Phân tích tình hình sử dụng và đánh giá độc tính thận của colistin điều trị viêm phổi bệnh viện tại khoa hồi sức tích cực bệnh viện e hà nội

Vì vậy nhằm giúp bác sĩ lâm sàng có thêm thông tin để sử dụng colistin hiệu quả và an toàn trong điều trị cho đối tượng bệnh nhân này, chúng tôi tiến hành nghiên cứu “Phân tích tình hìn

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ

TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI

ĐỖ THỊ HUÊ

PHÂN TÍCH TÌNH HÌNH SỬ DỤNG VÀ ĐÁNH GIÁ ĐỘC TÍNH THẬN CỦA COLISTIN ĐIỀU TRỊ VIÊM PHỔI BỆNH VIỆN TẠI KHOA HỒI SỨC

TÍCH CỰC BỆNH VIỆN E HÀ NỘI

LUẬN VĂN THẠC SĨ DƯỢC HỌC

HÀ NỘI - 2018

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ

TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI

ĐỖ THỊ HUÊ

PHÂN TÍCH TÌNH HÌNH SỬ DỤNG VÀ ĐÁNH GIÁ ĐỘC TÍNH THẬN CỦA COLISTIN ĐIỀU TRỊ VIÊM PHỔI BỆNH VIỆN TẠI KHOA HỒI SỨC

LỜI CẢM ƠN

Trước hết, tôi muốn gửi lời cảm ơn chân thành đến PGS.TS.Vũ Đức Định -Trưởng khoa Hồi sức tích cực Bệnh viện E, là người thầy trực tiếp hướng dẫn tôi, định hướng và giúp đỡ tôi trong suốt quá trình nghiên cứu tại Bệnh viện

Tôi xin chân thành cảm ơn TS.Phan Quỳnh Lan - Giám đốc Dược - Bệnh viện Đa khoa Quốc tế Vinmec, cô đã luôn tận tình hướng dẫn, giúp tôi hoàn thành luận văn

Tôi xin trân trọng cảm ơn Ban lãnh đạo bệnh viện, TS.Trần Quốc Khánh

- Trưởng phòng Kế hoạch tổng hợp, ThS.Phạm Thị Vân - Trưởng khoa Vi sinh ,đã tạo điều kiện cho tôi được thực hiện nghiên cứu tại Bệnh viện

Tôi xin chân thành cảm ơn tập thể khoa Hồi sức tích cực, phòng Kế hoạch tổng hợp và khoa Vi sinh - Bệnh viện E đã ủng hộ và tạo điều kiện thuận lợi giúp đỡ tôi hoàn thành nghiên cứu

Tôi xin trân trọng cảm ơn GS.TS.Võ Xuân Minh, Ban lãnh đạo Khoa Dược - Đại học Thành Tây và công ty cổ phần Yersin Việt Nam đã tạo điều kiện giúp đỡ tôi trong suốt thời gian học tập và nghiên cứu

Cuối cùng, tôi xin dành lời cảm ơn tới những người thân trong gia đình

và bạn bè đã luôn bên tôi, giúp tôi vượt qua những khó khăn trong thời gian qua

Em xin chân thành cảm ơn!

Hà nội, ngày tháng năm 2018

Học viên

Đỗ Thị Huê

MỤC LỤC

ĐẶT VẤN ĐỀ 1

CHƯƠNG 1 TỔNG QUAN 3

1.1 Đặc điểm viêm phổi bệnh viện 3

1.1.1 Khái niệm viêm phổi bệnh viện 3

1.1.2 Triệu chứng 3

1.1.3 Tiêu chuẩn chẩn đoán 4

1.1.4 Đặc điểm vi khuẩn gây bệnh viêm phổi bệnh viện 5

1.2 Colistin trong điều trị viêm phổi bệnh viện 8

1.2.1 Cấu trúc của colistin và cơ chế tác dụng 8

1.2.2 Phổ tác dụng và cơ chế đề kháng 10

1.2.3 Đặc điểm dược động học và dược lực học 11

1.2.4 Tác dụng không mong muốn của colistin 13

1.2.5 Colistin trong điều trị viêm phổi bệnh viện 14

1.3 Một số nghiên cứu độc tính của colistin trên lâm sàng 16

CHƯƠNG 2: ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 22

2.1 Đối tượng nghiên cứu: 22

2.2 Phương pháp nghiên cứu 22

2.2.1 Thiết kế nghiên cứu: 22

2.2.2 Nội dung và chỉ tiêu nghiên cứu 22

2.2.3 Phương pháp thu thập dữ liệu 26

2.3 Phương pháp xử lí số liệu 26

CHƯƠNG 3: KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 27

3.1 Phân tích tình hình sử dụng colistin điều trị viêm phổi bệnh viện tai khoa HSTC 27

3.1.1 Đặc điểm bệnh nhân trong mẫu nghiên cứu 27

3.1.2 Đặc điểm vi sinh của mẫu nghiên cứu 29

3.1.3 Đặc điểm chỉ định, chế độ liều dùng colistin 32

3.1.4 Đặc điểm đường dùng colistin 34

3.1.5 Đặc điểm các kháng sinh phối hợp 34

3.2 Đánh giá độc tính thận và các yếu tố nguy cơ liên quan đến độc tính thận của colistin điều trị viêm phổi bệnh viện tại khoa HSTC: 35

3.2.1 Tỷ lệ phát sinh và đặc điểm độc tính thận của colistin: 35

3.2.2 Các yếu tố nguy cơ liên quan đến độc tính thận của colistin điều trị viêm phổi bệnh viện 36

CHƯƠNG 4 BÀN LUẬN 42

4.1 Phân tích tình hình sử dụng colistin điều trị viêm phổi bệnh viện tại khoa HSTC 44

4.2 Đánh giá độc tính thận và các yếu tố nguy cơ liên quan đến độc tính thận của colistin điều trị viêm phổi bệnh viện tại khoa HSTC 47

4.2.1 Tỷ lệ phát sinh và đặc điểm độc tính thận của colistin 47

4.2.2 Các yếu tố nguy cơ liên quan độc tính thận của colistin điều trị viêm phổi bệnh viện 48

4.3 Một số hạn chế của nghiên cứu 50

KẾT LUẬN 52

KIẾN NGHỊ 53 TÀI LIỆU THAM KHẢO

PHỤ LỤC

DANH MỤC CÁC KÝ HIỆU, CHỮ VIẾT TẮT

ADQI Acute dialysis quality initiative – nhóm nghiên cứu chất

lượng lọc máu cấp AKIN Acute kidney injury network- hệ thống tổn thương thận cấp

tính

đánh giá sức khỏe mạn tính và sinh lý cấp tính

CI 95% Confident interval - Khoảng tin cậy 95%

COPD Bệnh phổi tắc nghẽn mạn tính

EMA European Medicines Agency - Cơ quan quản lý thuốc châu

Âu FDA Food Drug Administration - Cục Quản lý Thuốc Thực

phẩm Mỹ ICU Intensive care unit- Đơn vị chăm sóc tích cực

GFR Glomerular filtration rate - Tốc độ lọc cầu thận

HSTC Hồi sức tích cực

NSAIDs Thuốc chống viêm không steroid

RIFLE Risk – Injury - Failure - Loss - Endstage renal diseases

Nguy cơ – Tổn thương – Suy – Mất – Bệnh thận giai đoạn cuối

ƯCMC Ức chế men chuyển angiotensin II

VPBV Viêm phổi bệnh viện

VPTM Viêm phổi liên quan đến thở máy

DANH MỤC CÁC BẢNG

Bảng 1.1 Tỷ lệ kháng thuốc của A baumannii tại bệnh viện Chợ Rẫy 6

Bảng 1.2 Điểm gãy nhạy cảm của colistin trên một số chủng vi khuẩn 12

Bảng 1.3 Chế độ liều hàng ngày của colistin theo EMA và FDA 13

Bảng 1.4 Trình bày tóm tắt kết quả của một số nghiên cứu độc tính thận của colistin 19

Bảng 2.1 Tiêu chí phân loại mức độ độc tính thận theo RIFLE 24

Bảng 3.1 Đặc điểm chung bệnh nhân trong mẫu nghiên cứu 27

Bảng 3.2 Phân bố các bệnh lý nền trên bệnh nhân 28

Bảng 3.3 Phân bố các can thiệp trên bệnh nhân 29

Bảng 3.4 Mẫu bệnh phẩm được nuôi cấy 29

Bảng 3.5 Đặc điểm vi sinh của mẫu nghiên cứu 29

Bảng 3.6 Chỉ định dùng colistin trong liệu trình điều trị 32

Bảng 3.7 Các kháng sinh được chỉ định trước khi dùng colistin 33

Bảng 3.8 Thời gian dùng và liều dùng của colistin trong điều trị 34

Bảng 3.9 Liều colistin duy trì hàng ngày tại khoa 34

Bảng 3.10 Các phác đồ của colistin được sử dụng 35

Bảng 3.11 Đặc điểm độc tính thận của nhóm bệnh nhân nghiên cứu 35

Bảng 3.12 So sánh đặc điểm giữa 2 nhóm bệnh nhân xuất hiện và không xuất hiện độc tính 37

Bảng 3.13 So sánh các đặc điểm dùng colistin giữa 2 nhóm bệnh nhân xuất hiện và không xuất hiện độc tính 38

Bảng 3.14 So sánh đặc điểm các thuốc dùng kèm giữa 2 nhóm bệnh nhân xuất hiện và không xuất hiện độc tính 39

Bảng 3.15 Kết quả phân tích đơn biến, đa biến các YTNC liên quan độc tính thận của colistin 40

DANH MỤC CÁC HÌNH

Hình 1.1 Cấu trúc hóa học của colistin và

ĐẶT VẤN ĐỀ

Viêm phổi bệnh viện là một trong những nhiễm trùng bệnh viện thường gặp nhất ở khoa Hồi sức tích cực Hiện nay viêm phổi bệnh viện ngày càng trở thành mối quan ngại lớn của ngành y do các vi khuẩn kháng thuốc ngày càng tăng gây ra khó khăn trong điều trị kháng sinh ban đầu, làm tăng tỷ lệ tử vong và kéo dài thời gian nằm viện và chi phí điều trị Ở Mỹ cũng như các nước đang phát triển, cứ 1000 ca nhập viện có 5-10 ca mắc viêm phổi bệnh viện [15]

Viêm phổi bệnh viện thường do các chủng vi khuẩn gram âm:

Pseudomonas aeruginosa, Acinetobacter baumannii, Klebsiella pneumoniae, vi

khuẩn đường ruột và vi khuẩn đa kháng thuốc gây ra [15] Trước sự gia tăng của các vi khuẩn Gram âm kháng thuốc như hiện nay, các kháng sinh nhóm β-lactam, aminoglycosid hoặc quinolon không còn hiệu quả với các chủng Gram

âm thì polymyxin đặc biệt là colistin được coi như liệu pháp cứu cánh cho những trường hợp nhiễm khuẩn nặng [54]

Colistin là một kháng sinh có tác dụng hiệu quả trên các chủng Gram

âm: Pseudomonas aeruginosa, Acinetobacter baumannii, Klebsiella

pneumoniace [54] Tuy nhiên độc tính thận và thần kinh là những yếu tố

khiến nhiều thầy thuốc đắn đo, lưu tâm khi sử dụng Tần xuất xuất hiện độc tính thận được chỉ ra trong các nghiên cứu rất khác nhau Việc xác định chế

độ liều an toàn và hiệu quả hiện nay đang là những thách thức đối với các bác sĩ lâm sàng Bên cạnh đó nhóm đối tượng bệnh nhân viêm phổi bệnh viện tại các khoa Hồi sức tích cực có đặc điểm là thở máy, suy đa cơ quan, giảm oxi máu, nhiều nguy cơ ảnh hưởng đến chức năng thận, dẫn đến tăng độc tính của colistin Tại khoa HSTC Bệnh viện E, colistin được đưa vào sử dụng từ năm 2012, tuy nhiên cho đến nay chưa có nghiên cứu nào về độc

tính thận của colistin Vì vậy nhằm giúp bác sĩ lâm sàng có thêm thông tin

để sử dụng colistin hiệu quả và an toàn trong điều trị cho đối tượng bệnh

nhân này, chúng tôi tiến hành nghiên cứu “Phân tích tình hình sử dụng và đánh giá độc tính thận của colistin điều trị viêm phổi bệnh viện tại khoa Hồi sức tích cực Bệnh viện E Hà Nội” với mục tiêu:

1 Phân tích tình hình sử dụng colistin điều trị viêm phổi bệnh viện tại khoa Hồi sức tích cực, Bệnh viện E Hà Nội

2 Đánh giá độc tính thận của colistin và các yếu tố nguy cơ liên quan đến độc tính thận của thuốc trên bệnh nhân viêm phổi bệnh viện tại khoa Hồi sức tích cực, Bệnh viện E Hà Nội

Chương 1 TỔNG QUAN

1.1 Đặc điểm viêm phổi bệnh viện

1.1.1 Khái niệm viêm phổi bệnh viện

Định nghĩa viêm phổi bệnh viện theo hướng dẫn năm 2016 của Hội lồng ngực Mỹ và Hội bệnh nhiễm trùng Mỹ, khuyến cáo của Hội hô hấp - Hồi sức cấp cứu và chống độc Việt Nam 2017 [5], [16]:

Viêm phổi bệnh viện (VPBV) là viêm phổi xuất hiện sau khi vào viện

48 giờ mà không có biểu hiện hoặc ủ bệnh tại thời điểm vào viện

- Ho mới xuất hiện hoặc nhiều lên, hoặc khó thở, hoặc thở nhanh

- Nghe phổi có ran nổ hoặc ran phế quản

- Tình trạng trao đổi khí xấu đi, giảm oxy máu (giảm độ bão hòa oxi máu VD: PaO2 /FiO2 ≤ 240), cần tăng nồng độ oxy khí thở vào, hoặc cần thở máy

- Bệnh nhân ≥ 70 tuổi có thay đổi ý thức mà không thấy nguyên nhân nào khác rõ ràng

b, Xét nghiệm máu: Tăng bạch cầu (≥12 x 109 /L) hoặc giảm bạch cầu ( ≤4 x

109 /L)

c, Chụp X- quang: Tổn thương mới xuất hiện hoặc tổn thương tiến triển trên phim phổi và không mất đi nhanh Các dạng tổn thương trên phim phổi có thể gặp: thâm nhiễm, đông đặc, tạo hang

d, Xét nghiệm vi khuẩn

1.1.3 Tiêu chuẩn chẩn đoán [5], [16]

Chẩn đoán xác định: chẩn đoán viêm phổi bệnh viện khi sau 48 giờ kể từ khi

nhập viện, xuất hiện các dấu hiệu lâm sàng / xét nghiệm và tổn thương trên phim phổi theo các tiêu chuẩn sau:

Các dấu hiệu lâm sàng và xét nghiệm:

Ít nhất một trong các dấu hiệu sau:

- Sốt > 38oC hoặc < 36oC loại trừ các nguyên nhân khác

- Tăng bạch cầu (≥12 x 109 /L) hoặc giảm bạch cầu ( ≤4 x 109 /L)

- Thay đổi ý thức ở bệnh nhân ≥ 70 tuổi loại trừ các nguyên nhân khác

- Và ít nhất hai trong các dấu hiệu sau:

- Đờm mủ mới xuất hiện, hoặc thay đổi tính chất đờm, hoặc tăng tiết đờm, hoặc cần tăng số lần hút đờm

- Ho mới xuất hiện hoặc nhiều lên, hoặc khó thở, hoặc thở nhanh

- Nghe phổi có ran nổ hoặc ran phế quản

- Tình trạng trao đổi khí xấu đi, giảm oxy máu (giảm độ bão hòa oxi máu VD: PaO2 /FiO2 ≤ 240), cần tăng nồng độ oxy khí thở vào, hoặc cần thở máy Tổn thương trên phim phổi:

Tổn thương mới xuất hiện hoặc tổn thương tiến triển trên phim phổi và không mất đi nhanh Các dạng tổn thương trên phim phổi có thể gặp: thâm nhiễm, đông đặc, tạo hang

Chẩn đoán nguyên nhân:

- Dựa vào cấy bán định lượng bệnh phẩm không xâm nhập

- Các tác nhân gây viêm phổi bệnh viện thường gặp: Pseudomonas

aeruginosa, Escherichia coli, Klebsiella pneumoniae và Acinetobacter baumannii, Staphylococcus aureus.

Nguy cơ nhiễm vi khuẩn đa kháng thuốc: điều trị kháng sinh tĩnh mạch

trong vòng 90 ngày trước đó

1.1.4 Đặc điểm vi khuẩn gây bệnh viêm phổi bệnh viện

Các tác nhân gây viêm phổi bệnh viện thường gặp: Pseudomonas

aeruginosa, Escherichia coli, Klebsiella pneumoniae và Acinetobacter baumannii, Staphylococcus aureus [2], [3], [5]

Theo tạp chí của Hiệp hội y khoa Thái Lan trong viêm phổi bệnh viện

(VPBV) tại Châu Á, có hai khuynh hướng nổi bật: vi khuẩn Acinetobacter

spp gây viêm phổi bệnh viện ngày càng gia tăng tại các nước Châu Á, chủ yếu

tại Malaysia (23%), Thái Lan (28%), Pakistan (58,5%) và Ấn Độ (41,8%

nhiễm trùng bệnh viện) S.aureus kháng methicillin (MRSA) là nguyên nhân

thường gặp nhất tại Hàn Quốc (23,5% VPBV) và Đài Loan (22%) [63]

1.1.2.1 Acinetobacter baumannii

Acinetobacter baumannii là một trong các chủng Acinetobacter spp

có cấu trúc của một cầu trực khuẩn Gram âm, không lên men, sống ưu thế

trong môi trường nước Acinetobacter baumannii trong bệnh viện vi khuẩn

có mặt nhiều ở dụng cụ máy thở, các ống thông (caterther, ống nội khí quản, sonde tiểu…), được coi là nguyên nhân phổ biến gây các bệnh nhiễm khuẩn quan trọng như viêm phổi thở máy, nhiễm khuẩn tiết niệu, nhiễm khuẩn

huyết, viêm màng não Hiện nay tỷ lệ Acinetobacter baumannii gây viêm

phổi liên quan thở máy tại các khoa ICU ngày càng tăng [41] Theo ước tính

có khoảng 8-28% số bệnh nhân thở máy bị viêm phổi và tỷ lệ tử vong từ 50% và có thể tới 76% trong một số trường hợp tác nhân là các vi khuẩn có

24-nguy cơ cao [22] Tại Việt Nam A baumannii là 24-nguyên nhân hàng đầu

(60%) của VPTM tại các đơn vị ICU [10] Theo dữ liệu báo cáo từ Mạng lưới

an toàn y tế quốc gia (NHSN), tỷ lệ Acinetobacter baumannii kháng carbapenem

giai đoạn 2009-2010 dao động 37,3-74,2% [69] Báo cáo của SENTRY 2014 ở

Châu Âu và Mỹ, mức độ nhạy cảm kháng sinh của các chủng A.baumannii

nhìn chung rất thấp (độ nhạy dưới 40%), trừ một số thuốc có độ nhạy còn

chủng này chỉ còn nhạy cảm cao nhất với colistin (96,1- 99,3%) và mức độ nhạy cảm của các chủng được phân lập ở ICU là thấp hơn so với các khoa ngoài ICU [68] Nhóm nghiên cứu của Nguyễn Phú Lan Hương và cộng sự năm 2010 tại Bệnh viện Nhiệt Đới Tp.HCM cho thấy hai tác nhân trong nhiễm

trùng hô hấp là Pseudomonas và Acinetobacter spp vẫn còn nhạy cảm cao với

colistin [9].Nghiên cứu của Cao Xuân Minh tại Bệnh viện Chợ Rẫy cũng cho

thấy vi khuẩn A baumannii kháng nhiều kháng sinh, riêng với colistin còn nhạy

Pseudomonas aeruginosa (trực khuẩn mủ xanh) là vi khuẩn bắt màu

Gram âm, có hình dạng thẳng hoặc hơi cong với một lông duy nhất ở một đầu, kích thước rộng 0,5 đến 1 µm, chiều dài 1,5-3nm Vi khuẩn không sinh nha bào, có tính chất đặc trưng là sắc tố màu xanh và chất có mùi

thơm Trực khuẩn mủ xanh dễ phát triển trong các môi trường nuôi cấy

thông thường như thạch thường, thạch máu, canh thang… Pseudomonas

aeruginosa gây bệnh do tiết nhiều enzyme và độc tố khác nhau, cả nội độc

tố và ngoại độc tố Vi khuẩn có khả năng kháng nhiều kháng sinh, sự đề kháng do nhiều cơ chế khác nhau bao gồm: tiết enzym - lactamse, giảm

tính thấm của màng, hoạt động của bơm tống thuốc [24] Pseudomonas

aeruginosa là căn nguyên phổ biến gây ra các nhiễm khuẩn bệnh viện

(viêm phổi, nhiễm khuẩn huyết, nhiễm khuẩn đường tiết niệu), chiếm 8% trong tổng số nhiễm khuẩn bệnh viện theo báo cáo của CDC năm 2013 tại Hoa Kỳ [20] Theo nghiên cứu của SENTRY năm 2014 ở Châu Âu và Hoa

Kỳ, các chủng Pseudomonas aeruginosa được phân lập ở các khoa ICU có

mức độ nhạy cảm khá thấp với hầu hết các kháng sinh được thử, chỉ có colistin và amikacin là còn tính nhạy cảm cao (>90%) [68]

Tại Việt Nam các chủng P aeruginosa được phân lập ở các khoa ICU

có mức độ nhạy cảm khá thấp, nghiên cứu của Võ Hữu Ngoan tại bệnh viện

Chợ Rẫy cho thấy P aeruginosa nhạy với các kháng sinh lần lượt là: cefoperazone/sulbactam 66,7%, imipenem 55,6%, meropenem 50,0% [11]

Enterobacteriaceae kháng carbapenem được xếp ở mức độ “khẩn cấp” rất

khó và gần như không thể điều trị do đã kháng hầu hết các kháng sinh

hiện có Nhóm thứ 2 là Enterobacteriaceae sinh ESBL được xếp vào

nhóm “nghiêm trọng” ESBL –extented- spectrum beta- lactamase là một

enzyme giúp vi khuẩn kháng rất nhiều các penicillin và cephalosporin

Enterobacteriaceae sinh ESBL kháng mạnh với các kháng sinh gồm cả

các cephalosporin phổ rộng [31] Báo cáo của SENTRY 2014, Klebsiella

spp là các chủng vi khuẩn gram âm được phân lập phổ biến nhất tại các

khoa ICU ở Hoa Kỳ và đứng hàng thứ hai tại Châu Âu Các chủng này chỉ còn nhạy cảm cao với một số kháng sinh nhóm carbapenem, amikacin, colistin hay tigecyclin [68] Nghiên cứu của Võ Hữu Ngoan tại bệnh viện

Chợ Rẫy 2013 cho thấy tỷ lệ Klebsiella pneumoniae nhạy với các kháng

sinh lần lượt: meropenem 62,5%, imipenem, 62,5%, amikacin 25% [11]

1.2 Colistin trong điều trị viêm phổi bệnh viện

1.2.1 Cấu trúc của colistin và cơ chế tác dụng

Colistin là một cation polypeptid thuộc nhóm kháng sinh polymyxin

E Polymyxin có cấu trúc đại phân tử lipopeptid lưỡng cực với phần thân lipid nhờ có cấu trúc acyl béo và phần thân nước nhờ các acid γ- diaminobutyric

Có 2 loại polymyxin gồm polymyxin B và polymyxin E (còn được gọi là colistin), khác nhau bởi một nhóm amin duy nhất trong cấu trúc vòng heptapeptid, được sử dụng trên lâm sàng Colistin và polymyxin B đều là hỗn hợp gồm nhiều thành phần, trong đó colistin có 2 thành phần chính là colistin

A và colistin B khác nhau về độ dài của chuỗi acyl béo 58]

Khi dùng đường tiêm, colistin được sử dụng dưới dạng tiền thuốc là colistin methanesulfonat không có hoạt tính hay còn được gọi là natri colistimethat (CMS) CMS được tạo thành bằng phản ứng giữa nhóm amin tự do của acid diaminobutyric với formaldehyd và tiếp theo là natri bisulfid Do đó, ở

pH sinh lý, colistin là một polycation nhưng CMS là một polyanion [19]

Hình 1.1.Cấu trúc hóa học của colistin và colistimethat

a Colistin A (acid: 6-methyloctanoic) và Colistin B (acid: 6-methylheptanoic)

b Colistimethat A và colistimethat B

Cơ chế tác dụng của colistin hiện vẫn còn chưa được xác định chính xác

Cơ chế được đồng thuận nhất hiện nay liên quan đến ly giải màng tế bào Ở vi khuẩn Gram âm, màng ngoài tế bào đóng vai trò là hàng rào ngăn thấm, được cấu tạo bởi lớp phospholipid bên trong và lớp bên ngoài gồm lipopolysaccharid (LPS), protein và phospholipid Lipid A là thành phần quan trọng nhất của LPS

có vai trò giữ chặt các chuỗi acyl béo ở bên trong nhờ đặc tính thân lipid, giúp ổn định toàn bộ cấu trúc màng ngoài của tế bào vi khuẩn Các cation hóa trị 2 như

Ca2+ và Mg2+ giữ vai trò là cầu nối giữa các phân tử LPS cạnh nhau Colistin diệt khuẩn bằng cách gắn với lipopolysacchrid (LPS) và phospholipid ở màng

tế bào vi khuẩn Gram âm Colistin mang điện tích dương, vừa thân nước vừa thân lipid, những điện tích dương này tương tác theo cơ chế cân bằng điện

tích với lớp màng ngoài của vi khuẩn Gram âm và thế chỗ cho 2 ion Ca2+ và

Mg2+ Colistin thông qua sự tương tác tĩnh điện phá vỡ bề mặt màng tế bào và giải phóng lipopolysaccharid (LPS) Sự thay đổi tính thấm của màng tế bào vi khuẩn dẫn đến sự rò rỉ thành phần tế bào và ly giải tế bào dẫn đến sự chết tế bào [71]

1.2.2 Phổ tác dụng và cơ chế đề kháng

1.2.2.1 Phổ tác dụng:

Colistin tác dụng tốt trên hầu hết các trực khuẩn Gram âm hiếu khí, bao

gồm các loài Acinetobacter, P aeruginosa, Klesbsiella, Enterobacter,

Escherichia coli, các loài Salmonella, Shigella, Citrobacter, Yersinia pseudotuberculosis, Morgnella morganii, và Haemophilus influenza Colistin

cũng được báo cáo là có hoạt tính trên một số loài Mycobacteria, bao gồm:

Mycobacterium xenopi, Mycobacterium intracellulare, Mycobacterium

mycobacterium smegmatis [34], [39], [57] Tuy nhiên, colistin không có hiệu

quả trên các loài Pseudomonas mallei, Burkholderia cepacia, các loài Proteus,

Providencia, Serratia, Edwardsiella, và Brucella [52], [60]

1.2.2.2 Cơ chế đề kháng:

Cơ chế đề kháng colistin chưa rõ ràng, đề kháng với colistin bằng nhiều

cơ chế phân tử khác nhau đã được xác định trên các chủng vi khuẩn phân lập từ lâm sàng Các cơ chế này bao gồm : thay đổi cấu trúc LPS, tạo ra các bơm đẩy kháng sinh, sản xuất dư thừa polysaccharid vỏ, thay đổi protein màng ngoài Hệ thống điều hòa gen của vi khuẩn gồm hai thành phần như PmrA- PmrB và PhoP-PhoQ cho phép vi khuẩn đáp ứng với môi trường bằng cách biến đổi một

số gen biểu hiện Sự đa dạng trong biến đổi gen nhằm thay đổi lớp màng ngoài của vi khuẩn Gram âm vốn là vị trí hoạt động của colistin dẫn đến sự kháng thuốc [71] Một cơ chế kháng thuốc khác được cho là liên quan với thay đổi cấu

trúc của lớp Lipid A và lipopolysaccharid điện tích âm trên bề mặt của vi khuẩn

Sự thay đổi này sẽ làm giảm tổng hợp điện tích của lipopolysaccharid và làm giảm ái lực gắn kết với polymyxin mang điện tích dương [40], [62]

1.2.3 Đặc điểm dược động học và dược lực học

Colistin rất khó hấp thu qua đường tiêu hóa thường phải sử dụng đường tiêm dưới dạng tiền thuốc CMS không có hoạt tính CMS không ổn định, bị thủy phân từng phần trong huyết tương thành các dẫn chất sulfomethyl hóa, trong đó có colistin [19]

Colistin và CMS có tỷ lệ liên kết protein huyết tương cao, khoảng trên 60% [26] CMS và colistin có thể tích phân bố nhỏ, tương ứng là 0,17L/kg và 0,19L/kg 42] Colistin phân bố kém vào nhu mô phổi, khoang màng phổi, dịch màng tim và dịch não tủy [43], 57]

Hình 1.2 Con đường thải trừ của CMS và colistin [53]

Dạng tiền thuốc CMS sau khi được đưa vào cơ thể chỉ có một phần nhỏ (dưới 25%) thủy phân thành colistin, phần lớn được thải trừ nguyên vẹn qua thận Ngược lại, colistin chủ yếu được thải trừ bằng các con đường ngoài

Thải trừ ngoài thận

thận (hình 1.3) Do đó, ở bệnh nhân suy thận, CMS thải trừ qua thận giảm, dẫn đến tăng tạo colistin vì vậy cần giảm liều CMS cho các bênh nhân suy thận mà chưa điều trị thay thế thận [53] Colistin đạt nồng độ đỉnh trong huyết thanh sau 10 phút tiêm tĩnh mạch ở những cơ thể khỏe mạnh, thời gian bán thải của CMS là 2-3h và của colistin là 250 phút sau khi tiêm tĩnh mạch

Ở người colistin không được hấp thu qua đường tiêu hóa và cũng không có sự bài tiết qua mật [57]

Dược lực học của colistin bao gồm nồng độ ức chế tối thiểu (MIC), khả năng diệt khuẩn theo thời gian và tác dụng hậu kháng sinh (PAE) của colistin cũng được nghiên cứu trong thời gian gần đây Colistin tác dụng chủ yếu trên

các vi khuẩn Gram âm, đặc biệt là các chủng A.baumannii, P.aeruginosa,

K.pneumoniae [23] Do tác dụng diệt khuẩn phụ thuộc vào nồng độ của thuốc

nên các nghiên cứu trước đây cho rằng chỉ số fCmax/MIC tương quan nhất với tác dụng diệt khuẩn của colistin Gần đây, nghiên cứu của Bergen trên các chủng

fAUC/MIC, khả năng diệt khuẩn của colistin có mối tương quan tốt nhất với chỉ

số fAUC/MIC [19] Điểm gãy nhạy cảm của colistin trên các chủng vi khuẩn

đang được quy định khác nhau giữa Viện chuẩn hóa lâm sàng và xét nghiệm

Mỹ (CLSI) và Ủy ban thử nghiệm độ nhạy cảm kháng sinh Châu Âu (EUCAST) (bảng 1.2) [25], [33]

Bảng 1.2 Điểm gãy nhạy cảm của colistin trên một số chủng vi khuẩn

Tiêu chuẩn Acetonibacter

baumannii

Pseudomonas aeruginosa

Chế độ liều dùng theo hướng dẫn của EMA và FDA [32], 35], [59] được trình bày trong bảng 1.3 Là một thuốc có phạm vi điều trị hẹp, hiệu quả

diệt khuẩn phụ thuộc vào nồng độ (fAUC/MIC); độc tính thận liên quan đến

nồng độ ở trạng thái cân bằng cao, do đó, chế độ liều tối ưu của colistin trên từng bệnh nhân cụ thể vẫn còn là một câu hỏi đang được nghiên cứu 53]

Bảng 1.3 Chế độ liều hàng ngày của colistin theo EMA và FDA [59]

Liều nạp 9 MUI (300mg CBA) 5mg/kg tối đa 300mg CBA

Liều duy trì ( theo độ thanh thải creatinin – ClCr) ClCr ≥ 80 ml/ phút 9 MUI (300 mg CBA) 2,5- 5 mg CBA/kg

50 đến < 80ml/ phút 9 MUI (300 mg CBA) 2,5- 3,8 mg CBA/kg

1,5 mg CBA/kg mỗi 36 giờ

ClCr < 10 ml/ phút 3,5 MUI (117mg CBA) Không đề cập

Theo hướng dẫn sử dụng kháng sinh của Bộ Y tế 2015, colistin được sử dụng như sau: [3]

- Chỉ định trong viêm phổi liên quan đến thở máy muộn, đã khẳng định hoặc có nguy cơ nhiễm vi khuẩn Gram -âm đa kháng

- Không được sử dụng colistin đơn độc, nên phối hợp với các kháng sinh khác như: carbapenem, rifampicin, fluoroquinolon, kể cả vi khuẩn đã đề kháng với các kháng sinh này bởi vì tác dụng hiệp đồng đã được chứng minh

- Phải dùng liều nạp, dùng 1 lần/ngày

- Liều duy trì chia nhiều lần trong ngày, thường chia 2-3 lần/ ngày

- Liều dùng cụ thể cần căn cứ trên lâm sàng và MIC của vi khuẩn

1.2.4 Tác dụng không mong muốn của colistin

Các phản ứng bất lợi thường gặp của colistin là độc tính thận và thần kinh Độc tính trên thận là tác dụng không mong muốn đáng lo ngại nhất khi điều trị bằng colistin Độc tính thận bao gồm hoại tử ống thận cấp dẫn đến tăng nồng độ urê và creatinin huyết thanh, có thể có protein niệu, trụ niệu và thiểu niệu Sau khi lọc qua cầu thận, colistin được tái hấp thu rất nhiều ở ống thận (> 80%) và được thải trừ qua con đường ngoài thận Cơ chế chủ yếu gây độc tính thận của colistin cũng được giải thích liên quan đến cấu trúc acid diaminobutyric

và phần đuôi acid béo với tác động tương tự như trên vi khuẩn [61] Tỷ lệ gặp độc tính trên thận trong các nghiên cứu gần đây thấp hơn so với ghi nhận trong các nghiên cứu cũ Tỷ lệ thấp này có thể do các sản phẩm colistin hiện nay đã được tinh chế tinh khiết hơn, việc sử dụng colistin trong điều trị được quy định

và giám sát chặt chẽ hơn

Cơ chế gây độc trên thần kinh của colistin được giải thích là do thuốc

ức chế tác dụng của acetylcholin tại khớp nối thần kinh cơ, tăng khử cực, làm giảm canxi và gây giải phóng histamin Biểu hiện độc tính trên thần kinh gồm có: yếu cơ, liệt mặt và ngoại vi, liệt cơ mắt, mất điều vận, điếc một phần, sụp

mí mắt, nhìn mờ, hoa mắt, lẫn lộn, ảo giác, co giật và hiếm khi ức chế thần kinh cơ gây liệt cơ hô hấp Độc tính trên thần kinh nhìn chung là nhẹ và có thể được giải quyết sau khi ngừng thuốc [45], [70]

1.2.5 Colistin trong điều trị viêm phổi bệnh viện

Viêm phổi bệnh viện/Viêm phổi liên quan thở máy là một trong những nhiễm khuẩn bệnh viện thường gặp tại các khoa Hồi sức tích cực, VPBV đứng hàng thứ 2 trong tổng số nhiễm trùng bệnh viện ở Hoa Kỳ VPBV làm gia tăng biến chứng và tỷ lệ tử vong Tần xuất mắc VPBV khoảng 5 đến 10 trường hợp trên 1000 bệnh nhân nhập viện [15] Tỉ lệ tử vong chung của VPTM chiếm khoảng 24-50% có nơi đến 76% [22] Báo

cáo của Giang Thục Anh năm 2004, tỷ lệ bệnh nhân VPTM chiếm 64,8% trong tổng số nhiễm khuẩn bệnh viện năm 2004 tại khoa HSTC bệnh viện Bạch Mai [1] Nghiên cứu của Nguyễn Việt Hùng, Trương Anh Thư cho thấy tỷ lệ nhiễm khuẩn bệnh viện tính chung ở bệnh viện Bạch Mai năm 2012 là 5,4% trong đó khối hồi sức cấp cứu chiếm tỷ lệ cao nhất là 17,4% và có ba loại nhiễm khuẩn thường gặp nhất là nhiễm khuẩn phổi (51,1%), nhiễm khuẩn hô hấp trên (16,3%) và nhiễm khuẩn tiết niệu (9,8%) [8] Ở các bệnh nhân VPBV/VPTM khả năng oxy hóa máu giảm làm giảm khả năng cung cấp oxy cho cơ thể dẫn đến rối loạn các chức phận và cấu trúc của các cơ quan tổ chức, diễn biến nặng dẫn đến các biến chứng suy hô hấp tiến triển, nhiễm trùng huyết, sốc nhiễm khuẩn, suy thận Trước sự gia tăng của các vi khuẩn Gram âm đa kháng, colistin ngày càng được sử dụng rộng rãi, nghiên cứu của Reina và cộng sự kiểm tra tính hiệu quả và tính an toàn của colistin trong các

nhiễm trùng gây ra bởi A baumannii và P aeruginosa trong ICU thấy không

có sự khác biệt đáng kể về tỷ lệ chữa khỏi và tác dụng không mong muốn khi

so sánh với nhóm carbepenem [67] Các nghiên cứu của Levin [50], Linden

[52] và Markou [56] ở bệnh nhân viêm phổi liên quan đến thở máy do A

baumannii và P aeruginosa đã khẳng định hiệu quả tương đương của colistin

đường tĩnh mạch với carbepenem Nhóm nghiên cứu của Garnacho-Montero J

và cộng sự tiến hành nghiên cứu trên 21 bệnh nhân viêm phổi thở máy do

chủng A.baumannii còn nhạy cảm với imipenem được điều trị bằng colistin

thấy hiệu quả điều trị tương đương như imipenem –cilastatin [37]

Theo hướng dẫn sử dụng kháng sinh của Bộ Y tế 2015, colistin được chỉ định trong viêm phổi liên quan đến thở máy muộn, đã khẳng định hoặc có nguy cơ nhiễm vi khuẩn Gram - âm đa kháng Không được sử dụng colistin đơn độc, nên phối hợp với các kháng sinh khác như: carbapenem, rifampicin, fluoroquinolon, kể cả vi khuẩn đã đề kháng với các kháng sinh này bởi vì tác dụng hiệp đồng đã được chứng minh [3] Trong hướng dẫn chẩn đoán và điều

trị bệnh hô hấp, colistin được lựa chọn, phối hợp với các kháng sinh khác trong

điều trị viêm phổi bệnh viện do Acinetobacter kháng carbapenem [2]

Theo thông tin FDA (cập nhật 11/2015), CMS đường tiêm được chỉ định cho các trường hợp nhiễm trùng cấp và mạn tính do các chủng Gram âm nhạy

cảm gây ra, đặc biệt là các chủng Pseudomonas aeruginosa nhạy cảm USP

(Dược điển Mỹ) đã công nhận hiệu quả lâm sàng của Colistin trong điều trị các

chủng Gram âm sau: Enterobacter aerogenes, Escherichi coli, Klebsiella

pneumonia và Pseudomonas aeruginosa Để giảm kháng thuốc và duy trì hiệu

quả của CMS, CMS chỉ nên dùng để điều trị và phòng ngừa các nhiễm trùng do các chủng nhạy cảm gây ra hoặc được dự đoán với khả năng cao là do các chủng

đó gây ra Khi có đầy đủ thông tin về vi khuẩn học và tính nhạy cảm, CMS nên được cân nhắc lựa chọn hoặc là liệu pháp thay thế [35] Bên cạnh đó, hướng dẫn

sử dụng kháng sinh của Sanford (2015) cũng ghi rõ, colistin chỉ nên sử dụng như

là biện pháp “cứu hộ”, trong phác đồ phối hợp để điều trị viêm phổi, nhiễm khuẩn vết thương, nhiễm khuẩn tiết niệu và nhiễm khuẩn ổ bụng do vi khuẩn đa kháng Gram âm hiếu khí gây ra [17]

Tại Việt Nam, colistin được dùng phối hợp với các kháng sinh khác trong điều trị viêm phổi bệnh viện do các chủng vi khuẩn đa kháng thuốc gây

ra [3] Theo một nghiên cứu năm 2010 của nhóm Nguyễn Phú Lan Hương và cộng sự tại Bệnh viện Nhiệt Đới Tp.HCM cho thấy hai tác nhân chiếm tỉ lệ

cao trong nhiễm trùng hô hấp là Pseudomonas và Acinetobacter spp không

có chủng nào kháng với colistin [9].Một nghiên cứu khác năm 2013, Lê Viết Quang và cộng sự, tiến hành điều trị cho 32 bệnh nhân viêm phổi có liên quan

đến thở máy do nhiễm A baumannii tại khoa gây mê hồi sức Bệnh viện TW

Huế cho thấy colistin vẫn rất có hiệu quả [14]

1.3 Một số nghiên cứu độc tính của colistin trên lâm sàng

Các nghiên cứu gần đây thường xác định độc tính thận theo tiêu chuẩn RIFLE (Risk - Injury - Failure - Loss - Endstage renal diseases) hoặc tiêu chuẩn AKIN (Acute kidney injury network) là tiêu chuẩn điều chỉnh từ RIFLE,

trong khi các nghiên cứu trước đây sử dụng rất nhiều định nghĩa khác nhau như: tăng nồng độ creatinin huyết thanh (SCr) trên 2mg/dl, giảm ít nhất 50%

độ thanh thải creatinin, cần phải can thiệp lọc máu, tăng gấp đôi nồng độ SCr

Do đó độc tính thận được báo cáo với tần suất khác nhau

Tiêu chuẩn RIFLE được công bố vào tháng 5 năm 2004 bởi các chuyên gia trong lĩnh vực Thận học và Hồi sức tích cực Tiêu chuẩn này dựa trên thông số nồng độ SCr và lượng nước tiểu, phân loại thành 3 mức độ tổn thương gồm có: nguy cơ (R), tổn thương (I) và suy (F), đồng thời phân loại 2 mức độ hậu quả là mất chức năng thận (L) và bệnh thận giai đoạn cuối (E) Tiêu chuẩn RIFLE là công cụ được sử dụng phổ biến hiện nay để xác định độc tính thận của thuốc nhờ các tiêu chí: dễ áp dụng trên lâm sàng, nhạy và đặc hiệu, có xét đến sự dao động của creatinin huyết thanh nền và cân nhắc cả thay đổi cấp tính ở bệnh thận mạn tính 55]

Tỷ lệ bệnh nhân xuất hiện độc tính thận do colistin được ghi nhận trong các nghiên cứu áp dụng tiêu chuẩn RIFLE rất khác nhau, các quần thể bệnh nhân trong các nghiên cứu này là khác nhau Trong hầu hết các nghiên cứu, độc tính thận chủ yếu được xếp vào 2 mức độ là “Nguy cơ” và “ Tổn thương”, mức độ “Suy” thường ít hơn [30], [48]

Thời gian trung bình khởi phát độc tính thận cũng khác nhau, tuy nhiên hầu hết các trường hợp đều xảy ra trong vòng 2 tuần đầu, thường gặp nhất là sau 5 đến 7 ngày điều trị [45] Nghiên cứu [28], [38] chỉ ra thời gian khởi phát độc tính thận trung bình là 5 ngày kể từ khi bắt đầu dùng thuốc

Yếu tố nguy cơ thuộc về đặc điểm dùng thuốc liên quan đến độc tính thận bao gồm liều dùng, liều tích lũy, thời gian dùng thuốc được chỉ ra trong nghiên cứu [49], [65], [66].Các yếu tố nguy cơ thuộc về đặc điểm bệnh nhân được đề xuất từ các nghiên cứu gồm có: tuổi cao, cân nặng, chức năng thận từ trước, sốc nhiễm khuẩn, giảm thể tích máu, giảm albumin huyết thanh, tăng bilirubin huyết thanh, tình trạng tụt huyết áp, mắc kèm các bệnh lý tăng huyết

áp, đái tháo đường 65]

Yếu tố nguy cơ thuộc về các thuốc dùng kèm cũng là một vấn đề được quan tâm ở những bệnh nhân sử dụng colistin Các thuốc có liên quan đến độc tính thận trên bệnh nhân sử dụng colistin bao gồm: kháng sinh nhóm aminoglycosid, vancomycin, thuốc cản quang đường tĩnh mạch, thuốc lợi tiểu, thuốc ức chế men chuyển angiotensin (ƯCMC), thuốc chống viêm không steroid (NSAIDs), corticosteroid, thuốc ức chế calcineurin (ciclosporin, tacrolimus), amphotericin B và các thuốc vận mạch đã được chỉ ra trong các nghiên cứu [28], [30], [44], [66] Mối liên quan giữa các thuốc dùng kèm với độc tính thận của colistin cũng được chỉ ra khác nhau trong các nghiên cứu

Kết quả một số nghiên cứu độc tính thận của colistin trong nước và trên thế giới được trình bày trong bảng 1.4 dưới đây

Bảng 1.4 Trình bày tóm tắt kết quả của một số nghiên cứu độc tính thận của colistin

Nghiên cứu bệnh nhân Số lượng Tiêu chuẩn đánh giá độc tính thận Kết quả Yếu tố nguy cơ

Kim và cs

(2009) [44]

42 Scr > 2mg/dl giảm

tốc độ lọc cầu thận (GFR) ≥ 50%

và/hoặc nước tiểu dưới 500ml/ngày

15 (31,9%) bệnh nhân có độc tính thận 1 1.Giảm albumin huyết thanh

dưới 3,2g/dl 2.Sử dụng đồng thời NSAIDs

1 Tuổi

2 Thời gian điều trị colistin

3 Liều cao CMS (5mg/kg/ngày)

4 Dùng đồng thời vancomycin Doshi và cs

Dùng thuốc ức chế men chuyển, trên 60 tuổi

Lee và cs 329 Tăng Scr gấp đôi

so với ban đầu

143/329 (43,5%) bệnh nhân có độc tính thận

Nhóm BN có GFR <

2 : liều dùng

Nhóm BN có GFR > 60ml/phút/1,73m2 với các yếu tố: tuổi, albumin huyết thanh, hematocrit và dùng đồng thời kháng sinh glycopeptid

Chương 2 ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU

2.1 Đối tượng nghiên cứu:

Hồ sơ bệnh án (HSBA) của bệnh nhân viêm phổi bệnh viện điều trị tại khoa Hồi sức tích cực từ ngày 01/01/2016 – 31/12/2017, thỏa mãn các tiêu

chuẩn lựa chọn và loại trừ sau:

Tiêu chuẩn lựa chọn:

- Bệnh nhân được chẩn đoán viêm phổi bệnh viện điều trị tại khoa HSTC

- Có chỉ định dùng colistin ≥ 48h

- Bệnh nhân từ 18 tuổi trở lên

- Đối với bệnh nhân sử dụng colistin 2 đợt liên tiếp sẽ chọn 1 đợt điều trị đầu tiên vào nghiên cứu

Tiêu chuẩn loại trừ:

- Bệnh nhân đang bị suy thận phải lọc máu trước khi dùng colistin

- Phụ nữ có thai

- Bệnh nhân xuất hiện độc tính thận sớm hơn 2 ngày sau khi dùng thuốc

2.2 Phương pháp nghiên cứu

2.2.1 Thiết kế nghiên cứu:

Nghiên cứu được thiết kế theo phương pháp mô tả hồi cứu

2.2.2 Nội dung và chỉ tiêu nghiên cứu

2.2.2.1 Đặc điểm chung mẫu nghiên cứu:

- Đặc điểm chung của bệnh nhân trong mẫu nghiên cứu: tuổi, giới, cân nặng, chức năng thận, mức độ nặng của bệnh: dựa theo thang điểm APACHE

II được tính toán từ 12 thông số sinh lý, kết hợp với tuổi và một số bệnh lý mạn tính bao gồm xơ gan, suy tim độ IV, tăng áp động mạch phổi, bệnh phổi tắc nghẽn mạn tính nặng, bệnh thận phải điều trị thay thế thận và bệnh lý suy giảm miễn dịch [46], thang SOFA bao gồm điểm số cho 6 cơ quan, với mức

điểm từ 0 đến 4 tương ứng với mức độ suy giảm của mỗi cơ quan [72] Điểm bệnh lý mắc kèm, được thể hiện qua thang điểm Charlson [21]

- Đặc điểm vi sinh của mẫu nghiên cứu: loại vi khuẩn gây bệnh, tính kháng của vi khuẩn với colistin

- Đặc điểm phân bố các can thiệp trên bệnh nhân trong mẫu nghiên cứu

2.2.2.2.Tình hình sử dụng colistin trên các bệnh nhân VPBV tại khoa HSTC

- Vị trí của colistin trong phác đồ sử dụng kháng sinh Colistin được xem là phác đồ thay thế nếu nó được bổ sung vào phác đồ trước đó hoặc thay thế hoàn toàn phác đồ trước đó

- Đường dùng, cách dùng: tỉ lệ bệnh nhân dùng colistin đường tĩnh mạch, khí dung

- Số bệnh nhân dùng liều nạp: Bệnh nhân được ghi nhận là dùng liều nạp trong nghiên cứu nếu bệnh nhân này có liều đầu tiên được dùng 1 lần dựa theo khối lượng cơ thể bệnh nhân và trước liều tiếp theo 24 giờ

- Thời gian dùng colistin (ngày)

- Liều duy trì trung bình hằng ngày: được tính bằng tổng liều duy trì tích lũy trong cả đợt điều trị của bệnh nhân chia cho số ngày dùng colistin Liều được tính theo mg CBA trên mỗi kg khối lượng cơ thể thực tế của bệnh nhân

- Tổng liều duy trì tích lũy trong cả đợt điều trị: tính theo mg CBA trên mỗi kg khối lượng cơ thể thực tế bệnh nhân

- Phác đồ sử dụng với colistin: tỉ lệ dùng đơn độc, tỉ lệ dùng phối hợp: tên kháng sinh được phối hợp

2.2.2.3 Tỷ lệ phát sinh và đặc điểm độc tính thận trên bệnh nhân nghiên cứu

Các hồ sơ bệnh án lựa chọn vào nghiên cứu được chúng tôi chia thành

2 nhóm: nhóm xuất hiện độc tính thận và nhóm không xuất hiện độc tính thận Các chỉ tiêu nghiên cứu bao gồm:

- Tỷ lệ phát sinh độc tính thận trên bệnh nhân sử dụng colistin: được xác định bằng tỷ lệ % bệnh nhân gặp độc tính thận trên tổng số bệnh nhân

- Độc tính thận được định nghĩa là tăng nồng độ creatinin huyết thanh trên 1,5 lần hoặc tốc độ lọc cầu thận giảm trên 25% so với giá trị tại thời điểm trước khi bắt đầu dùng thuốc, duy trì trong ít nhất 24 giờ và xảy ra sau ít nhất

2 ngày dùng colistin [55] Tốc độ lọc cầu thận được tính theo công thức Cockroft - Gault như sau:

GFR (ml/phút) =

Nam: k = 1; Nữ: k = 0,85

- Độc tính thận được quan sát kể từ ngày bắt đầu dùng thuốc cho đến khi bệnh nhân kết thúc điều trị tại bệnh viện

- Thời gian xuất hiện độc tính thận: là thời gian ghi nhận độc tính thận sớm nhất kể từ khi bắt đầu dùng colistin ở nhóm bệnh nhân có xảy ra độc tính thận

- Mức độ độc tính thận: Mức độ độc tính được phân loại dựa trên tiêu chuẩn RIFLE theo 5 mức độ: “R - Nguy cơ”, “I - Tổn thương”, “F – Suy”,

“L- mất”, “E- bệnh thận giai đoạn cuối” như trong bảng 2.1

Bảng 2.1 Tiêu chí phân loại mức độ độc tính thận theo RIFLE [55]

R - Nguy cơ Tăng nồng độ creatinin trên 1,5 lần hoặc GFR giảm >25%

I - Tổn thương Tăng nồng độ creatinin trên 2 lần hoặc GFR giảm ≥ 50%

F - Suy Tăng nồng độ creatinin trên 3 lần hoặc GFR giảm ≥ 75%

L – loss (mất) Mất chức năng thận hoàn toàn > 4 tháng

- Khả năng hồi phục chức năng thận: Độc tính có hồi phục được xác định là khi nồng độ SCr trở về giá trị ban đầu ± 25% và được theo dõi cho đến khi bệnh nhân rời khỏi bệnh viện

2.2.2.4 Các yếu tố nguy cơ (YTNC) ảnh hưởng đến độc tính thận trên bệnh

nhân sử dụng colistin: Các yếu tố nguy cơ bao gồm:

- Nhóm YTNC thuộc về đặc điểm bệnh lý của bệnh nhân:

 Các tình trạng bệnh lý xảy ra trong quá trình điều trị:

- Tụt huyết áp: là huyết áp trung bình < 70mmHg Huyết áp trung bình được tính theo chỉ số huyết áp tâm thu và huyết áp tâm trương theo phương trình:

Huyết áp trung bình = (huyết áp tâm thu x 2 + huyết áp tâm trương) : 3

- Tăng bilirubin huyết thanh: được định nghĩa là bilirubin toàn phần

>5mg/dl (tương đương 85,5µmol/l) [47]

- Nhóm YTNC liên quan đến đặc điểm sử dụng thuốc:

+ Liều dùng colistin hàng ngày: là liều dùng/ngày trước khi xảy ra độc tính thận

+ Liều tích lũy: được xác định là tổng liều sử dụng cho đến khi xảy ra độc tính thận hoặc đến khi kết thúc điều trị

+ Tổng thời gian dùng thuốc colistin (ngày)

- Nhóm YTNC liên quan đến thuốc dùng kèm có nguy cơ độc tính thận:

Từ kết quả của các nghiên cứu [7], [28], [30], [66] về các thuốc dùng kèm có liên quan đến độc tính thận, chúng tôi lập ra danh sách các thuốc dùng kèm có nguy cơ độc tính thận, trình bày trong (phụ lục 1)

2.2.3 Phương pháp thu thập dữ liệu

- Danh sách bệnh nhân viêm phổi bệnh viện sử dụng colistin tại khoa HSTC trong giai đoạn từ ngày 01/01/2016 đến 31/12/2017 Các thông tin thu thập từ hồ sơ bệnh án của bệnh nhân thỏa mãn các tiêu chuẩn nghiên cứu, theo phiếu nghiên cứu (phụ lục 2)

- Tất cả các xét nghiệm về kết quả nồng độ creatinin trong máu kể từ thời điểm 48 giờ trước khi bệnh nhân dùng colistin cho đến khi bệnh nhân kết thúc điều trị tại khoa được thu thập để xác định độc tính thận

- Tất cả các thông tin để xác định các thang điểm APACHE II, SOFA, Charlson được thu thập tại thời điểm ngay trước khi dùng colistin

- Thông tin về các tình trạng bệnh lý nghiên cứu được ghi lại trong suốt thời gian bệnh nhân dùng colistin cho đến khi kết thúc điều trị

- Thông tin về thuốc dùng kèm được ghi nhận kể từ khi bệnh nhân vào viện, trong suốt thời gian dùng thuốc cho đến khi bệnh nhân kết thúc điều trị

2.3 Phương pháp xử lý số liệu

Sử dụng phần mềm SPSS Statistic 22:

+ Thống kê mô tả được thực hiện bằng phần mềm SPSS Statistic 22: Các biến liên tục có phân phối chuẩn được mô tả bằng giá trị trung bình ± độ lệch chuẩn Các biến liên tục có phân phối không chuẩn được mô tả bằng trung vị, khoảng tứ phân vị Các biến định tính được mô tả theo số lượt và tỷ

lệ % Kiểm định thống kê t- test so sánh hai giá trị trung bình, kiểm định thống kê χ² so sánh sự khác biệt về tỷ lệ phần trăm và kiểm định phi tham số Mann-Whitney U so sánh trung vị cho 2 mẫu độc lập

+ Mô hình phân tích hồi quy logistic được sử dụng để xác định các yếu

tố nguy cơ liên quan đến độc tính thận: Đầu tiên các YTNC được đưa vào phân tích đơn biến lựa chọn các biến có giá trị p< 0,05 Các biến sẽ được kiểm tra hiện tượng đa cộng tuyến với các biến số có giá trị VIF >2 Các biến cộng tuyến với nhau sẽ bị loại bỏ khỏi mô hình Các biến còn lại sẽ được đưa

Chương 3 KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU

3.1 Phân tích tình hình sử dụng colistin tại khoa HSTC

106 bệnh án tương ứng với 106 bệnh nhân viêm phổi bệnh viện có chỉ định dùng colistin trong khoảng thời gian từ 01/01/2016 đến 31/12/2017 tại khoa Hồi sức tích cực thỏa mãn các tiêu chuẩn lựa chọn và tiêu chuẩn loại trừ

đã được lựa chọn vào nghiên cứu

3.1.1 Đặc điểm chung bệnh nhân trong mẫu nghiên cứu

Bảng 3.1 Đặc điểm chung bệnh nhân trong mẫu nghiên cứu

Thời gian điều trị tại khoa HSTC (ngày) 37 (19-82) Kết quả điều trị tại khoa HSTC:

- Đỡ/khỏi

- Nặng xin về/tử vong

89 (84%)

17 (16%)

Nhận xét:

Trong số 106 bệnh nhân có 78 bệnh nhân nam, chiếm tỉ lệ 73,6% Các bệnh nhân trong mẫu nghiên cứu nằm trong độ tuổi khá cao, trung vị là 73, trong đó bệnh nhân trẻ nhất là 19 và cao tuổi nhất là 97 tuổi Cân nặng trung bình của các bệnh nhân là 53kg Bệnh nhân có điểm APACHEII trung bình là 13,1 dao động từ 7 điểm đến 20 điểm Điểm SOFA trung bình là 3,9 điểm, dao động trong khoảng 2 - 7 điểm Điểm Charson có trung vị là 2 điểm Chức năng thận của bệnh nhân trước khi dùng colistin trung bình là 69,8 ml/phút Thời gian điều trị tại khoa có trung vị là 37 ngày, ngắn nhất là 9 ngày và dài nhất là 108 ngày Tỷ lệ bệnh nhân nặng xin về/ tử vong trong mẫu nghiên cứu là 17/106 bệnh nhân, tương ứng 16%

- Đặc điểm phân bố các bệnh lý nền trên bệnh nhân:

Bảng 3.2 Phân bố các bệnh lý nền trên bệnh nhân

Đặc điểm phân bố các loại can thiệp trên bệnh nhân:

Bảng 3.3 Phân bố các can thiệp trên bệnh nhân

có suy hô hấp nặng phải thở máy

3.1.2 Đặc điểm vi sinh của mẫu nghiên cứu

- Đặc điểm bệnh phẩm của bệnh nhân:

Bảng 3.4 Mẫu bệnh phẩm được nuôi cấy

(n = 106)

Nhận xét: Đờm, dịch phế quản là loại bệnh phẩm được nuôi cấy chủ yếu

- Đặc điểm vi sinh của mẫu nghiên cứu:

Bảng 3.5 Đặc điểm vi sinh của mẫu nghiên cứu

Tỷ lệ (%) (n = 106)

Nhận xét:

Trong 106 bệnh nhân có bệnh phẩm phân lập được ra vi khuẩn thì chủ

yếu là vi khuẩn Gram âm, chiếm tỷ lệ nhiều nhất là Acinetobacter baumannii

(74,5%) số bệnh nhân nghiên cứu, tiếp đến là trực khuẩn mủ xanh

Pseudomonas aeruginosa 25,5% và Klebsiella pneumoniae là 2,8%

- Mức độ nhạy cảm của vi khuẩn với các kháng sinh:

Các vi khuẩn phân lập được làm kháng sinh đồ kết quả được trình bày trong hình 3.1, hình 3.2 và hình 3.3 bên dưới:

Cefepime Gentamicin Levofloxacin Meropenem Piperacillin/Tazobactam

Imipenem Ciprofloxacin Tobramycin Ampicillin- sulbactam

Minocylin Doxycyclin Trimethoprim-sulfamethoxazol

Colistin

Hình 3.1 Mức độ nhạy cảm với kháng sinh của Acinetobacter baumannii

Nhận xét:

Colistin là kháng sinh còn nhạy với Acinetobacter baumannii 100%

Các kháng sinh: imipenem, piperacillin/tazobactam, meropenem có tỷ lệ nhạy rất thấp chưa đến 10%

0.0% 20.0% 40.0% 60.0% 80.0% 100.0% 120.0% Amoxicillin/Acid clavulanic

Trimethoprim/Sulfamethoxazol

Gentamicin Ceftazidim Tobramycin Levofloxacin Cefepime Amikacin Piperacillin/Tazobactam

Meropenem Imipenem Colistin

Hình 3.2 Mức độ nhạy cảm với kháng sinh của Pseudomonas aeruginosa

Nhận xét:

Từ kết quả kháng sinh đồ cho thấy tỷ lệ nhạy cảm với colistin của

Pseudomonas aeruginosa là 100% Các kháng sinh amikacin, piperacillin/

tazobactam có tỷ lệ nhạy khoảng 50%