Xác định các thông số dược động học quần thể của vancomycin truyền tĩnh mạch liên tục trên bệnh nhân ICU

DANH MỤC KÝ HIỆU VÀ CHỮ VIẾT TẮT ICU Đơn vị điều trị tích cực Intensive care unit MRSA Tụ cầu vàng kháng methicillin Methicillin resistant Staphylococcus aureus VISA Tụ cầu vàng nhạy c

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ

TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI

HỒ TRỌNG TOÀN

XÁC ĐỊNH CÁC THÔNG SỐ DƯỢC ĐỘNG HỌC QUẦN THỂ CỦA

VANCOMYCIN TRUYỀN TĨNH MẠCH LIÊN TỤC TRÊN BỆNH NHÂN ICU

LUẬN VĂN THẠC SĨ DƯỢC HỌC

HÀ NỘI 2018

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ

TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI

HỒ TRỌNG TOÀN

XÁC ĐỊNH CÁC THÔNG SỐ DƯỢC ĐỘNG HỌC QUẦN THỂ CỦA

VANCOMYCIN TRUYỀN TĨNH MẠCH LIÊN TỤC TRÊN BỆNH NHÂN ICU

LUẬN VĂN THẠC SĨ DƯỢC HỌC

CHUYÊN NGHÀNH DƯỢC LÝ DƯỢC LÂM SÀNG

MÃ SỐ 8720205

Người hướng dẫn khoa học

1 TS.Vũ Đình Hòa

2 PGS.TS Đào Xuân Cơ

HÀ NỘI 2018

LỜI CẢM ƠN

Trước hết, tôi muốn bày tỏ lòng kính trọng và biết ơn sâu sắc tới hai

người Thầy: PGS TS Nguyễn Hoàng Anh và TS Vũ Đình Hòa là những

người đã trực tiếp hướng dẫn, chỉ bảo tận tình và động viên tôi trong suốt quá trình thực hiện và hoàn thành luận văn này

Tôi xin trân trọng cảm ơn PGS TS Đào Xuân Cơ – Phó Trưởng khoa

Hồi sức tích cực – Bệnh viện Bạch Mai đã hướng dẫn những kiến thức thực hành trên lâm sàng và quan tâm giúp đỡ trong quá trình thực hiện khóa luận

Tôi xin gửi lời cảm ơn chân thành đến ThS DS Đỗ Thị Hồng Gấm, DS Trần Duy Anh là những người đã trực tiếp tham gia và góp rất nhiều công sức

trong nghiên cứu này của tôi

Tôi xin chân thành cảm ơn GS TS Nguyễn Gia Bình cùng tập thể bác

sỹ, điều dưỡng khoa Hồi sức tích cực Bệnh viện Bạch Mai đã hết lòng ủng hộ,

hỗ trợ giúp đỡ chúng tôi trong quá trình thực hiện nghiên cứu này

Tôi xin cảm ơn DSCK II Lương Quốc Tuấn và các đồng nghiệp tại Khoa Dược Bệnh viện Hữu nghị đa khoa Nghệ An đã tạo điều kiện thuận

cũng như giúp đỡ, động viên để tôi có thể hoàn thành khóa học cũng như luận văn này

Cuối cùng, tôi dành lời cảm ơn đến gia đình tôi, vợ và con tôi cùng những người bạn đã luôn là nguồn động lực, hỗ trợ và tiếp sức cho tôi suốt quá trình học tập và thực hiện luận văn này

Hà nội, ngày 4 tháng 4 năm 2018

Học viên

Hồ Trọng Toàn

MỤC LỤC

ĐẶT VẤN ĐỀ 1

CHƯƠNG 1 TỔNG QUAN 3

1.1 Đặc tính dược động học và dược lực học cơ bản của vancomycin 3

1.1.1 Dược động học 3

1.1.2 Dược lực học 3

1.2 Cơ sở thiết kế chế độ liều vancomycin hiện nay 5

1.3 Những khó khăn trong thiết kế chế độ liều vancomycin 6

1.4 Cải tiến chế độ liều từ tiếp cận từ dược động học quần thể 7

1.5 Các khái niệm cơ bản về dược động học 9

1.5.1 Mô hình dược động học quần thể 9

1.5.2 Phương pháp mô hình hóa ảnh hưởng hỗn hợp phi tuyến tính 10

1.5.3 Cấu trúc mô hình dược động học quần thể 12

1.6 Phương pháp xây dựng mô hình dược động học quần thể 13

1.6.1 Các bước cơ bản xây dựng mô hình 13

1.6.2 Căn cứ lựa chọn mô hình 14

1.6.3 Thẩm định mô hình 17

1.7 Tổng quan các nghiên cứu mô hình dược động học quần thể của vancomycin trên bệnh nhân ICU 17

CHƯƠNG 2: ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 21

2.1 Đối tượng nghiên cứu 21

2.2 Phương pháp nghiên cứu 22

2.2.1 Quy trình nghiên cứu 22

2.2.2 Thu thập dữ liệu từ bệnh nhân 23

2.2.3 Chuẩn hóa dữ liệu 24

2.2.4 Phân tích dữ liệu và xây dựng mô hình dược động học 24

2.3 Mô phỏng các chế độ liều khác nhau 26

CHƯƠNG 3 : KẾT QUẢ 28

3.1 Xây dựng mô hình dược động học cơ bản 28

3.1.1 Đặc điểm dữ liệu 28

3.1.2 Khảo sát mô hình dược động học cấu trúc và đặc điểm phân phối của thông số mô hình 29

3.1.3 Khớp mô hình thống kê mô tả sai số dự đoán 30

3.1.4 Mô hình dược động học cơ bản 31

3.2 Kết quả xây dựng mô hình có yếu tố dự đoán 33

3.3 Kết quả mô phỏng với các chế độ liều khác nhau 39

CHƯƠNG 4 : BÀN LUẬN 43

4.1 Bàn luận về vấn đề nghiên cứu 43

4.2 Bàn luận về phương pháp nghiên cứu 43

4.3 Bàn luận về mô hình dược động học cơ bản 45

4.4.Bàn luận về việc lựa chọn các yếu tố để khảo sát xây dựng mô hình 47

4.5 Bàn luận về mô hình dược động cuối cùng 48

4.5.1 Bàn luận về các thông số mô hình 48

Về thể tích phân bố 48

Về độ thanh thải của vancomycin 49

4.5.2 Bàn luận về tố yếu dự đoán cho thông số mô hình 50

4.6 Bàn luận về kết quả mô phỏng các chế độ liều khác nhau 53

KẾT LUẬN VÀ KIẾN NGHỊ 56

TÀI LIỆU THAM KHẢO 58

DANH MỤC KÝ HIỆU VÀ CHỮ VIẾT TẮT ICU Đơn vị điều trị tích cực (Intensive care unit)

MRSA Tụ cầu vàng kháng methicillin (Methicillin resistant

Staphylococcus aureus)

VISA Tụ cầu vàng nhạy cảm trung gian với vancomycin

(Vancomycin-intermediate Staphylococcus aureus)

VRSA Tụ cầu vàng kháng vancomycin (Vancomycin resistant

Staphylococcus aureus)

MIC Nồng độ ức chế tối thiểu (Minimum inhibitory concentration)

MBC Nồng độ diệt khuẩn tối thiểu(Minimum bactericidal concentration)

PK Dược động học (Pharmacokinetics)

PD Dược lực học (Pharmacodynamics)

AUC Diện tích dưới đường cong (Area under the curve)

TDM Giám sát nồng độ thuốc trong máu (Therapeutic drug monitoring)

Ctrough Nồng độ đáy (Trough concentration)

Clvan Độ thanh thải vancomycin (Vancomycin clearance)

V1 Thể tích ngăn trung tâm (Volume of center compartment)

V2 Thể tích ngăn ngoại vi (Volume of peripheral compartment)

Clcr Độ thanh thải creatinin (Creatinin clearance)

BSV Biến thiên giữa các cá thể (Between subject variability)

IOV Biến thiên giữa các lần đo (Inter occasion variability)

BOV Biến thiên giữa các lần đo (Inter occasion variability)

RUV Sai số không giải thích được (Residual unexplained variability) Kel Hằng số tốc độ thải trừ

Cpred Nồng độ dự đoán (prediction concentration)

Cobs Nồng độ quan sát được (observation concentration)

LRT Likehood ratio test

LL Log likelihood

AIC Điểm Akaike information criterion

BIC Điểm Bayesian information criterion

SOFA Thang điểm SOFA (Sepsis-related Organ Failure Assessment) APACHE Thang điểm APACHE (Acute Physiology and Chronic Health

Evaluation)

CLSI Viện Chuẩn thức lâm sàng và xét nghiệm Hoa Kì

ECMO Phương pháp trao đổi khí qua màng ngoài cơ thể

DANH MỤC BẢNG

Bảng 1.1: Tóm tắt các nghiên cứu về dược động học quần thể của

vancomycin trên bệnh nhân nặng

19

Bảng 3.1 : Tóm tắt đặc điểm của bệnh nhân trong nghiên cứu 28 Bảng 3.2: Kết quả khớp mô hình dược động học cấu trúc 29 Bảng 3.3: Kết quả đánh giá các mô hình mô tả sai số dự đoán 31 Bảng 3.4: Các thông số ước tính của mô hình dược động học cơ bản 31 Bảng 3.5: Các yếu tố dự đoán có ý nghĩa cho các thông số mô hình 34 Bảng 3.6: Kết quả khảo sát mô hình có 2 yếu tố dự đoán 35 Bảng 3.7: Thông số ước tính của mô hình dược động học cuối 37 Bảng 3.8: Kết quả mô phỏng các chế độ liều nạp 40 Bảng 3.9: Kết quả mô phỏng các mức tăng liều duy trì 41 Bảng 3.10: Quy đổi mức tăng liều nạp và liều duy trì 41 Bảng 3.11: Kết quả mô phỏng chế độ kết hợp tăng liều nạp và duy

trì

42

DANH MỤC HÌNH VẼ

Hình 1.1: Sơ đồ mô hình dược động học 2 ngăn 10

Hình 3.1: Khớp nồng độ dự đoán – nồng độ quan sát của mô hình cơ

bản

32

Hình 3.3 Biểu đồ IWRES theo nồng độ dự đoán MH2.3 33 Hình 3.4: Tương quan giữa yếu tố dự đoán và thông số mô hình 36 Hình 3.5: Khớp nồng độ dự đoán – nồng độ quan sát của mô hình cuối 38 Hình 3.6: Biểu đồ IWRES theo thời gian MH2.7 39 Hình 3.7: Biểu đồ IWRES theo nồng độ dự đoán MH2.7 40 Hình 3.8: Ảnh hưởng của tăng liều nạp và liều duy trì lên tỷ lệ bệnh

nhân đạt đích

42

ĐẶT VẤN ĐỀ

Nhiễm khuẩn huyết và sốc nhiễm khuẩn là biến chứng nhiễm khuẩn xảy

ra thường xuyên ở bệnh nhân hồi sức tích cực (ICU) trong đó Staphylococcus

aureus kháng methicillin (MRSA) là một trong những tác nhân gây bệnh thường

gặp Theo thống kê nhiễm khuẩn do MRSA gây ra chiếm tới hơn 10% số ca dẫn tới shock nhiễm khuẩn[43]

Sau gần 60 năm đưa vào sử dụng, vancomycin vẫn là lựa chọn hàng đầu trong điều trị nhiễm khuẩn do MRSA gây ra Vancomycin là kháng sinh có hoạt tính phụ thuộc thời gian trong đó tỷ lệ AUC0-24/MIC là thông số dược động học-dược lực học (PK/PD) phản ánh hiệu lực diệt khuẩn của thuốc Các nghiên cứu cho thấy tỷ lệ AUC0-24/MIC≥400 là đích PK/PD cần đạt được để có thể đảm bảo hiệu quả điều trị[21], [36]

Trong nhiều năm nay, truyền tĩnh mạch ngắt quãng vancomycin là chế độ liều thực hành quy ước được áp dụng Với sự giảm nhạy cảm của vi khuẩn với kháng sinh vancomycin, nhu cầu cân nhắc tăng liều để đạt được mục tiêu dược động học đã được đặt ra Tuy nhiên kết quả từ nhiều nghiên cứu ghi nhận có sự gia tăng biến cố bất lợi trên thận khi sử dụng liều cao vancomycin truyền tĩnh mạch ngắt quãng [26], [40] Gần đây, chế độ truyền tĩnh mạch liên tục bắt đầu được đưa vào nghiên cứu và sử dụng do chứng minh ưu điểm so với cách dùng

cũ So sánh với chế độ truyền ngắt quãng, truyền tĩnh mạch liên tục được cho là

có chi phí thấp hơn, thuận tiện hơn trong quá trình giám sát nồng độ thuốc trong máu (Therapeutic drug monitoring – TDM), đạt nồng độ điều trị sớm và nồng độ thuốc trong máu ổn định hơn, ít có nguy cơ độc tính trên thận hơn [6], [12], [26], [49]

Kết quả thực tế khi áp dụng chế độ truyền tĩnh mạch liên tục trên bệnh nhân ICU cho thấy cần phải mất thời gian tương đối dài và sau nhiều lần hiệu chỉnh liều thì nồng độ thuốc trong máu mới đạt đích mong muốn Kết quả các nghiên cứu cũng cho thấy có một tỷ lệ không nhỏ bệnh nhân không đạt được

nồng độ điều trị cần thiết trong vòng 72h đầu đồng thời có sự biến thiên lớn về nồng độ thuốc giữa các bệnh nhân [1], [12], [40] Sự thay đổi dược động học của vancomycin trên bệnh nhân ICU có thể là nguyên nhân làm cho thuốc có xu hướng khó đạt nồng độ điều trị sớm và ổn định ở quần thể bệnh nhân này [19]

Cụ thể, sự tăng thể tích phân bố của thuốc đi kèm với chức năng thận không ổn định, đặc biệt là hiện tượng tăng thanh thải thận có thể ảnh hưởng đến nồng độ thuốc trong máu [7], [10], [40] Mặc dù đã có những nghiên cứu về vấn đề này nhưng cho đến nay dược động học của vancomycin trên đối tượng bệnh nhân ICU vẫn chưa được hiểu biết đầy đủ đặc biệt là khi áp dụng chế độ truyền tĩnh mạch liên tục

Để tối ưu hóa chế độ liều, hướng tiếp cận phù hợp hiện nay là áp dụng dược động quần thể nhằm xác định giá trị của các thông số dược động học quần thể của thuốc trên bệnh nhân ICU, xác định các yếu tố dự đoán có thể giải thích được sự biến thiên của thông số dược động học giữa các cá thể Dựa trên các kết quả này, thực hiện mô phỏng với các chế độ liều khác nhau để tìm ra chế độ liều tối ưu hơn Với câu hỏi đặt ra từ thực tế lâm sàng như trên, cùng với những hiểu biết về dược động học quần thể và căn cứ vào dữ liệu về nồng độ vancomycin

trong máu thu được từ quá trình TDM [1] chúng tôi thực hiện nghiên cứu “ Xác định các thông số dược động học quần thể của vancomycin truyền tĩnh mạch liên tục trên bệnh nhân ICU ” với 3 mục tiêu chính:

1 Xác định các thông số dược động học quần thể của vancomycin dựa trên mô hình phù hợp từ dữ liệu TDM truyền tĩnh mạch liên tục trên đối tượng bệnh nhân ICU

2 Khảo sát các yếu tố ảnh hưởng đến thông số dược động học quần thể của vancomycin trên đối tượng bệnh nhân ICU

3 Mô phỏng và đánh giá ảnh hưởng của các chế độ liều khác nhau lên khả năng đạt đích nồng độ vancomycin trên các bệnh nhân ICU

CHƯƠNG 1 TỔNG QUAN 1.1 Đặc tính dược động học và dược lực học cơ bản của vancomycin

1.1.1 Dược động học

Vancomycin là kháng sinh nhóm glycopeptid có trọng lượng phân tử lớn

Do có sinh khả dụng đường uống rất thấp, thuốc chủ yếu được sử dụng theo đường truyền tĩnh mạch Các kết quả về dữ liệu nồng độ thuốc theo thời gian của vancomycin thường được mô tả bằng mô hình dược động học 1 ngăn, 2 ngăn hoặc 3 ngăn Tuy nhiên, phần lớn các tài liệu y văn gợi ý mô hình 2 ngăn

là mô hình phù hợp với dược động học của vancomycin sử dụng đường tĩnh mạch [25]

Với dược động học 2 ngăn, pha phân bố từ diễn ra từ 0,5-1 giờ sau khi dùng thuốc Vancomycin có đặc tính thân nước vì vậy thể tích phân bố ở trạng thái cân bằng có thể tương đương với tổng thể tích nước toàn cơ thể Trên thực

tế, kết quả ước đoán thể tích phân bố trong các nghiên cứu vào khoảng từ 2,04 L/kg và thể tích ngăn trung tâm thường bằng khoảng 10% thể tích phân bố chung, tương ứng với thể tích máu trong cơ thể [25]

0,39-Phần lớn (80-90%) liều dùng của vancomycin thải trừ qua thận ở dạng còn hoạt tính trong 24 giờ đầu Quá trình thải trừ chủ yếu thông qua cơ chế lọc cầu thận và không có hiện tượng tái hấp thu ở ống thận Thời gian bán thải của thuốc vào khoảng 6-12 giờ ở người có chức năng thận bình thường [25]

1.1.2 Dược lực học

Cơ chế tác dụng

Vancomycin tác động vào giai đoạn muộn trong quá trình phân chia của

vi khuẩn, thông qua ức chế tổng hợp vách tế bào bằng cách gắn với ái lực cao vào D-alanyl-D-alanin tận cùng của pentapeptid mới hình thành trong chuỗi peptidoglycan Từ đó ức chế phản ứng transglycosylase tạo ra chuỗi polymer của peptidoglycan, dẫn đến ức chế quá trình hình thành vách tế bào Cơ chế này tác động vào giai đoạn sớm hơn của quá trình hình thành vách tế bào so với các

kháng sinh nhóm betalactam Cơ chế tác dụng này tạo ra hiệu lực diệt khuẩn của vancomycin đối với vi khuẩn Gram dương tuy nhiên vancomycin không có hiệu lực trên các chủng vi khuẩn Gram âm do thuốc không xâm nhập được vào bên trong vách tế bào để phát huy tác dụng [52]

Phổ tác dụng

Vancomycin có tác dụng trên nhiều vi khuẩn Gram dương cả kỵ khí và hiếu khí Tụ cầu thường vẫn còn khá nhạy cảm với vancomycin với MIC ≤ 2

mg/L Tuy nhiên gần đây cũng đã xuất hiện các chủng S aureus giảm nhạy cảm,

thậm chí đề kháng với vancomycin (VISA/VRSA) Vancomycin có tác dụng

trên hầu hết các chủng Enterococcus faecalis và một số chủng Enterococcus

faecium tuy nhiên không có tác dụng diệt khuẩn do MBC cao gấp 32 lần so với

MIC Tất cả các chủng Streptococcus pneumoniae và Streptococcus pyogenes

đều còn nhạy cảm với vancomycin Hầu hết các vi khuẩn Gram âm và

Mycobacteria đều đề kháng tự nhiên với vancomycin [52]

Độc tính trên thận của vancomycin

Độc tính trên thận là tác dụng không mong muốn nghiêm trọng có thể gặp khi sử dụng vancomycin, đã được ghi nhận trong nhiều nghiên cứu Prabaker và cộng sự đánh giá độc tính trên thận trên 348 bệnh nhân sử dụng vancomycin ≥5 ngày, trong đó độc tính trên thận được định nghĩa là sự tăng ≥ 50% nồng độ creatinin nền xảy ra trong tối thiểu 2 ngày liên tiếp sau khi dùng thuốc và kéo dài đến 72 giờ sau khi dùng liều cuối cùng Kết quả cho thấy, tỷ lệ bệnh nhân gặp độc tính trên thận là 8,9%, trong đó có 77,8% bệnh nhân phục hồi trước hoặc trong 72 giờ sau khi ngừng thuốc Độc tính trên thận thường hồi phục, ít khi gây ra những hậu quả lâu dài nếu được xử trí dừng thuốc hoặc hiệu chỉnh liều đúng cách ngay sau khi biến cố xảy ra Một số yếu tố được chứng minh liên quan đến độc tính trên thận của vancomycin bao gồm: liều dùng, độ dài đợt điều trị, sử dụng cùng với các thuốc khác có độc tính trên thận [25]

1.2 Cơ sở thiết kế chế độ liều vancomycin hiện nay

Vancomycin là lựa chọn hàng đầu trong điều trị nhiễm khuẩn do MRSA gây ra Các hướng dẫn về liều dùng của vancomycin trong điều trị nhiễm khuẩn

do MRSA hiện nay thường dựa trên các khuyến cáo từ các nghiên cứu PK/PD trong đó đặc biệt quan trọng là nghiên cứu của Moise-Broder và cộng sự Nghiên cứu được tiến hành trên 108 bệnh nhân nhiễm khuẩn đường hô hấp dưới

do tụ cầu được điều trị bằng vancomycin Kết quả cho thấy đáp ứng lâm sàng và

vi khuẩn học vượt trội ở những bệnh nhân đạt tỷ lệ AUC0-24h/MIC≥400 Thêm vào đó, tỷ lệ AUC0-24h/MIC≥400 giúp rút ngắn thời gian diệt sạch vi khuẩn và hồi phục chức năng của phổi [36] Các nghiên cứu tiếp nối nghiên cứu này cũng đưa ra các khuyến cáo đồng thuận về việc áp dụng đích PK/PD ứng với AUC0- 24h/MIC≥400 cho nhiễm khuẩn nghiêm trọng do MRSA gây ra [45]

Với chế độ truyền tĩnh mạch ngắt quãng quy ước, nồng độ đáy Ctroughđược coi là chỉ dấu phản ánh sự phơi nhiễm thuốc trong cơ thể Hướng dẫn điều trị hiện nay khuyến cáo nồng độ Ctrough cần đạt được là 15-20µg/mL đối với nhiễm khuẩn nặng do MRSA có MIC với vancomycin ≤ 1 mg/L gây ra Nồng

độ này được ước đoán tương quan với tỷ lệ AUC0-24h/MIC≥400 [45]

Gần đây chế độ liều truyền tĩnh mạch liên tục bắt đầu được đưa vào áp dụng và cho thấy những ưu điểm so với cách dùng cũ Chế độ truyền tĩnh mạch liên tục hiện chưa tạo ra được sự khác biệt về mặt hiệu quả lâm sàng so với chế

độ truyền ngắt quãng nhưng đã chứng minh được các ưu điểm bao gồm chi phí điều trị thấp hơn và thuận tiện hơn trong thực hiện TDM, đạt nồng độ điều trị sớm và nồng độ thuốc trong máu ổn định hơn, ít nguy cơ độc tính trên thận hơn [6], [12] Với các chủng vi khuẩn có MIC với vancomycin ≤ 1 mg/L, nồng độ ở trạng thái cân bằng cần đạt được tối thiểu là 20mg/L và tối ưu trong khoảng 20-30mg/L để đảm bảo đạt mục tiêu PK/PD cũng như hạn chế phơi nhiễm nồng độ quá cao gây nguy cơ độc tính cho bệnh nhân [43], [45]

1.3 Những khó khăn trong thiết kế chế độ liều vancomycin

Mặc dù vancomycin đã có hơn 50 năm kinh nghiệm sử dụng lâm sàng nhưng cho đến nay vẫn chưa có một chế độ liều tối ưu nào được thiết lập và công nhận rộng rãi Những khó khăn chính hiện nay trong thiết chế độ liều vancomycin bao gồm hiện tượng giảm nhạy cảm của vi khuẩn với kháng sinh,

sự biến thiên đặc tính dược động học của và nguy cơ độc tính của thuốc trên bệnh nhân [45]

Hiện tượng vi khuẩn giảm nhạy cảm với vancomycin (MIC của vancomycin tăng lên), còn được biết đến dưới tên “MIC creep”, đặc biệt trên các chủng MRSA được đã được mô tả trong nhiều nghiên cứu [14] Theo Viện Chuẩn thức lâm sàng và xét nghiệm Hoa Kì (CLSI) tụ cầu vàng được coi là nhạy cảm với vancomycin khi MIC < 2 mg/L, nhạy cảm trung gian (VISA) khi MIC từ 4 – 8 mg/L và đề kháng (VRSA) khi MIC > 16 mg/L [55] Ho và cộng

sự theo dõi MIC của MRSA tại 5 bệnh viện Hồng Kong từ năm 1997-2008 đã ghi nhận tỷ lệ chủng vi khuẩn phân lập có MIC=1mg/L gia tăng theo thời gian, 10,8% (1997-1999), 21,6% (2004) và 38,3% (2006-2008) [20] Tương tự kết quả nghiên cứu của Steinkraus cho thấy trong 5 năm (2001-2005) MIC của MRSA đã tăng 1,5 lần, tỷ lệ phân lập chủng có MIC=1mg/L là 16% (2001) tăng lên 69% (2005) Trong khi năm 2001 chưa có chủng MRSA nào có MIC>1 thì năm 2005 tỷ lệ này là 7% [44]

Việc gia tăng MIC của vi khuẩn ảnh hưởng bất lợi đến khả năng đạt chỉ số PK/PD mong muốn cũng như kết quả điều trị đồng thời làm tăng độc tính của vancomycin nếu tăng liều dùng Patel và cộng sự sử dụng mô phỏng Monte Carlo với các mức liều vancomycin từ 0,5g – 2g mỗi 12 giờ với các giá trị MIC dao động từ 0,5 đến 2 mg/L, cho thấy khả năng đạt AUC24h/MIC  400 chỉ là 57% khi MIC = 2 mg/L, cho dù sử dụng mức liều tối đa là 2g mỗi 12 giờ (4 g/ngày) Trong khi đó khả năng gặp độc tính trên thận lên tới 34% ở bệnh nhân

hồi sức và 14% ở nhóm các bệnh nhân khác [53] Việc MIC của vi khuẩn tăng đặt ra yêu cầu phải tăng liều tuy nhiên chế độ liều cao lại liên quan trực tiếp tới độc tính trên thận của thuốc

Bên cạnh những trở ngại trên, việc thiết kế liều trở nên khó khăn hơn khi các nghiên cứu chỉ ra rằng các thông số dược động học của vancomycin thay đổi lớn trên bệnh nhân nặng Tổng quan về đặc tính dược động học của kháng sinh ở bệnh nhân ICU cho thấy đối với các kháng sinh thân nước như vancomycin: thể tích phân bố có xu hướng tăng lên và độ thanh thải của thuốc thay đổi do thay đổi chức năng thận [24] Sự biến thiên thông số dược động học của thuốc giữa các bệnh nhân tạo ra sự biến thiên về nồng độ thuốc trong máu giữa các bệnh nhân Như vậy khi sử dùng cùng một chế độ liều sẽ luôn có một tỷ lệ bệnh nhân dưới ngưỡng hoặc vượt ngưỡng nồng độ đích điều trị Trên bệnh nhân ICU các kết quả nghiên cứu gợi ý việc cần sử dụng liều cao kết hợp TDM để đảm bảo nồng độ thuốc trong máu trong ngưỡng điều trị [45]

Những vấn đề trên cho thấy chế độ liều vancomycin thông thường có thể không phù hợp để điều trị nhiễm khuẩn do vi khuẩn giảm nhạy cảm với vancomycin gây ra, đặc biệt là trên những bệnh nhân nặng như bệnh nhân ICU Tăng liều đơn thuần để đạt đích PK/PD sẽ kèm theo nguy cơ gia tăng độc tính thận nếu không có những biện pháp giúp tối ưu hóa chế độ liều vancomycin trong điều trị Cá thể hóa điều trị bằng tiếp cận dược động học quần thể có thể là một giải pháp cho vấn đề này

1.4 Cải tiến chế độ liều từ tiếp cận từ dược động học quần thể

Để cải tiến chế độ liều hiện tại nhằm tăng tỷ lệ bệnh nhân đạt đích PK/PD, hướng tiếp cận từ dược động học quần thể đã được nhiều tác giả lựa chọn

Chế độ liều quy ước 1g mỗi 12 giờ hoặc 15-20mg/kg mỗi 8-12 giờ được khuyến cáo điều trị theo kinh nghiệm ở bệnh nhân nghi nghờ do MRSA gây ra Tuy nhiên nhóm nghiên cứu của Thomson và cộng sự đã chứng minh rằng để

đạt được đích PK/PD Ctrough=10-15µg/mL hoặc AUC24h/MIC  400 thì cần thiết lập một chế độ liều mới [46]

Các tác giả đã xây dựng mô hình dược động học quần thể dựa trên dữ liệu từ 398 bệnh nhân có trung vị tuổi 66[16-97], sử dụng vancomycin từ năm

1991 đến năm 2004 Trên quần thể những bệnh nhân này, chỉ có 19% bệnh nhân đạt Ctrough=10-15µg/mL Thẩm định mô hình được tiến hành dựa trên dữ liệu của

100 bệnh nhân có trung vị tuổi 71[22-91] điều trị vancomycin từ năm 2004 đến năm 2007 Dựa trên mô hình dược động học quần thể đã xây dựng được Thomson và cộng sự tiến hành mô phỏng để ước đoán nồng độ Ctrough dựa trên

dữ liệu được tạo lập của 110 bệnh nhân có cân nặng từ 40-120 kg, Clcr từ

15-125 ml/phút Cải tiến chế độ liều được tiến hành dựa trên phân tích khả năng đạt đích Ctrough trên quần thể bệnh nhân khi mô phỏng với các chế độ liều tăng dần mỗi 250mg ứng với các quãng đưa liều 12 giờ, 24 giờ và 48 giờ Quá trình này được lặp lại cho đến khi xác định được chế độ liều giúp 55% bệnh nhân đạt đích

Ctrough, với chế độ liều này ước đoán từ mô phỏng cho thấy có 85% bệnh nhân đạt đích AUC24h/MIC  400 [46]

Kết quả nghiên cứu vừa công bố 8/2017 của Álvarez cùng cộng sự cũng chỉ ra lợi ích rõ rệt của việc sử dụng dược động học quần thể để thiết lập chế độ liều của vancomycin trên bệnh nhân Nghiên cứu so sánh giữa các nhóm bệnh nhân sử 3 chế độ liều nạp khác nhau: 1- nhóm A không sử dụng liều nạp, nhóm B: sử dụng liều 25-30mg/kg (chế độ liều nạp 25-30mg/kg là chế độ liều được Hiệp hội bệnh nhiễm Hoa Kỳ (IDSA) khuyến cáo năm 2011) và nhóm C sử dụng liều tính toán dựa trên dược động học quần thể, trong đó Chế độ liều nạp ở nhóm C được tính cá thể hóa trên từng bệnh nhân dựa vào các thông số dược động học: thể tích phân bố ngăn trung tâm và ngăn ngoại vi được ước tính dựa trên cân nặng, độ thanh thải vancomycin được ước tính thông qua độ thanh thải creatinin và cân nặng, các hệ số α, β của pha phân bố và pha thải trừ; hệ số k21 giữa ngăn ngoại vi và ngăn trung tâm Kết quả cho thấy tỷ lệ bệnh nhân đạt đích

Ctrough và AUC24h/MIC  400 trong 24h giờ đầu ở 3 nhóm A, B, C lần lượt là: 5%, 9%, 83% và 11%, 46% và 92% [5]

Trên đây là một số ví dụ về sử dụng phương pháp dược động học quần thể

để tiếp cận và cải tiến chế độ liều Kết quả các nghiên cứu gợi ý ưu điểm của dược động học quần thể trong thiết lập chế độ liều tối ưu hơn Quá trình này bao gồm 2 bước: 1- xây dựng mô hình dược động học quần thể; 2- mô phỏng dựa trên mô hình đã xây dựng được để dò ra chế độ liều tối ưu hơn Các nội dung tiếp theo đây sẽ trình bày về lý thuyết cơ bản về quá trình xây dựng mô hình dược động học quần thể

1.5 Các khái niệm cơ bản về dược động học

1.5.1 Mô hình dược động học quần thể

Mô hình là một hệ thống được thiết kế nhằm mô tả, biểu diễn một hệ thống thực tế [38] Quá trình xây dựng mô hình được là quá trình tìm hiểu cách thức mà dữ liệu hoặc hệ thống được tạo ra nhằm xác định cấu trúc, đặc tính của

dữ liệu hoặc hệ thống [8]

Mô hình dược động học là mô hình được xây dựng nhằm mô tả sự biến thiên nồng độ thuốc theo thời gian Giả định đầu tiên và cơ bản nhất của loại mô hình này là cho rằng các thông số dược động học không thay đổi theo thời gian Đây là điều kiện cơ bản để áp dụng nguyên lý chồng chất sử dụng trong ước tính các thông số Khái niệm cơ bản liên quan đến mô hình dược động học là khái niệm “ngăn -compartment” Ngăn được định nghĩa là khoang giả định trong cơ thể mà ở đó thuốc phân tán, đồng nhất và có thể được đại điện bởi một nồng độ được định lượng ở bất kỳ thời điểm nào Sự khác nhau cơ bản giữa các mô hình liên quan đến số lượng ngăn và sự kết nối giữa các ngăn này với nhau [38]

Mô hình PK thường có một ngăn trung tâm (central compartment) được biểu diễn bằng nồng độ thuốc trong máu, kết nối với một, hai hoặc có thể 3 ngăn ngoại vi (peripheral compartment) Sự kết nối này thể hiện thông qua các hằng

số tốc độ, ví dụ như trong mô hình dược động học 2 ngăn là k12, k21 được mô tả

ở hình 1.1 dưới đây [8], [38]

Hình 1.1: Sơ đồ mô hình dược động học 2 ngăn [8]

Số ngăn của mô hình tương đương với số pha biến thiên trong dữ liệu nồng độ thuốc theo thời gian sau khi sử dụng 1 liều đơn độc [8] Khái niệm ngăn có thể liên quan trực tiếp đến 1 khoang, 1 cơ quan, tạng cụ thể của cơ thể nhưng đa phần là các ngăn “ảo” được tạo ra để giải thích sự biến thiên của nồng

độ thuốc theo thời gian

Mô hình dược động học sử dụng để mô tả diễn biến nồng độ thuốc theo thời gian của một quần thể bệnh nhân được gọi là mô hình dược động học quần thể Đặc tính “quần thể” thể hiện ở sự biến thiên nồng độ thuốc giữa các cá thể trong quần thể nghiên cứu[3], [30], [39] Thuật ngữ “quần thể” có thể gây hiểu nhầm rằng các đặc tính cá thể không được tính đến Tuy nhiên, thực tế mối quan tâm của dược động học quần thể bao gồm tính toán các giá trị thông số bất biến xuyên suốt quần thể đồng thời dữ liệu cá thể có vai trò quan trọng, thể hiện trong phân tích ảnh hưởng của yếu tố thuộc về đặc điểm nhân khẩu học, bệnh lý, thuốc

và can thiệp đi kèm (được gọi là các yếu tố dự đoán – covariates) tới dược động

học của thuốc [3], [8], [30]

1.5.2 Phương pháp mô hình hóa ảnh hưởng hỗn hợp phi tuyến tính

Phương pháp mô hình hóa ảnh hưởng hỗn hợp phi tuyến tính (non-linear mixed effects model) là phương pháp đã được áp dụng rất nhiều trong các nghiên cứu về dược động học quần thể

Thuật ngữ phi tuyến tính (non-linear) trong phương pháp muốn chỉ đến mối quan hệ không tuyến tính giữa biến phụ thuộc (ví dụ nồng độ thuốc) với các thông số mô hình và các biến độc lập Thuật ngữ ảnh hưởng hỗn hợp (mixed effects ) bao gồm hai loại ảnh hưởng cấu thành nên mô hình, đó là ảnh hưởng của các thông số cố định (fixed effects parameter) là các thông số có giá trị không đổi xuyên suốt quần thể và ảnh hưởng của thông số ngẫu nhiên (random effects parameter) là thông số biến thiên giữa các cá thể [3], [9], [39].Cụ thể:

- Fixed effects parameter (tạm dịch là thông số ảnh hưởng cố định) là trị số thông số dược động học quần thể có giá trị như nhau với tất cả các cá thể [9],[39]

- Random effects parameter (hay random variability, random error tạm dịch là thông số ảnh hưởng ngẫu nhiên) bao gồm 2 nhóm thông số [9],[39] :

▪ Thông số mô tả sự khác biệt dược động học giữa các cá thể (between-subject variability- BSV) Đây là mức độ khác biệt của các thông số cá thể so với thông số chung của quần thể Sự khác biệt này bản chất là do sự khác biệt sinh lý, bệnh lý giữa các cá thể

▪ Thông số mô tả sự khác biệt theo thời gian trong mỗi cá thể (interoccasion variability – IOV hoặc between occasion variability – BOV) Dược động học của mỗi cá thế riêng biệt có thể thay đổi theo thời gian do nhiều yếu tố khác nhau Có những thay đổi cần quãng thời gian dài theo quá trình lão hóa ví dụ cân nặng nhưng cũng có những thay đổi xảy ra trong thời gian ngắn, thậm chí thay đổi theo ngày Ảnh hưởng của những thay đổi này lên dữ liệu khi nồng độ thuốc được định lượng lặp lại nhiều lần trên cùng một bệnh nhân thông qua thông số IOV

▪ Bên cạnh các loại thông số ngẫu nhiên, trong các phân tích còn đề cập đến

1 loại thông số được gọi là số sai không giải thích được Sai số này chính là phần sai khác giữa mô hình dự đoán với dữ liệu thực tế mà không thể giải thích được từ mô hình đã xây dựng Sai số này có thể gây ra do các yếu tố như sai

lệch trong đo lường, ghi chép nồng độ, thời gian; sai số định lượng Đây là loại sai số luôn tồn tại ở bất kỳ mô hình nào

1.5.3 Cấu trúc mô hình dược động học quần thể

Mô hình dược động học quần thể được cấu tạo từ các mô hình con tương ứng với các thông số đã được mô tả trong phương pháp mô hình hóa ảnh hưởng hỗn hợp phi tuyến tính Xây dựng mô hình dược động học quần thể là lần lượt đi xây dựng 02 mô hình: mô hình dược động học cơ bản và mô hình có yếu tố dự đoán Trong đó mô hình cơ bản được cấu tạo từ 03 mô hình nhỏ bao gồm: mô hình cấu trúc, mô hình mô tả dao động thông số, mô hình sai số dự đoán[3], [2], [9], [39]

Mô hình cấu trúc: là mô hình mô tả tốt nhất dữ liệu khi chưa có mặt các

biến dự đoán (covariate) Mô hình cấu trúc được đặc trưng bởi số ngăn, số bậc

và các thông số dược động học tương ứng như độ thanh thải CL, hằng số tốc độ thải trừ Kel, thể tích phân bố V1, V2 Xây dựng mô hình dược động học cấu trúc cũng chính là bước đầu tiên trong xây dựng mô hình dược động học quần thể

Mô hình mô tả dao động thông số giữa các cá thể hay mô tả đặc tính phân bố của thông số:

Sau khi lựa chọn được mô hình dược động học cấu trúc tốt nhất trong các

mô hình được khớp, các thông số quần thể cũng như thông số cá thể sẽ được ước tính Các thông số cá thể thông thường sẽ không bằng thông số quần thể do liên quan đến sự khác biệt sinh lý, bệnh lý Vì vậy mô hình mô tả sự dao động thông

số này sẽ được thiết lập Thông số ngẫu nhiên giúp mô tả sự dao động giữa θi(thông số của cá thể thứ i) và θpop (thông số quần thể) được gọi là ղ Biến này đặc trưng cho từng thông số của từng cá thể, được giả định có trung bình là 0 và phân bố chuẩn với phương sai ɷ2

. Như vậy nếu các thông số mô hình ở dạng phân phối log-chuẩn thì mô hình sẽ được biểu diễn dưới dạng phương trình: log(θi)= log(θpop)+ ղi

Mô hình sai số dự đoán/sai số không giải thích được: thông số mô tả

sai số không giải thích được giữa nồng độ dự đoán (Cpred) và nồng độ quan sát (Cobs) là epsilon (ε) Biến này được giả định phân bố chuẩn với trung bình 0 và phương sai σ2 Có thể mô tả sai số này theo các cách khác nhau: mô hình cộng,

mô hình sai số hàm logarit tự nhiên hay mô hình tỉ lệ Cụ thể các mô hình trên sẽ

biểu diễn như sau:

Mô hình sai số cộng: Cobs = Cpred + ε

Mô hình tỉ lệ: Cobs = Cpred + Cpred x ε

Mô hình kết hợp sai số cộng tỉ lệ:Cobs = Cpred + Cpred x ε1 + ε2

Mô hình sai số hàm mũ logarit tự nhiên: Log(Cobs)= Log(Cpred ) + ε1

Mô hình có chứa yếu tố dự đoán (covariate model): là mô hình mà

trong đó các yếu tố dự đoán (covariate) được đưa vào để giải thích sự biến thiên của các thông số dược động học giữa các cá thể Các yếu tố dự đoán có thể là yếu tố thuộc về nhân khẩu học, lâm sàng, cận lâm sàng và các can thiệp điều trị trên bệnh nhân có khả năng ảnh hưởng tới dược động học thuốc Bên cạnh đó, việc đưa yếu tố dự đoán vào mô hình còn nhằm tăng tính khớp của mô hình với

dữ liệu, cải thiện được khả năng dự đoán cho các mô phỏng sau này Từ đó có thể áp dụng để thiết lập các chế độ liều, hiệu chỉnh liều cho từng nhóm đối tượng bệnh nhân riêng biệt [18]

1.6 Phương pháp xây dựng mô hình dược động học quần thể

1.6.1 Các bước cơ bản xây dựng mô hình

Quá trình xây dựng mô hình dược động học quần thể theo mô hình ảnh hưởng hỗn hợp phi tuyến tính là quá trình xây dựng lần lượt các mô hình con, trong đó mô hình xây dựng trước sẽ là mô hình nền (base model) để xây dựng

mô hình sau và cải tiến để đạt tới mô hình tối ưu cuối cùng Quá trình này lần lượt xây dựng các mô hình: mô hình cấu trúc, mô hình mô tả đặc tính phân phối của thông số, mô hình sai số dự đoán và cuối cùng là mô hình có yếu tố dự đoán Quá trình xây dựng mô hình qua 7 bước cơ bản chung, bao gồm [8]:

1- Tiến hành thí nghiệm/nghiên cứu để thu thập dữ liệu

2- Làm sạch, chuẩn hóa dữ liệu thu được

3- Tạo ra 1 tập hợp các mô hình

4- Khớp mô hình với dữ liệu

5- Xác định mô hình phù hợp nhất thông qua việc so sánh giữa các mô hình 6- Thẩm định mô hình

7- Mô hình cuối cùng được phiên giải để thành các thông tin về đặc tính dữ liệu

1.6.2 Căn cứ lựa chọn mô hình

Trong quá trình xây dựng mô hình bước quan trọng nhất là xác định được

mô hình tối ưu trong một tập hợp các mô hình khảo sát Căn cứ của việc lựa chọn mô hình này xuất phát từ bản chất phương pháp sử dụng để ước tính các

thông số

Căn cứ thống kê

Kí hiệu xác suất mà thông số dữ liệu được mô tả chính xác bởi thông số ước tính từ mô hình là L, θ là giá trị thông số ước tính bởi mô hình, Yi là nồng độ thuốc đo lường (nồng độ quan sát), µ là nồng độ thuốc dự đoán bởi mô hình cho quan sát tương ứng, σ2 là phương sai sai số dự đoán của mô hình, n là số quan sát, trị số L được tính theo phương trình sau [3], [8], [18]:

Tuy nhiên do trên thực tế giá trị L có thường quá lớn hoặc quá bé dẫn đến khi tính toán có hiện tượng tràn số Do vậy chỉ số L được log hóa trở thành chỉ

số -2LL (-2log likelihood) phù hợp hơn trong tính toán thống kê [8]

Nguyên lý phổ biến được sử dụng trong mô hình hóa dược động học ảnh hưởng hỗn hợp phi tuyến tính là maximum likelihood esimation tạm dịch là ước lượng xác xuất cực đại Điều này có nghĩa là việc ước tính các giá trị thông số trong mô hình sẽ được tiến hành sao cho tối đa hóa xác xuất L nêu trên, tương

đương với việc tối thiểu hóa giá trị -2LL Như vậy giá trị -2LL sẽ đặc trưng cho

mô hình “độ tốt” của mô hình và sẽ làm cơ sở để so sánh giữa 2 mô hình với nhau [3], [8], [18], [39]

Tuy nhiên trên thực tế giá trị -LL thông thường bị ước tính quá mức và giảm khi mô hình trở nên phức tạp và nhiều thông số hơn nên -2LL được quy ước chỉ dùng để so sánh giữa các mô hình “ lồng nhau” (nested models) Khái niệm mô hình “lồng nhau” được giải thích cụ thể như sau [8]:

Gọi Yr là biểu thức toán học của mô hình giản lược: Yr= Ae-αt

Gọi Yf là biểu thức toán học của mô hình đầy đủ: Yf= Ae-αt + Be-βt

Như vậy khi B=0 thì Yr= Yf Mô hình Yr được gọi là lồng trong mô hình Yf Yr

và Yf gọi là 2 mô hình lồng nhau

Sử dụng log likehood ratio test (LRT) để so sánh 2 mô hình trên: LRT= 2(

LLf - LLr) LRT phân bố theo phân phối chi bình phương với bậc tự do là f-r(với

f là số thông số của mô hình đầy đủ và r là số thông số của mô hình giản lược ít thông số hơn) Với mức ý nghĩa 95% (α=0.05) thì có thể khẳng định mô hình đầy đủ “tốt” hơn mô hình giản lược khi LRT lớn hơn hoặc bằng giá trị xác xuất theo phân phối chi bình phương với bậc tự do là f-r và α=0.05

Để so sánh 2 mô hình không lồng nhau, 2 chỉ số thường được sử dụng là AIC và BIC, đây là dẫn xuất của -2LL nhưng trong đó đưa thêm vào biến số lượng thông số mô hình và số lượng quan sát AIC, BIC được ước tính như sau: AIC=-2LL + 2*p;

BIC= -2LL + p* Ln(n) (trong đó p là số thông số mô hình, n là số quan sát)

Chỉ số AIC không xem xét tới cỡ mẫu (n) nên phù hợp khi so sánh mô hình với cỡ mẫu lớn Trong một tập hợp các mô hình được lựa chọn để khớp dữ liệu, lựa chọn mô hình có AIC thấp nhất

BIC là chỉ số dựa trên quan điểm thống kê Bayesian Ý nghĩa của trị số BIC như sau: ∆BIC > 10 – bằng chứng rất mạnh mẽ ủng hộ mô hình có BIC thấp hơn, 6 – 10: bằng chứng mạnh, 2 – 10 bằng chứng ủng hộ, 0 – 2: bằng

chứng yếu Sự giảm AIC hay BIC ít nhất bằng 2 được coi là ngưỡng phù hợp để kết luận mô hình mô hình này tốt hơn một mô hình khác Chỉ số BIC được cho

là phù hợp hơn nếu dữ liệu hạn chế [39]

Như vậy -2LL, AIC, BIC là 3 chỉ số chính được sử dụng trong so sánh lựa chọn mô hình Tuy nhiên không phải lúc nào AIC, BIC cũng giúp đưa ra cùng một kết luận về lựa chọn mô hình Khi mô hình phức tạp là mô hình “đúng” thì AIC thường giúp lựa chọn chính xác hơn là BIC, trong khi nếu mô hình đơn giản là mô hình “đúng” thì BIC giúp lựa chọn chính xác hơn

Một số vấn đề khác cần cân nhắc khi lựa chọn mô hình

- Hiện tượng mô hình thừa thông số/quá khớp: khi số thông số mô hình tăng

lên thì “độ khớp” giữa mô hình và dữ liệu cũng tăng lên Tuy nhiên việc này cũng đi kèm với sự đánh đổi khả năng ước tính chính xác các thông số trong mô hình, hiện tượng này gọi là quá khớp (overfitted) hoặc thừa thông số (overparameterized) Hiện tượng “quá khớp” khi quan sát trên các chỉ số thống

kê đặc biệt là AIC cho thấy mô hình phức tạp tốt hơn mô hình đơn giản nhưng khi nhìn vào kết quả ước tính các thông số mô hình phức tạp lại thấy hiện tượng các thông số này có phương sai lớn hơn so với phương sai ở mô hình giản đơn Điều này có nghĩa tính chính xác của phép ước tính các giá trị thông số của mô hình đã bị giảm đi Vấn đề này trong lựa chọn mô hình được gọi là “sự cân bằng giữa độ lệch mô hình và phương sai của thông số” (bias.vs variance trade-off) [9]

- Hiện tượng “underfit”: đây hiện tượng thường gặp khi sử dụng BIC làm căn

cứ lựa chọn mô hình BIC thường có xu hướng lựa chọn mô hình giản đơn, ít thông số làm mô hình “đúng” Hiện tượng “underfitted” quan sát thấy khi mặc

dù có sự cải thiện BIC nhưng mô hình được chọn lại gây sai số lớn giữa mô hình

và dữ liệu dẫn đến các giá trị thông số ước tính được cũng có sai lệch lớn với giá trị thực của dữ liệu Thông thường, mô hình “overfitted” một ít được ưu tiên hơn

mô hình “underfitted” do sai số mô hình lớn nguy hiểm hơn so với phương sai của thông số lớn

1.6.3 Thẩm định mô hình

Sau khi lựa chọn được mô hình được cho là tối ưu nhất, quá trình thẩm định mô hình được tiến hành[38] Thẩm định mô hình chính là đánh giá tính dự đoán của mô hình hay nói cách khác là đánh giá độ “tốt” sự khớp mô hình với

dữ liệu thực tế

Các biểu đồ được sử dụng chủ yếu trong đánh giá tính khớp tốt của mô

hình là các biểu đồ dựa trên dữ liệu nồng độ, bao gồm:

- Biểu đồ khớp cá thể (individual fits) trong đó thể hiện tính khớp của các nồng

độ quan sát với đường cong nồng độ - thời gian được dựng lên dựa trên thông số

mô hình

- Biểu đồ nồng độ quan sát– nồng độ dự đoán biểu diễn mối tương quan giữa nồng độ quan sát thực và nồng độ dự đoán bởi thông số quần thể và thông số cá thể

- Biểu đồ sai số dự đoán: biểu diễn sai số dự đoán bởi thông số quần thể (PWRES), sai số dự đoán bởi thông số cá thể (IWRES) theo thời gian và theo nồng độ dự đoán Sai số dự đoán lý tưởng sẽ tuân theo phân bố chuẩn, với trung bình bằng 0 và tốt nhất là dao động trong khoảng -2 đến + 2 Sự lệch các điểm sai số một cách hệ thống theo thời gian chỉ ra mô hình cấu trúc cơ bản chưa tối

ưu và sự lệch một cách hệ thống theo nồng độ dự đoán chỉ ra mô hình thống kê sai số dự đoán chưa tối ưu

1.7 Tổng quan các nghiên cứu mô hình dược động học quần thể của vancomycin trên bệnh nhân ICU

Trên thế giới, các nghiên cứu dược động học quần thể của vancomycin trên đối tượng bệnh nhân ICU tiến hành chưa phổ biến Tuy nhiên có nhiều nghiên cứu thực hiện trên các đối tượng bệnh nhân nặng khác có những đặc điểm sinh bệnh lý tương đồng với bệnh nhân ICU như bệnh nhân đa chấn

thương, bệnh nặng sử dụng phương pháp trao đổi khí qua màng ngoài cơ thể (ECMO), bệnh nhân nhiễm khuẩn hô hấp dưới nặng…vv

Các nghiên cứu này cho thấy có sự thống nhất về phương pháp xây dựng

mô hình dược động học của vancomycin tuy nhiên trên mỗi quần thể bệnh nhân khác nhau lại cho các kết quả khác nhau về mô hình cấu trúc, giá trị ước tính các thông số dược động học cũng như biến dự đoán Bảng 1.1 dưới đây tổng hợp thông tin về đối tượng, phương pháp và kết quả của nghiên cứu về dược động học quần thể của vancomycin các đối tượng bệnh nhân nặng

Kết quả khảo sát cho thấy, cỡ mẫu các nghiên cứu trung bình từ 50-70 bệnh nhân Tuy nhiên có một số nghiên cứu có cỡ mẫu tương đối nhỏ từ 12-14 bệnh nhân, cá biệt có 2 nghiên cứu có cơ mẫu khá lớn xấp xỉ 200 bệnh nhân

Mô hình 2 ngăn là mô hình được ưu tiên lựa chọn (6/9 mô hình) để mô tả dược động học của vancomycin trên các bệnh nhân nặng Giá trị ước tính các thông số dược động học của vancomycin tương đối khác nhau giữa các nghiên cứu

Thể tích ngăn trung tâm dao động từ 0,41 – 0,97 L/kg Kết quả ước tính thể tích ngăn ngoại vi dao động từ 0,5 -1,3 L/kg Bên cạnh đó cũng có nghiên ước lượng được giá trị rất nhỏ (19,29L) tuy nhiên cũng có các nghiên cứu ước lượng được giá trị khá lớn (5,9±2 L/kg) Độ thanh thải của vancomycin dao động từ 1,2 – 3,7 L/h Tuy nhiên độ thanh thải vancomycin trên bệnh nhân bỏng lớn hơn so với trên các đối tượng bệnh nhân khác Cl=5,9 ±3.1 L/h

Kết quả lựa chọn các yếu tố dự đoán cho các thông số mô hình tương đối đồng thuận giữa các nghiên cứu, trong đó yếu tố tuổi và độ thanh thải creatinin được lựa chọn để dự đoán cho độ thanh thải và tổng trọng lượng cơ thể (kg) được lựa chọn để dự đoán cho thể tích phân bố của vancomycin

Bảng 1.1 : Tóm tắt các nghiên cứu dược động học vancomycin trên bệnh nhân nặng

Clcr- Clvan TBW- V1, V2 [32]

2 Bệnh nhân ICU được chẩn đoán sepsis

V=1,5 L/kg Cl=4,6 L/h

V2=5,9±2 L/kg

Furosemid- Clcr Age , TBW- Vd [35]

6 Bệnh nhân chạy ECMO

Cl= 2,83 L/h V1= 24,2 L Q=11,2 L/h V2= 32,3 L

Clcr- Cl TBW – V1, V2 [37]

7 Bệnh nhân bỏng nặng nhiễm MRSA

a

Cl=5,9 ±3.1 L/h V1=0,977 L/kg Q=4,54 L/h V2=1,04 L/kg

[27]

10

Bệnh nhân ICU có biến chứng nhiễm

khuẩn sau phẫu thuật tim mạch

N=30

M=359

Cl= 1.91 L/h (Nam) Cl= 1.25 L/h (Nữ) V1=21,9 L

Q= 5,71 L/h V2=68 L

[33]

a : mô hình được lựa chọn ngay từ đầu nghiên cứu để khớp dữ liệu; N: số bệnh nhân; M: số mẫu định lượng; Clcr: độ thanh thải creatinin; Secr: nồng độ creatinin máu; Age: tuổi; TBW (total body weight): tổng trọng lượng cơ thể.

CHƯƠNG 2: ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU

2.1 Đối tượng nghiên cứu

Tất cả dữ liệu về bệnh nhân thu được từ nghiên cứu: “ Nghiên cứu áp dụng phác đồ truyền tĩnh mạch liên tục vancomycin thông qua giám sát nồng độ thuốc trong máu tại khoa Hồi sức tích cực bệnh viện Bạch Mai” từ tháng 10/2016 đến

tháng 3/2017 (Nội dung về tiêu chuẩn lựa chọn và loại trừ bệnh nhân, protocol

truyền tĩnh mạch liên tục vancomycin trong nghiên cứu giai đoạn 1 được trình bày

ở Phụ lục 1.)

Dữ liệu bao gồm các thông tin:

1- Thông tin bệnh nhân ở thời điểm bắt đầu điều trị bao gồm:

2- Dữ liệu về áp dụng phác đồ vancomycin truyền tĩnh mạch liên tục:

- Liều nạp: thời điểm bắt đầu; liều lượng; thời điểm kết thúc

- Liều duy trì: thời điểm bắt đầu; tốc độ truyền; thời điểm ngừng truyền

- Định lượng thuốc trong máu: thời điểm lấy mẫu; kết quả định lượng

3- Thông tin theo dõi theo ngày điều trị:

- Cân nặng

- Nồng độ creatinin huyết thanh

- Bilan dịch vào ra

- Thời điểm xuất hiện các biến cố xuất hiện trong quá trình điều trị: sốc nhiễm khuẩn; thở máy; dẫn lưu não thất

Trong các thành phần dữ liệu này, thông tin về áp dụng phác đồ vancomycin truyền tĩnh mạch liên tục trên bệnh nhân là thông tin cốt lõi để xây dựng mô hình

dược động học Các thông tin còn lại đóng vai trò là các biến dự đoán để củng cố

mô hình Do vậy tiêu chuẩn lựa chọn và loại trừ như sau:

❖ Tiêu chuẩn lựa chọn:

- Dữ liệu có thông tin đầy đủ, chính xác về phác đồ vancomycin truyền tĩnh mạch liên tục sử dụng trên bệnh nhân

❖ Tiêu chuẩn loại trừ:

- Dữ liệu không đầu đủ thông tin về phác đồ vancomycin truyền tĩnh mạch liên tục sử dụng trên bệnh nhân

2.2 Phương pháp nghiên cứu

2.2.1 Quy trình nghiên cứu

Toàn bộ dữ liệu thỏa mãn tiêu chuẩn lựa chọn và tiêu chuẩn loại trừ được đưa vào nghiên cứu Quy trình nghiên cứu được tóm tắt ở Hình 2.1:

Hình 2.1: Tóm tắt quy trình nghiên cứu

2.2.2 Thu thập dữ liệu từ bệnh nhân

2.2.2.1 Quy trình định lượng vancomycin

Thời điểm lấy mẫu máu làm xét nghiệm:

- Mẫu thứ nhất: bất kì thời điểm nào sau ít nhất 12 giờ truyền liên tục

- Mẫu thứ hai trở đi: 9 giờ sáng

- Bệnh nhân được xét nghiệm định lượng nồng độ thuốc trong máu hằng ngày cho đến khi có kết quả định lượng 2 ngày liên tiếp đạt đích nồng độ và có huyết động, chức năng thận ổn định, sau đó định lượng mỗi 3 ngày/lần

Lấy mẫu và xử lý mẫu: lấy 3 mL máu tĩnh mạch cho vào ống nghiệm có chất

chống đông Lithium – Heparin và gửi lên khoa Hóa sinh của bệnh viện Ly tâm tách huyết tương Huyết tương được tách ra cho vào ống nghiệm nút kín, có dán nhãn,

mã hóa và bảo quản trong tủ lạnh – 20oC cho đến khi định lượng

Định lượng vancomycin: được thực hiện tại khoa Hóa sinh – Bệnh viện Bạch

Mai, sử dụng kĩ thuật miễn dịch Enzym (Homogeneous Enzym immunoassay) trên

hệ máy Cobas c 501, thuốc thử là Kit No 05108420 của hãng Roche – Hitachi, Thụy Sĩ Giới hạn định lượng 1,7 – 80 mg/L

2.2.2.2 Thu thập thông tin về đặc điểm bệnh nhân nghiên cứu

Đặc điểm chung: tuổi, giới, cân nặng, thời gian điều trị tại khoa HSTC, kết

quả điều trị

Tình trạng bệnh nhân tại thời điểm bắt đầu sử dụng vancomycin:

- Mức độ nặng của bệnh nhân theo thang điểm APACHE II [4] và thang điểm SOFA [50] Chi tiết về thang điểm APACHE II, SOFA (Phụ lục 2)

- Các bệnh lý mắc kèm theo thang điểm Charlson (Phụ lục 2) [11]

Thông tin theo dõi trong quá trình sử dụng thuốc

- Chức năng thận của bệnh nhân: creatinin máu, độ thanh thải creatinin theo công thức Cockroft-Gault

- Tình trạng bệnh nhân thở máy, sử dụng thuốc vận mạch

- Tình trạng sốc nhiễm khuẩn của bệnh nhân: bệnh nhân được xác định có sốc nhiễm khuẩn khi bệnh nhân nhiễm khuẩn (điểm SIRS  2) có suy cơ quan thể hiện ở điểm SOFA  2, cần sử dụng thuốc vận mạch để duy trì huyết áp động mạch trung bình trên 65mmHg dù đã được bù dịch đầy đủ và nồng độ lactat máu > 2 mmol/L [54]

2.2.3 Chuẩn hóa dữ liệu

Trước khi tiến hành khớp mô hình, dữ liệu cần được chuẩn hóa theo form của phần mềm MONOLIX Trong đó bao gồm các trường thông tin: mã bệnh nhân(id); mốc thời gian tính từ thời điểm bắt đầu dùng thuốc (time); lượng thuốc sử dụng trong mỗi lần truyền tương ứng với 1 tốc độ truyền nhất định (amt: amount of drug); thời gian truyền(Tinf - time infusion); nồng độ vancomycin định lượng được (y); biến dự đoán liên tục như Clcr(COV); biến dự đoán phân hạng như giới tính, tuổi (CAT)

2.2.4 Phân tích dữ liệu và xây dựng mô hình dược động học

Bước 1: Xây dựng mô hình dược động học cơ bản

- Dữ liệu nồng độ thuốc – thời gian được khớp với mô hình dược động học một ngăn truyền tĩnh mạch thải trừ bậc 1 (mlxt: infusion_1cpt_VCl), mô hình hai ngăn truyền tĩnh mạch thải trừ bậc 1 (mlxtinfusion_2cpt_ClV1QV2) Quá trình khớp dữ liệu có ước tính đến mô hình sai số BSV và quy ước sai số RUV là mô hình sai số cộng Kiểm tra đồng thời với 2 giả định phân phối của thông số mô hình là: phân

phối chuẩn và phân phối log- chuẩn Tiêu chí lựa chọn: mô hình có BIC thấp nhất

- Mô hình sai số không giải thích được được đưa vào để kiểm tra tính cái thiện mô hình; khảo sát các dạng mô hình sai số sau: sai số cộng, sai số tỉ lệ, sai số kết hợp cộng - tỉ lệ, sai số logartit tự nhiên Tiêu chí lựa chọn: mô hình có AIC, BIC, -2LL thấp hơn

Bước 2: Khảo sát và xây dựng mô hình có yếu tố dự đoán

Quá trình xây dựng mô hình có bao gồm các bước [9]:

1- (Covariates): Lập danh sách các yếu tố dự đoán có thể thu thập từ dữ liệu Phân loại chúng thành 2 nhóm: yếu tố dự đoán liên tục và yếu tố dự đoán phân hạng Trong nghiên cứu này chúng tôi tiến hành sàng lọc 09 yếu tố dự đoán bao gồm: Clcr ước tính theo công thức Cockroft and Gault; Phân loại chức năng thận theo Clcr; giới tính, tuổi, cân nặng, điểm APACHE II; điểm SOFA; điểm Charlson; yếu tố thở máy; sốc nhiễm khuẩn

2- (Covariate screening): Từ các giá trị thông số của mô hình tính trên từng cá thể,

vẽ các biểu đồ thăm dò mối tương quan giữa các yếu tố dự đoán với các thông số

mô hình Vẽ biểu đồ boxplot với biến dự đoán phân hạng và biểu đồ scater với biến

4- (Forward selection) đưa yếu tố dự đoán tốt nhất (∆-2LL lớn nhất) vào mô hình

Mô hình có yếu tố dự đoán này được coi là mô hình cơ bản Tiếp tục quay lại sử dụng Test liklihood Ratio kiểm tra từng yếu tố trong các yếu tố dự đoán còn lại và đưa yếu tố dự đoán ý nghĩa nhất vào mô hình cơ bản trên cho tới khi không có yếu

tố dự đoán nào làm giảm trị số -2LL hơn 3,84 đơn vị

5- (Backward deletion) Sử dụng Test likelihood Ratio kiểm tra từng yếu tố dự đoán khi loại ra khỏi mô hình dược động học quần thể đầy đủ Yếu tố dự đoán được coi là

ý nghĩa và sẽ được giữ lại nếu -2LL tăng so với mô hình đầy đủ tối thiểu 6,63 đơn

vị, tương ứng P < 0,01

6- Mô hình sau loại bỏ các yếu tố dự đoán không có ý nghĩa là mô hình dược động học quần thể cuối cùng

Bước 3: Thẩm định mô hình

Thẩm định mô hình được tiến hành sau khi xây dựng mô hình cơ bản và sau khi xâu dựng xong mô hình có yếu tố dự đoán Tiến hành đánh giá tính khớp mô hình với dữ liệu dựa trên các biểu đồ:

- Biểu đồ khớp cá thể (individual fits) trong đó thể hiện tính khớp của các nồng độ quan sát với đường cong nồng độ - thời gian được dựng lên dựa trên thông số mô hình

- Biểu đồ nồng độ quan sát– nồng độ dự đoán biểu diễn mối tương quan giữa nồng

độ quan sát thực và nồng độ dự đoán bởi thông số quần thể và thông số cá thể

- Biểu đồ sai số dự đoán: biểu diễn sai số dự đoán bởi thông số cá thể (IWRES) theo thời gian và theo nồng độ dự đoán

Nếu tính khớp mô hình- dữ liệu được đánh giá là đủ độ “tốt”, mô hình sẽ được sử dụng trong các bước tiếp theo trong quá trình xây dựng mô hình

Bước 4: Phiên giải kết quả

Tóm tắt lại mô hình cuối cùng về: phương trình mô tả mối liên quan yếu tố dự đoán – thông số dược động học, các ước tính các thông số quần thể (bao gồm các thông số, sai số chuẩn và sai số chuẩn tương đối khi ước tính các thông số, mức dao động giữa các cá thể, sai số chuẩn và sai số chuẩn tương đối khi ước tính mức dao động, sai số dự đoán của mô hình)

2.3 Mô phỏng các chế độ liều khác nhau

Căn cứ trên mô hình dược động học quần đã xây dựng thể tiến hành mô phỏng với các chế độ liều khác nhau bằng phương pháp Monte Carlo Quá trình mô phỏng được thực hiện trên phần mềm WinnoLin 8.0 Thực hiện mô phỏng với 3 chế

độ liều:

1- Các chế độ liều nạp khác nhau: 20mg/kg; 25mg/kg; 30mg/kg và 35mg/kg 2- Các mức tăng tốc độ truyền liều duy trì khác nhau: 2,5ml/h; 5ml/h và 10ml/h

3- Chế độ liều kết hợp tăng liều nạp kết hợp với tăng tốc độ liều duy trì

Các bước thực hiện:

`1- Thiết lập các thông tin về mô hình bao gồm các thông tin:

Cấu trúc mô hình: đường dùng (intravenous infusion); số ngăn; mô hình mô

tả sai số dự đoán; trị số sai số dự đoán

Thông số mô hình: dạng phân phối của thông số mô hình; yếu dự đoán mô hình; giá trị quần thể của các thông số mô hình; biến thiên cá thể của các thông số mô hình

2 Đưa file dữ liệu đã thiết kế chế độ liều muốn mô phỏng vào mô hình

3 Thiết lập chế độ mô phỏng: lựa chọn mô phỏng nồng độ theo trục thời gian (t);

cứ mỗi 0,5h ước đoán 1 điểm nồng độ theo trục thời gian từ 0h đến 24h Lặp lại quá trình mô phỏng 500 lần

4 Tiến hành mô phỏng và thu file kết quả mô phỏng

5 Từ file kết quả mô phỏng, tiến hành phân tích biểu đồ phân bố histogram để xác định tỷ lệ bệnh nhân có nồng độ thuốc ước đoán tại thời điểm 12h nằm trong khoảng: <20mg/L; 20mg/L – 30mg/L; >30mg/L

CHƯƠNG 3 : KẾT QUẢ 3.1 Xây dựng mô hình dược động học cơ bản

Trong thời gian từ 10/2016 đến tháng 3/2017 tại khoa ICU bệnh viện Bạch

Mai có 55 bệnh nhân được áp dụng phác đồ vancomycin truyền tĩnh mạch liên tục 3.1.1 Đặc điểm dữ liệu

Chúng tôi tiến hành thu thập và đánh giá thông tin dữ liệu về sử dụng thuốc

và đặc điểm sinh lý - bệnh lý của bệnh nhân Các thông tin phù hợp với tiêu chuẩn lựa chọn được đưa vào cơ sở dữ liệu để khớp mô hình Đặc điểm dữ liệu nghiên cứu được mô tả ở bảng 3.1 dưới đây

Bảng 3.1 : Tóm tắt đặc điểm của bệnh nhân trong nghiên cứu

Liều duy trì cả đợt điều trị (mg/ngày) b 2261±1052

Kết quả giám sát nồng độ thuốc trong máu

Số lượng mẫu định lượng 226

Số mẫu định lượng/bệnh nhâna 4 [2-6];1-11

a : Trình bày dạng trung vị (khoảng tứ phân vị), giá trị nhỏ nhất – lớn nhất;

b : trình bày dạng trung bình ± độ lệch chuẩn

Chỉ có 51/55 bệnh nhân có dữ liệu phù hợp được đưa vào nghiên cứu Tỷ lệ bệnh nhân nam cao gấp đôi tỷ lệ bệnh nhân nữ, chiếm 67% Trung vị tuổi của bệnh nhân là 56, dao động từ 26-89 trong đó tỷ lệ bệnh nhân trên 70 tuổi chiếm 19,6%

Độ thanh thải creatinin tính theo công thức Cockroft & Gault có khoảng dao động lớn, thấp nhất là 10,3ml/phút và cao nhất là 225 ml/phút Tỷ lệ bệnh nhân có Clcr >130 ml/phút chiếm 11,8% Tỷ lệ bệnh nhân bị sốc nhiễm là 59%, tỷ lệ bệnh nhân thở máy thấp chiếm 8% trong tổng số bệnh nhân

Bệnh nhân trong nghiên cứu sử dụng phác đồ truyền tĩnh mạch liên tục vancomycin trong ít nhất 1 ngày và nhiều nhất 11 ngày, trung vị là 6 ngày Trong đó liều nạp trung bình xấp xỉ 20mg/kg (19,6mg/kg) tính trên cả đợt điều trị

Trong tổng số 259 kết quả định lượng giám sát nồng độ thuốc trong máu của

51 bệnh nhân, có 226 kết quả phù hợp với tiêu chuẩn lựa chọn được đưa vào dữ liệu nghiên cứu Trung vị số mẫu được định lượng trên một bệnh nhân là 4 mẫu, nhiều nhất 11 mẫu, ít nhất là 1 mẫu

3.1.2 Khảo sát mô hình dược động học cấu trúc và đặc điểm phân phối của thông số mô hình

Bảng 3.2 trình bày kết quả khi khớp dữ liệu nồng độ thuốc- thời gian với mô hình 1 ngăn (MH1.1) và mô hình 2 ngăn (MH2.1) với sai số dự đoán dạng sai số cộng và giả định phân phân bố của thông lần lượt theo phân phối log-chuẩn và phân phối chuẩn

Bảng 3.2: Kết quả khớp mô hình dược động học cấu trúc

Thông số

mô hình

Thông số quần thể Biến thiên cá thể

BIC Trị số SE, RSE% ω% SE, RSE%

MH1.1 – Log chuẩn

CL(L/h) 3,17 0,15; 9 59 6,7; 11

3313,61 V(L/kg) 1,64 0,29; 9 44,2 8,6; 19

Sai số cộng 4,2 0,25; 6

MH1.1 – Phân phối chuẩn

CL(L/h) 3,6 0,28; 8 173 20; 12

3302,68 V(L/kg) 1,85 0,14; 8 68,3 14; 20

Sai số cộng 8,9 0,44; 5

3.1.3 Khớp mô hình thống kê mô tả sai số dự đoán

Bảng 3.3 dưới đây trình bày kết quả khớp dữ liệu với các mô hình từ MH2.1 đến MH2.5 Đây là các mô hình 2 ngăn nhưng khác nhau về mô hình sai số dự đoán,

cụ thể: sai số cộng (MH2.1); sai số tỷ lệ (MH2.3); sai số kết hợp cộng-tỷ lệ (MH2.4); sai số hàm mũ logarit tự nhiên (MH2.5)

Bảng 3.3: Kết quả đánh giá các mô hình mô tả sai số dự đoán

Mô hình Phương trình biểu diễn -2LL AIC BIC

MH2.1 Cobs = Cpred + ε 3241,93 3259,93 3277,31

MH2.3 Cobs = Cpred + Cpred x ε 3216,13 3234,13 3251,52

MH2.4 Cobs=Cpred + Cpred x ε1 +ε2 3216,50 3236,50 3255,82 MH2.5 Cobs = Cpred x exp (ε) 3226,87 3254,87 3272,26

MH2.3 là mô hình có điểm AIC, BIC và -2LL thấp nhất Thêm vào đó, chênh lệch về trị số BIC giữa MH2.3 với các mô hình còn lại đều >2 (∆BIC tối thiểu= 4,3)

Vì vậy chúng tôi lựa chọn mô hình MH2.3 là mô hình cơ bản để tiếp tục xây dựng

mô hình có yếu tố dự đoán

3.1.4 Mô hình dược động học cơ bản

Ước tính các thông số quần thể của mô hình dược động học cơ bản MH2.3

được trình bày trong bảng 3.4 dưới đây

Bảng 3.4: Các thông số ước tính của mô hình dược động học cơ bản

Thông số mô hình Thông số quần thể Biến thiên cá thể

ɷ: hệ số biến thiên cá thể, SE: sai số chuẩn, RSE: sai số chuẩn tương đối

Giá trị ước tính của 4 thông số của mô hình lần lượt là: độ thanh thải vancomycin 1,51 L/h; thể tích ngăn trung tâm 0,753 L/kg; độ thanh thải giữa 2 ngăn

Q = 4,11 L/h; thể tích ngăn ngoại vi V2=8,84 L/kg Các thông số Cl, V1, Q được ước tính chính xác thể hiện ở hệ số RSE% thấp, ngoại trừ V2 có RSE =43% ở mức chấp nhận được Biến thiên giá trị thể tích ngăn ngoại vi giữa các cá thể lớn, lên đến 253%

Tính khớp của mô hình được đánh giá thông qua biểu đồ biểu đồ khớp cá thể (individual fits) của từng bệnh nhân được trình bày phần phụ lục 3 và ở biểu đồ nồng độ dự đoán- nồng độ quan sát trong hình 3.1 dưới đây

Hình 3.1 Khớp nồng độ dự đoán – nồng độ quan sát của mô hình cơ bản

Biểu đồ khớp cá thể (individual fits) của từng bệnh nhân cho thấy đa số nồng

độ quan sát nằm trên đường cong nồng độ - thời gian dựng lên dựa trên thông số mô hình (phụ lục 3)

Biểu đồ nồng độ dự đoán- nồng độ quan sát cho thấy có sự khác biệt lớn về khả năng ước đoán của mô hình khi sử dụng thông số quần thể và thông số cá thể

Hệ số R2=0.7689 thể hiện mô hình ước đoán tương đối tốt nồng độ thực tế khi sử dụng thông số cá thể Điều này cho thấy, thông số cá thể được ước tính chính xác từ

mô hình Khả năng dự đoán của mô hình khi sử dụng thông số quần thể kém hơn (R2=0,2006) Điều này có thể lý giải là do sự biến thiên lớn của V1,Cl, V2 giữa các

cá thể dẫn đến khi sử dụng thông số quần thể để ước tính nồng độ dự đoán cho kết quả tương quan kém với nồng độ quan sát

Biểu đồ theo thời gian, theo nồng độ dự đoán và biểu đồ phân bố của IWRES được biểu diễn ở các hình 3.2 và 3.3 dưới đây