Phân tích biến cố tăng kali máu trong sử dụng thuốc tại bệnh viện hữu nghị

Trên thế giới, nhiều nghiên cứu đối chứng đánh giá mối liên quan giữa biến cố tăng kali máu và việc sử dụng các thuốc ảnh hưởng đến kali máu, đã được thực hiện ở nhiều quốc gia như Hà La

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ

TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI

PHẠM THỊ DIỆU HUYỀN

PHÂN TÍCH BIẾN CỐ TĂNG KALI MÁU TRONG SỬ DỤNG THUỐC

TẠI BỆNH VIỆN HỮU NGHỊ

LUẬN VĂN THẠC SĨ DƯỢC HỌC

HÀ NỘI 2018

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ

TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI

PHẠM THỊ DIỆU HUYỀN

PHÂN TÍCH BIẾN CỐ TĂNG KALI MÁU TRONG SỬ DỤNG THUỐC

TẠI BỆNH VIỆN HỮU NGHỊ

LỜI CẢM ƠN

Đầu tiên, tôi xin bày tỏ lòng biết ơn sâu sắc đến các thầy giáo của tôi:

- TS Vũ Đình Hòa – Giảng viên Bộ môn Dược lâm sàng, người thầy đã trực

tiếp hướng dẫn, tận tình chỉ bảo tôi trong quá trình thực hiện đề tài này

- PGS.TS Nguyễn Hoàng Anh – Giảng viên Bộ môn Dược lực, Phó Giám đốc

phụ trách Trung tâm DI&ADR Quốc gia, người luôn định hướng và đưa ra những lời khuyên quý báu, thực tiễn giúp đỡ tôi thực hiện đề tài

Tôi xin gửi lời cảm ơn chân thành đến TS Hoàng Thị Minh Hiền –

Nguyên Trưởng khoa Dược Bệnh viện Hữu Nghị, người luôn có những góp ý thực tiễn và hỗ trợ trực tiếp cho nghiên cứu của tôi tại Bệnh viện

Tôi xin trân trọng cảm ơn Ban Giám đốc Bệnh viện Hữu Nghị, lãnh đạo

khoa Dƣợc, phòng Kế hoạch Tổng hợp, khoa Hóa sinh, anh Cù Đức Triển –

cán bộ phòng Công nghệ Thông tin, cùng toàn thể các cán bộ nhân viên khoa Dược đã giúp đỡ, tạo điều kiện cho tôi trong suốt thời gian nghiên cứu

Tôi xin chân thành cảm ơn sự hỗ trợ nhiệt tình và những đóng góp của

DS Nguyễn Đỗ Quang Trung, nguyên là sinh viên lớp N1K67, người đã cùng

tôi thực hiện một phần đề tài này Tôi xin cảm ơn sự hỗ trợ nhiệt tình của các cán

bộ nhân viên Trung tâm DI&ADR Quốc gia, những người luôn sẵn sàng giúp tôi giải đáp các vướng mắc trong quá trình thực hiện nghiên cứu

Tôi cũng xin gửi lời cảm ơn chân thành đến Ban Giám hiệu trường, phòng Đào tạo sau đại học, các thầy cô và bạn học cùng lớp cao học khóa 21, trường Đại học Dược Hà Nội, những người đã hướng dẫn, chia sẻ và giúp đỡ tôi trong suốt thời gian học tập tại trường

Cuối cùng là lời cảm ơn tôi muốn gửi đến những người thân trong gia đình và những người bạn luôn gắn bó với tôi, là nguồn động lực cho tôi tiếp tục phấn đấu trong công việc và học tập

Tôi xin chân thành cảm ơn!

Hà Nội, tháng 3 năm 2018

MỤC LỤC

DANH MỤC CÁC KÝ HIỆU, CHỮ VIẾT TẮT

DANH MỤC BẢNG

DANH MỤC HÌNH

ĐẶT VẤN ĐỀ 1

Chương 1 TỔNG QUAN 3

1.1 Khái quát về biến cố tăng kali máu 3

1.1.1 Định nghĩa và phân loại tăng kali máu 3

1.1.2 Dịch tễ học tăng kali máu 4

1.1.3 Nguyên nhân tăng kali máu 4

1.1.4 Các yếu tố nguy cơ tăng kali máu 6

1.1.5 Chẩn đoán tăng kali máu 7

1.1.6 Xử trí tăng kali máu 8

1.2 Biến cố tăng kali máu do các thuốc có liên quan 8

1.2.1 Các thuốc làm thay đổi vận chuyển kali qua màng 9

1.2.2 Các thuốc làm giảm thải trừ kali qua thận 10

1.2.3 Các chế phẩm có chứa kali 12

1.2.4 Các thuốc khác 12

1.3 Một số nghiên cứu trên thế giới và tại Việt Nam 12

1.3.1 Trên thế giới 12

1.3.2 Tại Việt Nam 15

Chương 2 ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 16

2.1.Đối tượng nghiên cứu 16

2.2.Thời gian và địa điểm thực hiện nghiên cứu 16

2.3.Phương pháp nghiên cứu 16

2.3.1 Thiết kế nghiên cứu 16

2.3.2 Nội dung nghiên cứu 16

2.3.4 Phân tích thống kê 20

Chương 3 KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 21

3.1 Tầm soát và mô tả đặc điểm biến cố tăng kali máu trên bệnh nhân nội trú tại Bệnh viện Hữu Nghị 21

3.1.1 Kết quả tầm soát bệnh nhân gặp biến cố tăng kali máu 21

3.1.2 Đặc điểm bệnh nhân gặp biến cố tăng kali máu 22

3.1.3 Đặc điểm biến cố tăng kali máu 24

3.1.4 Đặc điểm biện pháp xử trí biến cố tăng kali máu 25

3.1.5 Tỷ lệ gặp biến cố tăng kali máu nghi ngờ do thuốc 26

3.1.6.Đặc điểm thuốc nghi ngờ gây tăng kali máu 26

3.2 Xác định mối liên quan giữa khả năng xuất hiện biến cố tăng kali máu và việc sử dụng các thuốc ảnh hưởng đến kali máu 30

3.2.1 Đặc điểm quần thể nghiên cứu 30

3.2.2 Xác định các nhóm thuốc ảnh hưởng đến sự xuất hiện biến cố tăng kali máu 35

Chương 4: BÀN LUẬN 41

4.1 Về phương pháp tiếp cận và đánh giá của nghiên cứu 42

4.2 Về đặc điểm bệnh nhân gặp biến cố tăng kali máu 46

4.3 Về tỷ lệ xuất hiện biến cố tăng kali máu 47

4.4 Về thuốc nghi ngờ gây tăng kali máu 47

4.5 Về biện pháp xử trí biến cố tăng kali máu 50

4.6 Ưu điểm và hạn chế của nghiên cứu 50

KẾT LUẬN VÀ KIẾN NGHỊ 53

TÀI LIỆU THAM KHẢO

PHỤ LỤC

DANH MỤC CÁC KÝ HIỆU, CHỮ VIẾT TẮT 95%CI Khoảng tin cậy 95% (95% Confidence Interval)

ACE-I Thuốc ức chế enzym chuyển (Angiotensin Coverting Enzym Inhibitor)

ADR Phản ứng có hại của thuốc (Adverse Drug Reaction)

ARB Thuốc đối kháng thụ thể angiotensin II (Angiotensin II Receptor

CTCAE Thuật ngữ tiêu chí chung cho các biến cố bất lợi (Common

Terminology Criteria for Adverse Events)

DI&ADR Thông tin thuốc và Theo dõi phản ứng có hại của thuốc

eGFR Mức lọc cầu thận ước tính (Estimating Glomerular Filtration Rate)

ERC Hội đồng Hồi tỉnh châu Âu (European Resuscitation Council)

ICD Phân loại quốc tế về bệnh tật (International Classification Diseases)

LMWH Heparin phân tử lượng thấp (Low Molecular Weight Heparin)

MDRD Modification of Diet in Renal Disease

NSAIDs Thuốc chống viêm không steroid (Nonsteroidal anti-inflammatory

drugs)

OR Tỷ số chênh (Odd raito)

PPI Thuốc ức chế bơm proton (Proton-pump inhibitors)

PSM Bắt cặp điểm xác suất (Propensity Score Matching)

RAAS Hệ renin – angiotensin – aldosteron (Renin-Angiotensin-Aldosteron

System)

WHO Tổ chức Y tế Thế giới (World Health Organization)

DANH MỤC BẢNG

Bảng 1.1 Một số thang phân loại mức độ tăng kali máu 3

Bảng 3.1 Đặc điểm bệnh nhân trong mẫu nghiên cứu 22

Bảng 3.2 Đặc điểm biến cố tăng kali máu 24

Bảng 3.3 Biện pháp xử trí biến cố tăng kali máu 25

Bảng 3.4 Phân loại thuốc nghi ngờ gây tăng kali máu theo mã ATC 26

Bảng 3.5 Đặc điểm tương tác thuốc liên quan đến biến cố tăng kali máu 28

Bảng 3.6 Phân loại các cặp tương tác liên quan đến biến cố tăng kali máu 29

Bảng 3.7 Đặc điểm nhân khẩu học và lâm sàng của bệnh nhân trong 2 nhóm trước PSM 32

Bảng 3.8 Số lượng bệnh nhân trong hai nhóm sau khi thực hiện PSM 34

Bảng 3.9 Đặc điểm của 6 yếu tố sau PSM 35

Bảng 3.10 Kết quả phân tích đơn biến 36

Bảng 3.11 Kết quả phân tích đa biến 38

Bảng 3.12 Phân tích đơn biến xác định yếu tố gây nhiễu 39

Bảng 3.13 Phân tích đơn biến xác định ảnh hưởng củatương tác thuốc – thuốc tới khả năng xuất hiện biến cố tăng kali máu 40

DANH MỤC HÌNH

Hình 2.1 Sơ đồ tiến trình nghiên cứu biến cố tăng kali máu do thuốc 18

Hình 3.1 Kết quả quá trình tầm soát biến cố tăng kali máu 21

Hình 3.2 Kết quả lựa chọn quần thể nghiên cứu bệnh chứng 31

Hình 3.3 Phân bố bệnh nhân của 2 nhóm trong các khoa, phòng điều trị 31

Hình 3.4 Phân phối của điểm xác suất trong quần thể nghiên cứu 34

ĐẶT VẤN ĐỀ

Rối loạn điện giải là một trong những bất thường hay xảy ra trong thực hành lâm sàng Biến cố tăng kali máu tuy xảy ra ít hơn hạ kali máu nhưng có khả năng nghiêm trọng hơn, đặc biệt khi nồng độ kali máu tăng nhanh [44]

Tỷ lệ tăng kali máu được báo cáo dao động từ 1,1% đến 10%, phụ thuộc vào ngưỡng đánh giá cho tăng kali máu [27] Trong dữ liệu bệnh viện, tăng kali máu do thuốc chiếm đến 75% bệnh nhân có biểu hiện rối loạn điện giải kali [36] Bên cạnh tình trạng bệnh nhân, các yếu tố nguy cơ cũng góp phần gia tăng biến cố tăng kali máu Việc sử dụng đồng thời các thuốc ảnh hưởng đến kali máu như thuốc ức chế hệ renin-angiotensin-aldosteron (RAA), thuốc lợi tiểu giữ kali (spironolacton), chế phẩm bổ sung kali cũng làm tăng nguy cơ gây biến cố tăng kali máu [27] Các bệnh nhân có tiền sử đái tháo đường, suy tim, suy giảm chức năng thận có nguy cơ gây tăng kali máu cao hơn so với những bệnh nhân không có tiền sử mắc các bệnh này Ngoài ra, một số nhóm thuốc khác cũng được biết đến là nguyên nhân gây tăng kali máu như: NSAIDs, chẹn beta, heparin, digoxin, trimethoprim…Tuổi cao là yếu tố liên quan đến suy giảm chức năng thận nên cũng có nguy cơ gây tăng kali máu [36] Trên thế giới, nhiều nghiên cứu đối chứng đánh giá mối liên quan giữa biến cố tăng kali máu và việc sử dụng các thuốc ảnh hưởng đến kali máu, đã được thực hiện ở nhiều quốc gia như Hà Lan, Mỹ, Pháp, Tây Ban Nha… [25], [48] Tuy nhiên, mối liên quan này chưa được nghiên cứu nhiều trên một quần thể lớn sử dụng đồng thời các thuốc có ảnh hưởng đến kali máu

Tại Việt Nam, theo báo cáo tổng kết của Trung tâm DI&ADR Quốc gia năm 2015, trong số 9266 báo cáo ADR không có báo cáo nào liên quan đến biến cố tăng kali máu do thuốc Một phần có thể do các cán bộ y tế chưa thực

sự quan tâm đến việc phát hiện và ghi nhận biến cố tăng kali máu do thuốc Mặt khác, do số lượng các nghiên cứu về tăng kali máu nói chung và tăng kali máu do thuốc nói riêng còn hạn chế Đã có nghiên cứu tại Trung tâm DI&ADR khu vực TP.HCM – Bệnh viện Chợ Rẫy được thực hiện nhằm phát hiện ADR thông qua dấu hiện bất thường chỉ số Na+

, K+, Ca+ [2] Nghiên cứu

này chỉ ra 1 trường hợp tăng kali máu có liên quan đến tương tác thuốc giữa trimethoprim và lisinopril Tuy nhiên, nghiên cứu này chỉ mô tả được đặc điểm bất thường của các chỉ số điện giải Na+

, K+, Ca+ do thuốc, mà chưa đưa

ra được kết luận mối liên quan giữa sự xuất hiện biến cố và thuốc Trên thực

tế, ở Việt Nam chưa một nghiên cứu có đối chứng nào được thực hiện để đánh giá mối liên quan giữa biến cố tăng kali máu và thuốc ảnh hưởng đến nồng độ kali máu

Bệnh viện Hữu Nghị với đối tượng bệnh nhân chủ yếu là người cao tuổi, mô hình bệnh tật phần lớn là các bệnh lý tim mạch, đái tháo đường, nhiễm khuẩn, suy giảm chức năng thận…Việc sử dụng các nhóm thuốc điều trị các bệnh tim mạch kể trên thường là những lựa chọn đầu tay trong thực hành lâm sàng tại bệnh viện Do vậy, hiểu biết về các yếu tố nguy cơ gây tăng kali máu khi sử dụng các thuốc ảnh hưởng đến kali máu đóng vai trò quan trọng trong thực hành lâm sàng

Để xác định tỷ lệ biến cố tăng kali máu, đánh giá mối liên quan giữa biến cố tăng kali máu và thuốc nhằm cung cấp thêm bằng chứng để tư vấn trong thực hành kê đơn cho cán bộ y tế của bệnh viện, chúng tôi thực hiện nghiên cứu này với 2 mục tiêu như sau:

1 Tầm soát và mô tả đặc điểm biến cố tăng kali máu thông qua kết quả xét nghiệm cận lâm sàng trên bệnh nhân nội trú tại Bệnh viện Hữu Nghị

2 Xác định mối liên quan giữa việc sử dụng một nhóm thuốc ảnh hưởng đến kali máu và khả năng xuất hiện biến cố tăng kali máu trên bệnh nhân nội trú tại Bệnh viện Hữu Nghị

Chương 1 TỔNG QUAN 1.1 Khái quát về biến cố tăng kali máu

Tổng lượng kali trong cơ thể khoảng 3000 mEq (50-75mEq/kg) Trái ngược với natri phần lớn được phân bố ở ngoại bào, 98% lượng kali trong cơ thể được phân bố ở trong tế bào Sự khác biệt trong phân bố giữa 2 cation này được điều chỉnh bởi bơm Na+

-K+-ATPase ở màng tế bào, bơm vận chuyển natri ra ngoài tế bào và đưa kali vào trong tế bào với tỷ lệ 3:2 Nhờ đó, nồng

độ kali máu bình thường trong khoảng 3,5 – 5 mmol/L, trong khi nồng độ trong tế bào xấp xỉ 150 mmol/L [1]

1.1.1 Định nghĩa và phân loại tăng kali máu

Đa số các nghiên cứu trên thế giới thường sử dụng ngưỡng tăng kali máu là khi nồng độ kali máu ≥5,5 mmol/L [27], [29], [50] Ở Việt Nam, theo hướng dẫn điều trị và xử trí hồi sức tích cực do Bộ Y tế ban hành, tăng kali máu được xác định khi nồng độ kali >5 mmol/L [5]

Hiện nay, có một số thang phân loại mức độ tăng kali máu hay được sử dụng là thang phân loại của Tổ chức Y tế Thế giới (WHO), thang CTCAE của Viện Ung thư Quốc gia Hoa Kỳ (NCI) và phân loại của Hội đồng Hồi tỉnh Châu Âu (ERC) Chi tiết các mức độ phân loại được trình bày trong Bảng 1.1

Bảng 1.1 Một số thang phân loại mức độ tăng kali máu

[53]

Thang CTCAE [45]

Phân loại của ERC

4 – Đe dọa tính

mạng

>7,0 hoặc loạn nhịp đe dọa tính mạng

>7,0; hậu quả đe dọa tính mạng

*Đơn vị nồng độ kali máu là mmol/L

*ULN: giới hạn trên của khoảng giá trị bình thường

1.1.2 Dịch tễ học tăng kali máu

Thông tin về tỷ lệ mới mắc và tỷ lệ hiện mắc chính xác của tăng kali máu trong quần thể còn hạn chế do chưa có nghiên cứu nào với cỡ mẫu đủ lớn được thực hiện phân tích chi tiết vấn đề này

Trong một nghiên cứu ở Ontario, Canada, thực hiện trên 129076 bệnh nhân nhập viện (có độ tuổi >65), tỷ lệ xuất hiện tăng kali máu (>5,5 mmol/L) được chẩn đoán theo mã ICD10 là 2,6% tại khoa cấp cứu và 3,5% số bệnh nhân nhập viện [17] Độ đặc hiệu của chẩn đoán tăng kali máu cao (99,9%) nhưng độ nhạy ở ngưỡng nồng độ kali máu >5,5 mmol/L rất thấp (14,1%), cho thấy tần suất tăng kali máu trên thực tế có thể cao hơn [17] Tương tự, tần suất tăng kali máu cũng được báo cáo ở mức thấp trong nghiên cứu lớn được thực hiện tại Mỹ của Einhorn (2009) là 3,2% [15]

Tần suất tăng kali máu thường thay đổi theo đặc điểm của quần thể nghiên cứu Các nghiên cứu khảo sát bệnh nhân mắc bệnh thận mạn có tỷ lệ tăng kali máu cao hơn Trong một nghiên cứu nhỏ, đơn trung tâm, sử dụng dữ liệu từ một phòng khám đa khoa ở Anh, trong số 238 bệnh nhân có mức lọc cầu thận (eGFR) trung bình là 14,5 ± 4,8 mL/phút/1,73m2, tỷ lệ tăng kali máu với các mức >5,0, ≥5,5 và ≥6,0 mmol/L lần lượt là 54,2%, 31,5% và 8,4% [43] Trong khi đó, một nghiên cứu khác được thực hiện tại Mỹ trên 1277 bệnh nhân nam có eGFR trung bình là 37 ± 17 mL/phút/1,73m2, nồng độ kali máu >5,3 mmol/L được ghi nhận trên 7,7% số bệnh nhân [21]

Trên thực tế, nếu loại trừ tất cả các bệnh nhân tổn thương thận cấp và suy thận mạn, tỷ lệ tăng kali máu nhỏ hơn 1% ở phần còn lại của quần thể Tỷ

lệ tăng kali máu trên bệnh nhân điều trị nội trú theo các báo cáo dao động từ 1,1 – 10% [31]

Tại Việt Nam, số lượng nghiên cứu về tăng kali máu còn hạn chế Trong một nghiên cứu tại Bệnh viện Chợ Rẫy thành phố Hồ Chí Minh, thực hiện trên 407 bệnh nhân có kết quả xét nghiệm điện giải bất thường, phát hiện

4 ca gây biến cố tăng kali máu (>5,0 mmol/L) [2]

1.1.3 Nguyên nhân tăng kali máu

Tăng kali máu xảy ra khi lượng kali đưa vào vượt quá khả năng bài tiết

tế bào và máu (lượng kali toàn cơ thể không đổi) Các nguyên nhân gây tăng kali máu bao gồm:

1.1.3.1 Tăng dịch chuyển từ trong tế bào ra ngoài tế bào

- Toan chuyển hóa: tình trạng toan chuyển hóa do toan lactic hoặc toan ceton dẫn đến kali từ trong tế bào đi ra ngoài tế bào Khi pH máu giảm 0,1 đơn vị, nồng độ kali huyết thanh sẽ tăng thêm 0,5mmol/l Nhiễm toan chuyển hóa thường liên quan đến việc trao đổi H+

và K+ qua kênh K+/H+ trên màng tế bào, đưa H+

vào trong tế bào nhằm cân bằng lại pH máu [5] Tuy nhiên, tác động này chỉ xảy ra với trường hợp nhiễm toan chuyển hóa hoặc nhiễm toan

hô hấp không có khoảng trống anion, nhưng không xảy ra với nhiễm toan ceton và nhiễm toan lactic có khoảng trống anion

- Do hủy hoại tế bào: bất kỳ nguyên nhân nào tăng hủy hoại tế bào dẫn đến giải phóng kali trong tế bào ra ngoài tế bào như tiêu cơ vân, tan máu, bỏng, hội chứng ly giải khối u, sau tia xạ… Các thuốc gây dịch chuyển kali ra ngoài tế bào bao gồm thuốc chẹn beta không chọn lọc, digitalis và succinylcholin [5]

1.1.3.2 Giảm bài tiết kali qua thận

Có ba cơ chế chính gây giảm bài tiết kali qua nước tiểu: giảm bài tiết aldosteron, giảm đáp ứng với aldosteron, giảm phân bố natri và nước ở ống lượn xa khi có giảm lưu lượng máu qua động mạch thận

Suy thận cấp và mạn có thể do một hoặc nhiều các cơ chế đã trình bày

ở trên và là nguyên nhân phổ biến gây tăng kali máu Tăng kali máu phổ biến hơn ở các bệnh nhân tổn thương thận cấp kèm theo thiểu niệu hoặc giảm thể tích dịch lọc, giảm Na+

qua ống lượn xa [1] Tăng kali máu mức độ nặng hiếm khi xảy ra với các bệnh nhân suy thận mạn ổn định giai đoạn 1 đến 4 vì cơ chế bù trừ tăng bài tiết kali qua đường tiêu hóa và qua thận [19] Ở các bệnh nhân mắc bệnh thận mạn, mặc dù tỷ lệ tăng kali máu cao hơn các bệnh nhân

có chức năng thận bình thường nhưng do có những cơ chế thích nghi với tình trạng tăng kali máu mạn tính, nhóm bệnh nhân này có tỷ lệ tử vong thấp hơn [15]

Bệnh lý ống thận: toan ống thận typ IV, lupus ban đỏ hệ thống Chức năng tiết aldosteron vẫn bình thường nhưng các tế bào ống thận không đáp ứng với aldosteron do biến đổi vị trí liên kết với aldosteron [4]

Suy thượng thận: sự bài tiết kali qua thận bị ức chế bởi các rối loạn nội tiết Các rối loạn này dẫn đến giảm nồng độ aldosteron cũng như giảm bài tiết kali

1.1.3.3 Tăng lượng kali đưa vào

Truyền máu: đặc biệt các đơn vị máu được lưu trữ lâu

Truyền hoặc uống kali: nếu người bệnh không có các yếu tố nguy cơ như giảm bài tiết aldosteron hoặc bệnh thận cấp hoặc mạn tính thì tăng kali máu do bổ sung qua đường uống không phải là nguyên nhân chính [4]

1.1.3.4 Giả tăng kali máu

Giả tăng kali máu là tình trạng tăng kali máu do những nguyên nhân kỹ thuật như garo quá lâu khi lấy máu (>2 phút có thể gây ra tan máu), hoặc mẫu máu lưu trữ quá lâu trước khi mang đi xét nghiệm làm vỡ các tế bào khiến kali nội bào giải phóng ồ ạt ra ngoài huyết thanh, cũng có thể ghi nhận được ở những bệnh nhân có bệnh lý tăng bạch cầu (>15 G/L) hoặc tiểu cầu (>700 G/L) [46]

1.1.4 Các yếu tố nguy cơ tăng kali máu

Nhóm các yếu tố không liên quan tới thuốc bao gồm: tuổi cao, đái tháo đường, suy tim sung huyết, giảm thể tích tuần hoàn và các tình trạng bệnh lý thận

Ở bệnh nhân cao tuổi (≥65 tuổi), cấu trúc và chức năng thận đều thay đổi, ảnh hưởng đến cân bằng kali nội môi Quá trình giảm khối lượng, kích thước và thể tích của thận là kết quả của sự lão hóa tự nhiên, trong đó khối lượng thận có thể giảm 15 đến 20%, từ 245 – 270 g ở người trưởng thành đến

180  200 g ở tuổi 90 Bên cạnh đó, lưu lượng máu đến thận, mức lọc cầu thận và chức năng vận chuyển qua tế bào ống thận cũng suy giảm theo độ tuổi, kèm theo là giảm tiết renin và aldosteron [37] Điều này làm tăng nguy

cơ tăng kali máu ở người cao tuổi

Đái tháo đường cũng là yếu tố nguy cơ đã biết làm tăng kali máu Sự thiếu hụt insulin trong đái tháo đường có thể làm giảm hấp thu kali vào tế bào

cơ và gan Tăng glucose máu xảy ra khi kiểm soát đái tháo đường không tốt cũng làm tăng nồng độ kali máu, trung bình từ 0,1 đến 2,0 mmol/L [16] Ngoài ra, biến chứng tổn thương thận, tình trạng giảm tiết renin – aldosteron hay giảm khả năng bài tiết kali qua ống thận do đái tháo đường cũng có thể dẫn đến tăng kali máu [40]

Tăng kali máu có thể xảy ra khi suy tim sung huyết mất bù và giảm thể tích tuần hoàn do giảm lưu lượng máu tới thận, giảm phân bố Na+

đến ống lượn xa và giảm sản xuất aldosteron [40]

Kali được đào thải chủ yếu qua thận nên các tình trạng bệnh lý thận là những yếu tố nguy cơ quan trọng gây tăng kali máu Bệnh thận mạn, suy thận cấp, viêm cầu thận cấp, suy giảm bài tiết qua ống thận, tắc nghẽn đường tiết niệu, ghép thận, bệnh tế bào hình liềm, lupus ban đỏ hệ thống, amyloidosis, hoại tử nhú thận, kèm theo tình trạng giải tiết renin – aldosteron, tất cả đều làm giảm lượng kali được đào thải qua thận

1.1.5 Chẩn đoán tăng kali máu

1.1.5.1 Lâm sàng

Tăng kali máu thường không có triệu chứng Trong một số trường hợp

có thể có biểu hiện một số triệu chứng về thần kinh cơ như mệt mỏi, suy nhược, đánh trống ngực, liệt, và dị cảm Đau ngực cũng có thể gặp, nguyên nhân do giảm tưới máu cơ tim hoặc nhịp tim nhanh, có thể tiến triển đến ngừng tim [4]

1.1.5.2 Cận lâm sàng

- Nồng độ kali máu trên 5,0 mmol/L Tuy nhiên, trong thực tế, nồng độ kali nên được xét cùng với chức năng thận của bệnh nhân, những người suy thận mạn có khả năng dung nạp kali cao hơn

- Điện tim (ECG) khi có tăng kali máu được dùng để đánh giá nguy cơ của bệnh nhân

1.1.6 Xử trí tăng kali máu

Nguyên tắc xử trí [5]

Tăng kali máu là cấp cứu do vậy cần phát hiện và xử trí kịp thời

a) Có biểu hiện xét nghiệm và có rối loạn trên điện tim

- Calciclorua 0,5g tiêm tĩnh mạch trong 2-3 phút Nếu điện tim không thay đổi có thể lặp lại liều sau 5 phút Liều dùng: 0,5-2-3g, mỗi lần tiêm TM chậm ống 0,5g, theo dõi phức bộ QRS hẹp lại, sóng T thấp dần xuống

- Furosemid 40-60mg tiêm tĩnh mạch

- Natri bicarbonat 1,4%; 4,2%; 8,4% truyền 45mmol khi pH<7,15

- Kayexalat uống 15-30g với 50g sorbitol

- Insulin nhanh 10UI và glucose 20% truyền 50-100ml trong 20-30 phút

- Albuterol 10-20mg khí dung trong 15 phút hoặc 0,5mg pha trong 100ml glucose 5% truyền tĩnh mạch trong 15 phút

- Lọc máu cấp cứu ngay khi điều trị đáp ứng kém với lợi tiểu hoặc có vô niệu, thiểu niệu, thừa dịch, kết hợp tăng kali máu nặng, toan chuyển hóa nặng pH<7,1

b) Có biểu hiện xét nghiệm nhưng không có rối loạn trên điện tim:

- Furosemid 40-60mg tiêm tĩnh mạch

- Kayexalat uống 15-30g với 50g sorbitol

- Lọc máu cấp cứu khi điều trị đáp ứng kém với thuốc lợi tiểu

c) Tìm và điều trị nguyên nhân:

Lưu ý trong trường hợp toan ceton và tăng áp lực thẩm thấu do đái tháo đường điều trị nguyên nhân là chính

1.2 Biến cố tăng kali máu do các thuốc có liên quan

Thuốc là một trong các nguyên nhân chính làm tăng nồng độ kali máu, đồng thời là yếu tố góp phần tăng kali máu ở 35 – 75% bệnh nhân nhập viện [12] Các thuốc gây tăng kali máu có cơ chế rất đa dạng Một số thuốc tác động lên cân bằng kali nội môi bằng cách tăng dịch chuyển kali ra ngoài tế bào Một số thuốc khác làm tăng kali máu bằng cách giảm bài xuất kali tại thận hoặc làm tăng lượng kali hấp thu vào cơ thể Ở những bệnh nhân có nguy

cơ cao như tuổi cao, suy thận mạn hay có tình trạng giảm aldosteron, việc sử dụng phối hợp các thuốc nghi ngờ có thể làm tăng nồng độ kali máu

1.2.1 Các thuốc làm thay đổi vận chuyển kali qua màng

 Các acid amin: Các acid amin tích điện dương (cation) tạo ra sự dịch chuyển của kali ra ngoài tế bào để đảm bảo sự cân bằng điện tích [12] Giovacchini và cộng sự đã thực hiện nghiên cứu trên 31 bệnh nhân được truyền acid amin và nồng độ kali máu ban đầu ở mức bình thường [20] Kết quả là sau 4 giờ, 24 bệnh nhân (77%) có nồng độ kali máu cao hơn bình thường, 6 bệnh nhân (19%) tăng kali máu ≥6 mmol/L Tại thời điểm 24 giờ, chỉ còn 4 bệnh nhân (13%) có tình trạng tăng kali máu Như vậy, tăng kali máu do acid amin xảy ra ở mức độ trung bình và trong thời gian ngắn

 Thuốc chẹn beta: Trong một số thử nghiệm lâm sàng, sử dụng thuốc chẹn beta có thể làm tăng nồng độ kali máu khoảng 0,3 mmol/L, và trên các bệnh nhân bệnh thận mạn giai đoạn cuối, mức tăng có thể là hơn 1 mmol/L [12] Các thuốc chẹn beta gây tăng kali máu theo 2 cơ chế: (1) ức chế hoạt động của bơm Na+

/K+-ATPase, giảm vận chuyển kali vào trong tế bào, (2) ức chế tiết renin bằng cách giảm tác dụng của hệ giao cảm Thuốc chẹn beta không chọn lọc gây tăng kali máu nhiều hơn thuốc chẹn beta chọn lọc trên tim, với

tỷ lệ 4 – 17% bệnh nhân nhập viện [12] Tăng kali máu do thuốc chẹn beta thường tiến triển nhanh chóng trong khoảng 24 giờ

 Thuốc chẹn kênh calci: Biến cố tăng kali máu hiếm gặp khi sử dụng các thuốc chẹn kênh calci như verapamil, diltiazem, amlodipin và benidipin Các báo cáo chủ yếu liên quan đến verapamil – thuốc làm giảm sản xuất aldosteron và giảm vận chuyển kali vào nội bào bằng cách chẹn các kênh calci [12]

 Succinylcholin: Tăng kali máu do succinylcholin là kết quả của việc liên kết với các thụ thể acetylcholin nằm dọc theo màng tế bào cơ, kéo dài quá trình tái khử cực và giải phóng kali khỏi tế bào Thuốc làm tăng kali máu thêm 1 mmol/L, đạt cực đại trong khoảng 2 – 5 phút và kéo dài 10 – 15 phút [12]

 Digoxin: Ngộ độc digoxin cấp hay mạn tính đều có khả năng làm tăng kali máu nghiêm trọng, thậm chí dẫn đến tử vong cho bệnh nhân Cơ chế gây tăng

kali máu của digoxin là do ức chế hoạt động của kênh Na+

/K+-ATPase Nhưng nếu sử dụng digoxin ở mức liều điều trị, tình trạng tăng kali máu hiếm khi xảy ra [12]

 Mannitol là thuốc được sử dụng trong điều trị phù não và tăng áp lực nội nhãn và có thể làm tăng nồng độ kali máu bởi nhiều cơ chế: tăng thể tích dịch ngoại bào, dẫn đến nhiễm toan do giảm nồng độ bicarbonat, huyết tán do hồng cầu răng cưa và tăng dịch chuyển kali ra ngoài tế bào do tăng độ thẩm thấu huyết thanh Nồng độ kali máu cao nhất ghi nhận được trong vòng 1 – 2 giờ sau khi sử dụng mannitol [12]

1.2.2 Các thuốc làm giảm thải trừ kali qua thận

Đặc điểm chung của các thuốc giảm thải trừ kali qua thận là đều có vị trí tác dụng trên hệ renin – angiotensin – aldosteron (RAAS)

1.2.2.1 Các thuốc tác động lên bài tiết aldosteron

 Thuốc ức chế enzym chuyển (ACE-I): Nồng độ kali máu tăng lên sau 3 – 7 ngày điều trị bằng ACE-I [37] Nguy cơ tăng kali máu của ACE-I khi dùng đơn độc trên các bệnh nhân không có các yếu tố nguy cơ chỉ ở mức thấp (≤2%) [50]

 Thuốc đối kháng thụ thể angiotensin II (ARB): Có đến 52% trường hợp tăng kali máu xảy ra trong tuần đầu tiên kể từ khi bắt đầu sử dụng ARB Trong một nghiên cứu trên 818 bệnh nhân tăng huyết áp, việc điều trị đơn độc bằng telmisartan làm tăng nồng độ kali máu thêm 0,131 mmol/L so với nồng

độ ban đầu [12]

 Thuốc ức chế trực tiếp renin: Aliskiren là chất ức chế trực tiếp renin nên ức chế toàn bộ trục RAA Trong một nghiên cứu gần đây, tỷ lệ tăng kali máu (≥6 mmol/L) ở nhóm dùng aliskiren là 11,2% so với 7,2% ở nhóm dùng giả dược [35]

 Thuốc chống viêm không steroid (NSAID): Các NSAIDs làm giảm tiết renin-aldosteron qua trung gian prostaglandin (E2 và I2) Ngoài ra, NSAIDs còn làm giảm lưu lượng máu đến thận, giảm tốc độ lọc cầu thận, do đó làm giảm quá trình bài xuất kali ở thận [37]

 Heparin: Tăng kali máu xảy ra trên khoảng 7% bệnh nhân điều trị ít nhất

5000 đơn vị heparin 2 lần/ngày Heparin gây giảm nồng độ aldosteron qua nhiều cơ chế khác nhau: giảm số lượng và ái lực của thụ thể angiotensin II trên tế bào vỏ thượng thận, ức chế enzym 18-hydroxylase, giảm tổng hợp aldosteron Ngoài ra, sử dụng heparin kéo dài còn làm biến đổi cấu trúc tế bào

vỏ thượng thận [32]

 Thuốc ức chế calcineurin: Tăng kali máu mức độ nhẹ thường xảy ra ở những bệnh nhân điều trị bằng các thuốc ức chế calcineurin, đặc biệt ở những bệnh nhân ghép tạng, với tỷ lệ 44 – 73% số bệnh nhân sử dụng ciclosporin và tacrolismus gặp biến cố tăng kali máu [34] Các thuốc ức chế calcineurin có thể gây tăng kali máu bằng cách giảm sản xuất aldosteron, giảm bài tiết kali ở ống góp, ức chế kênh Na+

/K+-ATPase ở màng đáy và tăng vận chuyển kali ra khỏi tế bào [12]

1.2.2.2 Các thuốc đối kháng hoạt động của aldosteron trên ống thận

Thuốc đối kháng aldosteron: Spironolacton và eplerenon liên kết với thụ thể aldosteron nằm trong tế bào biểu mô ống góp, ngăn cản tác dụng của aldosteron và giảm bài tiết kali của tế bào ống góp Tăng kali máu thường xảy

ra trong vòng 10 ngày đầu tiên kể từ khi dùng thuốc ở liều điều trị với mức tăng trung bình 0,2-0,3 mmol/L [12] Trong nghiên cứu RALES (Randomized Aldacton Evaluation Study), tỷ lệ tăng kali máu nặng (≥6,0 mmol/L) của spironolacton chỉ là 2% [39]

 Thuốc lợi tiểu giữ kali: amilorid và triamteren chẹn kênh natri trên tế bào ống góp, giảm thế âm điện trong lòng ống góp và giảm bài tiết kali tại đây Các thuốc này thường gây tăng kali máu trong vòng 10 ngày đầu tiên [12] Trong một nghiên cứu nhỏ, 26% bệnh nhân sử dụng phối hợp triamteren 50

mg với hydrochlorothiazid 25 mg xuất hiện tăng kali máu [37]

 Trimethoprim là một kháng sinh được sử dụng phổ biến trong dạng phối hợp với sulfamethoxazol Trimethoprim làm giảm bài tiết kali do thuốc ức chế kênh natri ở biểu mô ống lượn xa 76 – 100% bệnh nhân có tăng nồng độ kali máu từ 0,36 đến 1,21 mmol/L trong vòng 3 – 10 ngày sau khi bắt đầu sử dụng trimethoprim [12]

1.2.3 Các chế phẩm có chứa kali

Việc bổ sung kali quá mức hiếm khi gây tăng kali máu nếu như chức

năng cân bằng kali nội môi bình thường Các trường hợp tăng kali máu do bổ

sung kali thường xảy ra trên các bệnh nhân suy giảm chức năng thận, đái tháo

đường, giảm tiết renin - aldosteron hay sử dụng cùng các thuốc gây tăng kali

khác Theo Chương trình Giám sát Thuốc Boston, 3,6% tổng số bệnh nhân

được kê đơn bổ sung kali tiến triển tăng kali máu Nguy cơ tăng kali máu cao

hơn ở nhóm bệnh nhân cao tuổi [36]

Ngoài ra, tăng kali máu liên quan đến truyền máu có thể do sử dụng

máu được lưu trữ từ lâu.Trong điều kiện bảo quản ở nhiệt độ thấp, các kênh

Na+/K+-ATPase sẽ dừng hoạt động, kali sẽ thoát dần ra khỏi tế bào hồng cầu

[12]

1.2.4 Các thuốc khác

Một số thuốc khác cũng có nguy cơ gây tăng kali khác như

amphotericin, omeprazol…và cơ chế chưa rõ ràng [12]

1.3 Một số nghiên cứu trên thế giới và tại Việt Nam

1.3.1 Trên thế giới

Trên thế giới, có khá nhiều nghiên cứu về biến cố tăng kali máu nghi

ngờ do thuốc đã được thực hiện tại nhiều quốc gia khác nhau như Tây Ban

Nha, Mỹ, Hà Lan…Các nghiên cứu gần đây có hướng tiếp cận xuất phát từ

tín hiệu xét nghiệm, sàng lọc tất cả các kết quả xét nghiệm kali máu để chọn

ra những bệnh nhân gặp biến cố tăng kali máu, thu thập thông tin và đánh giá

mối liên quan giữa biến cố và thuốc [26], [29] Bên cạnh đó, nhiều nghiên cứu

bệnh chứng đã được thực hiện để ước tính mối liên hệ giữa biến cố tăng kali

máu và các yếu tố nguy cơ khi sử dụng đồng thời các thuốc ảnh hưởng đến

kali máu [26], [28]

Năm 2007, Indermitte và cộng sự đã thực hiện nghiên cứu phân tích

các yếu tố nguy cơ làm gia tăng biến cố tăng kali máu trên bệnh nhân điều trị

nội trú [23] Các yếu tố liên quan đến nguy cơ làm gia tăng biến cố tăng kali

máu được phát hiện bằng mô hình hồi quy đa biến logistic Sau đó, trong suốt

thời gian nghiên cứu yếu tố làm gia tăng biến cố tăng kali máu được so sánh giữa nhóm bệnh nhân có một yếu tố nguy cơ với nhóm bệnh nhân có nhiều hơn 2 yếu tố nguy cơ Cuối cùng, ảnh hưởng của liều dùng thuốc là một yếu

tố nguy cơ gây tăng biến cố tăng kali máu được phân tích bằng cách so sánh hai mẫu Kết quả được phân tích trên 551 bệnh nhân được lựa chọn ngẫu

dùng thuốc có thể được phát hiện ở bệnh nhân sử dụng chế phẩm bổ sung kali

(p=0,006) và thuốc lợi tiểu giữ kali (p=0,007), nhưng không thấy ở nhóm

thứ tự giảm dần được xác định trong nghiên cứu bao gồm: sử dụng chất bổ sung kali> suy thận nặng> sử dụng thuốc ức chế men chuyển hoặc chẹn thụ thể AT1> sử dụng thuốc lợi tiểu giữ kali> đái tháo đường

Năm 2009, Gau và cộng sự đã tiến hành phân tích dữ liệu hồi cứu của bệnh nhân nội trú trên 65 tuổi trong năm 2006, bao gồm 257 người sử dụng PPI và 388 người không dùng PPI [18] Sử dụng phân tích hồi quy tuyến tính

và hồi quy đa biến để đánh giá sự liên quan giữa sử dụng PPI và nồng độ kali huyết thanh Mô hình hồi quy tuyến tính cho thấy nhóm sử dụng PPI > 2 đơn

vị liều dùng được xác định hàng ngày (DDD) có tác động đáng kể đến nồng

độ kali huyết thanh (p=0,021) sau khi hiệu chỉnh tuổi, nồng độ creatinin huyết thanh, giới tính, tiền sử đái tháo đường và sử dụng các thuốc sau: thuốc ức

thuốc lợi tiểu, spironolacton, bổ sung kali, thuốc chống viêm không steroid, thuốc an thần kinh không điển hình Tuy nhiên, mô hình hồi quy đa biến cho thấy liệu pháp PPI liều cao không liên quan đến tăng nguy cơ xuất hiện biến

cố tăng kali máu (p=0,762)

Năm 2013, Kuijvenhoven và cộng sự đã thực hiện một nghiên cứu đánh giá mối liên quan giữa tăng kali máu và các yếu tố nguy cơ làm gia tăng biến cố này trên bệnh nhân nằm viện sử dụng đồng thời các chế phẩm bổ sung kali, thuốc lợi tiểu giữ kali và/hoặc thuốc ức chế hệ RAA tại 1 bệnh viện ở Hà

Lan trong 2 năm 2009 và 2010 [27] Thiết kế nghiên cứu hồi cứu, bắt cặp bệnh chứng bao gồm những bệnh nhân nằm viện sử dụng đồng thời các thuốc ảnh hưởng đến kali máu Nhóm bệnh là những bệnh nhân có nồng độ kali máu ≥5,5 mmol/l, nhóm chứng là những bệnh nhân có nồng độ kali máu bình thường Nhóm bệnh và nhóm chứng được bắt cặp theo tỷ lệ 1:2 Các yếu tố nguy cơ gây tăng kali máu được ghi nhận và đưa vào phân tích thống kê bao gồm: đái tháo đường, suy tim, suy giảm chức năng thận, tuổi, giới, và sử dụng các thuốc: heparin, digoxin, NSAIDs, chẹn beta, thuốc đối kháng calcineurin (ciclosporin, tacrolimus) và trimethoprim Trong số 774 bệnh nhân được lựa chọn vào nghiên cứu có 52 bệnh nhân tăng kali máu (6,7 %) Yếu tố duy nhất tìm thấy có ý nghĩa thống kê liên quan đến tăng kali máu là suy giảm chức năng thận (eGFR <50 ml/min)

Năm 2015, Michel và cộng sự đã tiến hành tại Mỹ một nghiên cứu bắt cặp bệnh chứng để đánh giá nguy cơ tăng kali máu trong quần thể bệnh nhân mới được chẩn đoán suy tim [29] Có 19194 bệnh nhân trong độ tuổi 1-89 trong thời gian từ tháng 1/2000 đến tháng 12/2005 được chẩn đoán mới mắc suy tim và theo dõi các trường hợp tăng kali máu Ca bệnh và ca chứng được ghép cặp theo tuổi, giới tính, và lịch năm Thông tin về nhân khẩu học, bệnh mắc kèm, thuốc dùng đồng thời và các yếu tố liên quan đến thói quen sinh hoạt được lấy từ cơ sở dữ liệu Sử dụng mô hình hồi quy logistic không tuyến tính, tỷ suất chênh (OR) với khoảng tin cậy 95% (CI) được tính để xác định các yếu tố nguy cơ tiềm ẩn Các tác giả đã ghi nhận được 2176 trường hợp có tăng kali máu trong thời gian theo dõi trung bình 3,9 năm Các yếu tố nguy cơ liên quan bao gồm: suy thận (OR=3,81; 95% CI: 3,29-4,42), đái tháo đường tuýp II (OR=1,52; 95% CI: 1,31-1,75), bệnh lý van tim (OR=1,28; 95% CI: 1,06-1,54), đang sử dụng thuốc lợi tiểu giữ kali (OR=3,01, 95% CI: 2,61-3,48), thuốc ức chế ACE (OR=1,70, 95% CI: 1,41-2,04), trimethoprim (OR=2,82, 95% CI: 1,88-4,23), NSAIDs (OR=1,41, 95% CI: 1,11-1,79) và kết hợp một số thuốc Nguy cơ cao nhất trong tháng đầu tiên sử dụng thuốc và giảm dần sau đó

1.3.2 Tại Việt Nam

Theo kết quả nghiên cứu của TS.Hoàng Thị Minh Hiền và cộng sự thực hiện tại Bệnh viện Hữu Nghị năm 2012 về hoạt động cung ứng thuốc tại bệnh viện Hữu Nghị, cho thấy đối tượng bệnh nhân chủ yếu là người cao tuổi với

mô hình bệnh là các bệnh hệ tuần hoàn chiếm tỷ lệ cao nhất là 24,6%, nhóm thuốc tim mạch được sử dụng với tỷ lệ cao 13,8% trong tổng số 28 nhóm thuốc thuộc danh mục thuốc sử dụng tại bệnh viện [7] Từ năm 2008, bệnh viện có hệ thống phần mềm quản lý bệnh viện với cơ sở dữ liệu tương đối đầy

đủ, đặc biệt là hệ thống phần mềm quản lý xét nghiệm, thuốc và thông tin bệnh nhân Năm 2016, phương pháp nghiên cứu theo hướng tiếp cận từ kết quả xét nghiệm lâm sàng đã được sử dụng trong nghiên cứu đánh giá tổn thương gan do thuốc thực hiện tại bệnh viện Hữu Nghị [8]

Số lượng các nghiên cứu về tăng kali máu do thuốc còn rất hạn chế Hiện nay, mới có một nghiên cứu của TS Nguyễn Quốc Bình và cộng sự tại Bệnh viện Chợ Rẫy về bất thường các chỉ số điện giải Na+

, K+, Ca+ tiếp cận thông qua xét nghiệm cận lâm sàng Tổng số có 302 bệnh nhân được đưa vào nghiên cứu, trong đó phát hiện có 4 trường hợp gây tăng kali máu nghi ngờ do thuốc [2]

Chương 2 ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 2.1 Đối tượng nghiên cứu

Đối tượng nghiên cứu bao gồm:

 Cơ sở lưu trữ dữ liệu của tất cả các xét nghiệm kali máu có ngày làm xét nghiệm từ ngày 01/01/2016 đến ngày 31/12/2016

 Bệnh án của các bệnh nhân gặp biến cố tăng kali máu (nhóm bệnh) và bệnh án của các bệnh nhân được xác định có kali máu bình thường và ghép cặp tương ứng với các bệnh nhân của nhóm bệnh (nhóm chứng)

2.2 Thời gian và địa điểm thực hiện nghiên cứu

 Thời gian thực hiện nghiên cứu: từ tháng 11/2016 đến tháng 03/2018

 Địa điểm thực hiện nghiên cứu: khoa Hóa sinh, khoa Dược, phòng lưu

trữ hồ sơ bệnh án – Bệnh viện Hữu Nghị

2.3 Phương pháp nghiên cứu

2.3.1 Thiết kế nghiên cứu

Thiết kế nghiên cứu:- Mục tiêu 1: nghiên cứu mô tả, hồi cứu;

- Mục tiêu 2: nghiên cứu bệnh chứng

Phương pháp thu thập dữ liệu:

- Hồi cứu dữ liệu xét nghiệm của bệnh nhân trong khoảng thời gian từ ngày 01/01/2016 đến ngày 31/12/2016 từ cơ sở dữ liệu của khoa Hóa sinh

- Hồi cứu thông tin trong bệnh án giấy và bệnh án điện tử vào mẫu phiếu

thu thập thông tin bệnh nhân (Phụ lục 1 và Phụ lục 2)

2.3.2 Nội dung nghiên cứu

2.3.2.1 Xác định nhóm bệnh:

Là các bệnh nhân có kết quả xét nghiệm kali máu ≥5,6 mmol/L, tương ứng với giá trị nhỏ nhất của mức độ 1 trong thang phân loại độc tính của WHO [53]

Loại trừ các bệnh nhân có đặc điểm sau:

 Xét nghiệm được xác định là tăng kali máu giả do kỹ thuật lấy máu, máu bị vỡ hồng cầu Các xét nghiệm này được khoa Hóa sinh và bác sỹ điều trị ghi trong bệnh án

 Bệnh nhân lọc máu (chạy thận nhân tạo) Ở những bệnh nhân suy thận giai đoạn cuối cần phải lọc máu chu kỳ, khả năng bù trừ của thận để cân bằng lượng kali máu không còn Do đó, lọc máu chu kỳ là một yếu tố gây nhiễu, có ảnh hưởng lớn đến việc đánh giá mối quan hệ nhân quả giữa biến cố và thuốc, nên để đảm bảo tính chính xác của kết quả nghiên cứu, thiết lập tiêu chuẩn loại trừ này là cần thiết

2.3.2.2 Xác định nhóm đối chứng:

 Xác định quần thể bệnh nhân đối chứng:

Bệnh nhân có ít nhất một kết quả xét nghiệm kali máu trong vòng một tháng trước khi ra viện và tất cả các xét nghiệm kali máu có kết quả 3,5≤[K+]≤ 5,5 (mmol/L), tương ứng với giá trị giới hạn trên của hạ kali máu

và giới hạn dưới của tăng kali máu trong thang phân loại độc tính của WHO [53] Loại trừ các bệnh nhân được ghi nhận có lọc máu trong quá trình điều trị

 Xác định nhóm đối chứng:

Thực hiện ghép cặp bệnh nhân trong quần thể đối chứng với các bệnh nhân trong nhóm bệnh với tỷ lệ 2 đối chứng : 1 bệnh bằng phương pháp ghép cặp điểm xác xuất [49] Các biến số được đưa vào trong mô hình ghép cặp gồm: tuổi, giới, giá trị eGFR, các bệnh lý mắc kèm bao gồm: đái tháo đường, suy thận, suy tim

Giá trị eGFR (mức lọc cầu thận ước tính) được tính theo công thức MDRD [28] dựa trên các giá trị creatinin huyết thanh tại thời điểm ghi nhận biến cố tăng kali máu (nhóm bệnh) và giá trị creatinin huyết thanh tại thời điểm ghi nhận xét nghiệm kali máu cuối cùng (nhóm chứng):

Công thức MDRD: eGFR = 186  (SCr)-1,154 (Tuổi)-0,203 0,742 (nếu là nữ) Trong đó: SCr là nồng độ creatinin huyết thanh, đơn vị mg/dL

Quy đổi đơn vị creatinin: 88,42 μmol/L = 1 mg/dL

2.3.2.3 Hồi cứu thông tin của các bệnh nhân được lựa chọn:

 Sau khi tổng hợp được danh sách bệnh nhân của nhóm bệnh và nhóm chứng, tiến hành rà soát mã lưu trữ bệnh án, thu thập thông tin về sử dụng thuốc, các yếu tố nguy cơ từ bệnh án và điền vào phiếu thu thập đã chuẩn bị

sẵn (Phụ lục 1 và Phụ lục 2)

 Thông tin về quá trình sử dụng thuốc của nhóm bệnh và nhóm chứng được thu thập trong vòng 30 ngày trước thời điểm ghi nhận biến cố (đối với nhóm bệnh) hoặc thời điểm có xét nghiệm kali bình thường cuối cùng (đối với nhóm chứng) Thời gian 30 ngày gồm cả thời gian nội trú và thời gian ngoại trú trước đó Trong trường hợp ngoại trú, việc sử dụng thuốc sẽ được hồi cứu từ bệnh án điện tử khám ngoại trú

Tiến trình thực hiện nghiên cứu được trình bày như trong Hình 2.1

Hình 2.1 Sơ đồ tiến trình nghiên cứu biến cố tăng kali máu do thuốc

2.3.3 Chỉ tiêu nghiên cứu

2.3.3.1 Mục tiêu 1: Tầm soát và mô tả đặc điểm biến cố tăng kali máu thông

qua kết quả xét nghiệm cận lâm sàng trên bệnh nhân nội trú

 Tầm soát biến cố tăng kali máu:

- Số lượng và tỷ lệ bệnh nhân được xác định gặp biến cố tăng kali máu thỏa mãn định nghĩa biến cố tăng kali máu và tiêu chuẩn loại trừ

 Đặc điểm bệnh nhân gặp biến cố tăng kali máu:

- Tuổi, giới tính, tiền sử bệnh, tiền sử dùng thuốc, khoa phòng điều trị

- Chẩn đoán bệnh chính (phân loại theo mã ICD-10 của WHO)

- Tình trạng bệnh lý mắc kèm: suy tim, tiểu đường, suy thận cấp, suy thận mạn [13], [14]

- Chức năng thận tại thời điểm ghi nhận so sánh giữa nhóm bệnh và nhóm chứng theo giá trị eGFR (mức lọc cầu thận ước tính) được tính theo công thức MDRD [28]

kali máu theo thang WHO [52]:

- Phân loại thuốc sử dụng trên bệnh nhân gặp biến cố tăng kali máu nghi ngờ do thuốc theo nhóm tác dụng dược lý dựa trên mã ATC của thuốc Danh sách các thuốc có nguy cơ gây tăng kali máu được xây dựng từ những thuốc được bệnh nhân sử dụng trong thời gian quy định ở nêu trên và được rà soát

về nguy cơ gây tăng kali máu dựa vào thông tin trong các y văn: Meiler’s Side effect, BNF 68, Dược thư Việt Nam 2015 [3], [11]

- Phân loại tương tác thuốc có liên quan đến biến cố tăng kali máu Các cặp tương tác thuốc được tra cứu trên Micromedex 2.0 (http://www.micromedexsolutions.com từ trung tâm DI&ADR Quốc gia)

- Đặc điểm về xử trí biến cố tăng kali máu

2.3.3.2 Mục tiêu 2: Xác định mối liên quan giữa khả năng xuất hiện biến cố

tăng kali máu và việc sử dụng các thuốc ảnh hưởng đến kali máu

- Tỉ suất chênh giữa việc sử dụng một nhóm thuốc cụ thể và nguy cơ gây tăng kali máu

- Tỉ suất chênh giữa việc có và không có tương tác thuốc gây tăng kali máu

Các yếu tố điều chỉnh trong mô hình dự kiến gồm: tuổi, giới, eGFR, bệnh mắc kèm (suy thận, suy tim, đái tháo đường)

Chương 3 KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 3.1 Tầm soát và mô tả đặc điểm biến cố tăng kali máu trên bệnh nhân nội trú tại Bệnh viện Hữu Nghị

3.1.1 Kết quả tầm soát bệnh nhân gặp biến cố tăng kali máu

Quá trình tầm soát biến cố tăng kali máu được thực hiện bằng phương

pháp hồi cứu dữ liệu kết quả xét nghiệm trên hệ thống cơ sở dữ liệu của Bệnh

viện năm 2016 Kết quả tầm soát được thể hiện trong Hình 3.1

Mô tả đặc điểm bệnh nhân gặp biến cố tăng kali máu

Hình 3.1 Kết quả quá trình tầm soát biến cố tăng kali máu

Trong tổng số 77263 xét nghiệm kali máu được thực hiện từ ngày 01/01/2016 đến ngày 31/12/2016 có 39304 xét nghiệm kali máu nội trú (50,9%) tương ứng với 9483 bệnh nhân Dựa theo định nghĩa tăng kali máu

Mô tả đặc điểm bệnh

nhân gặp biến cố tăng

kali máu

Xác định mối liên

quan giữa thuốc và

biến cố tăng kali máu

của WHO, nhóm nghiên cứu sàng lọc được 195 bệnh nhân (2,1%) có kết quả xét nghiệm kali máu ≥5,6 mmol/L

Sau khi loại trừ ra khỏi nghiên cứu 3 bệnh nhân (0,03%) được ghi nhận mẫu máu xét nghiệm vỡ hồng cầu và 42 bệnh nhân (0,4%) lọc máu chu kỳ, còn 150 bệnh nhân (1,6%) gặp biến cố tăng kali máu được đưa vào nghiên cứu để thu thập thông tin về thuốc đã sử dụng

Sau quá trình thu thập thông tin thuốc sử dụng, nhóm nghiên cứu tiếp tục loại ra 32 bệnh nhân (0,3%) do không hồi cứu được thông tin thuốc sử dụng trong vòng 30 ngày trước thời điểm ghi nhận biến cố

Như vậy, quá trình tầm soát sàng lọc được 118 bệnh nhân (1,2%) tăng kali máu được đưa vào đánh giá mối quan hệ nhân quả giữa thuốc nghi ngờ

và biến cố tăng kali máu

3.1.2 Đặc điểm bệnh nhân gặp biến cố tăng kali máu

Một số đặc điểm của bệnh nhân gặp biến cố tăng kali máu được mô tả trong bảng 3.1

Bảng 3.1 Đặc điểm bệnh nhân trong mẫu nghiên cứu

(n = 150)

Tỷ lệ (%)

Đặc điểm Số lƣợng BN

(n = 150)

Tỷ lệ (%)

Tình trạng bệnh lý có liên quan

Các bệnh nhân gặp biến cố tăng kali máu chủ yếu được chẩn đoán với bệnh lý chính là bệnh hệ hô hấp (30,0%) và bệnh hệ tuần hoàn (29,3%) Trong số các bệnh lý có liên quan đến biến cố tăng kali máu, suy thận mạn chiếm tỷ lệ cao nhất với 41,3%, tiếp đến là đái tháo đường (33,3%), suy tim (28,7%), suy thận cấp (10,0%) Trong đó, có 14 bệnh nhân (9,3%) mắc đồng thời đái tháo đường và suy thận, 17 bệnh nhân (11,3%) mắc đồng thời suy tim

và suy thận, 16 bệnh nhân (10,7%) mắc đồng thời đái tháo đường và suy tim,

8 bệnh nhân (5,3%) mắc đồng thời cả bệnh đái tháo đường, suy thận và suy tim

Chức năng thận suy giảm là một yếu tố nguy cơ quan trọng đã được biết làm tăng kali máu Trong nghiên cứu, theo phân loại chức năng thận của KDIGO 2012 [33], gần 1/3 bệnh nhân gặp biến cố tăng kali máu có chức năng thận suy giảm mức độ trung bình (31,3%), tương tự là bệnh nhân có chức năng thận suy giảm mức độ nặng (30,7%) Số lượng bệnh nhân có chức năng thận suy giảm mức độ nhẹ và chức năng thận bình thường giảm dần và chiếm

tỷ lệ nhỏ lần lượt là 9,3% và 2,7 % Ngoài ra, có một bệnh nhân không có bất

kỳ xét nghiệm creatinin máu nào tại thời điểm thời điểm ghi nhận biến cố tăng kali máu

3.1.3 Đặc điểm biến cố tăng kali máu

Các đặc điểm về biến cố tăng kali máu bao gồm: thời gian ghi nhận biến

cố và mức độ nặng của biến cố theo thang WHO [52] được thể hiện trong Bảng 3.2

Bảng 3.2 Đặc điểm biến cố tăng kali máu

(n = 150)

Tỷ lệ (%)

Thời điểm ghi nhận biến cố

Mức độ nặng của biến cố theo thang WHO

Phần lớn bệnh nhân gặp biến cố tăng kali máu trong thời gian nằm viện (60,7%) Biến cố tăng kali máu chủ yếu xảy ra ở mức độ nhẹ với 86 bệnh nhân (57,3%) Tỷ lệ xuất hiện biến cố này ở mức độ trung bình và nặng lần lượt là 22,0% và 15,3% Mức độ đe dọa tính mạng chỉ xảy ra với 8 bệnh nhân (5,3%) và nồng độ kali máu tăng cao nhất là 7,9 mmol/L

3.1.4 Đặc điểm biện pháp xử trí biến cố tăng kali máu

Các bệnh nhân được xử trí biến cố tăng kali máu bằng các biện pháp được sử dụng như trong Bảng 3.3

Bảng 3.3 Biện pháp xử trí biến cố tăng kali máu

(n = 150)

Tỷ lệ (%)

Phần lớn bệnh nhân được xử trí với biện pháp nhiều nhất là dùng một thuốc lợi tiểu quai có tác dụng mạnh như furosemid (63,3%) để nhanh chóng thải trừ kali qua thận và sử dụng insulin nhanh (58,7%) nhằm mục đích tăng đưa kali từ máu vào trong tế bào (có thể sử dụng cùng glucose 5% hoặc 10%

để tránh biến cố hạ glucose máu) Ngoài ra, có 57 bệnh nhân được sử dụng nhựa trao đổi cation, khoảng một phần ba số bệnh nhân được sử dụng natri bicarbonat (27,3%) và calci chlorid (32,7%) Có 16 bệnh nhân (10,7%) được chỉ định lọc máu cấp cứu

3.1.5 Tỷ lệ gặp biến cố tăng kali máu nghi ngờ do thuốc

Nhóm nghiên cứu sử dụng thang WHO [52] để đánh giá mối quan hệ quả giữa thuốc sử dụng và biến cố tăng kali máu trên 118 bệnh nhân với tổng

số thuốc sử dụng là 1833 thuốc Sau khi loại trừ 547 thuốc bao gồm các thuốc

xử trí biến cố và các thuốc được sử dụng tiếp sau khi giá trị kali máu của bệnh nhân bình thường, chúng tôi xác định được 556 (43,2%) cặp thuốc – biến cố tăng kali máu, tương ứng với 113 bệnh nhân được đánh giá là có mối liên quan giữa thuốc và biến cố tăng kali máu Từ đó, chúng tôi xác định được tỷ

lệ gặp biến cố tăng kali máu nghi ngờ do thuốc như sau:

 Tỷ lệ gặp biến cố tăng kali máu nghi ngờ do thuốc trên tổng số bệnh nhân có biến cố tăng kali máu là 113/150 bệnh nhân (75,3%)

 Tỷ lệ gặp biến cố tăng kali máu nghi ngờ do thuốc trên tổng số bệnh nhân nội trú của bệnh viện năm 2016 là 113/20713 bệnh nhân (0,5%)

3.1.6 Đặc điểm thuốc nghi ngờ gây tăng kali máu

3.1.6.1.Phân loại thuốc nghi ngờ gây tăng kali máu theo nhóm tác dụng dược lý:

Đặc điểm các thuốc có liên quan đến biến cố tăng kali máu theo phân loại nhóm tác dụng dược lý dựa trên mã ATC được trình bày trong Bảng 3.4

Bảng 3.4 Phân loại thuốc nghi ngờ gây tăng kali máu theo mã ATC

Mã ATC Nhóm thuốc Số cặp thuốc – biến cố Tỷ lệ

A02B Thuốc điều trị loét dạ dày - tá tràng 67 12,1

B05BB01 Dịch truyền điện giải* 16 2,9

B05XA01 Kali chlorid 16 2,9

C09C Thuốc đối kháng thụ thể angiotensin II

Trong tổng số 556 cặp thuốc – biến cố, nhóm thuốc điều trị loét dạ dày –

tá tràng, là nhóm thuốc được đánh giá gây tăng kali máu nhiều nhất, với 67 cặp thuốc – biến cố (12,1%) Tiếp đến nhóm thuốc có khả năng gây tăng kali máu với tỷ lệ lớn là các chế phẩm bổ sung kali (10,7%) bao gồm kali chlorid dạng tiêm (2,9%), kali chlorid dạng uống (4,9%) và các dịch truyền điện giải

có chứa kali (2,9%)

Bên cạnh đó, nhóm thuốc kháng khuẩn cũng là nhóm thuốc có tỷ lệ nghi ngờ gây tăng kali máu tương đối lớn Cụ thể, thuốc kháng khuẩn beta-lactam khác (cephalosporin, carbapenem), thuốc kháng khuẩn nhóm quinolon và các thuốc kháng khuẩn khác (colistin, metronidazol) có tỷ lệ lần lượt là 7,7%, 5,0% và 2,0%

Ngoài ra, với các nhóm thuốc đã được ghi nhận trong y văn về nguy cơ gây tăng kali máu bao gồm các thuốc ức chế enzym chuyển, thuốc đối kháng thụ thể angiotensin II, thuốc chẹn beta, heparin, enoxaparin, spironolacton, NSAID, tỷ lệ tăng kali máu liên quan đến thuốc dao động từ 1% – 4%

3.1.6.2 Đặc điểm cặp tương tác thuốc – thuốc có liên quan tới biến cố tăng kali máu

Tương tác thuốc là một trong những yếu tố nguy cơ cao gây tăng kali máu, đặc biệt là khi phối hợp các thuốc gây tăng kali máu Vì vậy, chúng tôi

đã tiến hành tra cứu tương tác thuốc trên cơ sở dữ liệu tra cứu trực tuyến Micromedex 2.0 từ Trung tâm DI&ADR Quốc gia Đặc điểm các cặp tương tác thuốc - thuốc có liên quan đến biến cố tăng kali máu được trình bày trong Bảng 3.5

Bảng 3.5 Đặc điểm tương tác thuốc liên quan đến biến cố tăng kali máu

độ*

Số lượng (n = 113)

Tỷ lệ (%)

Bệnh nhân có tương tác thuốc-thuốc liên quan

đến biến cố tăng kali máu