDR-TB ở Armenia và Abkhazia Tác giả xác định tỷ lệ tuân thủ điều trị được tính bằng số ngày uống thuốc so với số ngày được kê đơn thuốc, và được phân loại dựa vào ngưỡng 80% Kết quả cho thấy 39,3% bệnh nhân tuân thủ điều trị (≥80%) Ở các bệnh nhân không tuân thủ điều trị (< 80%), 59,8% bệnh nhân điều trị thất bại và không tuân thủ điều trị liên quan chặt chẽ đến kết quả điều trị thất bại (p<0,001) Nghiên cứu cũng cho kết quả có 84,2% bệnh nhân có gián đoạn điều trị >2 ngày và 29,7% bệnh nhân có khoảng cách giữa các lần gián đoạn điều trị ngắn (trung vị ≤ 10 ngày) và cả hai đều phổ biến hơn ở nhóm kết quả điều trị không thành công (p< 0,001) Các lý do chính gây gián đoạn điều trị ở bệnh nhân bao gồm do bệnh nhân

từ chối dùng thuốc, bệnh nhân không có sẵn thuốc, do tác dụng phụ của thuốc

Nghiên cứu của Yew Wing Wai và cộng sự[56] trên 63 bệnh nhân MDR-TB ở Hồng Kông cho thấy 22,2% bệnh nhân không tuân thủ điều trị (bệnh nhân không tuân thủ điều trị là những bệnh nhân bỏ lỡ >20% lượng thuốc được kê đơn) Nghiên cứu cũng kết luận rằng tuân thủ điều trị kém

có liên quan đến thất bại điều trị

26

Nghiên cứu của Kapadia Vishakha K và cộng sự[25] trên 102 bệnh nhân MDR-TB cũng cho kết quả 19,6% không tuân thủ điều trị khi bỏ lỡ > 20% liều thuốc được kê

Các nghiên cứu trong nước: Các nghiên cứu về tuân thủ điều trị trên bệnh nhân lao đa kháng thuốc ở trong nước không nhiều, hiện tại chúng tôi chưa tìm thấy có nghiên cứu nào xem xét các yếu tố ảnh hưởng đến tuân thủ điều trị ở bệnh nhân lao đa kháng thuốc ở Việt Nam Theo nghiên cứu của Phạm Văn Tạ[14] tiến hành trên 54 bệnh nhân lao phổi đa kháng thuốc cho thấy có 62,96% bệnh nhân không tuân thủ điều trị

Nghiên cứu của Lê Minh Hòa[9] cũng cho kết quả bệnh nhân lao đa kháng thuốc không tuân thủ điều trị chiếm tỷ lệ 40,9%

27

Chương 2 ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU

2.1 ĐỐI TƯỢNG NGHIÊN CỨU

Bệnh nhân lao đa kháng thuốc được quản lý điều trị ngoại trú từ 1/6/2017 đến 31/12/2017 tại bệnh viện lao và bệnh phổi Nghệ An

2.1.1 Tiêu chuẩn thu nhận

- Bệnh nhân chẩn đoán lao đa kháng thuốc sau điều trị nội trú được quản lý điều trị ngoại trú tại bệnh viện

- Bệnh nhân tỉnh táo, tiếp xúc tốt

- Bệnh nhân đồng ý tham gia nghiên cứu

- Bệnh nhân điều trị được ít nhất 4 tháng

2.1.2 Tiêu chuẩn loại trừ

- Bệnh nhân dưới 16 tuổi, phụ nữ mang thai và cho con bú

- Bệnh nhân không điều trị nội trú tại bệnh viện, chuyển viện trong thời gian điều trị

- Bệnh nhân điều trị ngoại trú dưới 2 tháng

- Bệnh nhân không có khả năng giao tiếp

2.1.3 Địa điểm nghiên cứu

Bệnh viện lao và bệnh phổi Nghệ An

2.1.4 Thời gian nghiên cứu

Thời gian nghiên cứu từ tháng 6/2017 đến tháng 12/2017

2.2 PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU

2.2.1 Thiết kế nghiên cứu

- Mục tiêu 1:

Nghiên cứu mô tả hồi cứu hồ sơ bệnh án nội trú và ngoại trú được quản lý tại phòng Kế hoạch tổng hợp và Khoa khám bệnh của bệnh viện đối với bệnh nhân bắt đầu điều trị trước 1/6/2017

Nghiên cứu tiến cứu hồ sơ bệnh án nội trú và ngoại trú được quản lý

tố ảnh hưởng đến sự tuân thủ điều trị

2.2.2 Công cụ và cách tiến hành nghiên cứu

2.2.2.1 Công cụ nghiên cứu

-Mục tiêu 1: Phân tích tình hình sử dụng thuốc điều trị lao kháng thuốc: Sử dụng công cụ là phiếu thu thập thông tin bệnh nhân (phụ lục 1)

- Mục tiêu 2: Phân tích các yếu tố ảnh hưởng đến tuân thủ điều trị của bệnh nhân lao kháng thuốc sử dụng công cụ là các bộ câu hỏi:

+ Bộ câu hỏi đánh giá tuân thủ điều trị và các yếu tố ảnh hưởng đến

sự tuân thủ điều trị Các yếu tố ảnh hưởng được lựa chọn trong bộ câu hỏi dựa trên tham khảo từ các tài liệu và nghiên cứu của các tác giả khác[20], [33] [48] Bộ câu hỏi được tham khảo ý kiến các bác sĩ điều trị sau đó tiến hành nghiên cứu thử trên các bệnh nhân trước khi thống nhất về nội dung

và thứ tự các câu hỏi Bộ câu hỏi cuối cùng trình bày ở phụ lục 2

+ Bộ câu hỏi đánh giá thái độ, niềm tin với thuốc điều trị gồm 10 câu hỏi được xây dựng dựa trên bộ câu hỏi BMQ của Robert Horne[19] (phụ lục 3)

2.2.2.2 Cách tiến hành nghiên cứu

29

trị, thái độ niềm tin của bệnh nhân với thuốc điều trị và các yếu tố ảnh hưởng tuân thủ điều trị Bệnh nhân được phỏng vấn lúc đến tái khám, nhận thuốc

2.2.3 Nội dung nghiên cứu

2.2.3.1 Phân tích tình hình sử dụng thuốc chống lao

a Đặc điểm đối tượng bệnh nghiên cứu:

+ Tuổi, giới tính, BMI, nghề nghiệp, đặc điểm chức năng thận, thời gian điều trị

+ Phân loại lao kháng thuốc

+ Các thuốc chống lao được sử dụng

+ Liều lượng thuốc chống lao, sự phù hợp về liều lượng thuốc chống lao

+ Tác dụng không mong muốn trong điều trị

+ Các thuốc ngoài lao được sử dụng

+ Hiệu quả điều trị

2.2.3.2 Phân tích các yếu tố ảnh hưởng đến việc tuân thủ điều trị

a Mức độ tuân thủ điều trị của bệnh nhân, nguyên nhân khiến bệnh nhân tuân thủ điều trị kém

b Phân tích một số yếu tố ảnh hưởng tới tuân thủ điều trị