Phân tích biến cố bất lợi trên gan ở bệnh nhân bệnh máu ác tính sử dụng hóa trị liệu tại viện huyết học truyền máu trung ương

DANH MỤC CÁC CHỮ VÀ KÝ HIỆU VIẾT TẮT ADR Phản ứng có hại của thuốc Adverse Drug Reaction ALT Alanin Aminotransferase ALL Bệnh bạch cầu lympho cấp Acute Lymphoblastic Leukaemia ALP Ph

BỘ GIÁO DỤC ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ

TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI

LÊ VIỆT ÁNH

PHÂN TÍCH BIẾN CỐ BẤT LỢI TRÊN GAN Ở BỆNH NHÂN BỆNH MÁU ÁC TÍNH SỬ DỤNG HÓA TRỊ LIỆU TẠI VIỆN HUYẾT HỌC -

TRUYỀN MÁU TRUNG ƯƠNG

LUẬN VĂN THẠC SỸ DƯỢC HỌC

HÀ NỘI 2018

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ

TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI

LÊ VIỆT ÁNH

PHÂN TÍCH BIẾN CỐ BẤT LỢI TRÊN GAN

Ở BỆNH NHÂN BỆNH MÁU ÁC TÍNH SỬ DỤNG HÓA TRỊ LIỆU TẠI VIỆN HUYẾT HỌC - TRUYỀN MÁU TRUNG ƯƠNG

LUẬN VĂN THẠC SĨ DƯỢC HỌC

CHUYÊN NGÀNH: DƯỢC LÝ VÀ DƯỢC LÂM SÀNG

MÃ SỐ: 8720205

Người hướng dẫn khoa học: TS Bạch Quốc Khánh

PGS.TS Nguyễn Hoàng Anh

HÀ NỘI 2018

LỜI CẢM ƠN

Với sự kính trọng và lòng biết ơn sâu sắc, tôi xin gửi lời cảm ơn chân

thành tới TS.Bạch Quốc Khánh, PGS.TS.Nguyễn Hoàng Anh và TS.Vũ Đình

Hòa những người thầy đã luôn quan tâm, tận tình hướng dẫn và giúp đỡ tôi

trong suốt quá trình thực hiện luận văn

Tôi xin gửi lời cảm ơn sâu sắc tới ThS.Nguyễn Duy Tân, DS.Lê Doãn

Trí, DS.Trần Duy Anh, Khoa Dược, Viện Huyết học – Truyền máu Trung

Ương, DS.Trần Ngân Hà, Chuyên viên Trung tâm DI & ADR Quốc gia, các

anh chị đã luôn quan tâm, giúp đỡ và chỉ bảo tận tình cho tôi từ những ngày đầu thực hiện nghiên cứu

Tôi xin chân thành cảm ơn sự hỗ trợ nhiệt tình của tập thể Dược sĩ, Bác

sĩ, cán bộ khoa Dược, phòng Kế hoạch tổng hợp Viện Huyết học – Truyền máu Trung Ương trong suốt thời gian tôi thực hiện nghiên cứu và thu thập số liệu tại Viện

Tôi cũng xin gửi lời cảm ơn chân thành đến Ban giám đốc Bệnh viện Đại học Quốc Gia Hà Nội đã tạo điều kiện thuận lợi nhất để tôi có thể hoàn thành chương trình học tập và nghiên cứu Cuối cùng là lời cảm ơn tôi xin gửi đến gia đình tôi và những người bạn đã luôn bên cạnh ủng hộ, động viên tôi, là động lực cho tôi vượt qua khó khăn và tiếp tục phấn đấu trong công việc, học tập

Tôi xin chân thành cảm ơn!

Hà Nội, ngày 03 tháng 04 năm 2018

Học viên

Lê Việt Ánh

MỤC LỤC

DANH MỤC VÀ CÁC KÝ HIỆU VIẾT TẮT

DANH MỤC CÁC BẢNG

DANH MỤC CÁC HÌNH VẼ, ĐỒ THỊ

ĐẶT VẤN ĐỀ 1

Chương 1 TỔNG QUAN 3

1.1 Bệnh máu ác tính 3

1.2 Sử dụng hóa trị liệu trong điều trị bệnh máu ác tính 5

1.2.1 Bệnh bạch cầu lympho cấp 5

1.2.2 Bệnh bạch cầu tủy cấp 9

1.2.3 Bệnh bạch cầu lympho mạn 11

1.2.4 Bệnh bạch cầu tủy mạn 12

1.2.5 U lympho Hodgkin 13

1.2.6 U lympho không Hodgkin 14

1.2.7 Đa u tủy xương 17

1.3 Tổn thương gan do hóa trị liệu 19

1.4 Các phương pháp tiếp cận để phát hiện tổn thương gan do thuốc trong thực hành lâm sàng 21

1.4.1 Một số thang phân loại mức độ tổn thương gan 21

1.4.2 Thang đánh giá mức độ tổn thương gan do thuốc 23

Chương 2 ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 29

2.1 Đối tượng nghiên cứu 29

2.2 Thời gian và địa điểm nghiên cứu 29

2.3 Phương pháp nghiên cứu 29

2.3.1 Thiết kế nghiên cứu 29

2.3.2 Quy trình tầm soát tổn thương gan do hóa trị liệu 29

2.3.3 Chỉ tiêu nghiên cứu 32

2.4 Xử lý dữ liệu 33

Chương 3 KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 34

3.1 Tầm soát những bất thường chức năng gan thông qua kết quả xét

nghiệm cận lâm sàng 34

3.2 Phân tích đặc điểm tổn thương gan nghi ngờ do hóa trị liệu trên những bệnh nhân có bất thường chức năng gan 35

3.2.1 Đặc điểm bệnh nhân có tổn thương gan 35

3.2.2 Đặc điểm thuốc được sử dụng trên bệnh nhân có tổn thương gan 37

3.2.3 Đánh giá mối liên quan giữa thuốc nghi ngờ và tổn thương gan 41

3.2.4 Tỷ lệ gặp tổn thương gan nghi ngờ do hóa chất điều trị ung thư 42

3.2.5 Đặc điểm thuốc điều trị ung thư nghi ngờ gây tổn thương gan 42

3.2.6 Đặc điểm tổn thương gan nghi ngờ do hóa trị liệu 44

3.2.7 Các cặp thuốc - tổn thương gan có mối liên quan 46

3.2.8 Đặc điểm sử dụng thuốc hướng gan 48

Chương 4 BÀN LUẬN 51

KẾT LUẬN VÀ KIẾN NGHỊ 62 TÀI LIỆU THAM KHẢO

PHỤ LỤC

DANH MỤC CÁC CHỮ VÀ KÝ HIỆU VIẾT TẮT ADR Phản ứng có hại của thuốc (Adverse Drug Reaction)

ALT Alanin Aminotransferase

ALL Bệnh bạch cầu lympho cấp (Acute Lymphoblastic Leukaemia)

ALP Phosphatase kiềm/Alkaline Phosphatase

AML Bệnh bạch cầu tủy cấp (Acute Myeloid Leukaemia)

AST Aspartate Aminotransferase

ATC Hệ thống giải phẫu - điều trị - hóa học (Anatomical - Therapeutic -

CLL Bệnh bạch cầu lympho mạn (Chronic Lymphocytic Leukaemia)

CML Bệnh bạch cầu tủy mạn (Chronic Myeloid Leukaemia)

CMV Cytomegalo Virus

DI&ADR Thông tin thuốc và Theo dõi phản ứng có hại của thuốc

DILI Tổn thương gan do thuốc (Drug Induced Liver Injury)

EBV Virus Epstein-Barr

EMC Cơ sở dữ liệu thông tin thuốc của Anh (Electronic Medicines

Compendium)

FDA Cơ quan quản lý thuốc và thực phẩm Hoa Kỳ (Food and Drug

Administration)

GGT Gamma Glutamyl Transferase

HAV Virus viêm gan A

HBV Virus viêm gan B (Hepatitis B Virus)

HCV Virus viêm gan C

HEV Virus viêm gan E

PCR Phản ứng khuếch đại chuỗi gen (Polymerase chain reaction)

RUCAM Roussel Uclaf Causality Assessment Method

SPC Thông tin tóm tắt đặc tính sản phẩm (Summaries of Product

TNF Yếu tố hoại tử khối u (Tumor necrosis factor)

WHO Tổ Chức Y Tế Thế Giới (World Health Organization)

DANH MỤC CÁC BẢNG

Bảng 1.1 Phân loại mức độ tổn thương gan của Viện Ung thư Quốc Gia Hoa Kỳ

(NCI) 21

Bảng 1.2 So sánh các thang đánh giá tổn thương gan do thuốc 27

Bảng 3.1 Đặc điểm bệnh nhân trong mẫu nghiên cứu 36

Bảng 3.2 Số lượng thuốc dùng trên bệnh nhân 37

Bảng 3.3 Đặc điểm phác đồ hóa trị liệu sử dụng trên mẫu nghiên cứu 39

Bảng 3.4 Đặc điểm hóa chất điều trị ung thư sử dụng trên mẫu nghiên cứu 40

Bảng 3.5 Kết quả đánh giá tổn thương gan do hóa chất điều trị ung thư 41

Bảng 3.6 Đặc điểm hóa chất điều trị ung thư gây tổn thương gan 43

Bảng 3.7 Đặc điểm phác đồ hóa chất điều trị ung thư ở bệnh nhân tổn thương gan nghi ngờ do hóa chất 44

Bảng 3.8 Đặc điểm tổn thương gan nghi ngờ do hóa chất điều trị ung thư 45

Bảng 3.9 Các cặp thuốc - tổn thương gan có mối liên quan 46

Bảng 3.10 Đặc điểm thuốc hướng gan sử dụng trong mẫu nghiên cứu 48

Bảng 3.11 Thời điểm sử dụng thuốc hướng gan 49

Bảng 3.12 Thời gian sử dụng thuốc hướng gan 50

DANH MỤC CÁC HÌNH VẼ, ĐỒ THỊ

Hình 2.1 Sơ đồ quá trình tầm soát biến cố bất lợi trên gan ở bệnh nhân bệnh máu ác tính sử dụng hóa trị liệu 30 Hình 3.1 Kết quả quá trình tầm soát tổn thương gan do thuốc 34

ĐẶT VẤN ĐỀ

Ung thư máu hay còn gọi là bệnh máu ác tính là loại ung bướu ác tính thường gặp, chiếm tỷ lệ 5% trong số các bệnh ung thư Trong tỷ lệ tử vong do u

ác tính ở các lứa tuổi, bệnh ung thư máu chiếm vị trí thứ 6 ở nam và vị trí thứ 8

ở nữ, chiếm vị trí số 1 ở trẻ em và người lớn dưới 35 tuổi [6] Hiện tại, hóa trị liệu vẫn là một lựa chọn đầu tay trong điều trị ung thư máu Bên cạnh đảm bảo hiệu quả điều trị, một trong những vấn đề được quan tâm nhất trong việc sử dụng hóa chất là độc tính trên người bệnh ung thư Trong số các độc tính thường gặp, tổn thương gan là một trong những phản ứng bất lợi rất được quan tâm, do tần suất gặp phải cao, ảnh hưởng lớn đến phác đồ điều trị và tiên lượng của người bệnh [25], [32]

Biểu hiện của tổn thương gan trên lâm sàng rất đa dạng, từ tăng enzym gan không triệu chứng đến có triệu chứng rõ nét như vàng da, ứ mật, xơ gan tiến triển, biến đổi tế bào ác tính, tắc nghẽn hình sin, thậm chí suy gan cấp Phát hiện tổn thương gan trên lâm sàng thường dễ bị bỏ sót, triệu chứng nhiều khi không đặc hiệu hoặc bị che lấp và khi được phát hiện thì tổn thương thường đã rất nặng Vì vậy, việc phát hiện và đánh giá tổn thương gan thông qua các chỉ số xét nghiệm cận lâm sàng được coi là một biện pháp hữu hiệu, có độ nhạy cao, được

sử dụng rộng rãi tại nhiều cơ sở thực hành [24]

Tại Viện Huyết học – Truyền máu Trung Ương, theo số liệu thống kê trong vòng 5 năm từ năm 2010 đến 2014, tổng số lượt người bệnh điều trị nội trú các bệnh về máu là 78.603 lượt, trong đó 23,1% người bệnh vào điều trị lần đầu Số bệnh nhân mắc bệnh máu ác tính chiếm đến 46,5%, tăng 2,1 lần sau 5 năm Sử dụng hóa trị liệu trong điều trị bệnh máu ác tính vẫn là một lựa chọn hàng đầu tại Viện, với 16,6% lượt bệnh nhân điều trị tại Khoa điều trị hóa chất [5] Trong năm 2016, hóa chất điều trị ung thư chiếm tới 29,0% tổng số lượng thuốc sử dụng và 48,2% tổng chi phí thuốc toàn Viện Cùng với việc sử dụng hóa chất ngày càng nhiều, việc giám sát, phát hiện và có biện pháp xử trí kịp

thời các phản ứng có hại của thuốc cũng là một vấn đề rất cần được quan tâm, trong đó có tổn thương gan do thuốc Vì vậy, để làm rõ thêm mối quan hệ giữa hóa chất điều trị ung thư với các biến cố bất lợi trên gan trên người bệnh ung thư máu sử dụng hóa trị liệu tại Viện Huyết học – Truyền máu Trung Ương, chúng

tôi thực hiện đề tài: “Phân tích biến cố bất lợi trên gan ở bệnh nhân bệnh

máu ác tính sử dụng hóa trị liệu tại Viện Huyết học - Truyền máu Trung ƣơng” với mục tiêu:

1 Tầm soát biến cố bất lợi trên gan thông qua kết quả xét nghiệm cận lâm sàng trên bệnh nhân bệnh máu ác tính sử dụng hóa trị liệu tại Viện Huyết học - Truyền máu Trung Ương

2 Phân tích đặc điểm biến cố bất lợi trên gan nghi ngờ do hóa trị liệu trên những bệnh nhân có bất thường chức năng gan và cách thức xử trí

Chương 1 TỔNG QUAN 1.1 Bệnh máu ác tính

Bệnh máu ác tính (hay ung thư máu) là bệnh ác tính của các tổ chức tạo máu Trong cơ thể, các tế bào máu không tự sinh ra trong máu mà được tạo ra từ tế bào nguồn trong tủy xương, phát triển thành các dòng tế bào Các tế bào máu liên tục chết đi và các tế bào mới được hình thành thay thế cho các tế bào chết Việc tạo ra tế bào máu mới liên tục được tiếp diễn trong tủy xương sao cho tế bào của mỗi dòng ổn định về hình thái với số lượng trong một phạm vi tương đối ổn định Bệnh máu ác tính xuất hiện khi quá trình tạo tế bào máu trong tủy xương bị biến đổi, tạo ra các tế bào bạch cầu bất thường, đó là các tế bào bạch cầu ác tính Không giống các tế bào máu bình thường, các tế bào máu ác tính không chết đi mà có thể tăng sinh phát triển vô độ, lấn át các dòng tế bào máu bình thường khác, làm cho chúng không được thực hiện chức năng bình thường [2]

Các dạng bệnh máu ác tính thông thường bao gồm:

- Bệnh bạch cầu hay còn gọi là bệnh Lơ xê mi (Leukemia): thường được

tìm thấy trong máu và tủy xương, do sự phát triển quá nhanh của các tế bào bạch cầu bất thường Các tế bào này không có khả năng chống viêm và làm suy giảm khả năng tạo hồng cầu và tiểu cầu của tủy xương Các thể chính của bệnh bạch cầu bao gồm:

+ Bệnh bạch cầu tủy cấp (Acute Myeloid Leukaemia - AML): là nhóm

bệnh máu ác tính trong đó có sự tăng sinh các tế bào non đầu dòng tủy bất thườngvà thiểu sản các tế bào máu bình thường tại tủy xương Đây là nhóm bệnh thường gặp nhất trong số các bệnh máu ác tính [1], [9], [39] Theo thống

kê ở Mỹ, tỷ lệ mắc bệnh vào khoảng 2.3/100.000 dân, chiếm tỷ lệ 1,2% trong số các ca bệnh ung thư [3] Tại Việt Nam, con số này có thể lên tới 41,5% các bệnh ung thư máu theo một số báo cáo tại Viện Huyết học - Truyền máu Trung ương [8]

+ Bệnh bạch cầu lympho cấp (Acute Lymphoblastic Leukaemia - ALL):

là nhóm bệnh đặc trưng bởi sự tăng sinh ác tính các tế bào lympho non trong tủy xương Tỷ lệ mắc bệnh bạch cầu lympho cấp trên toàn thế giới là từ 10 – 65 trường hợp trên 1 triệu dân [1] Bệnh thường gặp ở trẻ em, ở nhóm từ 2-5 tuổi [9]

+ Bệnh bạch cầu tủy mạn (Chronic Myeloid Leukaemia- CML): Bệnh

còn có tên khác là Bệnh bạch cầu kinh dòng hạt là một loại rối loạn ở tế bào gốc

hệ tạo máu với đặc trưng là tăng sinh và không trưởng thành các bạch cầu hạt, tăng bạch cầu ái kiềm, thiếu máu, tăng tiểu cầu và lách to [1] Bệnh bạch cầu tủy mạn là một bệnh máu thường gặp (chiếm 5% tổng số các bệnh tạo máu, 20-25% các bệnh Bạch cầu) Bệnh gặp ở cả nam và nữ, tỷ lệ nam/nữ khoảng 1,4/1 Bệnh gặp ở mọi lứa tuổi, chủ yếu là tuổi trung niên trở lên [9], [41]

+ Bệnh bạch cầu lympho mạn (Chronic Lymphocytic Leukaemia -

CLL): Bệnh lý tăng sinh lympho ác tính với sự tích lũy các tế bào lympho trưởng thành, kích thước nhỏ trong tủy xương, máu ngoại vi, hạch, lách và gan dẫn đến suy giảm chức năng tủy xương và phì đại các cơ quan nói trên [1], [9], [27]

- Bệnh ung thƣ hạch bạch huyết (Lymphoma): là nhóm bệnh của tổ chức

lympho tại hạch hoặc ngoài hạch Bệnh ung thư hạch bạch huyết gồm 2 thể: Hodgkin và non-Hodgkin [9]

+ U lympho không Hodgkin (non-Hodgkin) là nhóm bệnh tăng sinh ác

tính dòng tế bào lympho, với biểu hiện phức tạp và khác biệt về lâm sàng, mô bệnh học, tiên lượng bệnh và điều trị Ở Mỹ ước tính trong năm 2010 có 65.980 trường hợp mới mắc và có khoảng 19.500 trường hợp tử vong vì bệnh này, đứng hàng thứ 5 trong các loại ung thư Tại Việt Nam, tỉ lệ mắc chuẩn theo tuổi là 5,2/100.000 dân đứng hàng thứ 7 trong các loại ung thư, bệnh có tỉ lệ mắc cao ở các lứa tuổi 35 - 40 và 50 - 55 [1]

+ Bệnh Hodgkin là một bệnh tương đối hiếm gặp ở các nước phương

Tây, chỉ chiếm hơn 1% trong tổng số các loại bệnh ung thư Ở nước ta theo ghi nhận ung thư, tỉ lệ mắc Hodgkin ở nam là 1,2/100.000 dân và ở nữ là 0,6/100.000 dân, đứng hàng thứ 10 trong các loại bệnh ung thư [1]

- Bệnh đa u tủy xương (Multiple Myeloma): là bệnh ung thư đặc trưng

bởi sự tăng sinh ác tính tế bào dòng plasma trong tủy xương, thường xuất hiện ở người trung niên và cao tuổi [9] Tế bào plasma là các tế bào máu có chức năng sinh kháng thể chống lại nhiễm trùng và các bệnh khác Các tế bào u tủy xương làm giảm việc sản xuất kháng thể, dẫn đến làm yếu đi hệ miễn dịch

1.2 Sử dụng hóa trị liệu trong điều trị bệnh máu ác tính

Sử dụng hóa trị liệu là một trong những lựa chọn đầu tay trong điều trị ung thư máu Tùy thuộc từng thể bệnh mà sử dụng cho người bệnh 1 hóa chất đơn trị hoặc phối hợp đa hóa trị liệu Hóa chất thường được điều trị theo chu kỳ với khoảng thời gian dùng thuốc và khoảng nghỉ

Một số phác đồ sử dụng trong điều trị bệnh máu ác tính:

Me

- Người lớn: Các phác đồ tấn công hiện nay được sử dụng với người lớn thường gồm prednisolon, vincristin và một anthracyclin Một số phác đồ có

thêm các thuốc khác như L-asparaginase hoặc cyclophosphamid Đối với các thể ung thư máu cấp tính nguyên bào lympho loại tế bào B trưởng thành (L3 theo FAB) cần điều trị hóa chất liều mạnh gồm nhiều thuốc Các bệnh nhân với loại tế bào T cần sử dụng phác đồ có cyclophosphamid Phác đồ thường dùng là DOAP hoặc VPDo + Me

Cả người lớn và trẻ em đều cần được kiểm tra lại tủy vào ngày 14 và 28 để đánh giá lui bệnh Sau một đợt điều trị tấn công, nếu chưa lui bệnh hoàn toàn cần điều trị nhắc lại, có thể đổi phác đồ khác như CcyT + Me hoặc các phác

đồ có 5,6 loại thuốc Nếu đạt lui bệnh hoàn toàn chuyển sang giai đoạn củng

 Vincristin: 1,5mg/m2 truyền tĩnh mạch, tuần 1 lần, từ 4 - 6 tuần

 Prednison: 40mg/m2 uống hàng ngày (chia thành liều nhỏ) trong 4 đến 6 tuần

Có thể dùng hoặc không dùng các thuốc sau:

 Daunorubicin: 25mg/m2truyền tĩnh mạch tuần 1 lần, từ 4 đến 6 tuần, cùng ngày với vincristin

 Asparaginase: 10.000 UI/m2 Truyền tĩnh mạch tuần 1 lần trong 2 tuần: tuần 1 và tuần 2, cùng ngày với vincristin

Phác đồ VP DA + Me:

 Vincristin: 1,5mg/m2 truyền tĩnh mạch ngày 1, 8, 15, 22

 Prednison: 60mg/m2 uống từ ngày 1 đến ngày 28 Sau 2 tuần giảm dần liều

 Daunorubicin: 30mg/m2 truyền tĩnh mạch ngày 1, 8, 15, 22

 Asparaginase: 500 UI/m2 truyền tĩnh mạch trong 30 phút, ngày 15 và ngày 28

 Methotrexat: 15mg - tiêm nội tuỷ, ngày 1

Phác đồ DOPA:

 Daunorubicin: 50mg/m2 truyền tĩnh mạch ngày 1, 2, 3

 Vincristin: 2mg, tĩnh mạch ngày 1, 8, 15, 22

 Prednison: 60mg/m2, uống từ ngày 1 đến ngày 28

 Asparaginase: 6000 UI/m2, tiêm bắp từ ngày 17 đến ngày 28

Nếu tủy xương ngày 14 còn bệnh bạch cầu:

 Daunorubicin: 50mg/m2 truyền tĩnh mạch ngày 15

Nếu tủy xương ngày 28 còn bệnh bạch cầu:

 Daunorubicin: 50mg/m2 truyền tĩnh mạch ngày 29,30

 Vincristin: 2mg truyền tĩnh mạch ngày 29, 36

 Prednison: 60mg/m2, uống từ ngày 29 đến ngày 42

 Asparaginase: 6000 UI/m2, tiêm bắp từ ngày 29 đến ngày 35

Phác đồ VP Do + Me:

 Vincristin: 2mg truyền tĩnh mạch ngày 1, 8, 15, 22

 Prednison: 20mg/m2 uống cách 8 giờ một liều, từ ngày 1 đến ngày 28

 Doxorubicin: 25mg/m2 truyền tĩnh mạch, ngày 1, 8, 15, 22

 Methotrexat: 15mg - tiêm nội tuỷ, ngày 1

Với ALL có NST Ph dương tính imatinib 800 mg/ngày đường uống, hoặc thuốc ức chế hoạt tính tyrosin kinase thế hệ 2 (nilotinib, dasatinib) Phối hợp với prednison 40 mg/m2/ngày đường uống ngày 1 – 45 hoặc hóa trị liệu (phác đồ Hyper-CVAD) [34]

Đối với người lớn, thường dùng hóa chất liều tương đối mạnh Các phác đồ thường dùng là: VM 26-Ara-C hoặc C-Ara-C hoặc Me-Aspa-6MP hoặc Ara-Mitox Thời gian điều trị thường từ 2 đến 4 tuần

 Cyclophosphamid: 1000mg/m2 truyền tĩnh mạch ngày 1

 Ara-C: 500mg/m2 truyền TM trong 24 giờ, ngày 1

Do phác đồ có cyclophosphamid liều cao, phải sử dụng mesna (uromitexan) kèm theo

c) Điều trị duy trì: Dùng các thuốc tác động đến các tế bào trong chu kỳ

phân bào sau pha G0 với liều vừa phải trong thời gian từ 2-3 năm Thuốc hay được dùng nhất là 6-mercaptopurin và methotrexat Đôi khi thêm vincristin và một steroid (prenislon hoặc dexamethason) dùng từng đợt ngắn

Phác đồ 6MP - MTX:

 6-mercaptopurin: 60mg/m2/ngày uống hàng ngày

 Methotrexat: 20mg/m2 tiêm tĩnh mạch mỗi tuần 1 lần

1.2.2 Bệnh bạch cầu tủy cấp

So với bệnh bạch cầu lympho cấp, bệnh bạch cầu tủy cấp nhạy cảm với các thuốc hóa trị kém hơn Tỷ lệ lui bệnh hoàn toàn cũng vì thế mà thấp hơn [1]

a) Phác đồ hóa trị liệu tiêu chuẩn [9]

 Đối với người bệnh dưới 60 tuổi

Phác đồ hóa trị liệu tiêu chuẩn bao gồm: Phác đồ tấn công (điều trị cảm ứng) “3+7”, củng cố bằng cytarabin liều cao (HDAC) 4 đợt Cụ thể như sau:

- Phác đồ "3+7":

+ Daunorubicin 45-60 mg/m2 da/ngày, truyền tĩnh mạch ngày 1-3; hoặc idarubicin12mg/m2/ngày x 3 ngày;

+ Ara-C 100-200 mg/m2 da/ngày, truyền tĩnh mạch ngày 1-7

- Phác đồ cytarabin liều cao:

+ Ara-C 3000mg/m2 da/12 giờ x 2 lần/ngày, truyền tĩnh mạch ngày 1, 3, 5

 Đối với người bệnh trên 60 tuổi

Tùy theo thể trạng người bệnh, có thể sử dụng cytarabin liều thấp (100 mg/m2da/ngày trong 5-7 ngày), hoặc phác đồ “3+7” giảm số ngày điều trị (“2+5”), hoặc cytarabin liều thấp (tiêm dưới da) + purinethol/azacitibin/decitabin/clofarabin cho người bệnh trên 70 tuổi

b) Điều trị bệnh bạch cầu tủy cấp tái phát, kháng thuốc [9]

Với bệnh bạch cầu cấp dòng tủy tái phát hoặc kháng thuốc, có thể sử dụng các phác đồ hóa trị liệu liều cao như phác đồ ADE, FLAG-IDA, Mito-FLAG, CLAG, HAM, cytarabin + mitoxantron; hoặc phác đồ cytarabin liều cao; nên tiến tới ghép đồng loại nếu đủ điều kiện

- Phác đồ FLAG-IDA: Điều trị 1-2 đợt

+ Fludarabin 25-30 mg/m2 da, truyền tĩnh mạch ngày 1-5;

+ Cytarabin 2.000 mg/m2 da, truyền tĩnh mạch ngày 1-5;

+ G-CSF 5 mcg/kg cân nặng/ngày, tiêm dưới da từ ngày 6 đến khi phục hồi bạchcầu hạt trung tính (> 1,5G/L);

+ Idarubicin 10 mg/m2 da/ngày, tiêm tĩnh mạch ngày 1-3

c) Bệnh bạch cầu cấp tính thể tiền tủy bào (APL) [9]

- Phác đồ tấn công CALGB 9710:

+ Người lớn: ATRA (45 mg/m2

da/ngày đến khi lui bệnh hoàn toàn: Tối

đa 90ngày); Trẻ em: ATRA 25mg/m2

da/ngày chia hai lần;

+ Daunorubicin 50 mg/m2 da/ngày, truyền tĩnh mạch ngày 3-6;

+ Ara-C 200 mg/m2 da/ngày, truyền tĩnh mạch ngày 3-9

- Điều trị củng cố: 2-3 đợt

+ ATRA: người lớn 45 mg/m2 da/ngày; trẻ em: 25 mg/m2 da/ngày, đường uống ngày 1-7;

+ Daunorubicin 50 mg/m2 da/ngày, truyền tĩnh mạch ngày 3-5

- Điều trị duy trì: ATRA 45 mg/m2 da đường uống hàng ngày trong 15 ngày mỗi 3 tháng, mercaptopurin 60 mg/m2 da 1 lần hàng ngày và methotrexat 20 mg/m2 da1 lần hàng tuần trong 2 năm

- Đối với bệnh Bạch cầu cấp tiền tủy bào tái phát: lựa chọn điều trị bằng

Arsenic trioxid (ATO) với liều: ATO 0,15 mg/kg/ngày đến khi lui bệnh hoàn

toàn trong tủy xương, tối đa 60 liều, trung bình 35 liều Điều trị củng cố bằng ATO với liều như trên, 25 liều trong vòng 5 tuần

- Đối với người bệnh trên 60 tuổi: điều trị ATRA đơn độc hoặc ATO

1.2.3 Bệnh bạch cầu lympho mạn

Bệnh bạch cầu lympho mạn ở giai đoạn sớm hầu như không cần điều trị Bệnh nhân chỉ cần được theo dõi sát về lâm sàng và xét nghiệm [1]

Các phác đồ điều trị hóa chất được sử dụng hiện nay:

- Phác đồ chuẩn: chlorambucil và prednisolon

Chlorambucil 0,3mg/kg/ ngày Uống từ ngày 1 đến ngày 5

Prednisolon 40mg/ m2/ngày Uống từ ngày 1 đến ngày 5

Mỗi tháng dùng 1 đợt

- Phác đồ CVP (hay còn gọi là COP):

Cyclophosphamid 300mg/m2/ngày Uống từ ngày 1 đến ngày 5

Vincristin 1mg/m2 Truyền tĩnh mạch ngày 1

Prednisolon 40mg/m2/ngày Uống từ ngày 1 đến ngày 5

Mỗi tháng dùng 1 đợt

- Phác đồ CHOP:

Cyclophosphamid 300mg/m2/ngày Uống từ ngày 1 đến ngày 5

Vincristin 1mg/m2 Truyền tĩnh mạch ngày 1

Prednisolon 40mg/m2/ngày Uống từ ngày 1 đến ngày 5

Doxorubicin 25mg/m2 Truyền tĩnh mạch ngày 1

Mỗi tháng dùng 1 đợt

Phác đồ sử dụng khi bệnh tiến triển mạnh, cần sự lui bệnh nhanh

- Các thuốc mới thuộc nhóm kháng Purin: thường được sử dụng theo phác đồ

đơn hóa chất Hiện có 3 thuốc: Fludarabin, cladribin, pentostatin

Fludarabin: Fludarabin 25mg/m2/ngày x 5 ngày Mỗi tháng dùng 1 đợt

Pentostatin: Pentostatin 4mg/m2/tuần x 3 tuần, sau đó cách 2 tuần dùng 1 đợt

 Imanitib mesylat

Imanitib mesylat (Gleevec, Glivec) là thuốc ức chế đặc hiệu với tyrosin kinase BCR-ABL Ban đầu, thuốc được thử nghiệm ở những bệnh nhân thất bại với điều trị interferon alpha cho tỷ lệ đáp ứng hoàn toàn về huyết học tới 96%, đáp ứng hoàn toàn về di truyền học tế bào là 48% Chất lượng sống của bệnh nhân được điều trị imanitib cũng cao hơn nhóm interferon kết hợp Ara-C Đến nay, imanitib được coi là thuốc được lựa chọn đầu tiên cho bệnh nhân mới được chẩn đoán bệnh bạch cầu tuỷ mạn không thích hợp ghép tế bào gốc Liều thường dùng là 400mg/ngày Chỉ một số ít trường hợp không dung nạp được với imanitib mới cần chuyển sang interferon alpha [1]

 Interferon alpha

Interferon alpha có khả năng làm lui bệnh khá tốt không những trên lâm sàng

và huyết học mà còn cả về di truyền học tế bào (làm giảm hoặc loại trừ được dòng tế bào mang nhiễm sắc thể Ph ở máu và tuỷ xương) mà các hóa trị không làm được Do đó, thuốc có tác dụng giúp kéo dài thời gian sống một cách đáng

kể Tỷ lệ sống 5 năm là 57% ở bệnh nhân được điều trị bằng interferron alpha so với 42% ở các bệnh nhân được điều trị hoá trị (p<0,00001) Kết hợp interferon alpha với cytosine arabinosid (Ara-C) làm tăng tỷ lệ đáp ứng về huyết học và di truyền học tế bào nhưng cũng tăng độc tính

Hiện nay chưa có tài liệu nào nói đến việc dùng interferon alpha cho trẻ em bị bệnh bạch cầu tuỷ mạn

Liều dùng: 3- 9 triệu UI/ngày, tiêm dưới da hoặc tiêm bắp Nên bắt đầu với liều thấp 3 triệu UI/ngày rồi tăng dần lên 9 triệu UI/ngày ở vài tuần sau Thời gian điều trị tuỳ thuộc vào mức độ đáp ứng về huyết học và di truyền học tế bào Sốt, chán ăn, đau cơ, đau khớp là các tác dụng phụ hay gặp khi dùng interferon alpha Các tác dụng phụ này sẽ giảm khi dùng kèm thêm các thuốc giảm đau hạ sốt thông thường Tuy vậy khi độc tính trên hệ thần kinh xuất hiện cần giảm liều hoặc ngừng thuốc [1]

1.2.5 U lympho Hodgkin

Điều trị với trường hợp mới chẩn đoán:

- Hóa chất sử dụng theo phác đồ: ABVD, BEACOPP, Stanford V, MOPP

- Trường hợp u lympho Hodgkin dạng nốt, ưu thế lymphocyt: Sử dụng phác đồ CHOP, ABVD, EPOCH, CVP kết hợp rituximab [9]

+ Phác đồ ABVD

Doxorubicin 25 mg/m2 da Truyền tĩnh mạch 1, 14 hoặc 15 Bleomycin 10 mg/m2 da Truyền tĩnh mạch 1, 14 hoặc 15 Vinblastin 6 mg/m2 da Truyền tĩnh mạch 1, 14 hoặc 15 Dacarbazin 375 mg/m2 da Truyền tĩnh mạch 1, 14 hoặc 15

Doxorubicin 25 mg/m2 da Truyền tĩnh mạch Tuần 1,3,5,7,9,11 Vinblastin 6 mg/m2 da Truyền tĩnh mạch Tuần 1,3,5,7,9,11 Nitrogen mustard 6 mg/m2 da Truyền tĩnh mạch Tuần 1,5,9

Vincristin 1,4 mg/m2 da Truyền tĩnh mạch Tuần 2,4,6,8,10,12 Bleomycin 5 mg/m2 da Truyền tĩnh mạch Tuần 2,4,6,8,10,12 Etoposid 60 mg/m2 da Truyền tĩnh mạch Tuần 3,7,11

Methylprednisolon 40 mg/m2 da Uống Hàng ngày liên tục

12 tuần

+ Vinblastin giảm xuống 4 mg/m2 trong mũi thứ 2,3 và 1mg/m2 trong tuần 10-12

+ Methylprednisolon giảm liều dần trong 12 tuần

- Với các phác đồ ABVD, BEACOPP sử dụng 4-6 đợt Trong đó: 3 đợt đầu có thể dùng cách nhau từ 14-21 ngày; 3 đợt tiếp theo cách nhau 21-28 ngày

- Phác đồ Stanford V sử dụng 3 đợt vào ngày đầu tiên của mỗi tuần [9]

1.2.6 U lympho không Hodgkin

U lympho không Hodgkin thường được biểu hiện ở tình trạng lan rộng ngay

từ đầu, vì vậy chỉ định hóa trị thường được áp dụng cho phần lớn các bệnh nhân Một số phác đồ hóa trị liệu thường được sử dụng [9]:

- Phác đồ FC

Fludarabin 25 mg/m2 da Truyền tĩnh mạch 1  3 Cyclophosphamid 250 mg/m2 da Truyền tĩnh mạch 1  3

Methylpresnisolon 60mg/m2 da Uống 1  6

- Phác đồ CHOP – E

Cyclophosphamid 750mg/m2 da Truyền tĩnh mạch 1 Doxorubicin 50mg/m2 da Truyền/tiêm tĩnh mạch 1 Vincristin 1,4mg/m2 da

(cao nhất 2mg)

Tiêm/truyền tĩnh mạch 1

Methylpresnisolon 45mg/m2 da Uống 1  5 Etoposid 100mg/ m2 da Truyền tĩnh mạch 1  3

- Phác đồ CHOP – Bleo

Cyclophosphamid 750mg/m2 da Truyền tĩnh mạch 1 Doxorubicin 50mg/m2 da Truyền/tiêm tĩnh mạch 1 Vincristin 1,4mg/m2 da

(cao nhất 2mg)

Tiêm/truyền tĩnh mạch 1, 5

Methylpresnisolon 45mg/m2 da Uống 1  5 Bleomycin 10 đơn vị/m2

da

Truyền tĩnh mạch 1, 5

- Phác đồ DHAP: Điều trị 3 đợt mỗi đợt cách nhau 28 ngày

- Phác đồ ESHAP: Điều trị 3 – 6 đợt, mỗi đợt cách nhau 28 ngày

Cisplatin 25mg/m2 da Truyền tĩnh mạch liên tục 1  4 Etoposid 40mg/m2 da Truyền tĩnh mạch trong 1 giờ 1  4 Cytarabin 2mg/m2 da Truyền tĩnh mạch trong 3 giờ 5

- Phác đồ ICE: Điều trị 3 đợt, mỗi đợt cách nhau 14 ngày

Ifosfamid 5g/m2 da Truyền tĩnh mạch liên tục 24 giờ 2

Etoposid 100mg/m2 da Truyền tĩnh mạch trong 2 giờ 1  3 Carboplatin AUC 5 Truyền tĩnh mạch trong 1 giờ 2

- Chlorambucil: 0,1-0,2mg/kg/ngày x 7-14 ngày, chu kỳ 28 ngày Hoặc 0,4-

0,6mg/kg mỗi 2 tuần có thể kết hợp với prednisolon

+ Nếu u lympho không Hodgkin tế bào B có CD20+, thêm rituximab vào ngày 1 (48 giờ) ở các phác đồ CHOP, CVP, EPOCH, CHOP-E, CHOP-Bleo,

FC, ICE

+ Các phác đồ gồm CHOP, CVP, EPOCH, CHOP-E, CHOP-Bleo, FC có thể dùng đến 9 đợt Trong đó: 3 đợt đầu có thể dùng cách nhau từ 14-21 ngày; 3 đợt tiếp theo cách nhau 21-30 ngày Khoảng cách giữa các đợt phụ thuộc vào lâm sàng, xét nghiệm [9]

1.2.7 Đa u tủy xương

Điều trị ban đầu

Với người bệnh thuộc nhóm bệnh lý gamma đơn dòng có ý nghĩa không xác định và đa u tủy xương tiềm tàng: Không có chỉ định điều trị ngay Việc lựa chọn phác đồ ban đầu phụ thuộc chủ yếu vào khả năng bệnh nhân sẽ được điều trị ghép tủy hay không Với các bệnh nhân có khả năng sẽ được ghép tủy, hóa trị bước đầu thường sử dụng các phác đồ không có thuốc alkyl hóa như: Thalidomid và dexamethason (thal/dex) hoặc dexamethason đơn thuần Ngược lại, với người bệnh đa u tủy xương có triệu chứng nhưng không có chỉ định điều trị ghép tủy do tuổi cao, thể trạng chung kém, mắc các bệnh lý phối hợp, phác

đồ MP (mephalan và presnisolon) hoặc phác đồ MPT (melphalan + methylprednison + thalidomid) hay được sử dụng hơn do ưu thế của nhóm thuốc alkyl hóa đối với nhóm bệnh nhân này [1]

Phác đồ cụ thể [9]:

- Phác đồ MP: Melphalan và methylprednison: Cách 4-6 tuần/đợt x12 đợt

Điều chỉnh liều melphalan theo số lượng bạch cầu (BC) và tiểu cầu (TC)

- Phác đồ MPT: Melphalan + methylprednison + thalidomid

Melphalan 0,25mg/kg hoặc 4mg/ m2/ngày Uống Ngày 1 - 4 Methylpresnison 2mg/kg/ngày Uống Ngày 1 - 4 Thalidomid 100-400mg/ngày Uống Liên tục

- Phác đồ VMP: Bortezomid + melphalan + methylpresnison: Cách 5

tuần/đợt x 8 đợt

Bortezomid 1,3mg/m2

Tiêm tĩnh mạch hoặc tiêm dưới da

Ngày 1, 4, 8, 11 (4 đợt đầu) Ngày 1,8, 15, 22 (4 đợt tiếp) Melphalan 9mg/m2/ngày Uống Ngày 1 - 4

Methylpresnison 60mg/m2/ngày Uống Ngày 1 - 4

- Lenalidomid kết hợp với dexamethason liều thấp

- Bendamustin kết hợp methylprednison: Chỉ định cho người bệnh không thể ghép tuỷ và có biểu hiện bệnh lý thần kinh ngoại biên chống chỉ định điều trị bortezomib và thalidomid

Với người bệnh có khả năng ghép tế bào gốc (Thường <65 tuổi, tình trạng lâm sàng tốt) [9]

Điều trị tấn công: Một số phác đồ cụ thể theo thứ tự ưu tiên:

- Phác đồ VTD:

Bortezomid 1,3mg/m2 Tiêm dưới da

hay tĩnh mạch

Ngày 1, 4, 8, 11 (4 đợt đầu) Ngày 1,8, 15, 22 (4 đợt tiếp) Thalidomid 100-200/ngày Uống Liên tục

Dexamethason 40mg/ngày Uống Ngày 1 - 4

Ngày 1,4,8,11 (4 đợt đầu) Ngày 1,8,15,22 (4 đợt tiếp) Cyclophosphamid 300mg/m2/ngày Truyền tĩnh

- Phác đồ PAD: Bortezomib + doxorubicin + dexamethason

- Phác đồ VRD: Bortezomib + lenalidomid + dexamethason

1.3 Tổn thương gan do hóa trị liệu

Tổn thương gan do thuốc là một phản ứng bất lợi khá thường gặp, đặc biệt

ở nhóm thuốc điều trị ung thư - một trong những nhóm thuốc có số lượng thuốc

có khả năng gây tổn thương gan được đưa vào cơ sở dữ liệu LiverTox của Thư viện Y khoa quốc gia Mỹ nhiều nhất [17], [46] Chưa có con số thống kê về tỷ

lệ gây tổn thương gan trên nhóm thuốc điều trị ung thư nói chung, nhưng theo ghi nhận trên một số thuốc cụ thể cho thấy một tỉ lệ khá cao các trường hợp gặp phải tổn thương gan do thuốc Điển hình, tăng aminotransferase huyết thanh có thể gặp ở 5% đến 10% bệnh nhân ở liều thông thường và thậm chí lên đến 75%

ở liều cao hơn đối với cytarabin [46] Với methotrexat, tiêm tĩnh mạch liều cao

có thể gây tăng men gan ở 60 – 80% bệnh nhân [28], nồng độ ALT huyết thanh

có thể tăng lên 10 đến 20 lần so với giới hạn trên của bình thường trong vòng 12 đến 48 giờ Với liệu pháp methotrexat liều thấp và liều thấp đến trung bình, tăng ALT hay AST huyết thanh có thể xảy ra ở 15% đến 50% bệnh nhân [46], sử dụng thuốc trong thời gian dài có thể gây xơ gan [28] Tăng enzym gan mức độ nhẹ trong huyết thanh cũng được ghi nhận trên 43% bệnh nhân ung thư được

điều trị bằng cyclophosphamid [46]

Sử dụng hóa chất trong điều trị ung thư có thể dẫn đến tổn thương tế bào gan, ứ mật, hoặc các tổn thương phối hợp [11] Hóa chất điều trị có thể trực tiếp gây độc trên gan, làm nặng thêm các bệnh gan sẵn có trên người bệnh, đặc biệt

là viêm gan B – có thể dẫn đến suy giảm chức năng gan và thay đổi chuyển hóa thuốc làm tăng độc tính trên cả cơ thể [15], [25], [32] Tổn thương gan do hóa chất thường không dự đoán được và có tính cá thể Do đó các biến cố thường ít liên quan đến liều sử dụng, không dự đoán trước được, thường xuất hiện 1 – 4 tuần sau khi sử dụng thuốc và thường gặp hơn ở những người bệnh phơi nhiễm nhiều loại hóa chất [13], [29] Một số trường hợp có thời gian tiềm tàng dài có thể lên đến trên 90 ngày, như methotrexat, imatinib [17], [16] Hóa chất điều trị

có thể trực tiếp gây độc trên gan hoặc thông qua quá trình chuyển hóa, thuốc khi vào cơ thể sẽ hoạt động như 1 bán kháng nguyên (hapten), liên kết với protein gây các đáp ứng miễn dịch hủy hoại gan [20], [24] Các biến cố bất lợi trên gan của hóa chất điều trị ung thư cũng bị tác động bởi các yếu tố như: bệnh gan sẵn

có, gen nhạy cảm với hóa chất và vị trí của khối u Tổn thương có thể được hồi phục nhanh hoặc kéo dài phụ thuộc vào sự biến đổi gen, tuổi tác, giới tính và sự thích ứng của gan ở từng người bệnh Người cao tuổi, giới tính nữ, thói quen hút thuốc lá, uống rượu làm tăng độc tính của thuốc [22]

Biểu hiện của tổn thương gan trên lâm sàng rất đa dạng, có thể tăng enzym không triệu chứng đến có triệu chứng rõ nét như vàng da, ứ mật, xơ gan tiến triển, biến đổi tế bào ác tính, tắc nghẽn hình sin, thậm chí suy gan cấp [32] Thông thường mức độ tổn thương gan được đánh giá thông qua mức tăng chỉ số enzym gan: ALT, AST, ALP và bilirubin huyết thanh [21]

Thông thường các trường hợp tổn thương gan do hóa chất ở mức độ nhẹ (dưới 2 lần giới hạn trên bình thường) có thể tự phục hồi mà không cần can thiệp

gì thêm [46] Các trường hợp tăng men gan ở mức độ nặng hơn cần được giải quyết bằng việc hiệu chỉnh liều hoặc ngừng thuốc [18], [30], đặc biệt trong các trường hợp tăng enzym gan trên 5 lần giới hạn trên bình thường [46] Sau khi

ngừng thuốc, hầu hết các trường hợp tổn thương gan thường có thể tự phục hồi trong vòng 1 đến 3 tháng [46] Ở những người có bệnh gan trước đó, việc giảm liều thuốc có thể giúp hạn chế những phản ứng có hại trên gan [13] Một số trường hợp có thể lựa chọn thuốc thay thế, ví dụ các trường hợp tổn thương gan

do thuốc ức chế Tyrosin Kinase (TKI) có thể được khắc phục bằng cách hiệu chỉnh liều hoặc chuyển sang một TKI khác phù hợp hơn [36]

1.4 Các phương pháp tiếp cận để phát hiện tổn thương gan do thuốc trong thực hành lâm sàng

1.4.1 Một số thang phân loại mức độ tổn thương gan

"Tiêu chuẩn độc tính chung cho độc tính trên gan" của Hội ung thư quốc gia Hoa Kỳ được trình bày trong bảng 1.1

Bảng 1.1 Phân loại mức độ tổn thương gan của Viện Ung thư Quốc

Gia Hoa Kỳ (NCI) [32]

Cấp độ

ALP > ULN–2,5xULN > 2,5 – 5xULN > 5 – 20xULN > 20xULN

Bilirubin > ULN–1,5xULN > 1,5 – 3xULN > 3 – 10xULN > 10xULN

GGT > ULN–2,5xULN > 2,5 – 5xULN > 5 – 20xULN > 20xULN

AST > ULN–3xULN > 3 – 5xULN > 5 – 20xULN > 20xULN

ALT > ULN–3xULN > 3 – 5xULN > 5 – 20xULN > 20xULN

Suy gan

Dấu run vẫy, bệnh não gan nhẹ

Bệnh não gan trung bình đến nặng, đe dọa tính mạng

Tử vong

Tăng áp lực tĩm mạch cửa gây đảo ngược dòng tuần hoàn trở ra gây giãn tĩnh mạch/cổ trướng

Đe dọa tính mạng hoặc cần

có sự can thiệp khẩn cấp

Tử vong

Trong đó: Độ 1 - nhẹ Độ 2 - vừa phải Độ 3 - nặng Độ 4 - đe dọa tính mạng

Độ 5 - không có định nghĩa cho gây tử vong

Viện Ung thư Quốc Gia Hoa Kỳ (NCI) [32] và Tổ chức Y tế thế giới (WHO) [42] đã xây dựng tiêu chí cụ thể cho việc đánh giá mức độ tổn thương gan Trong đó "Tiêu chuẩn độc tính chung cho độc tính trên gan" của Hội ung thư quốc gia Hoa Kỳ đã phân loại mức độ tổn thương gan theo nồng độ ALT, AST, ALP, GGT và bilirubin trong huyết thanh [32] Tiêu chí đánh giá tổn thương gan theo NCI rất đầy đủ và rõ ràng, tuy nhiên chủ yếu được sử dụng để phân loại và đánh giá mức độ của tổn thương gan nói chung

Trong thực hành, việc xác định các ca tổn thương gan do thuốc thường sử dụng một số thang phân loại đơn giản và dễ dàng áp dụng trên lâm sàng Trong

số đó có thể kể đến thang phân loại theo Hiệp Hội Các Tổ Chức Quốc Tế Về Khoa Học Y Khoa (CIOMS), tổn thương gan do thuốc (DILI) được ghi nhận có

ý nghĩa lâm sàng nếu xảy ra một trong các tiêu chí sau [12], [40]:

 Nồng độ ALT huyết thanh cao hơn hoặc bằng năm lần giới hạn trên bình thường

 Nồng độ ALP huyết thanh cao hơn hoặc bằng hai lần giới hạn trên bình thường (đặc biệt khi kết hợp với nồng độ GGT tăng để loại trừ bệnh lý xương cũng gây tăng ALP)

 Nồng độ ALT huyết thanh lớn hơn hoặc bằng ba lần giới hạn trên bình thường đồng thời với nồng độ bilirubin tăng trên hai lần giới hạn trên bình thường

Khi sử dụng ngưỡng đề xuất trên cần lưu ý một số vấn đề: Ngưỡng đề xuất có thể lấy tại bất kỳ thời điểm nào của biến cố bất lợi được xem xét (thường được xác định bằng giá trị cao nhất) Trong trường hợp bệnh nhân có tổn thương gan từ trước thời điểm bắt đầu sử dụng thuốc đánh giá, giới hạn trên bình thường được thay bằng giá trị ban đầu trung bình trước khi dùng thuốc AST được thay thế ALT khi không có giá trị ALT và khi đã loại trừ bệnh lý cơ gây tăng AST Tăng bilirubin huyết thanh đơn độc không phải là một DILI ngay cả

khi DILI liên quan trực tiếp tăng bilirubin huyết Tăng GGT đơn độc không đủ bằng chứng chỉ ra DILI Ngưỡng không áp dụng cho DILI dạng mạn tính Một

số dạng tổn thương gan đặc biệt là tổn thương ty thể, có thể không gây tăng enzym gan và bilirubin nhưng có thể gây tổn thương đáng kể về mặt lâm sàng [12] Việc sử dụng thang phân loại theo Hiệp Hội Các Tổ Chức Quốc Tế Về Khoa Học Y Khoa rất chặt chẽ, đảm bảo loại trừ các trường hợp tăng enzym gan không đặc hiệu Tuy nhiên trong các trường hợp hồi cứu dữ liệu, việc xác định

ca tổn thương gan với đầy đủ thông tin theo thang này có thể gặp nhiều khó khăn

Hiện nay, tiêu chuẩn xác định tổn thương gan dựa trên các chỉ số cận lâm sàng thường được áp dụng trong các nghiên cứu về tổn thương gan do thuốc được cho là có ý nghĩa đáng kể trên lâm sàng là Quy tắc của Hy (Hy‟s law) [35], [43] Quy tắc của Hy được Tiến sỹ Hyman Zymmerman công bố năm 1978 và hiện vẫn được Cơ quan Quản Lý Dược Phẩm Hoa Kỳ (FDA) sử dụng Quy tắc này được định nghĩa cụ thể hơn như sau: tổn thương gan được định nghĩa khi ALT hoặc AST tăng lớn hơn 3 lần giới hạn trên bình thường và bilirubin toàn phần tăng trên hai lần giới hạn trên bình thường mà không có bằng chứng do tắc mật (dựa trên chỉ số R); và không có lý do khác chỉ ra tăng men gan và bilirubin

do viêm gan virus A, B, C hoặc bệnh gan cấp tính [16], [36] Giá trị của đề xuất của Hy là sự kết hợp của cả giá trị ALT và bilirubin toàn phần làm tăng độ nhạy

và tính đặc hiệu trong trường hợp tổn thương gan nghiêm trọng [35] Quy tắc Hy

để xác định các tổn thương gan cũng có ý nghĩa thực tiễn trên lâm sàng, việc đánh giá thông qua các chỉ số AST, ALT, TBL tương đối thuận tiện và tỏ ra phù hợp, có khả năng áp dụng cao trong thực hành lâm sàng

1.4.2 Thang đánh giá mức độ tổn thương gan do thuốc

Theo thời gian, các thang đánh giá tổn thương gan do thuốc ngày càng được quan tâm phát triển và hoàn thiện hơn, hướng đến mục tiêu xây dựng được

thang “tiêu chuẩn vàng” có thể áp dụng thuận lợi và hiệu quả trong lâm sàng để đánh giá DILI

Với các phản ứng có hại của thuốc nói chung, từ năm 1977 hai tác giả Karch và Lasagna đã công bố thang đánh giá đầu tiên Tuy nhiên, thang xây dựng ở thời điểm này còn một số hạn chế lớn như: không xác định được các trường hợp đầu tiên của ADR và việc đánh giá còn theo ý kiến chủ quan ở nhiều bước, dẫn đến kết quả đánh giá dễ bị sai lệch và mang tính chủ quan Đến năm

1981, Naranjo phát triển một thang mới bao gồm mười câu hỏi với câu trả lời là ''có'', ''không'', hoặc ''không có thông tin/không áp dụng'' và có chấm điểm cho từng mục [19] Tuy nhiên chỉ dừng ở mức độ là thang đánh giá chung cho các phản ứng có hại của thuốc nên thang này thiếu các thông tin quan trọng để xác định một tổn thương gan do thuốc như tiêu chí độc gan, điều kiện tái phơi nhiễm, thời gian khởi phát, tiêu chí cho thời gian phục hồi và các yếu tố loại trừ

Do đó, thang Naranjo không được khuyến khích để đánh giá DILI Thang đề xuất bởi WHO cũng là một thang được sử dụng rộng rãi để đánh giá các phản ứng có hại của thuốc, tuy nhiên thang này không chấm điểm mà dựa trên các tiêu chuẩn đánh giá và không xem xét các yếu tố liên quan đến tổn thương gan nên hiện nay không dùng để đánh giá DILI [17]

Với những đặc thù của tổn thương gan do thuốc, nhu cầu cấp thiết là cần

có một thang chuyên biệt dành cho gan để có thể đánh giá tốt hơn các ca DILI Thang chuyên cho đánh giá tổn thương gan do thuốc đầu tiên được xây dựng bởi Stricker vào năm 1992, đánh giá mức độ chắc chắn trên thang điểm từ nhiều cấp

độ Tuy nhiên, phương pháp này khá phức tạp và quá chủ quan nên ít có khả năng ứng dụng trong thực hành lâm sàng [19]

Năm 1990, sau khi công bố kết quả của cuộc họp xác định thuật ngữ sử dụng trong đánh giá DILI và tiêu chí dựa trên phương pháp đánh giá nguyên nhân được áp dụng cho DILI, đã đưa ra một thang đánh giá mới, trong đó bổ sung các tiêu chí và gán trọng số cho mỗi tiêu chí Trong quá trình tiếp tục phát

triển thang này, trước khi được công bố năm 1993 với tên RUCAM (Roussel Uclaf Causality Assessment Method), từ năm 1989 một số tác giả khác trong nhóm đã áp dụng thang trên thực tế với tên gọi là CIOMS dưới sự hỗ trợ của Hội đồng các tổ chức y khoa quốc tế Trong thang CIOMS, các tiêu chí từ thang ban đầu được hoàn thiện hơn, bổ sung thêm một số tiêu chí mới và chia riêng thành thang cho tổn thương tế bào gan và thang cho tổn thương mật hoặc hỗn hợp Trong quá trình tồn tại song song, trong khi thang RUCAM được ưu tiên sử dụng hơn tại Mỹ, thì các chuyên gia ở châu Âu và các nước khác thường dùng thang CIOMS [17], [19] Trên thực tế, các tiêu chí đánh giá của hai thang này khá tương đồng, có thể áp dụng một trong hai thang trong đánh giá DILI với độ nhạy 86%, độ đặc hiệu 89%, giá trị tiên đoán dương tính là 93% và âm tính là 78% [17], [40] Cả hai thang đều áp dụng trọng số trong bảy tiêu chí khác nhau: trình tự thời gian, các yếu tố nguy cơ, thuốc dùng đồng thời, các nguyên nhân khác, thông tin hiện có về DILI trong y văn, và diễn biến của tổn thương gan khi tái sử dụng thuốc nghi ngờ (nếu có) Tổng điểm cuối cùng được chia thành 5 mức đánh giá gồm: chắc chắn, có khả năng, có thể, không nghĩ đến DILI, loại trừ DILI [19]

Từ thời điểm thang RUCAM ra đời cho đến nay, cũng đã có nhiều thang đánh giá tổn thương gan do thuốc khác được phát triển, tuy nhiên còn nhiều hạn chế nên ít được áp dụng trong thực hành Trong đó có thể kể đến thang chẩn đoán lâm sàng (CDS) hoặc thang MV do Maria và Victorino phát triển năm

1997, thang có điểm số tổng thể tương ứng với 5 mức độ phân loại giống RUCAM [19] Với mong muốn khắc phục sự phức tạp của thang RUCAM, thang MV được phát triển bằng cách loại bỏ tiêu chí xét nghiệm và bổ sung các yếu tố lâm sàng, cùng với việc đơn giản hóa và thay đổi tương đối trọng số của các yếu tố trong thang Do đó thang MV có ít tiêu chí cụ thể như đánh giá lại thuốc tái sử dụng, thời gian cần thiết cho ALT hoặc ALP giảm xuống dưới 2N, đồng thời xem xét thời gian tiềm tàng ngắn hơn, yêu cầu tiêu chuẩn loại trừ

nguyên nhân khác ít chính xác hơn, bỏ qua thuốc dùng đồng thời [26] Những hạn chế này làm cho thang MV khó tạo ra điểm số cao cho hầu hết các biến cố bất lợi trên gan và khó xác định tổn thương gan do thuốc với mức độ đánh giá cao [19] Một thang chẩn đoán mới gần đây đã được đề xuất tại Nhật Bản trong nghiên cứu của Takikawa và cộng sự công bố năm 2003 là thang DDW-J (The Digestive Disease Week-Japan) [38] Thang này cũng xuất phát từ thang RUCAM, nhưng có những thay đổi về tiêu chí về thời gian, thuốc dùng đồng thời và biểu hiện ngoài gan Thêm vào đó, thang DDW-J còn bổ sung thêm tiêu

chí đánh giá kích thích tế bào lympho bởi thuốc trên invitro (DLST- drug

lymphocyte stimulation test) Do khả năng tiếp cận hạn chế và thiếu chuẩn hóa nên việc sử dụng DLST bên ngoài Nhật Bản cũng như các ứng dụng của thang DDW-J còn hạn chế [19] Gần đây, thang DILIN được phát triển bởi Nhóm chuyên gia về tổn thương gan do thuốc (Drug-Induced Liver Injury Network) đã được công bố năm 2009 Phương pháp này cũng dựa trên thang RUCAM 1993, nhưng bỏ qua một số tiêu chí và không tính điểm như thang RUCAM mà thay vào đó là các chuyên gia về gan sẽ đưa ra những phán đoán của mình [17] Do

đó, phương pháp này mang đậm tính chủ quan, với mỗi người đánh giá khác nhau sẽ có những cách nhìn nhận khác nhau và có thể cho nhiều kết quả khác nhau Do đó, để tăng độ tin cậy của phương pháp, người ta thường lấy sự đồng thuận của ba ý kiến chuyên gia trở lên Tuy nhiên, điều này rất khó áp dụng trong thực hành lâm sàng vì thường không có đủ chuyên gia để đánh giá [19]

Mặc dù có nhiều ưu thế nhưng trong quá trình áp dụng thang RUCAM/CIOMS trong thực tế cũng gặp phải một số khó khăn trong việc xác định các nguyên nhân khác ngoài thuốc Do đó, năm 2015 Danan và cộng sự đã thống nhất sử dụng chung một thuật ngữ là thang RUCAM thay vì sử dụng hai thuật ngữ song song là RUCAM và CIOMS, đồng thời công bố thang RUCAM cập nhật có làm rõ thêm các tiêu chí giúp người đánh giá có thể dễ dàng áp dụng hiệu quả thang này [17] Thang RUCAM cập nhật năm 2015 có nhiều điểm vượt

trội hơn các thang đánh giá khác và được coi như “tiêu chuẩn vàng” trong đánh giá tổn thương gan do thuốc

Bảng 1.2 So sánh các thang đánh giá tổn thương gan do thuốc [17]

2015 MV DILIN Naranjo WHO

Tăng trở lại ALT hoặc ALP

Đánh giá các nguyên nhân đặc

trưng: HAV, HBV, HCV, HEV

Tổn thương gan được biết đến

Tiêu chuẩn đầy đủ của việc vô tình

Tiêu chuẩn tổn thương gan thông

Phương pháp có cấu trúc, liên

Phương pháp định lượng, liên

Phương pháp có hiệu lực (tiêu

Chương 2 ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU

2.1 Đối tượng nghiên cứu

- Bệnh án của bệnh nhân mới được chẩn đoán mắc bệnh máu ác tính lần đầu có sử dụng hóa chất tại Viện Huyết học - Truyền máu Trung Ương trong năm 2016 Lựa chọn các bệnh nhân có xét nghiệm chức năng gan bao gồm AST, ALT và TBL

2.2 Thời gian và địa điểm nghiên cứu

- Thời gian thực hiện nghiên cứu: Từ tháng 09/2017 đến hết tháng 3/2018

- Địa điểm nghiên cứu: Khoa Dược, phòng lưu trữ hồ sơ bệnh án – Viện Huyết học - Truyền máu Trung Ương

2.3 Phương pháp nghiên cứu

2.3.1 Thiết kế nghiên cứu

- Thiết kế nghiên cứu: Mô tả hồi cứu

- Thời gian hồi cứu dữ liệu: Từ 01/01/2016 đến 31/12/2016 Thời gian theo dõi/bệnh án: 06 tháng tính từ thời điểm nhập viện

- Phương pháp thu thập dữ liệu: Các xét nghiệm AST, ALT, TBL được truy xuất từ phần mềm lưu trữ dữ liệu kết quả xét nghiệm cận lâm sàng của viện Thông tin trong bệnh án được lấy theo mẫu phiếu thu thập thông tin bệnh nhân (Phụ lục 1)

2.3.2 Quy trình tầm soát tổn thương gan do hóa trị liệu

Quá trình tầm soát tổn thương gan do hóa chất điều trị ung thư được trình bày trong hình 2.1

- Tiêu chuẩn lựa chọn: Bệnh nhân nhập viện mới từ 01/01/2016 đến

31/12/2016 được chẩn đoán mắc bệnh máu ác tính có xét nghiệm chức năng gan AST, ALT, TBL

- Tiêu chuẩn loại trừ: Những bệnh nhân đã được điều trị hóa chất trước

đó và bệnh nhân không sử dụng hóa chất trong suốt thời gian điều trị tại viện

- Định nghĩa tổn thương gan: bệnh nhân có ALT (hoặc AST) > 3N và

TBL > 2N [33] Trong đó: N là giới hạn trên bình thường của các xét nghiệm tương ứng NALT= 40U/L, NAST=37U/L, NTBL=17µmol/L - các giá trị N lấy theo quy chuẩn của khoa Hóa sinh, Viện Huyết học – Truyền máu Trung Ương

- Tiêu chuẩn bổ sung: loại những bệnh nhân đã có tổn thương gan ở thời

điểm nhập viện

- Quá trình tầm soát

 Tại khoa Dược

Đầu tiên, lấy Danh sách bệnh nhân nhập viện mới từ ngày 01/01/2016 đến ngày 31/12/2016 Lọc danh sách bệnh nhân có bệnh máu ác tính theo mã Phân loại bệnh tật quốc tế 10 (ICD 10) Lấy thông tin xét nghiệm ALT, AST, TBL của bệnh nhân trong vòng 6 tháng kể từ thời điểm nhập viện Sau đó, tiến hành tầm soát dựa trên định nghĩa tổn thương gan, tiêu chuẩn bổ sung

 Tại phòng lưu trữ hồ sơ

Đánh giá tổn thương gan do hóa chất theo thang RUCAM

Bệnh nhân nhập viện mới từ ngày 01/01/2016 đến 31/12/2016 mắc bệnh máu ác tính

Bệnh nhân có xét nghiêm ALT, AST và TBL

Bệnh nhân thỏa mãn định nghĩa

Bệnh nhân thỏa mãn tiêu chuẩn bổ sung

Thu thập thông tin bệnh nhân

Khoa Dược

Tiêu chuẩn bổ sung

Tiêu chuẩn loại trừ

Hình 2.1 Sơ đồ quá trình tầm soát biến cố bất lợi trên gan ở bệnh

nhân bệnh máu ác tính sử dụng hóa trị liệu

Sau khi thu được danh sách những bệnh nhân có tổn thương gan Tiến hành rà soát mã lưu trữ, thu thập bệnh án và thu thập thông tin bệnh nhân theo mẫu đã được chuẩn bị sẵn (Phụ lục 1) Thông tin về thuốc được thu thập từ thời điểm bắt đầu nhập viện

 Đánh giá mối quan hệ nhân quả giữa thuốc nghi ngờ và tổn thương gan Hóa chất điều trị ung thư trong mẫu nghiên cứu được xác định dựa trên hệ thống phân loại thuốc theo hệ thống Giải phẫu - Điều trị - Hóa học (hệ thống phân loại theo mã ATC) Thuốc được đưa vào đánh giá là các thuốc thuộc nhóm

L – Chất chống ung thư và tác nhân điều hòa miễn dịch

Sử dụng thang RUCAM cập nhật năm 2015 để đánh giá mối quan hệ nhân quả giữa thuốc nghi ngờ và tổn thương gan xảy ra trên bệnh nhân Mỗi thuốc nghi ngờ sẽ được cho điểm theo 7 tiêu chí: thời gian bắt đầu dùng thuốc/ngừng thuốc, diễn biến ALT/ALP sau ngừng thuốc, yếu tố nguy cơ, thuốc dùng đồng thời, nguyên nhân khác có thể gây tổn thương gan, thông tin về tổn thương gan

do thuốc được ghi nhận trong y văn, diễn biến của tổn thương gan khi tái sử dụng thuốc nghi ngờ (nếu có) Căn cứ vào tổng điểm của 7 tiêu chí để quy kết mối quan hệ nhân quả giữa thuốc nghi ngờ và tổn thương gan theo 5 mức: “chắc chắn là DILI” (≥9 điểm), “có khả năng là DILI” (6-8 điểm), “có thể là DILI” (3-

5 điểm), “không nghĩ đến DILI” (1-2 điểm) hoặc “loại trừ DILI” (≤0 điểm)

Thang RUCAM cập nhật năm 2015 bao gồm thang đánh giá tổn thương tế bào gan và thang đánh giá tổn thương mật hoặc hỗn hợp Trước khi đánh giá, phân loại tổn thương gan dựa trên giá trị R, từ đó chọn thang đánh giá tương ứng với mỗi loại tổn thương gan (Phụ lục 2) Trong đó R=(ALT/NALT)/(ALP/NALP) (NALT, NALP là giới hạn trên bình thường của các xét nghiệm ALT, ALP,

NALT=40 U/L, NALP=120 U/L - các giá trị N lấy theo quy chuẩn của khoa Hóa sinh, Viện Huyết học – Truyền máu Trung Ương) Tổn thương gan được phân loại dựa trên giá trị R, cụ thể như sau: R ≥ 5 tổn thương tế bào gan, R ≤ 2 tổn thương mật, 2 < R < 5 tổn thương gan hỗn hợp [17], [40] Trong trường hợp