Phân tích biến cố bất lợi trên bệnh nhân sử dụng phác đồ có bedaquilin tại một số cơ sở điều trị lao kháng thuốc ở việt nam

DANH MỤC CÁC BẢNG TRONG LUẬN VĂN Bảng 1.1 Các thuốc được khuyến cáo sử dụng trong điều trị lao kháng rifampicin và MDR-TB theo phân loại mới của TCYTTG năm 2016 đầu/thói quen của bệnh nh

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ

TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI

NGUYỄN MAI HOA

PHÂN TÍCH BIẾN CỐ BẤT LỢI TRÊN BỆNH NHÂN SỬ DỤNG PHÁC ĐỒ CÓ BEDAQUILIN TẠI MỘT SỐ CƠ SỞ ĐIỀU TRỊ LAO KHÁNG THUỐC

Ở VIỆT NAM

LUẬN VĂN THẠC SĨ DƯỢC HỌC

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ

TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI

NGUYỄN MAI HOA

PHÂN TÍCH BIẾN CỐ BẤT LỢI TRÊN BỆNH NHÂN SỬ DỤNG PHÁC ĐỒ CÓ BEDAQUILIN TẠI MỘT SỐ CƠ SỞ ĐIỀU TRỊ LAO KHÁNG THUỐC

Ở VIỆT NAM LUẬN VĂN THẠC SĨ DƯỢC HỌC

CHUYÊN NGÀNH DƯỢC LÝ - DƯỢC LÂM SÀNG

MÃ SỐ 8720205

Người hướng dẫn khoa học: 1 TS Vũ Đình Hòa

2 ThS NCS Nguyễn Thị Thủy

HÀ NỘI 2018

LỜI CẢM ƠN

Trong suốt quá trình học tập, công tác cũng như triển khai nghiên cứu này, tôi đã nhận được nhiều sự giúp đỡ và hỗ trợ từ các thầy cô, anh chị đồng nghiệp, bạn bè và gia đình Với lòng kính trọng và biết ơn sâu sắc, đầu tiên, tôi xin gửi lời cảm ơn đến TS Vũ Đình Hòa và ThS NCS Nguyễn Thị Thủy - những người thầy đã hướng dẫn tôi tận tình, chia sẻ cho tôi những bài học kinh nghiệm quý báu trong suốt quá trình thực hiện luận văn này cũng như trong các hoạt động Cảnh giác Dược về thuốc chống lao nói chung

Tôi xin trân trọng cảm ơn PGS TS Nguyễn Hoàng Anh - người đã truyền dạy cho tôi không chỉ những kiến thức chuyên môn sâu sắc mà còn mang tới cho tôi lòng yêu nghề, nhiệt huyết với công việc mà tôi đang làm và cống hiến từ khi mới bắt đầu công tác tại Trung tâm DI & ADR Quốc gia đến ngày hôm nay

Tôi xin gửi lời cảm ơn chân thành đến ThS Nguyễn Thị Mai Phương, ThS Cao Thị Thu Huyền, DS Lại Quang Phương và SV Nguyễn Bảo Ngọc, là những đồng nghiệp đã

hỗ trợ tích cực tôi triển khai nghiên cứu Cũng xin cảm ơn đến các bạn đồng nghiệp tại Trung tâm DI & ADR Quốc gia và các bạn trong lớp Cao học 21 đã giúp đỡ tôi trong quá trình thực hiện đề tài này

Tôi xin gửi lời cảm ơn đến Ban Giám hiệu, Phòng Đào tạo Sau Đại học, Bộ môn Dược lực, Bộ môn Dược lâm sàng - Trường Đại học Dược Hà Nội đã tạo mọi điều kiện thuận lợi cho tôi trong suốt quá trình học tập Xin trân trọng cảm ơn Ban điều hành Chương trình Chống Lao Quốc gia, đặc biệt là PGS.TS Nguyễn Viết Nhung - Trưởng Ban Điều hành Chương trình, Giám đốc Bệnh viện Phổi Trung ương cùng các anh chị trong nhóm Quản lý Lao kháng thuốc (PMDT), lãnh đạo và các cán bộ y tế tại ba cơ sở triển khai nghiên cứu: Bệnh viện Phổi Hà Nội, Bệnh viện Phạm Ngọc Thạch thành phố Hồ Chí Minh và Bệnh viện Lao và Bệnh phổi Cần Thơ đã tham gia nghiên cứu và nhiệt tình hỗ trợ tôi trong quá trình giám sát, hỗ trợ kỹ thuật tại cơ sở Tôi cũng xin được cảm ơn Dự án “Hỗ trợ Hệ thống Y tế” và “Nghiên cứu điều hành hỗ trợ giới thiệu phác đồ mới điều trị lao/lao kháng

đa thuốc” do Quỹ Toàn Cầu phòng chống Lao, Sốt rét và HIV tài trợ đã cung cấp kinh phí

Cuối cùng, tôi xin bày tỏ lòng biết ơn sâu sắc đến gia đình và bạn bè thân thiết đã luôn ở bên giúp đỡ và động viên tôi trong cuộc sống Xin gửi lời cảm ơn đặc biệt nhất cho con gái bé nhỏ của tôi, người cho tôi nghị lực và động lực sống mỗi ngày, nhất là vào những tháng ngày khó khăn nhất của cuộc sống

Một lần nữa, xin trân trọng cảm ơn tất cả!

Hà Nội, tháng 3 năm 2018 Học viên Nguyễn Mai Hoa

MỤC LỤC

DANH MỤC CHỮ VIẾT TẮT TRONG LUẬN VĂN

DANH MỤC CÁC BẢNG, CÁC HÌNH TRONG LUẬN VĂN

ĐẶT VẤN ĐỀ 1

PHẦN 1 TỔNG QUAN 3

1.1 Tổng quan về bệnh lao và lao kháng thuốc 3

1.1.1 Sơ lược về bệnh lao và lao kháng thuốc 3

1.1.2 Phân loại lao kháng thuốc 4

1.1.3 Tình hình dịch tễ bệnh lao và lao kháng thuốc 4

1.1.4 Thuốc điều trị lao kháng thuốc 5

1.2 Tổng quan về bedaquilin 9

1.2.1 Cơ chế tác dụng của bedaquilin 9

1.2.2 Dược động học của bedaquilin 9

1.2.3 Độ an toàn của bedaquilin 11

1.2.4 Hiệu quả của bedaquilin 17

1.2.5 Tình hình cấp phép lưu hành của bedaquilin trên thế giới 17

1.3 Tổng quan về cảnh giác dược 20

1.3.1 Tầm quan trọng của cảnh giác dược 20

1.3.2 Các phương pháp theo dõi cảnh giác dược 21

1.3.3 Hoạt động Cảnh giác Dược trong Chương trình Chống Lao Quốc gia 22

PHẦN 2 ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 24

2.1 Đối tượng nghiên cứu 24

2.2 Phương pháp nghiên cứu 26

2.2.1 Thiết kế nghiên cứu 26

2.2.2 Phương pháp thu thập số liệu 26

2.2.3 Nội dung nghiên cứu 27

2.2.4 Chỉ tiêu đánh giá 28

PHẦN 3 KẾT QUẢ 32

3.1 Đặc điểm bệnh nhân trong mẫu nghiên cứu 32

3.1.1 Đặc điểm về theo dõi điều trị bệnh nhân 32

3.1.2 Đặc điểm chung của bệnh nhân 33

3.1.3 Đặc điểm về bệnh mắc kèm và tình trạng lâm sàng ban đầu của bệnh nhân 34

3.1.4 Đặc điểm về thuốc chống lao trong phác đồ khởi đầu của bệnh nhân 35

3.2 Đặc điểm về biến cố bất lợi xảy ra trên bệnh nhân trong mẫu nghiên cứu 35

3.2.1 Đặc điểm về tình hình xuất hiện biến cố bất lợi chung 35

3.2.2 Đặc điểm về các biến cố bất lợi thường gặp 36

3.2.3 Đặc điểm về các biến cố bất lợi phân loại theo hệ cơ quan chịu ảnh hưởng 37

3.2.4 Đặc điểm về mức độ nghiêm trọng của biến cố bất lợi 38

3.2.5 Đặc điểm về mức độ nặng của biến cố bất lợi 41

3.2.6 Đặc điểm về xử trí biến cố bất lợi 42

3.2.7 Đặc điểm về thay đổi phác đồ điều trị 43

3.2.8 Xác suất tích lũy xuất hiện biến cố bất lợi 44

3.2.9 Đặc điểm về biến cố kéo dài khoảng QTcF 46

3.2.9.1 Tỷ lệ xuất hiện hiện biến cố kéo dài khoảng QTcF theo từng loại bệnh nhân 46

3.2.9.2 Mức độ nặng của biến cố kéo dài khoảng QTcF 47

3.2.9.3 Khoảng tăng QTcF trong quá trình điều trị so với thời điểm ban đầu 48

3.2.9.4 Thời gian duy trì biến cố kéo dài khoảng QTcF 50

3.3 Phân tích các yếu tố ảnh hưởng đến sự xuất hiện một số biến cố bất lợi điển hình 50

3.3.1 Các yếu tố ảnh hưởng đến sự xuất hiện biến cố kéo dài khoảng QTcF 50

3.3.2 Các yếu tố ảnh hưởng đến sự xuất hiện biến cố rối loạn hệ gan mật 53

PHẦN 4 BÀN LUẬN 56

4.1 Đặc điểm bệnh nhân trong mẫu nghiên cứu 56

4.1.1 Đặc điểm về theo dõi điều trị bệnh nhân 56

4.1.2 Đặc điểm chung của bệnh nhân 57

4.1.4 Đặc điểm về thuốc chống lao trong phác đồ khởi đầu của bệnh nhân 59

4.2 Đặc điểm về biến cố bất lợi xảy ra trên bệnh nhân trong mẫu nghiên cứu 60

4.2.1 Đặc điểm về tình hình xuất hiện biến cố bất lợi chung 60

4.2.2 Đặc điểm về các biến cố bất lợi thường gặp 60

4.2.3 Đặc điểm về các biến cố bất lợi phân loại theo hệ cơ quan chịu ảnh hưởng 62

4.2.4 Đặc điểm về mức độ nghiêm trọng, mức độ nặng và mức độ xử trí của biến cố bất lợi 63

4.2.5 Đặc điểm về thay đổi phác đồ điều trị 64

4.2.6 Xác suất tích lũy xuất hiện biến cố bất lợi 65

4.2.7 Đặc điểm về biến cố kéo dài khoảng QTcF 66

4.3 Phân tích các yếu tố ảnh hưởng đến sự xuất hiện một số biến cố bất lợi điển hình 68

4.3.1 Các yếu tố ảnh hưởng đến sự xuất hiện biến cố kéo dài khoảng QTcF 68

4.3.2 Các yếu tố ảnh hưởng đến sự xuất hiện biến cố rối loạn hệ gan mật 68

4.4 Bàn luận về phương pháp nghiên cứu, ưu và nhược điểm của nghiên cứu 70

KẾT LUẬN VÀ ĐỀ XUẤT 74

TÀI LIỆU THAM KHẢO

PHỤ LỤC

DANH MỤC CHỮ VIẾT TẮT TRONG LUẬN VĂN

DANH MỤC CÁC BẢNG TRONG LUẬN VĂN

Bảng 1.1 Các thuốc được khuyến cáo sử dụng trong điều trị lao

kháng rifampicin và MDR-TB theo phân loại mới của TCYTTG năm 2016

đầu/thói quen của bệnh nhân

Bảng 3.13 Các biến cố bất lợi chủ yếu dẫn đến thay đổi phác đồ 43 Bảng 3.14 Tỷ lệ xuất hiện biến cố kéo dài khoảng QTcF theo

từng loại bệnh nhân

47

Bảng 3.15 Mức độ nặng của biến cố kéo dài khoảng QTcF 47

Bảng 3.16 Khoảng tăng QTcF so với giá trí ban đầu qua các thời

Bảng 3.19 Phân tích đa biến các yếu tố ảnh hưởng đến sự xuất hiện

kéo dài khoảng QTcF

52

Bảng 3.20 Phân tích đơn biến các yếu tố ảnh hưởng đến sự xuất

hiện rối loạn hệ gan mật

53

Bảng 3.21 Phân tích đơn biến các yếu tố ảnh hưởng đến sự xuất

hiện rối loạn hệ gan mật

54

DANH MỤC CÁC HÌNH TRONG LUẬN VĂN

Hình 3.1 Tình hình theo dõi điều trị mẫu bệnh nhân qua các thời điểm 32 Hình 3.2 Xác suất tích lũy xuất hiện kéo dài QTcF theo thời gian 45 Hình 3.3 Xác suất tích lũy xuất hiện rối loạn hệ gan mật theo thời gian 45 Hình 3.4 Khoảng tăng QTcF so với ban đầu trong 24 tuần sử dụng BDQ 49 Hình 3.5 Khoảng tăng QTcF so với ban đầu trong 20 tháng điều trị của

phác đồ

49

ĐẶT VẤN ĐỀ

Việt Nam nằm trong 30 nước có số bệnh nhân lao cao nhất thế giới và cũng là một trong 30 nước có gánh nặng bệnh lao kháng đa thuốc (MDR-TB) cao nhất trên toàn cầu [57] Kết quả điều tra lao kháng thuốc toàn quốc lần 4 năm 2011 cho thấy 16,7% bệnh nhân MDR-TB có kháng thêm với nhóm fluoroquinolon (tiền siêu kháng thuốc kháng fluoroquinolon) và 5,6% bệnh nhân MDR-TB là siêu kháng thuốc (extensively drug-resistant tuberculosis - XDR-TB) [36] Đây là đối tượng bệnh nhân khó điều trị, với tỷ lệ thành công thấp và tỷ lệ tử vong cao hơn đáng kể so với các trường hợp MDR-TB thông thường Hơn nữa, Chương trình Chống Lao Quốc gia (CTCLQG) chưa có phác đồ điều trị chuẩn và tài liệu hướng dẫn quản lý những bệnh nhân này

Bedaquilin (BDQ, TMC207) là thuốc chống lao nhóm diarylquinolin - thuốc đầu tiên có cơ chế tác dụng mới, khác với các thuốc chống lao đang sử dụng Dưới sức ép của tình trạng lao kháng thuốc diễn biến phức tạp trên toàn thế giới, bedaquilin là thuốc chống lao đầu tiên được Cơ quan Quản lý Thực phẩm và Dược phẩm Hoa Kỳ (Food and Drug Administration - FDA) phê duyệt khẩn trong vòng 40 năm gần đây mặc dù dữ liệu về độ

an toàn của thuốc này mới chỉ dừng ở thử nghiệm lâm sàng pha IIb [36] Gần 15 tháng sau quyết định của FDA, vào tháng 3 năm 2014, Cơ quan Quản lý Dược phẩm Châu Âu (European Medicines Agency - EMA) cũng đã cấp phép lưu hành BDQ với những giới hạn chỉ định nghiêm ngặt tương tự như của FDA [23] Tính đến cuối tháng 6/2017, đã có 89 quốc gia trên thế giới bắt đầu áp dụng BDQ trong điều trị MDR/XDR-TB dưới nhiều hình thức khác nhau như cứu trợ khẩn cấp ở một số nước Ấn Độ, Nam Phi và Georgia đem lại thêm cơ hội sống cho những bệnh nhân không còn sử dụng được thuốc chống lao nào đủ hiệu quả [58]

Căn cứ trên những bằng chứng cho thấy lợi ích của thuốc mới BDQ đem lại cho bệnh nhân, Việt Nam đã trở thành một trong những quốc gia đầu tiên trên thế giới triển khai

sử dụng thuốc mới BDQ để điều trị lao kháng thuốc trong điều kiện nghiên cứu thăm dò của chương trình chống lao Nghiên cứu đã được Hội đồng Đạo đức của Bộ Y tế thông qua

giác Dược và xử trí biến cố bất lợi chủ động là một trong năm trong nguyên tắc chủ yếu được TCYTTG khuyến cáo trong hướng dẫn chính sách tạm thời cho việc sử dụng BDQ kết hợp với các phác đồ điều trị lao kháng thuốc [50] Trên cơ sở đó, đề tài này được thực hiện nhằm thăm dò độ an toàn của phác đồ có bedaquilin trên bệnh nhân lao tiền siêu kháng thuốc và siêu kháng thuốc ở Việt Nam, với các mục tiêu sau:

1 Phân tích đặc điểm của các biến cố bất lợi xảy ra trên bệnh nhân sử dụng phác

đồ có bedaquilin tại một số cơ sở điều trị lao kháng thuốc tại Việt Nam

2 Phân tích một số yếu tố ảnh hưởng đến sự xuất hiện một số biến cố bất lợi điển hình trên bệnh nhân sử dụng phác đồ có bedaquilin

Kết quả của nghiên cứu hy vọng là căn cứ quan trọng giúp phân tích lợi ích - nguy

cơ của BDQ trong điều trị lao kháng thuốc, đồng thời, đóng góp những thông tin hữu ích, phục vụ việc cập nhật, sửa đổi khuyến cáo và hướng dẫn sử dụng BDQ nói riêng và thuốc chống lao nói chung của TCYTTG

PHẦN 1 TỔNG QUAN

1.1 Tổng quan về bệnh lao và lao kháng thuốc

1.1.1 Sơ lược về bệnh lao và lao kháng thuốc

Bệnh lao là một bệnh nhiễm khuẩn do vi khuẩn lao (Mycobacterium tuberculosis)

gây nên Bệnh lao có thể xảy ra ở tất cả các bộ phận của cơ thể, trong đó lao phổi là thể lao phổ biến nhất (chiếm 80 – 85%) và là nguồn lây chính cho những người xung quanh Ngoài

ra, còn có các thể lao khác như lao màng phổi, lao màng não, lao màng bụng, lao hạch ngoại biên, lạch tiết niệu - sinh dục và lao xương khớp [1]

Vi khuẩn lao có khả năng tồn tại lâu trong môi trường bên ngoài Ở điều kiện tự nhiên vi khuẩn có thể tồn tại tới 3-4 tháng Vi khuẩn lao là loại vi khuẩn hiếu khí và sinh sản chậm Trong điều kiện bình thường, vi khuẩn lao có thể nhân đôi mỗi 20-24 giờ/lần, nhưng cũng có khi hàng tháng, vi khuẩn nằm vùng ở các tổ chức tổn thương trong trạng thái “ngủ” và chỉ khi gặp điều kiện thuận lợi, chúng mới sinh trưởng trở lại Vi khuẩn lao còn có đặc thù là tồn tại dưới nhiều quần thể chuyển hóa khác nhau: có những quần thể sinh trưởng mạnh, nằm ngoài tế bào; có những quần thể vi khuẩn sinh trưởng chậm, từng đợt;

có những vi khuẩn nằm trong tế bào Những quần thể này chịu tác dụng khác nhau, tùy từng thuốc loại chống lao và có khả năng kháng thuốc [11]

Sự lây lan bệnh lao kháng thuốc và bệnh lao còn nhạy cảm với thuốc theo cùng một phương thức Một số quan điểm cho rằng bệnh lao kháng thuốc ít lây truyền hơn bệnh lao còn nhạy cảm thuốc Tuy nhiên, các yếu tố dịch tễ học cho thấy sự lây lan bệnh lao kháng thuốc trầm trọng hơn do tính chất nặng nề và khó điều trị của bệnh [3] Vi khuẩn lao được cho rằng có khả năng kháng thuốc do đột biến trong gen Vi khuẩn kháng rifampicin do đột biến ở gen rpoB mã hóa tổng hợp ARN-polymerase Vi khuẩn kháng isoniazid do đột biến

ở gen Kat G, Inh A, ahp C Vi khuẩn kháng streptomycin và các aminoglycosid do đột biến

ở gen rrS, rpsL hoặc cả hai gen này Vi khuẩn kháng pyrazinamid do đột biến ở gen pnc A [11]

1.1.2 Phân loại lao kháng thuốc

Tình trạng kháng thuốc của bệnh nhân được phân loại theo khái niệm của Tổ chức

Y tế Thế giới Trong đó, các loại kháng thuốc này không loại trừ lẫn nhau [1]:

Lao kháng đơn thuốc: Lao chỉ kháng với duy nhất một thuốc lao hàng một khác

rifampicin

Lao kháng nhiều thuốc: Lao kháng với từ hai thuốc lao hàng một trở lên mà không

cùng đồng thời kháng với isoniazid và rifampicin

Lao đa kháng thuốc (MDR-TB): Lao kháng đồng thời với ít nhất hai thuốc chống lao

là isoniazid và rifampicin

Lao tiền siêu kháng thuốc (pre-XDR-TB): Lao đa kháng có kháng thêm với bất cứ

thuốc nào thuộc nhóm fluoroquinolon hoặc với ít nhất một trong ba thuốc hàng hai dạng tiêm (capreomycin, kanamycin, amikacin)

Lao siêu kháng thuốc (XDR-TB): Lao đa kháng có kháng thêm với bất cứ thuốc nào

thuộc nhóm fluoroquinolon và với ít nhất một trong ba thuốc hàng hai dạng tiêm (capreomycin, kanamycin, amikacin)

Lao kháng rifampicin: Lao kháng với rifampicin, có hoặc không kháng thêm với các

thuốc lao khác kèm theo (có thể là kháng đơn thuốc, kháng nhiều thuốc, đa kháng thuốc hoặc siêu kháng thuốc)

1.1.3 Tình hình dịch tễ bệnh lao và lao kháng thuốc

Theo báo cáo mới nhất của TCYTTG, trong năm 2016, thế giới có khoảng 10,4 triệu

ca lao mới mắc và khoảng 1,3 triệu người tử vong vì căn bệnh này Tỷ lệ điều trị lao thành công khoảng 83% đối với lao thường, 54% đối với MDR-TB và 30% đối với XDR-TB Mặc dù tỷ lệ tử vong do lao giảm khoảng 3% mỗi năm trên toàn cầu nhưng đến năm 2016, lao vẫn nằm trong 9 nguyên nhân hàng đầu gây tử vong Cùng với lao đồng nhiễm HIV, lao kháng thuốc là một vấn đề nghiêm trọng trên toàn cầu Ước tính trên thế giới, năm 2015

có thêm 490.000 ca mắc MDR-TB mới và thêm 110.000 người mắc lao kháng rifampicin

Ấn Độ, Trung Quốc và Liên bang Nga có số bệnh nhân MDR-TB chiếm đến 47% trong tổng cộng 580.000 ca MDR-TB này [57]

Việt Nam nằm trong 30 nước có số bệnh nhân lao cao nhất thế giới và cũng là một trong 30 nước có gánh nặng bệnh lao kháng đa thuốc cao nhất trên toàn cầu [57] Kết quả điều tra lao kháng thuốc toàn quốc lần 4 năm 2011 cho thấy 16,7% bệnh nhân MDR-TB có kháng thêm với nhóm fluoroquinolon (tiền siêu kháng thuốc kháng fluoroquinolon) và 5,6% bệnh nhân MDR-TB là siêu kháng thuốc (extensively drug-resistant tuberculosis - XDR-TB) [36] Bệnh lao là gánh nặng cho gia đình cũng như toàn xã hội nói chung, với ước tính một gia đình có người chết sớm do lao có thể mất tới 15 năm thu nhập, ảnh hưởng đến thu nhập quốc dân và chỉ số phát triển con người của quốc gia [9] Hiện nay, công tác chống lao đang nhận được sự quan tâm và đầu tư đặc biệt của Đảng và Nhà nước Toàn bộ ngân sách giải quyết lao kháng thuốc hiện nay đang được tài trợ toàn bộ Ngày 17 tháng 3 năm 2014, Chính phủ cũng đã chính thức phê duyệt Chiến lược Quốc gia phòng, chống lao đến năm 2020 và tầm nhìn năm 2030 Theo mục tiêu đó, Việt Nam dự kiến giảm tỷ lệ hiện mắc lao từ 187/100.000 dân năm 2015 xuống còn 131/100.000 dân vào năm 2020 và giảm

tử vong do lao từ 18/100.000 dân năm 2015 xuống còn 100.00 dân vào năm 2020 [13]

1.1.4 Thuốc điều trị lao kháng thuốc

Vào năm 2016, TCYTTG đã đề xuất cách phân loại mới các thuốc chống lao để điều trị lao kháng rifampicin và MDR-TB Cách phân loại này giúp các nhà lâm sàng thuận tiện hơn trong việc lựa chọn phác đồ phù hợp hơn với bệnh nhân Theo đó, phác đồ điều trị lao kháng rifampicin hoặc MDR-TB quy ước sẽ có tối thiểu 5 thuốc trong giai đoạn tấn công, bao gồm pyrazinamid và bốn thuốc còn lại được chọn từ các thuốc chính điều trị MDR-TB, bao gồm 1 thuốc nhóm A, 1 thuốc nhóm B và tối thiểu 2 thuốc nhóm C Trong trường hợp không có đầy đủ tối thiểu các thuốc có hiệu quả ở trên, có thể lựa chọn các hoạt chất ở nhóm D2 hoặc D3 để thêm vào phác đồ đủ 5 thuốc Trong khi chờ kết quả từ thử nghiệm lâm sàng pha III, BDQ vẫn được giữ ở nhóm D2 và được khuyến cáo có thể được thêm vào phác đồ MDR-TB chính cho bệnh nhân người lớn Cụ thể các thuốc điều trị lao kháng thuốc được trình bày trong bảng 1.1 [56]

Bảng 1.1 Các thuốc được khuyến cáo sử dụng trong điều trị lao kháng rifampicin và

MDR-TB theo phân loại mới của TCYTTG năm 2016

A Nhóm fluoroquinolon Levofloxacin

Moxifloxacin Gatifloxacin

Lfx Mfx Gfx

B Thuốc tiêm hàng hai Amikacin

Capreomycin Kanamycin Streptomycin1

Clofazimin

Eto/Pto Cs/Trd Lzd Cfz

D3 p-aminosalicylic acid

Imipenem-cilastatin Meropenem

Amoxicilin/clavulanat (Thiocetazon2)

PAS Ipm Mpm Amx-Clv (T)

1 Streptomycin chỉ được sử dụng trong trường hợp không sử dụng được ba thuốc tiêm còn lại và không có bằng chứng

đề kháng thuốc này; 2 Chỉ sử dụng khi bệnh nhân có HIV âm tính

Trước đây, các thuốc chống lao được phân loại thành năm nhóm dựa trên hiệu quả,

độ an toàn và kinh nghiệm sử dụng trên lâm sàng của mỗi nhóm [51] Cụ thể các nhóm và thuốc trong mỗi nhóm được trình bày trong bảng 1.2

Bảng 1.2 Các thuốc lao phân loại theo khuyến cáo của TCYTTG năm 2014

Nhóm 1 Các thuốc hàng 1 dùng

đường uống

Isoniazid Rifampicin Ethambutol Pyrazinamid Rifabutin Rifapentin

H (hoặc INH)

R (hoặc RIF)

Z (hoặc PZA)

E (hoặc EMB) Rfb

Rpt

Nhóm 2 Các thuốc chống lao

dạng tiêm

Streptomycin Kanamycin Amikacin Capreomycin

Lfx Mfx Gfx

Nhóm 4 Các thuốc chống lao

hàng hai có tác dụng kìm khuẩn

dùng đường uống

Ethionamid Prothionamid Cycloserin Terizidon Acid para-aminosalicylic Natri para-aminosalicylic

Eto Pto

Cs Trd PAS PAS-Na

Nhóm 5 Các thuốc chống lao có

dữ liệu về hiệu quả và/hoặc an

toàn dài hạn trong điều trị lao

kháng thuốc còn hạn chế (bao

Bedaquilin Delamanid Linezolid Clofazimin

Bdq Dlm Lzd Cfz

gồm cả những thuốc chống lao

mới)

Amoxicilin/clavulanat Imipenem/cilastatin Meropenem

Isoniazid liều cao Thiocetazon Clarithromycin

Amx/Clv Imp/Cln Mpn

H liều cao

T Clr

Dựa trên các nhóm thuốc này và khuyến cáo của TCYTTG, phác đồ cá nhân hóa cho bệnh nhân pre-XDR-TB và XDR-TB tại Việt Nam được xây dựng theo các nguyên tắc dưới đây [1]:

- Sử dụng pyrazinamid và các thuốc thuộc nhóm 1 còn hiệu lực

- Sử dụng một thuốc tiêm còn nhạy cảm và có thể sử dụng trong thời gian dài (12 tháng hoặc trong suốt liệu trình) Nếu có kháng với tất cả các thuốc tiêm thì khuyến cáo sử dụng loại thuốc mà bệnh nhân chưa từng sử dụng hoặc không sử dụng thuốc tiêm

- Nếu bệnh nhân có nguy cơ dị ứng với thuốc tiêm có hiệu lực, cân nhắc việc sử dụng theo đường khí dung

- Sử dụng fluoroquinolon thế hệ sau như moxifloxacin

- Sử dụng tất cả các thuốc nhóm 4 chưa được sử dụng rộng rãi trong phác đồ điều trị trước đây có thể có hiệu lực

- Bổ sung hai hoặc nhiều thuốc nhóm 5 (xem xét việc bổ sung BDQ)

- Xem xét việc bổ sung các thuốc có thể sử dụng dưới dạng cứu trợ khẩn cấp (compassionate use) nếu được TCYTTG phê duyệt

- Cân nhắc việc sử dụng Isoniazid liều cao nếu kết quả kháng sinh đồ không kháng hoặc kháng ít với gen kat G

1.2 Tổng quan về bedaquilin

1.2.1 Cơ chế tác dụng của bedaquilin

Bedaquilin (BDQ, TMC207) là thuốc chống lao nhóm diarylquinolin - thuốc đầu tiên có cơ chế tác dụng mới, khác với các thuốc chống lao đang sử dụng BDQ được phát

hiện qua quá trình sàng lọc trên 70.000 hợp chất có hoạt tính ức chế Mycobacterium smegmatis - một loại vi khuẩn hiếu khí Gram (+) hoại sinh tăng trưởng nhanh, thường được

sử dụng trong mô hình gây bệnh lao ở điều kiện thí nghiệm [33] BDQ có khả năng ức chế enzym sinh tổng hợp ATP (ATP synthase) - một loại enzym cần thiết cho việc cung cấp năng lượng cho các vi khuẩn lao Ngoài ra, BDQ có khả năng ức chế sao chép chủ động

của các chủng thuần chủng và của M tuberculosis đa kháng thuốc [29] Với đích tác dụng

và cơ chế khác biệt như trên, khả năng kháng chéo của BDQ với các thuốc chống lao khác được giảm thiểu Thêm vào đó, BDQ có ái lực với ATP synthase của vi khuẩn cao gấp 20.000 lần so với ATP synthase của người, vì vậy, đích tác dụng của thuốc có tính chọn lọc cao [27]

Hình 1.1 Công thức hóa học của bedaquilin

1.2.2 Dược động học của bedaquilin

Hấp thu: BDQ hấp thu tốt qua đường uống và đạt nồng độ tối đa (Cmax) trong huyết thanh sau 4 - 6 giờ dùng thuốc Sau khi dùng liều được khuyến cáo 400 mg/ngày, Cmax đạt được khoảng 5,5 mg/L và AUC0-24h khoảng 65 mg x h/L [35] Cmax và diện tích dưới đường cong (AUC) tăng tỷ lệ theo liều dùng trong khoảng 10 đến 700 mg khi dùng liều đơn và trong khoảng 25 - 400 mg x 1 lần/ngày khi dùng liều lặp lại Thức ăn làm tăng gấp đôi sinh

khả dụng của BDQ so với uống khi đói, vì vậy, BDQ được khuyến cáo sử dụng cùng thức

ăn để tăng sinh khả dụng đường uống [46]

Phân bố: BDQ liên kết với protein huyết tương với tỷ lệ trên 99.9% Tỷ lệ này đối

với chất chuyển hóa chính của BDQ là 99,7% [46] Trên động vật, BDQ và chất chuyển hóa này của BDQ phân bố rộng rãi vào tất cả các mô nhưng phân bố vào não bộ thấp [35]

Chuyển hóa: BDQ được chuyển hóa qua gan bởi CYP3A4 thành chất chuyển hóa

N-monodesmethyl (M2) có hoạt tính kháng khuẩn thấp hơn 5 lần so với BDQ Do đó, việc

sử dụng đồng thời BDQ với các thuốc khác gây cảm ứng enzym (ví dụ: rifampicin) hoặc

ức chế hệ enzym (ví dụ: các thuốc ức chế protease, các kháng sinh nhóm macrolid) có thể dẫn đến giảm hoặc tăng nồng độ BDQ trong huyết thanh, làm ảnh hưởng hiệu quả điều trị

hoặc tăng nguy cơ biến cố bất lợi [25] In vitro, BDQ không cảm ứng CYP3A4, 1A2, 2C9

hoặc 2C19 và không gây ứng ức chế CYP isoenzym nào dẫn đến sự thay đổi nồng độ thuốc

có ý nghĩa lâm sàng BDQ không ức chế đáng kể P-glycoprotein [46]

Thải trừ: Chất chuyển hóa chính của BDQ (M2) được thải trừ chủ yếu qua phân và

chỉ 1 - 4% thải trừ qua nước tiểu Đáng lưu ý , BDQ có mô hình phân bố nhiều pha và nửa đời thải trừ kéo dài khoảng 5,5 tháng [25] Thời gian bán thải của BDQ và chất chuyển hóa M2 kéo dài có khả năng do các hợp chất này được giải phóng chậm từ các mô ngoại vi xuất phát từ đặc tính cation lưỡng tính của cả hai chất [46] Thời gian bán thải kéo dài tiềm tàng nguy cơ xuất hiện biến cố bất lợi cho bệnh nhân ngay khi cả dừng thuốc này Ngoài ra, việc phơi nhiễm với thuốc ở nồng độ thấp và hằng định trong thời gian dài cũng có thể dẫn đến hậu quả bùng phát kháng thuốc [35]

Các dữ liệu về dược động học nói trên chỉ mới được nghiên cứu trên đối tượng người lớn và chưa có dữ liệu trên đối tượng trẻ em và người cao tuổi Dược động học của BDQ không bị ảnh hưởng bởi suy thận mức độ trung bình đến nặng (độ thanh thải trong khoảng 39,8 - 227 mL/ph) Không cần hiệu chỉnh liều BDQ cho đối tượng suy gan hoặc thận mức

độ trung bình nhưng cần thận trọng ở các đối tượng có bệnh lý này nặng [35]

1.2.3 Độ an toàn của bedaquilin

1.2.3.1 Dữ liệu về độ an toàn của bedaquilin từ các thử nghiệm lâm sàng trong phát triển thuốc mới

Từ năm 2005 đến năm 2012 đã có 11 nghiên cứu pha I đã được tiến hành, trong đó, thông tin về độ an toàn và khả năng dung nạp của BDQ được phân tích từ dữ liệu gộp của

8 thử nghiệm lâm sàng gồm tổng số 189 người tình nguyện khỏe mạnh tham gia Mỗi ứng viên trong các thử nghiệm được sử dụng đơn liều BDQ hoặc kết hợp BDQ với các thuốc khác trong phác đồ, với chế độ liều chế độ liều BDQ từ 100 mg đến 800 mg/ngày Kết quả cho thấy phần lớn các biến cố ảnh hưởng đến thần kinh (24,3%) và hệ tiêu hóa (16,9%), đồng thời, không ghi nhận trường hợp nào tử vong hoặc gặp biến cố bất lợi nghiêm trọng Đau đầu, chóng mặt, khô miệng, tiêu chảy, mệt mỏi, tăng acid uric máu và phát ban trên da

là các biến cố được ghi nhận nhiều nhất (với tần suất trên 5% số đối tượng) [29]

Sau các thử nghiệm lâm sàng pha I, một nghiên cứu pha IIa (được ký hiệu là C202)

đã được tiến hành trên tổng số 75 bệnh nhân, trong đó có 45 bệnh nhân sử dụng BDQ đơn độc trong vòng 7 ngày ở các mức liều từ 25 mg đến 400 mg/ngày Trong các chế độ liều này, liều 400 mg/ngày được ghi nhận mang lại hiệu quả ức chế vi khuẩn tương đương rifampicin 600 mg và isoniazid 300 mg trong cùng thời gian sử dụng thuốc Không có bệnh nhân nào tử vong trong 7 ngày dùng thuốc Có hai bệnh nhân trong nhóm sử dụng 400 mg BDQ đã tử vong trong thời gian duy trì điều trị lao với phác đồ có chứa isoniazid, rifampicin, pirazinamid và ethambutol nhưng không trường hợp nào tìm ra mối liên quan với việc sử dụng BDQ trước đó Tỷ lệ xảy ra biến cố bất lợi ở nhóm sử dụng BDQ và nhóm

sử dụng thuốc chống lao khác tương đương nhau Tuy nhiên, giá trị QTcF tăng trung bình khoảng trên 10 ms vào ngày thứ 7 ở nhóm dùng rifampicin, isoniazid, BDQ liều 400 mg và BDQ liều 100 mg nhưng không ghi nhận được trường hợp nào kéo dài QT và QTc bệnh lý [39]

Có hai nghiên cứu pha IIb đã đóng vai trò then chốt trong việc cung cấp dữ liệu cho quá trình phê duyệt ưu tiên của BDQ tại các cơ quan quản lý dược phẩm bao gồm một thử nghiệm ngẫu nhiên có đối chứng được chia làm hai giai đoạn (được ký hiệu là C208 giai

đoạn 1 và C208 giai đoạn 2) và một nghiên cứu đơn nhóm, nhãn mở được ký hiệu là C209 Giai đoạn 1 của nghiên cứu C208 được tiến hành trên 47 bệnh nhân lao phổi kháng thuốc được thêm BDQ hoặc placebo vào phác đồ điều trị trong 8 tuần đầu và theo dõi liên tục hai nhóm bệnh nhân trong 2 năm [20] Giai đoạn 2 của nghiên cứu tiến hành trên 160 bệnh nhân lao phổi kháng thuốc mới, có kết quả cấy đờm dương tính, trong đó, các bệnh nhân được phân nhóm ngẫu nhiên sử dụng hoặc placebo hoặc BDQ 400 mg/1 lần/ngày trong vòng 2 tuần tuần đầu và 200 mg x 3 lần/tuần trong 22 tuần tiếp theo kết hợp với phác đồ nền Các bệnh nhân trong giai đoạn 2 của nghiên cứu C208 được theo dõi liên tục trong

120 tuần kể từ khi bắt đầu điều trị [21] Nghiên cứu C209 được tiến hành đa trung tâm trên

233 bệnh nhân được chẩn đoán mới hoặc đã từng điều trị MDR-TB trước đây (bao gồm cả pre-XDR-TB và XDR-TB) Các bệnh nhân được sử dụng BDQ trong 24 tuần kết hợp với phác đồ nền và theo dõi trong tối đa 120 tuần [38]

Độ an toàn và hiệu quả của BDQ trong phác đồ MDR-TB ngắn thời gian (6 và 9 tháng) so với phác đồ chuẩn hóa được TCYTTG đang khuyến cáo hiện nay (phác đồ rút ngắn) đang được nghiên cứu trong giai đoạn 2 của thử nghiệm lâm sàng pha III STREAM Việc thu dung bệnh nhân của nghiên cứu này được bắt đầu từ tháng 3/2016 và các kết quả đầu tiên dự kiến sẽ được công bố trong năm 2020 Một nghiên cứu khác đánh giá việc sử dụng BDQ trên đối tượng trẻ em để điều trị MDR-TB cũng đang được triển khai tại Philippin, Liên bang Nga và Nam Phi BDQ còn nằm trong thử nghiệm lâm sàng sử dụng phác đồ điều trị XDR-TB hoặc MDR-TB không dung nạp thuốc bao gồm toàn bộ các thuốc dùng đường uống Nghiên cứu về việc sử dụng BDQ trong lao còn nhạy cảm với thuốc cũng mới bắt đầu [57]

Một số kết quả điển hình về độ an toàn của BDQ được ghi nhận từ ba nghiên cứu pha 2b bao gồm:

Tử vong

Tỷ lệ tử vong ở nhóm bệnh nhân điều trị bằng BDQ cao hơn đáng kể so với nhóm

sử dụng placebo Phân tích gộp dữ liệu của nghiên cứu C208 giai đoạn 1 và 2 cho thấy có tổng số 12/102 trường hợp (11,8%) tử vong ở nhóm dùng BDQ so với chỉ có 4/105 (3,8%)

tử vong trong nhóm dùng placebo Trong số 12 bệnh nhân tử vong có dùng BDQ, 7 đối tượng đang trong thời gian thử nghiệm và 3 đối tượng tử vong sau khi đã rút khỏi nghiên cứu [25] Ba trong số 12 trường hợp tử vong ở nghiên cứu C208 giai đoạn 2 có liên quan đến các biến cố bất lợi trên gan mức độ 3 hoặc 4 Nguyên nhân gây tử vong của các bệnh nhân còn lại thường gặp nhất là do lao, với kết quả vi khuẩn học cuối cùng của bệnh nhân

là thất bại âm hóa đờm hoặc dương tính lại [21]

Có 16 trong số 233 bệnh nhân (6,9%) tử vong trong nghiên cứu C209, trong đó, có

4 trường hợp tử vong sau khi đã rút khỏi nghiên cứu và 3 trường hợp tử vong trong giai đoạn dùng BDQ Nguyên nhân tử vong của 9 trong 16 bệnh nhân liên quan chủ yếu đến bệnh lao, với 8/9 trường hợp thất bại âm hóa đờm hoặc dương tính trở lại Bốn trường hợp còn lại tử vong do các rối loạn hô hấp và được nhận định không liên quan đến BDQ [38]

Các biến cố bất lợi thường gặp:

Kết quả nghiên cứu giai đoạn 1, 2 của nghiên cứu C208 cho thấy tỷ lệ bệnh nhân xuất hiện tối thiểu một biến cố ở nhóm dùng BDQ và nhóm dùng placebo lần lượt là 96,1%

và 95,2%, trong đó, tỷ lệ tương ứng xảy ra biến cố ở mức độ 3 và 4 là 27,5% và 22,9% Các biến cố thường gặp nhất có tỷ lệ xuất hiện trên 10% bao gồm: buồn nôn (38,0%), nôn (25,3%), đau đầu (27,8%), mất ngủ (13,9%), chóng mặt (12,7%), giảm thính lực (11,4%), ngứa (12,7%), đau khớp (32,9%) và tăng acid uric máu (10,8%) Không có sự khác biệt về

tỷ lệ xuất hiện biến cố giữa hai nhóm dùng BDQ và nhóm dùng placebo [25] Phần lớn các báo cáo về biến cố bất lợi gặp ở nghiên cứu C209 tương tự như trong nghiên cứu C208 như tăng acid uric máu (21,0%), đau khớp (12,4%), buồn nôn (11,6%), nôn (9%) và đau đầu (9%) [38]

Độ an toàn trên gan:

Trong phân tích của nghiên cứu C208 giai đoạn 1, 2, biến cố bất lợi trên gan được xác định bởi những bất thường về gan ghi nhận ở nhóm bệnh nhân sử dụng BDQ nhiều hơn

so với nhóm sử dụng placebo (8,8% ở nhóm dùng BDQ so với 1,9% ở nhóm sử dụng placebo) [25] Các biến cố bất lợi xảy ra trên gan trong giai đoạn dùng BDQ là 11,6% trong nghiên cứu C209 [38]

Đánh giá chức năng gan theo “nguyên tắc Hy” (chỉ số AST hoặc ALT cao nhất trên

3 lần giới hạn bình thường trên đồng thời với tăng bilirubin trên 2 lần giới hạn bình thường trên) trong nghiên cứu C208 giai đoạn 2 cho thấy tỷ lệ gặp biến cố trên gan ở nhóm bệnh nhân sử dụng BDQ cao hơn so với nhóm sử dụng placebo (9 bệnh nhân (8,8%) so với 4 bệnh nhân (3,8%)) Ba bệnh nhân (có tiền sử bị tăng enzym gan) được ghi nhận xảy biến

cố bất lợi trên gan và bắt buộc ngừng sử dụng BDQ kéo dài Đánh giá tăng enzym gan

“nguyên tắc Hy” trên các bệnh nhân của nghiên cứu C209 cho thấy có tổng 22 bệnh nhân (9,4%) tăng enzym gan, trong đó có 9 bệnh nhân được ghi nhận tăng trong suốt quá trình điều trị, 13 bệnh nhân tăng enzym gan trong giai đoạn sử dụng kết hợp BDQ [16]

Độ an toàn trên tim:

Trong cả 2 giai đoạn 1, 2 của nghiên cứu C208, QTcF bị kéo dài ở cả 2 nhóm dùng BDQ và nhóm dùng placebo nhưng được ghi nhận xảy ra nhiều hơn ở nhóm sử dụng BDQ, với tỷ lệ bệnh nhân có giá trị QTcF trong khoảng 450 ms đến 500 ms ở nhóm dùng BDQ

và placebo lần lượt là 22,5% và 6,7% Giá trị trung bình lớn nhất của QTcF tăng so với thời điểm trước uống thuốc ở nhóm BDQ là 15,4ms (ở tuần thứ 24) và 7,7ms ở nhóm sử dụng placebo (ở tuần thứ 20) Sau khi kết thúc giai đoạn sử dụng BDQ (tuần thứ 24), độ tăng QTcF có xu hướng giảm dần [25]

Giá trị trung bình lớn nhất của QTcF tăng so với thời điểm trước uống thuốc ghi nhận được trong nghiên cứu C209 là 14,2 ms Giá trị QTcF trung bình tăng < 10 ms khi được ngừng BDQ Ở tuần thứ 24, bệnh nhân sử dụng đồng thời phác đồ phối hợp chứa clofazimin có giá trị QTcF tăng trug bình là 31,9 ms so với chỉ 12,3 ms ở nhóm không dùng cùng clofazimin Có 2 bệnh nhân trong điều trị có xuất hiện QTcF > 500ms và trong phác

đồ điều trị ban đầu của hai bệnh nhân này đều có clofazimin Một trong 2 bệnh nhân này

có giảm kali máu độ 2 tại thời điểm xảy ra tăng QTcF [38]

Ngoài kéo dài khoảng QTcF, không ghi nhận được trường hợp xoắn đỉnh nào trong

cả hai giai đoạn của nghiên cứu C208 và nghiên cứu C209 [25] Có một trường hợp tử vong

ở nhóm dùng BDQ trong nghiên cứu C208 do nhồi máu cơ tim trong giai đoạn 1 của nghiên cứu C208 [20]

1.2.3.2 Dữ liệu về độ an toàn của bedaquilin từ các nghiên cứu lâm sàng khác

Mặc dù các thử nghiệm lâm sàng pha III mới đang được tiến hành nhưng dữ liệu từ các nghiên cứu đa quốc gia khác cũng có thể cung cấp những thông tin đáng lưu ý về độ an toàn của phác đồ có BDQ Gần đây, đề rà soát các bằng chứng mới liên quan đến BDQ phục vụ sửa đổi hướng dẫn chính sách tạm thời, TCYTTG đã tiến hành rà soát tổng thể y văn và ghi nhận được 5 nghiên cứu thuần tập có bệnh nhân điều trị bằng BDQ trong 6 tháng kết hợp với phác đồ nền điều trị lao kháng thuốc Năm nghiên cứu này bao gồm: một nghiên cứu pha II, nhãn mở, đơn nhóm, đa trung tâm tiến hành bởi nhà sản xuất thuốc (chính là nghiên cứu 209) (233 bệnh nhân); một nghiên cứu hồi cứu bệnh nhân sử dụng BDQ dưới dạng cứu trợ khẩn cấp ở Pháp (45 bệnh nhân); các nghiên cứu khác tại Nam Phi (195 bệnh nhân, trong đó, đã công bố dữ liệu liên quan 91 bệnh nhân), Georgia (30 bệnh nhân) và Amenia (62 bệnh nhân) Sau khi loại 28 trường hợp có thông tin không đáng tin cậy hoặc

bị rút khỏi nghiên cứu C209, dữ liệu về độ an toàn được phân tích trên tổng số 537 bệnh nhân từ 5 nghiên cứu thuần tập Kết quả cho thấy, khoảng 92% bệnh nhân xuất hiện tối thiểu một biến cố và 20,8% xuất hiện biến cố ở mức độ nặng Các biến cố thường gặp nhất

là trên tiêu hóa (chiếm 14%), chuyển hóa (chiếm 8,5%) và thần kinh trung ương (chiếm 8,5%) Kéo dài QTcF trên 500 ms xảy ra ở 24 bệnh nhân (chiếm 4,7%) Dữ liệu về sử dụng BDQ trên 6 tháng còn hạn chế và chưa cho phép rút ra kết luận về ảnh hưởng của BDQ lên kéo dài QTcF khi sử dụng thuốc này trên 6 tháng Về tình hình tử vong, có tổng số 56 bệnh nhân tử vong trong 5 nghiên cứu thuần tập trên Trong đó, đa số bệnh nhân tử vong trong khoảng thời gian từ tháng thứ 6 đến tháng thứ 26 (chiếm 57,1%) hoặc trong sáu tháng điều trị đầu tiên (32,1%) Tỷ lệ bệnh nhân tử vong có đồng nhiễm HIV (13,0%) cao hơn đáng

kể so với bệnh nhân không mắc HIV (8,8%) Phần lớn các trường hợp tử vong do diễn tiến nặng của bệnh lao (chiếm 32,1%) 33,9% các trường hợp tử vong không nêu rõ nguyên nhân và tình trạng dẫn tới biến cố nghiêm trọng này Các trường hợp tử vong còn lại có liên quan đến rối loạn trên hệ tim mạch, thần kinh trung ương, tiết niệu, đột tử, chấn thương hoặc tử tự [58]

Phân tích cụ thể hơn nghiên cứu thuần tập được tiến hành tại Pháp, có 33 bệnh nhân

sử dụng phác đồ có BDQ chuẩn (trong 24 tuần) và 12 bệnh nhân có kéo dài thời gian sử dụng BDQ thêm 3 tuần dựa trên đánh giá thực tế nhu cầu điều trị của mỗi bệnh nhân Kết quả cho thấy nhóm sử dụng phác đồ BDQ chuẩn và nhóm có kéo dài thời gian dùng BDQ không có sự khác biệt về tỷ lệ gặp biến cố bất lợi chung cũng như biến cố bất lợi nghiêm trọng, bao gồm cả tăng enzym gan Đồng thời, giữa hai nhóm cũng không có sự khác biệt

về tỷ lệ xuất hiện kéo dài QTcF và tỷ lệ có QTcF > 500 ms Các kết quả khác đáng lưu ý

về nghiên cứu này bao gồm tỷ lệ rất cao bệnh nhân xuất hiện tối thiểu một biến cố bất lợi (98%) trong đó có đến 82% bệnh nhân phải dừng tối thiếu một thuốc do tác dụng không mong muốn Hơn một nửa số bệnh nhân trong nghiên cứu xuất hiện bệnh thần kinh ngoại

vi, một biến chứng thường gặp khi sử dụng linezolid kéo dài Nghiên cứu cũng này cũng ghi nhận tỷ lệ kéo dài khoảng QTcF > 500 ms cao hơn so với các nghiên cứu khác, với 11% bệnh nhân xuất hiện biến cố này nhưng không có bệnh nhân nào xuất hiện loạn nhịp hoặc

có triệu chứng lâm sàng của biến cố bất lợi trên tim mạch Giá trị trung bình lớn nhất của QTcF tăng so với thời điểm trước uống thuốc cao hơn đáng kể ở những bệnh nhân có dùng liều cao moxifloxacin nhưng việc tăng QTcF > 600 ms hoặc QTcF > 500 ms đều không liên quan đến việc sử dụng đồng thời moxifloxacin ở liều 800 mg/ngày sau khi hiệu chỉnh các yếu tố về tuổi, giới và sử dụng đồng thời các thuốc gây kéo dài khoảng QT khác [26]

Trong khi nghiên cứu thuần tập ở Pháp chỉ có một tỷ lệ nhỏ đồng nhiễm HIV (4,4%) thì nghiên cứu tại Nam Phi lại có số bệnh nhân đồng nhiễm HIV tương đối cao (chiếm 59,3%) Kết quả cho thấy không có trường hợp độc tính trên gan hoặc thận nặng được báo cáo trong thời gian nghiên cứu, bao gồm cả ở bệnh nhân đồng nhiễm HIV đang sử dụng phác đồ ARV có nevirapin (NVP) và tenofovir (TDF) Trong nghiên cứu này, giá trị QTcF tăng so với trước khi uống thuốc tương đối nhỏ hoặc không tăng, tuy nhiên, giá trị này tăng khoảng 10 - 15 ms ở nhóm có dùng đồng thời BDQ với moxifloxacin Nghiên cứu ghi nhận

3 trường hợp kéo dài QTcF > 500 ms và 1 trường hợp cần ngừng BDQ do xảy ra rung nhĩ Ngoài ra, còn có ba trường hợp rối loạn tâm thần, ảo giác đều ở những bệnh nhân có sử dụng terizidon trong phác đồ [34]

1.2.4 Hiệu quả của bedaquilin

Bằng chứng hiện tại về hiệu quả lâm sàng của BDQ chủ yếu dựa trên các nghiên cứu lâm sàng pha II, đặc biệt là các nghiên cứu pha IIb Trong nghiên cứu C208 giai đoạn 1, BDQ làm giảm đáng kể thời gian âm hóa đờm trong 24 tuần (tỷ suất nguy cơ (HR) 2,253; khoảng tin cậy 95%: 4,08 - 4,71, p = 0,031), với tỷ lệ này ở nhóm sử dụng BDQ là 81% và

ở nhóm sử dụng placebo chỉ 65% [20] Dữ liệu này đã hỗ trợ cho việc khởi động giai đoạn

2 của nghiên cứu C208 Trong giai đoạn 2 của nghiên cứu, BDQ tiếp tục chứng minh được hiệu quả làm giảm thời gian âm hóa đờm khi so sánh với placebo, từ 125 ngày còn 83 ngày (HR 2,44; khoảng tin cậy 95%: 1,57 - 3,80, p < 0,0001) Tỷ lệ âm hóa đờm cũng tăng lên đáng kể, với tỷ lệ tương ứng giữa nhóm dùng BDQ và nhóm dùng placebo lần lượt ở các thời điểm trên là 79% so với 58%, p = 0,008 ở tuần thứ 24 và 62% so với 44%, p = 0,04 ở tuần thứ 120 Theo định nghĩa về hiệu quả điều trị MDR-TB của WHO, tỷ lệ khỏi ở tuần thứ 120 là 58% ở nhóm dùng BDQ và 32% ở nhóm dùng placebo (p = 0,003) [21] Trong nghiên cứu C209, thời gian âm hóa đờm trung bình là 57 ngày Hiệu quả âm hóa đờm ở tuần thứ 24 có khả năng giữ bền vững và có thể liên quan đến tỷ lệ lớn bệnh nhân duy trì được tác dụng này ở tuần thứ 120 Tỷ lệ âm hóa đờm chung ở tuần thứ 120 là 72,2% Tỷ lệ này ở các nhóm bệnh nhân MDR-TB, pre-XDR-TB và XDR-TB lần lượt là 73,1%, 70,5%

và 62,2% [38]

Trong tổng số 391 bệnh nhân được thu dung vào năm nghiên cứu thuần tập đa quốc gia được trình bày ở trên, tỷ lệ âm hóa đờm ở tháng thứ 6 là 79,7% (khoảng tin cậy 95%: 75,2 - 83,5) Hiệu quả điều trị cuối cùng chỉ được đánh giá dựa trên nghiên cứu tại Pháp, Nam Phi và nghiên cứu C209 Hai nghiên cứu còn lại có số lượng bệnh nhân theo dõi được tối thiểu 18 - 20 tháng rất ít nên không phù hợp để đánh giá Kết quả cho thấy, ở thời điểm kết thúc theo dõi (18 - 24 tháng), tỷ lệ khỏi là 63,8%, tỷ lệ tử vong là 10,6% [58]

1.2.5 Tình hình cấp phép lưu hành của bedaquilin trên thế giới

Dưới sức ép của tình trạng lao kháng thuốc ngày càng diễn biến phức tạp trên toàn thế giới, vào tháng 12 năm 2012, mặc dù dữ liệu về độ an toàn của BDQ mới chỉ dừng lại thử nghiệm lâm sàng pha IIb nhưng FDA Hoa Kỳ đã phê duyệt sử dụng BDQ phối hợp

trong phác đồ điều trị bệnh lao phổi đa kháng thuốc (phác đồ có tối thiểu 4 thuốc) theo quy trình phê duyệt khẩn Tuy nhiên, FDA Hoa Kỳ cũng yêu cầu chỉ chỉ định BDQ cho bệnh nhân từ 18 tuổi trở lên, bệnh nhân không đáp ứng với các phác đồ điều trị khác và cần có

sự giám sát chặt chẽ của cán bộ y tế [17] Gần 15 tháng sau quyết định của FDA, vào tháng

3 năm 2014, Cơ quan Quản lý Dược phẩm Châu Âu (European Medicines Agency - EMA) cũng đã cấp phép cho BDQ lưu hành thuốc này với những giới hạn chỉ định nghiêm ngặt tương tự FDA Hoa Kỳ [23] Hiện nay trên thế giới, BDQ được sử dụng điều trị MDR/XDR-

TB dưới nhiều hình thức khác nhau, như sử dụng dưới dạng cứu trợ khẩn cấp, sử dụng trong khuôn khổ chương trình chống lao mở rộng, sử dụng trong các chương trình từ thiện, bãi

bỏ thuế quan hoặc thuốc được cấp phép lưu hành trên thị trường [54], [58] Tính đến cuối tháng 6/2017, đã có 89 nước và vùng lãnh thổ đã bắt đầu sử dụng bedaquilin [57]

Tháng 6/2013, TCYTTG công bố hướng dẫn chính sách tạm thời cho việc sử dụng BDQ kết hợp với các phác đồ điều trị lao kháng thuốc Theo đó, TCYTTG khuyến cáo có thể thêm BDQ vào phác đồ đã được Tổ chức này khuyến cáo cho bệnh nhân người lớn mắc lao phổi đa kháng thuốc, với năm nguyên tắc sau [50]:

1 Việc điều trị phải được giám sát chặt chẽ về hiệu quả của thuốc (phải có các hướng

dẫn quản lý và điều trị được phê duyệt bởi cơ quan quốc gia có thẩm quyền

2 Các điều kiện thu nhận bệnh nhân chặt chẽ: cần lưu ý đặc biệt khi sử dụng BDQ

cho người trên 65 tuổi và các bệnh nhân HIV (+), không nên sử dụng thuốc này ở phụ nữ có thai và trẻ em

3 Phải có cam kết đồng ý của bệnh nhân sau khi bệnh nhân đã được nghe giải thích

về nguy cơ và lợi ích khi điều trị thuốc này

4 Tuân thủ các khuyến cáo của TCYTTG: tuân thủ các nguyên tắc về xây dựng phác

đồ MDR-TB đã được TCYTTG khuyến cáo, đặc biệt với việc thêm 4 thuốc hàng hai còn hiệu lực BDQ đơn độc không nên thêm vào phác đồ trong đó các thuốc dùng kèm không có hiệu quả

5 Theo dõi Cảnh giác Dược và xử trí biến cố bất lợi chủ động: cần tiến hành các

biện pháp theo dõi Cảnh giác Dược dược chủ động để đảm bảo phát hiện sớm và có biện pháp xử trí phù hợp phản ứng có hại và các tương tác thuốc tiềm tàng

Đây là khuyến cáo có điều kiện, trong đó, số liệu về độ an toàn và hiệu quả lâu dài của BDQ được TCYTTG nhận định còn rất hạn chế Các bệnh mắc kèm như HIV/AIDS và rối loạn gan - mật cũng như tác động của rượu và các thuốc dùng kèm đối với nguy cơ xuất hiện biến cố bất lợi nghiêm trọng trên bệnh nhân chưa được đánh giá TCYTTG đặc biệt khuyến khích đẩy nhanh các thử nghiệm lâm sàng pha III để cung cấp những thông tin đầy

đủ hơn về hiệu quả và độ an toàn của thuốc cũng như tích cực triển khai các phương pháp theo dõi Cảnh giác Dược để tạo ra hệ thống dữ liệu toàn diện hơn, tạo cơ sở đưa ra những chính sách về sử dụng BDQ trong thời gian tới Năm 2016, TCYTTG đã tổ chức họp Nhóm Phát triển Hướng dẫn điều trị để đánh giá lại về hiệu quả và an toàn của BDQ phục vụ cập nhật hướng dẫn chính sách tạm thời năm 2013 Theo báo cáo được Nhóm này, khuyến cáo

có điều kiện cho việc sử dụng BDQ kết hợp với phác đồ lao phổi đa kháng thuốc được TCYTTG đưa ra năm 2013 vẫn được giữ nguyên Mức độ mạnh của khuyến cáo không thay đổi do chất lượng của các bằng chứng mới liên quan đến sử dụng BDQ hiện vẫn còn rất thấp [55]

Căn cứ trên những bằng chứng cho thấy lợi ích của thuốc mới BDQ đem lại cho bệnh nhân, Việt Nam cam kết trở thành một trong những quốc gia đầu tiên trên thế giới triển khai sử dụng thuốc mới BDQ để điều trị lao kháng thuốc trong điều kiện nghiên cứu thăm dò của chương trình chống lao Với sự hỗ trợ của TCYTTG, ba hội thảo tháng 4/2013, tháng 2/2014 và tháng 11/2014 được tổ chức tại Việt Nam đã giới thiệu các bước phát triển

và kết quả thử nghiệm của thuốc BDQ trên thế giới Tại thời điểm năm 2015, Việt Nam đã

đủ điều kiện để triển khai sớm BDQ Để thí điểm sử dụng thuốc trên người bệnh, việc giám sát hiệu quả và độ an toàn của thuốc là yêu cầu bắt buộc Hiệu quả của BDQ được đánh giá trong nghiên cứu “Thăm dò sử dụng bedaquilin trong phác đồ điều trị lao siêu kháng thuốc

và tiền siêu kháng thuốc tại Việt Nam” do CTCLQG thực hiện Nghiên cứu đã được Hội đồng Đạo đức của Bộ Y tế thông qua vào ngày 11/08/2015 Song song với nghiên cứu trên,

nghiên cứu này được thực hiện nhằm đưa ra hình ảnh khái quát về độ an toàn của phác đồ

có BDQ trên đối tượng bệnh nhân lao ở Việt Nam, từ đó, phục vụ việc cập nhật, sửa đổi khuyến cáo và hướng dẫn sử dụng BDQ nói riêng và thuốc chống lao nói chung của TCYTTG

1.3 Tổng quan về cảnh giác dược

1.3.1 Tầm quan trọng của cảnh giác dược

Cảnh giác dược (Pharmacovigilance) là một khoa học và những hoạt động liên quan đến việc phát hiện, đánh giá, xử lý và ngăn ngừa phản ứng có hại (ADR) hoặc bất kỳ biến

cố bất lợi nào liên quan đến thuốc [48] Tại thời điểm thuốc được cấp phép lưu hành, thông tin về các ADR chủ yếu thu nhận được từ các thử nghiệm lâm sàng trước khi cấp phép Tuy nhiên các thông tin về tính an toàn trong quá trình nghiên cứu và thử nghiệm lâm sàng của một thuốc không thể ghi nhận tất cả ADR, đặc biệt là các ADR xuất hiện muộn, hiếm gặp

và xảy ra trên những đối tượng đặc biệt như người cao tuổi, trẻ em, bệnh nhân suy gan, suy thận hay phụ nữ có thai và cho con bú Do vậy, việc giám sát thuốc sau khi được đăng ký lưu hành trên thị trường rất quan trọng, cho phép phát hiện các ADR không phổ biến nhưng đôi khi rất nghiêm trọng Đây là cơ sở hình thành hệ thống Cảnh giác Dược giúp theo dõi hiệu quả điều trị và độ an toàn của thuốc sau khi thuốc được cấp phép lưu hành trên thị trường Dữ liệu từ hệ thống Cảnh giác Dược giúp phát hiện sớm nguy cơ ADR nghiêm trọng liên quan đến đặc điểm bệnh nhân (các yếu tố nguy cơ, người cao tuổi, trẻ em, phụ

nữ có thai, phụ nữ cho con bú), các thuốc dùng kèm, các bệnh mắc kèm, tuân thủ điều trị, kháng thuốc, lạm dụng thuốc hoặc sử dụng ngoài chỉ định được phê duyệt Tần suất ADR, độc tính trường diễn, đánh giá hiệu quả/chi phí điều trị cũng chỉ có thể được đánh giá đầy

đủ trong giai đoạn hậu mãi Thông tin từ hệ thống giám sát ADR là cơ sở để các nhà quản

lý đưa ra các quyết định phù hợp liên quan đến an toàn thuốc, bao gồm gửi thư cảnh báo đến cán bộ y tế, thay đổi thông tin nhãn, ngừng cấp số đăng ký mới/đăng ký lại hoặc thu hồi thuốc khỏi thị trường Đồng thời, dữ liệu để mở rộng hoặc hạn chế chỉ định của thuốc, lựa chọn thuốc, phối hợp thuốc hoặc sửa đổi hướng dẫn điều trị cũng có thể thu được cung cấp thông qua hệ thống Cảnh giác Dược [32]

1.3.2 Các phương pháp theo dõi cảnh giác dược

Ba phương pháp theo dõi Cảnh giác Dược bao gồm: báo cáo ADR tự nguyện, theo dõi biến cố thuần tập (cohort event monitoring - CEM) và báo cáo tự nguyện có chủ đích (target spontaneous report - TSR) Trong đó, báo cáo ADR tự nguyện là kênh thông tin hiệu quả trong việc phát hiện tín hiệu về độ an toàn của thuốc Tuy nhiên, kinh nghiệm trên thế giới gần đây cho thấy hệ thống báo cáo này hiếm khi xác định chính xác được các rối loạn

có nguyên nhân do thuốc và không cung cấp được đầy đủ thông tin về độ an toàn của thuốc

Dữ liệu hoàn chỉnh chỉ có thể thu thập thông qua các phương pháp theo dõi Cảnh giác Dược chủ động Trong trường hợp các thuốc mới được đưa vào điều trị trong điều kiện khẩn cấp như BDQ, theo dõi Cảnh giác Dược chủ động là yêu cầu bắt buộc Đây là một trong năm nguyên tắc chính được TCYTTG khuyến cáo trong hướng dẫn chính sách tạm thời cho việc

sử dụng BDQ kết hợp với các phác đồ điều trị lao kháng thuốc [50]

Phương pháp theo dõi chủ động được thực hiện theo nguyên tắc việc theo dõi bệnh nhân được tiến hành chủ động và tất cả các biến cố bất lợi do thuốc xảy ra ngay sau khi bắt đầu điều trị đều được báo cáo Phương pháp này được thực hiện dưới hai hình thức chính

là CEM và TSR Ngoài ra, còn có một số hình thức khác như giám sát trọng điểm (sentinel surveillance) hoặc hồ sơ đăng kí (registry) hoặc có thể lồng ghép các hình thức này với nhau [40] Gần đây, năm 2015, trong khuôn khổ chương trình chống lao, TCYTTG đã đề xuất một phương pháp theo dõi Cảnh giác Dược mới là theo dõi và xử trí an toàn thuốc chống lao chủ động (active TB drug-safety monitoring and management - aDSM) Đối tượng áp dụng của aDSM là các bệnh nhân sử dụng (1) thuốc chống lao mới, (2) phác đồ điều trị MDR-TB hoặc (3) XDR-TB mới Phương pháp này được triển khai nhằm phát hiện,

xử trí và báo cáo các độc tính nghi ngờ hoặc đã xác định liên quan đến thuốc thông qua đánh giá toàn diện và chủ động lâm sàng và cận lâm sàng của bệnh nhân trong quá trình điều trị [52]

Theo dõi biến cố thuần tập là một nghiên cứu thuần tập, quan sát, tiến cứu về các biến cố bất lợi liên quan tới một hay nhiều thuốc Biến cố bất lợi (adverse event - AE) là bất kỳ một sự cố y khoa nào xảy ra trong quá trình điều trị bằng thuốc, nhưng không cần

có mối liên hệ nhân quả với phác đồ điều trị CEM là một nghiên cứu quan sát cần thiết trong thực hành lâm sàng đối với của một thuốc mới ở giai đoạn đầu sau khi được cấp phép lưu hành trên thị trường, nhưng có thể được áp dụng cho các thuốc cũ hơn Các bước cơ bản trong quy trình thực hiện một CEM, bao gồm: (1) thiết lập nhóm bệnh nhân nghiên cứu tương ứng với các phác đồ điều trị; (2) ghi chép lại biến cố bất lợi mà bệnh nhân trải qua trong quá trình nghiên cứu; (3) ghi chép lại dữ liệu nhân khẩu học, thuốc, biến cố và những thông tin khác có liên quan trong mẫu phiếu thu thập thông tin ban đầu và theo dõi điều trị

Ưu điểm của CEM so với hệ thống báo cáo tự nguyện là có thể kết luận được tỷ lệ xảy ra AE/ADR, phát hiện sớm các tín hiệu, có thể thu thập được dữ liệu hoàn chỉnh ADR/AE, so sánh một cách chính xác giữa các thuốc được sử dụng trong nghiên cứu và có khả năng phát hiện những sai sót trong chương trình điều trị, thuốc giả hoặc thuốc kém chất lượng CEM cũng cho phép phân chia sự xuất hiến biến cố theo các yếu tố ảnh hưởng như giới, tuổi hoặc thời gian khởi phát Tuy nhiên, hạn chế chủ yếu của CEM chính là tốn kém chi phí, mất mẫu trong quá trình triển khai, cần nhiều nhân lực và nhân lực cần được đào tạo [49]

1.3.3 Hoạt động Cảnh giác Dược trong Chương trình Chống Lao Quốc gia

Trong Chương trình Chống Lao Quốc gia (CTCLQG) hiện đang triển khai hai phương pháp theo dõi Cảnh giác Dược của thuốc chống lao là báo cáo ADR tự nguyện và theo dõi biến cố thuần tập Trong hệ thống báo cáo ADR tự nguyện của Việt Nam, thuốc chống lao luôn nằm trong các thuốc nghi ngờ gây ADR được báo cáo nhiều nhất [5], [6] Tuy nhiên, báo cáo ADR về thuốc điều trị MDR-TB lại tương đối nghèo nàn Trong 7 năm

từ năm 2009 đến năm 2015, Trung tâm DI & ADR Quốc gia chỉ ghi nhận 144 báo cáo liên quan đến thuốc điều trị MDR-TB, chiếm 3,36% tổng số báo cáo ADR về thuốc chống lao

Số báo cáo này tương ứng 2,4 báo cáo/100 bệnh nhân điều trị MDR-TB [4]

Xuất phát từ thực tế trên, năm 2014, Trung tâm DI & ADR Quốc gia đã phối hợp với CTCLQG triển khai nghiên cứu theo dõi biến cố thuần tập để xác định tần suất xuất hiện biến cố bất lợi trên bệnh nhân sử dụng phác đồ điều trị MDR-TB và các yếu tố ảnh hưởng đến sự xuất hiện các biến cố này Nghiên cứu được triển khai tại 9 cơ sở trọng điểm

điều trị lao kháng thuốc trong cả nước, với 659 bệnh nhân điều trị theo phác đồ IVa hoặc IVb được thu dung vào nghiên cứu Kết quả cho thấy tỷ lệ bệnh nhân gặp ít nhân một biến

cố bất lợi là 80,1% Biến cố có tỷ lệ gặp cao nhất là đau khớp (34,7%) và độc tính trên gan (32,2%) Mặc dù đa số các lượt biến cố xảy ra ở mức độ không nghiêm trọng (72,1%) nhưng cũng có đến 19,1% bệnh nhân có biến cố cần xử trí can thiệp liên quan đến phác đồ điều trị MDR-TB [8] Độ an toàn của phác đồ chống lao rút ngắn (phác đồ 9 tháng) cũng đang được theo dõi trong CTCLQG theo phương pháp aDSM

PHẦN 2 ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU

2.1 Đối tượng nghiên cứu

Tổng số 100 bệnh nhân trưởng thành pre-XDR-TB và XDR-TB sẽ được đăng ký vào nghiên cứu này Cỡ mẫu 100 bệnh nhân được ước tính dựa trên tình hình bệnh nhân pre-XDR-TB và XDR-TB thực tế vào thời điểm triển khai nghiên cứu cũng như năng lực điều trị và theo dõi Cảnh giác Dược của các điểm nghiên cứu Theo đó, ba cơ sở được lựa chọn triển khai nghiên cứu thí điểm là ba trung tâm điều trị lao kháng thuốc lớn của cả nước

là Bệnh viện Phổi Hà Nội, Bệnh viện Phạm Ngọc Thạch Thành phố Hồ Chí Minh và Bệnh viện Lao và Bệnh phổi Cần Thơ Đây là những cơ sở có kinh nghiệm trong triển khai quản

lý lao kháng thuốc, với kết quả điều trị tương đối tốt và có đủ cơ sở lâm sàng và xét nghiệm

để theo dõi và điều trị bệnh nhân Ba cơ sở này hiện cũng đang triển khai theo dõi Cảnh giác Dược theo cả phương pháp chủ động lẫn thụ động Việc triển khai thí điểm sử dụng BDQ tại các cơ sở này đều nhận được sự đồng thuận tham gia của lãnh đạo bệnh viện nhằm mục tiêu đem lại thêm lựa chọn điều trị cho bệnh nhân lao kháng thuốc.Dự kiến số lượng bệnh nhân tại mỗi điểm nghiên cứu như sau:

- Bệnh viện Phạm Ngọc Thạch Thành phố Hồ Chí Minh: 50 bệnh nhân;

- Bệnh viện Phổi Hà nội: 30 bệnh nhân;

- Bệnh viện Lao và Bệnh phổi Cần Thơ: 20 bệnh nhân

Tiêu chuẩn lựa chọn:

- Thuộc 1 trong 3 đối tượng được đưa vào phác đồ điều trị có BDQ (Phụ lục 2):

 Lao phổi tiền siêu kháng thuốc có kháng với thuốc các trong nhóm quinolon (Pre XDR/Quinolon): những bệnh nhân lao phổi kháng đa thuốc (kháng đồng

thời rifampicin và isoniazid) và có kháng với thuốc thuộc nhóm fluoroquilnolon (ofloxacin và/hoặc levofloxacin và/hoặc moxifloxacin) được khẳng định bằng kết quả kháng sinh đồ

 Lao phổi tiền siêu kháng thuốc có kháng với thuốc chống lao hàng hai dạng tiêm (Pre XDR/thuốc chống lao dạng tiêm): Những bệnh nhân lao phổi kháng

đa thuốc có kháng với kanamycinvà/hoặc amikacinvà/hoặc capreomycin

 Những bệnh nhân lao phổi siêu kháng thuốc (XDR): những bệnh nhân lao kháng

đa thuốc (MDR-TB) có kháng với quinolon và ít nhất một trong các thuốc chống lao hàng hai dạng tiêm (Cm, Km, Amk) được khẳng định bằng kháng sinh đồ

- Được theo dõi tối thiểu trong thời gian có sử dụng BDQ trong phác đồ (24 tuần hoặc kéo dài trên 24 tuần tùy theo tình hình điều trị thực tế của bệnh nhân dựa trên đánh giá của Hội đồng Lâm sàng Trung ương - CTCLQG)

Tiêu chuẩn loại trừ:

- Bệnh nhân từ chối ký cam kết điều trị Bệnh nhân quyết định không điều trị sau khi được tư vấn đúng cách về nguy cơ - lợi ích của BDQ

- Trẻ em dưới 18 tuổi

- Phụ nữ mang thai

- Phụ nữ đang cho con bú

- Nguy cơ biến chứng tim mạch cao: Bệnh nhân có khoảng QT lớn hơn 500ms, có tiền sử xoắn đỉnh hoặc loạn nhịp tâm thất hoặc có bệnh lý mạch vành nặng

- Bệnh lao ngoài phổi

Do các vấn đề liên quan đến an toàn, các đối tượng cần cân nhắc thận trọng trước khi thu dung vào nghiên cứu:

- Bệnh nhân trên 65 tuổi

- Bệnh nhân có bệnh gan hoặc tổn thương gan thể hiện bằng các chỉ số xét nghiệm chức năng gan bất thường, ví dụ SGOT (AST) hoặc SGPT (ALT) >2 lần giới hạn trên của giá trị bình thường

- Bệnh nhân có suy thận, creatinin huyết thanh > 2 lần giới hạn trên của giá trị bình thường trong tình trạng không mất nước; trong trường hợp mất nước, creatinine huyết thanh cần < 2 lần giới hạn trên của giá trị bình thường sau khi uống hoặc truyền dịch

- Bệnh nhân có tiền sử bệnh cơ vân, chỉ số amylase và lipase trong xét nghiệm ban đầu cao hơn giới hạn bình thường

- Nhiễm HIV

2.2 Phương pháp nghiên cứu

2.2.1 Thiết kế nghiên cứu

Theo dõi biến cố thuần tập nghĩa là thông qua chương trình nghiên cứu thăm dò có can thiệp tích cực

2.2.2 Phương pháp thu thập số liệu

Dữ liệu biến cố bất lợi của BDQ và một số thông tin khác của mỗi bệnh nhân được thu thập bằng bộ công cụ bản giấy, gồm 2 mẫu thu thập dữ liệu (Phụ lục 1):

Mẫu 1: Mẫu thu thập thông tin ban đầu của bệnh nhân, bao gồm các thông tin về

nhân khẩu học, vị trí tổn thương, tiền sử điều trị lao, tình trạng lâm sàng, bệnh mắc kèm, các xét nghiệm ban đầu, các biến cố liên quan đến sức khỏe đang mắc trước khi khởi đầu điều trị, tiền sử sử dụng thuốc (trong vòng 30 ngày), các thuốc dùng kèm, thuốc điều trị lao được chỉ định trong phác đồ

Mẫu 2: Mẫu thu thập thông tin về báo cáo biến cố bất lợi hoặc thay đổi thuốc điều

trị: bao gồm các thông tin sau về thay đổi loại thuốc hoặc liều dùng của thuốc điều trị lao, thông tin về loại biến cố bất lợi, ngày xuất hiện, mức độ nghiêm trọng/biện pháp xử trí biến

cố, thông tin về các thuốc đang sử dụng, thuốc dùng kèm, thuốc nghi ngờ gây biến cố bất lợi

Dữ liệu bản giấy (bản gốc của mẫu 1, mẫu 2) sẽ được gửi về Trung tâm DI & ADR Quốc gia định kỳ 1 tháng/lần (ngày 30 hàng tháng) Báo cáo biến cố bất lợi nghiêm trọng gây tử vong hoặc đe dọa tính mạng bệnh nhân: gửi báo cáo trong thời gian sớm nhất có thể nhưng không muộn hơn 3 ngày làm việc kể từ thời điểm xảy ra biến cố Báo cáo biến cố nghiêm trọng còn lại: gửi trong thời gian sớm nhất có thể nhưng không muộn hơn 7 ngày làm việc kể từ thời điểm xảy ra biến cố Chi tiết quy trình phát hiện, xử trí và báo cáo biến

cố bất lợi trong khuôn khổ nghiên cứu được trình bày trong Phụ lục 7

2.2.3 Nội dung nghiên cứu

2.2.3.1 Khảo sát đặc điểm bệnh nhân sử dụng phác đồ có BDQ tại ba cơ sở điều trị

- Đặc điểm bệnh nhân: tuổi, giới tính, chỉ số khối cơ thể (BMI), đối tượng bệnh nhân (pre-XDR-TB kháng fluoroquinolon (FQ), pre-XDR-TB kháng thuốc tiêm, XDR-TB), tình trạng lâm sàng (nghiện rượu, nghiện thuốc lá, nghiện ma túy, suy kiệt), các bệnh mắc kèm (bệnh tim mạch, bệnh gan, nhiễm HIV, đái tháo đường…)

- Đặc điểm điều trị: phác đồ/thuốc điều trị, thời gian theo dõi điều trị chung và thời gian điều trị bằng phác đồ có BDQ, tình trạng duy trì điều trị (hoàn thành điều trị, tiếp tục điều trị, bỏ trị, tử vong)

2.2.3.2 Phân tích đặc điểm biến cố bất lợi trên bệnh nhân sử dụng phác đồ có BDQ:

- Số AE chung và theo từng loại đối tượng bệnh nhân, số lượng AE trung bình/bệnh nhân, tỷ lệ gặp ít nhất 1 AE, tỷ lệ gặp từng loại AE, tỷ lệ AE gặp theo cơ quan trên

cơ thể chịu ảnh hưởng, mức độ nghiêm trọng của AE (tử vong, đe dọa tính mạng, nhập viện/kéo dài thời gian nằm viện, tàn tật nặng nề hoặc vĩnh viễn, nghiêm trọng khác hoặc không nghiêm trọng), mức độ nặng của AE (độ 1, 2, 3 hoặc 4), mức độ

xử trí AE (tạm ngừng thuốc lao, ngừng thuốc lao, thay đổi phác đồ, điều trị triệu chứng hoặc không can thiệp), các AE dẫn đến thay đổi phác đồ điều trị của bệnh nhân, xác suất tích lũy xuất hiện một số AE điển hình (kéo dài khoảng QTcF và rối loạn hệ gan mật)

- Riêng với AE kéo dài khoảng QTcF, phân tích thêm một số tiêu chí: tỷ lệ xuất hiện hiện biến cố kéo dài khoảng QTcF theo từng loại bệnh nhân, mức độ nặng của biến

cố kéo dài khoảng QTcF (kéo dài QTcF có ý nghĩa lâm sàng hoặc kéo dài QTcF nghiêm trọng), khoảng tăng QTcF so với thời điểm ban đầu trong 24 tuần sử dụng BDQ và trong 20 tháng điều trị của phác đồ chung và thời gian duy trì biến cố kéo dài khoảng QTcF

- Tỷ lệ tử vong của bệnh nhân trong nghiên cứu (tử vong liên quan đến bệnh, liên quan đến thuốc hay không xác định được rõ nguyên nhân), khảo sát các nguyên nhân

tử vong ghi nhận được trong nghiên cứu

2.2 3.3 Phân tích các yếu tố ảnh hưởng đến sự xuất hiện biến cố bất lợi điển hình

Toàn bộ các yếu tố về nhân khẩu học, tình trạng lâm sàng, bệnh mắc kèm và thuốc

sử dụng của bệnh nhân được đưa vào phân tích khai phá để xác định các yếu tố ảnh hưởng đến sự xuất hiện một số biến cố bất lợi điển hình của phác đồ có BDQ (kéo dài khoảng QTcF và rối loạn hệ gan mật) Trong đó, bệnh nhân có phơi nhiễm với một loại thuốc được quy ước là bệnh nhân có sử dụng thuốc này trong vòng 30 ngày trước khi xuất hiện AE hoặc phác đồ khởi đầu của bệnh nhân có thuốc này trong trường hợp bệnh nhân không xuất hiện AE

2.2.4 Chỉ tiêu đánh giá

Biến cố bất lợi: Mỗi lần bệnh nhân xuất hiện các triệu chứng lâm sàng bất thường

hoặc có kết quả xét nghiệm cận lâm sàng bất thường trong quá trình điều trị, bất kể có hoặc không liên quan đến thuốc đều được coi là một lần xuất hiện AE Mỗi AE có thể xảy ra một hoặc nhiều lần trong thời gian theo dõi

Quy ước xác định một số biến cố bất lợi điển hình:

Để xác định biến cố kéo dài khoảng QT, hướng dẫn quản lý lao kháng thuốc theo chương trình của TCYTTG khuyến cáo giá trị QTc nên được hiệu chỉnh dựa trên công thức của Fredericia (QTcF) Vì vậy, trong khuôn khổ nghiên cứu này, giá trị QTcF được sử dụng

để đánh giá biến cố kéo dài khoảng QT trên điện tâm đồ Biến cố kéo dài khoảng QTcF được đánh giá bởi bác sĩ tại các cơ sở điều trị trong nghiên cứu Đồng thời, phơi điện tâm

đồ của bệnh nhân được sao lưu và chuyển về nhóm nghiên cứu để thẩm định độc lập bởi một bác sĩ chuyên khoa tim mạch khác Theo đó, bệnh nhân được ghi nhận có AE này khi giá trị QTcF được báo cáo > 450 ms ở nam giới hoặc > 470 ms ở nữ giới đối với bệnh nhân

có QTcF ban đầu < giá trị trên hoặc QTcF tăng 60 ms so với ban đầu đối với bệnh nhân có QTcF ban đầu > giá trị trên [51]

Rối loạn hệ gan mật bao gồm các AE có tác động lên hệ gan mật theo phân loại hệ

cơ quan, tổ chức chịu ảnh hưởng (SOC) trong từ điển thuật ngữ về ADR của TCYTTG (WHO-ART) [45] Mặt khác, AE viêm gan được ghi nhận khi bệnh nhân có kết quả xét nghiệm enzym gan (AST và/hoặc ALT) tăng trên 3 lần giới hạn bình thường trên kèm theo

các triệu chứng lâm sàng (nôn, buồn nôn, chán ăn, vàng da, vàng mắt, nước tiểu sậm màu, phân nhạt màu, đau tức hạ sườn phải…) hoặc giá trị này tăng trên 5 lần giới hạn bình thường trên không kèm theo triệu chứng lâm sàng [3]

Mức độ nghiêm trọng của biến cố bất lợi: Mức độ nghiêm trọng của biến cố được

đánh giá theo định nghĩa biến cố bất lợi nghiêm trọng của Tổ chức Y tế Thế giới Theo đó, biến cố bất lợi được đánh giá là nghiêm trọng trường hợp dẫn đến tử vong, cần nhập viện hoặc kéo dài thời gian nằm viện, dẫn đến tàn tật vĩnh viễn hoặc nặng nề, đe dọa tính mạng hoặc gây dị tật thai nhi [48] Theo định nghĩa của Cơ quan Quản lý Dược phẩm Châu Âu, biến cố bất lợi nghiêm trọng bao gồm cả những trường hợp nghiêm trọng khác theo nhận định của bác sĩ lâm sàng mặc dù không dẫn đến tử vong, đe dọa tính mạng hay cần nhập viện trên nhưng vẫn có thể gây hại cho bệnh nhân hoặc có thể cần can thiệp để dự phòng một trong các hậu quả trên [24] Đối tượng phụ nữ mang thai không được thu dung vào nghiên cứu này Vì vậy, trong khuôn khổ nghiên cứu này, biến cố bất lợi được đánh giá là nghiêm trọng trong các trường hợp sau: biến cố dẫn đến tử vong, cần nhập viện hoặc kéo dài thời gian nằm viện, dẫn đến tàn tật vĩnh viễn hoặc nặng nề, đe dọa tính mạng hoặc các trường hợp nghiêm trọng khác được theo đánh giá của bác sĩ lâm sàng hoặc cần can thiệp

y khoa để dự phòng các hậu quả trên

Mức độ nặng của biến cố bất lợi: Mức độ nặng của biến cố được đánh giá theo phân

loại của Viện Quốc gia về Dị ứng và Bệnh nhiễm trùng Quốc gia Hoa Kỳ (phiên bản 2.0, tháng 11 năm 2014) [42] Thang phân loại này cũng đã được đề cập đến trong một tài liệu chuyên khảo về lao kháng thuốc tại Việt Nam [3] Cụ thể thang phân loại với các mức độ tương ứng của mỗi biến cố bất lợi được trình bày trong Phụ lục 3

Theo thang phân loại trên, biến cố kéo dài khoảng QT được xác định dựa trên giá trị QTc được tính theo công thức Bazett (QTcB) Vì vậy, thang này không phù hợp để đánh giá mức độ nặng của AE khi giá trị QTc được hiệu chỉnh theo công thức Fredericia (QTcF) Mức độ nặng của biến cố kéo dài khoảng QTcF trong khuôn khổ nghiên cứu này được đánh giá theo khuyến cáo của TCYTTG Theo đó, biến cố kéo dài khoảng QTcF được đánh giá