Phân tích thực trạng báo cáo biến cố bất lợi nghiêm trọng trong thử nghiệm lâm sàng thuốc tại việt nam giai đoạn 2014 2017

Bên cạnh đó, chưa có một nghiên cứu nào đánh giá được một cách đầy đủ và toàn diện sự thay đổi về số lượng, thời gian và tính đầy đủ của báo cáo SAE tại Việt Nam giai đoạn 2014-2017.. Vậ

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ

TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI

ĐIỀU HUY QUÂN ANH

PHÂN TÍCH THỰC TRẠNG BÁO CÁO BIẾN CỐ BẤT LỢI NGHIÊM TRỌNG

TRONG THỬ NGHIỆM LÂM SÀNG THUỐC TẠI VIỆT NAM GIAI ĐOẠN 2014-2017

LUẬN VĂN THẠC SĨ DƯỢC HỌC

HÀ NỘI 2018

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ

TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI

ĐIỀU HUY QUÂN ANH

PHÂN TÍCH THỰC TRẠNG BÁO CÁO BIẾN CỐ BẤT LỢI NGHIÊM TRỌNG TRONG

THỬ NGHIỆM LÂM SÀNG THUỐC

TẠI VIỆT NAM GIAI ĐOẠN 2014-2017

HÀ NỘI 2018

LỜI CẢM ƠN

Trước tiên, tôi xin gửi lời cảm ơn chân thành và sâu sắc tới TS Đỗ

Xuân Thắng –Bộ môn Quản lý và kinh tế Dược, NCS.ThS Võ Thị Nhị Hà – Cục Khoa học công nghệ và Đào tạo – Bộ Y tế là những người Thầy trực

tiếp hướng dẫn, tận tình chỉ bảo và tạo mọi điều kiện tốt nhất để tôi thực hiện luận văn này

Tôi xin chân thành cảm ơn ThS Nguyễn Vĩnh Nam – Bộ môn Quản lý

và kinh tế Dược đã cho tôi những ý kiến chuyên môn và góp ý sâu sắc trong

suốt quá trình nghiên cứu và hoàn thiện luận văn

Tôi xin cảm ơn ThS Đào Thùy Dung – Cục Khoa học công nghệ và

Đào tạo– Bộ Y tế đã quan tâm, tạo điều kiện giúp đỡ tôi trong công tác thu

thập dữ liệu tại Cục Khoa học công nghệ và Đào tạo

Tôi xin cảm ơn DS Hoàng Thị Phương, ThS Nguyễn Khánh Linh,

các em Nguyễn Việt Hà, Điều Thị Ngọc Châu, Điều Minh Châu đã giúp đỡ

tôi trong quá trình thực hiện luận văn

Tôi xin gửi lời biết ơn sâu sắc tới toàn thể các thầy giáo, cô giáo trong

Trường Đại học Dược Hà Nội đã truyền dạy cho tôi những kiến thức quý giá

trong suốt gần 2 năm học chương trình Thạc sĩ Dược học tại trường Đại học Dược Hà Nội

Cuối cùng, tôi xin gửi lời cảm ơn đặc biệt tới gia đình, anh chị em bạn

bè, những người đã luôn bên cạnh, động viên, khích lệ, chia sẻ và quan tâm

tôi, mọi người thực sự là nguồn động lực lớn giúp tôi có thể hoàn thành khóa luận cũng như có thể tiếp tục phấn đấu học tập và rèn luyện

Hà Nội, ngày tháng 4 năm 2018

Học viên

Điều Huy Quân Anh

MỤC LỤC

ĐẶT VẤN ĐỀ 1

1.1 Tổng quan về TNLS và giám sát an toàn trong TNLS 3

1.1.1 Khái quát về TNLS và tính an toàn trong TNLS 3

1.1.2 Quy định về giám sát tính an toàn trong TNLS trên thế giới và tại Việt Nam 4

1.2 Báo cáo SAE trong TNLS 6

1.2.1 Một số khái niệm cơ bản 6

1.2.2 Quy định của thế giới về báo cáo SAE trong TNLS 7

1.2.3 Thực trạng quản lý báo cáo SAE tại Việt Nam 12

1.3 Nghiên cứu về hoạt động báo cáo SAE trong TNLS 14

1.3.1 Các nghiên cứu trên thế giới 14

1.3.2 Các nghiên cứu tại Việt Nam 17

1.4 Khái quát về phương pháp chuỗi thời gian gián đoạn [9] [32] 19

1.4.1 Khái niệm và ứng dụng 19

1.4.2 Thiết kế và đặc điểm nghiên cứu chuỗi thời gian gián đoạn 20

1.5 Tính cấp thiết của đề tài 21

Chương 2 ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 24

2.1 Đối tượng nghiên cứu 24

2.1.1 Đối tượng nghiên cứu 24

2.1.2 Thời gian và địa điểm nghiên cứu 24

2.2 Phương pháp nghiên cứu 24

2.2.1 Biến số nghiên cứu 24

2.2.2 Thiết kế nghiên cứu 27

2.2.4 Cách thức thu thập dữ liệu 29

2.2.5 Phương pháp xử lý số liệu 30

2.2.5 Phương pháp đánh giá kết quả 31

Chương 3 KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 34

3.1 Thực trạng báo cáo SAE trong 05 năm từ 2014-2017 34

3.1.1 Thông tin chung 34

3.1.2 Cơ cấu báo cáo SAE theo TNLS 35

3.1.3 Cơ cấu báo cáo SAE theo nhóm điều trị 36

3.1.4 Cơ cấu báo cáo SAE theo mặt bệnh thử nghiệm 38

3.1.5 Cơ cấu báo cáo SAE theo pha TNLS 39

3.1.6 Cơ cấu báo cáo SAE theo nhà tài trợ TNLS 40

3.1.7 Cơ cấu báo cáo SAE tổ chức nhận thử 42

3.1.8 Cơ cấu báo cáo SAE theo mức độ nghiêm trọng của biến cố 45

3.1.9 Cơ cấu báo cáo SAE theo mức độ liên quan với thuốc 46

3.2 Xu hướng số lượng, thời gian và tính đầy đủ của báo cáo SAE giai đoạn 2014-2017 48

3.2.1 Xu hướng số lượng báo cáo SAE giai đoạn 2014-2017 48

3.2.2 Thực trạng thời gian và tuân thủ thời gian báo cáo năm 2014 và 2017 54

3.2.3 Tính đầy đủ của các thông tin trong báo cáo SAE năm 2014 và báo cáo theo mẫu tại quyết định 62/QĐ-BYT (2017 (N)) 58

Chương 4 BÀN LUẬN 65

4.1 Bàn luận về cơ cấu báo cáo SAE 65

4.2 Bàn luận về xu hướng thay đổi số lượng báo cáo, thời gian báo cáo và tính đầy đủ của báo cáo trong giai đoạn nghiên cứu 68

4.2.1 Xu hướng số lượng báo cáo 68

4.2.2 Thay đổi thời gian báo cáo giữa năm 2014 và 2017 69

4.2.3 Tính đầy đủ của báo cáo SAE 72

4.3 Bàn luận về ưu điểm và hạn chế của đề tài 75

4.3.1 Ưu điểm 75

4.3.2 Hạn chế 76

KẾT LUẬN, KIẾN NGHỊ 78 TÀI LIỆU THAM KHẢO

PHỤ LỤC

DANH MỤC CÁC KÍ HIỆU, CÁC CHỮ VIẾT TẮT

ADR Adverse Drug Reaction Phản ứng bất lợi của thuốc

Nghiên cứu Y sinh học – Bộ Y tế

EMA European Medicines Agency Cơ quan Y tế Châu Âu

FDA U.S Food and Drug

ICH International Conference on

Harmonisation

Hội nghị hòa hợp Quốc tế

ITS Interrupted time series Chuỗi thời gian gián đoạn

KHĐT-BYT

Cục khoa học đào tạo – Bộ Y tế

SAE Serious Adverse Event Biến cố bất lợi nghiêm trọng

SOC System Organs Classification Hệ thống phân loại cơ quan

Ký hiệu Tên tiếng Anh Tên tiếng Việt

cáo cũ tại công văn 8586/BYT-K2ĐT (hay báo cáo 6 tháng đầu năm 2017)

cáo mới tại quyết định 62/QĐ-K2ĐT (hay báo cáo 6 tháng cuối năm 2017)

DANH MỤC CÁC BẢNG

Bảng 1.1 So sánh quy định về thời gian báo cáo SAE tại Việt Nam

trong giai đoạn nghiên cứu

12

Bảng 2.3 Các thông tin đánh giá tính đầy đủ của báo cáo SAE 32 Bảng 3.4: Thông tin chung về thực trạng số lượng báo cáo SAE 34 Bảng 3.5 Phân loại TNLS theo số lượng báo cáo 35 Bảng 3.6 Các TNLS báo cáo nhiều SAE nhất giai đoạn 2014-2017 36 Bảng 3.7 Cơ cấu báo cáo SAE theo nhóm điều trị 37 Bảng 3.8 Cơ cấu báo cáo SAE theo nhóm bệnh nghiên cứu 38 Bảng 3.9 Cơ cấu báo cáo SAE theo Pha của TNLS 39 Bảng 3.10 Cơ cấu báo cáo SAE theo phân loại TNLS 40 Bảng 3.11 Cơ cấu báo cáo SAE theo phân loại nhà tài trợ TNLS 42 Bảng 3.12 Cơ cấu báo cáo SAE theo loại TCNT 43

Bảng 3.14 Cơ cấu SL báo cáo SAE theo mức độ nghiêm trọng của

Bảng 3.16 Các chỉ số trong PP chuỗi thời gian gián đoạn – hồi quy

tuyến tính giữa giai đoạn 1 và 2 theo tổng số báo cáo SAE

50

Bảng 3.17 Các chỉ số trong PP chuỗi thời gian gián đoạn – hồi quy

tuyến tính giữa giai đoạn 2 và 3 theo tổng số báo cáo SAE

51

Bảng 3.18 Các chỉ số trong PP chuỗi thời gian gián đoạn – hồi quy

tuyến tính giữa giai đoạn 1 và 2 của các báo cáo SAE có thể liên

quan với thuốc

52

Tên bảng Trang

Bảng 3.19 Các chỉ số trong PP chuỗi thời gian gián đoạn – hồi quy

tuyến tính giữa giai đoạn 2 và 3 của các báo cáo SAE có thể liên

quan với thuốc

Bảng 3.22 Số lượng báo cáo tuân thủ quy định về thời gian báo cáo

SAE theo phân loại nhà tài trợ

57

Bảng 3.23 Số lượng báo cáo tuân thủ quy định về thời gian báo cáo

SAE theo loại tổ chức nhận thử

Bảng 3.30 Tính đầy đủ một số thông tin khác được quy định tại

quyết định 62/QĐ-BYT năm 2017

64

Hình 3.3 Số lượng báo cáo SAE theo phân loại nhà tài trợ TNLS 40

Hình 3.4 Số lượng báo cáo SAE theo phân loại TCNT 43 Hình 3.5 Số lượng báo cáo SAE theo mức độ nghiêm trọng của biến

cố

46

Hình 3.6 Số lượng báo cáo SAE theo mức độ liên quan giữa SAE và

thuốc giai đoạn 2014-2017

47

Hình 3.7 Số lượng báo cáo SAE và số lượng báo cáo có thể liên

quan giữa SAE và thuốc theo từng tháng của nghiên cứu

Hình 3.10 Xu hướng báo cáo có thể liên quan giữa SAE và thuốc

theo giai đoạn 1 và 2 trong nghiên cứu

51

Hình 3.11 Xu hướng báo cáo có thể liên quan giữa SAE và thuốc

theo giai đoạn 1 và 2 trong nghiên cứu

53

ĐẶT VẤN ĐỀ

Từ năm 2004-2013 số lượng TNLS được đăng ký trên thế giới tăng tăng tới 8 lần Trong khi số lượng TNLS ở Châu Âu và Bắc Mỹ có dấu hiệu chững lại thì số lượng TNLS ở Châu Á lại liên tục tăng lên Đến 2013 số lượng TNLS tại Châu Á là cao nhất đạt tới con số 9118 TNLS được đăng ký,

số này tại Châu Âu là 6225 TNLS và bắc Mỹ là 6575 TNLS [35] Tại Việt Nam, số lượng TNLS cũng liên tục tăng từ 9 TNLS (2007) đến 54 TNLS (2015) [12]

Việc gia tăng các TNLS ở khu vực Châu Á nói chung và Việt Nam nói riêng, đặt ra một thách thức cho các cơ quan quản lý là làm cho quá trình TNLS được diễn ra an toàn và thuốc sau khi được cấp số đăng ký lưu hành an toàn với người sử dụng Để đánh giá tính an toàn trong TNLS thì việc phát hiện, theo dõi và báo cáo các AE và SAE trong TNLS là hết sức quan trọng

Từ 2014-2016, tại Việt Nam đã có một số nghiên cứu được thực hiện nhằm đánh giá số lương và chất lượng các báo cáo SAE tại Việt Nam Các nghiên cứu này cơ bản đã chỉ ra được những thiếu sót trong các báo cáo SAE tại Việt Nam Tuy nhiên, đây chỉ là các nghiên cứu được thực hiện theo từng năm riêng lẻ, các mốc thời gian để đánh giá thời gian báo cáo, các tiêu chí để đánh giá tính đầy đủ của báo cáo còn chưa rõ ràng chi tiết

Năm 2015 và 2016 cơ quan Quản lý nhà nước về TNLS cũng đã thực hiện một số biện pháp quản lý nhà nước bao gồm tăng cường thanh tra kiểm tra hoạt động TNLS, thay đổi biểu mẫu báo cáo SAE, và nâng cao nhận thức- kiến thức của các nghiên cứu viên về báo cáo SAE Việc tăng cường công tác quản lý nhà nước đã dẫn đến sự thay đổi trong thực trạng báo cáo SAE tại Việt Nam hiện nay

Bên cạnh đó, chưa có một nghiên cứu nào đánh giá được một cách đầy

đủ và toàn diện sự thay đổi về số lượng, thời gian và tính đầy đủ của báo cáo SAE tại Việt Nam giai đoạn 2014-2017 Vì vậy, tôi thực hiện luận văn Phân

tích thực trạng báo cáo SAE trong TNLS tại Việt Nam giai đoạn 2014-2017 với 02 mục tiêu:

1 Mô tả thực trạng báo cáo SAE trong TNLS thuốc tại Việt Nam giai đoạn 2014-2017

2 Phân tích về số lượng, tính đầy đủ, thời gian báo cáo SAE trong TNLS thuốc theo thời gian giai đoạn 2014-2017

Chương 1 TỔNG QUAN 1.1 Tổng quan về TNLS và giám sát an toàn trong TNLS

1.1.1 Khái quát về TNLS và tính an toàn trong TNLS

1.1.1.1 Khái niệm TNLS

Theo ICH: TNLS là bất kỳ nghiên cứu nào trên đối tượng con người nhằm phát hiện, xác định tác động lâm sàng, dược học và phản ứng không mong muốn của sản phẩm nghiên cứu [23]

Theo WHO: TNLS là nghiên cứu có hệ thống về dược phẩm ở người (bao gồm cả người tình nguyện và bệnh nhân) để phát hiện hay xác định các ảnh hưởng và/ hoặc bất kỳ phản ứng bất lợi nào của các sản phẩm nghiên cứu;nghiên cứu sự hấp thu, phân bố, chuyển hóa, thải trừ của các thuốc nhằm chứng minh hiệu quả và an toàn của sản phẩm thử nghiệm [36]

Theo Bộ Y tế Việt Nam: TNLS là hoạt động khoa học nghiên cứu thuốc trên người nhằm xác định sự an toàn và hiệu quả của thuốc; nhận biết, phát hiện phản ứng có hại do tác động của thuốc; nghiên cứu khả năng hấp thu, phân bố, chuyển hoá, thải trừ của thuốc [3]

Vậy ta thấy, hoạt động TNLS gồm các mục đích chính:

- Đánh giá hiệu quả của sản phẩm nghiên cứu

- Đánh giá dược động học, dược lực học

- Đánh giá tính an toàn

Mục đích và yêu cầu của TNLS là phải đảm bảo tính an toàn, điều đó được thể hiện trong từng giai đoạn TNLS và quy định về xử trí tai biến trong thời gian thử thuốc trong lâm sàng

toàn của thuốc còn được theo dõi thông qua hệ thống báo cáo ADR Cụ thể như sau [4] [5] [6]:

Giai đoạn 1: nhằm thiết lập đánh giá sơ bộ về tính an toàn và bước đầu đánh giá dược động học và dược lực học của hoạt chất trên người (cỡ mẫu 10-

30 đối tượng)

Giai đoạn 2: nhằm đánh giá hiệu quả trị liệu, tính an toàn của hoạt chất trên người, xác định liều và chế độ liều thích hợp để đưa ra trị liệu tối ưu cho thử nghiệm lâm sàng (tối thiểu 50 người)

Giai đoạn 3: nhằm xác định tính ổn định của công thức, tính an toàn, hiệu quả ngắn hạn và dài hạn của hoạt chất, đánh giá hiệu quả trị liệu ở mức tổng thế Nghiên cứu các phản ứng có hại thường xảy ra Phát hiện các đặc điểm đặc biệt của sản phẩm nghiên cứu (tối thiểu 200 người)

Giai đoạn 4: nhằm giám sát sau lưu hành, đánh giá hiệu quả trị liệu hay các chiến lược trị liệu (tối thiểu 1000 người) [36]

Ngoài các loại TNLS thực hiện ở 1 trong 4 giai đoạn nói trên, còn có những TNLS quan sát, không được phân loại theo FDA

1.1.2 Quy định về giám sát tính an toàn trong TNLS trên thế giới và tại

Việt Nam

1.1.2.1 Hướng dẫn của Hội đồng Quốc tế về Hài hòa các Yêu cầu Kỹ thuật

đối với Dược phẩm cho người sử dụng (ICH)

Để bảo đảm tính an toàn và hiệu quả trong TNLS, ICH ban hành nhóm hướng dẫn E bao gồm: Hướng dẫn Thực hành Tốt TNLS (Good Clinical Practice – GCP): Trình bày những nguyên tắc cơ bản để tiến hành TNLS có hiệu quả, đảm bảo được tính đạo đức và khoa học Các hướng dẫn E2A, E2B, E2F, E3 về các trường hợp báo cáo an toàn, là cơ sở để thu thập, truyền tải, quản lý dữ liệu về an toàn thuốc và bảo vệ đối tượng tham gia thử nghiệm[24] [25] [29] [28] Các hướng dẫn về TNLS trên các đối tượng đặc biệt, dễ bị tổn thương và có thể gặp nguy cơ cao (E11;E7) [27]

1.1.2.2 Hướng dẫn của Hội đồng các Tổ chức Quốc tế về Khoa học Y học

(CIOMS)

Từ năm 1990, CIOMS đã thành lập các Nhóm công tác (Working Group) có nhiệm vụ xây dựng nền tảng lý thuyết và đưa ra các khuyến cáo trong thực hành QLNC

Các hướng dẫn cụ thể quan trọng của CIOMS liên quan đến tính an toàn trong TNLS và báo cáo AE, SAE đó là: Biểu mẫu báo cáo CIOMS I báo cáo các biến cố nghi ngờ [37]; CIOMS VI về quản lý thông tin an toàn từ các TNLS [20]; CIOMS VII về hòa hợp nội dung và hình thức các Báo cáo an toàn Nhi khoa trong suốt TNLS [19]; CIOMS VIII về khía cạnh thực hành phát hiện các dấu hiệu trong cảnh giác dược [18]; CIOMS MedDRA về từ điển chuẩn hóa các thuật ngữ các biến cố bất lợi do thuốc [17]

1.1.2.3 Các quy định của Hoa Kỳ về giám sát an toàn và quản lý nguy cơ

trong TNLS

Cơ sở pháp lý tại Hoa Kỳ về TNLS là điều 21 (Title 21 – Code of

Federal Regulations –21 CFR), Bộ luật Liên bang Trong đó, khoản 312

(thuốc mới nghiên cứu), 56 (Hội đồng đạo đức trong TNLS thuốc) đề cập đến vai trò của quản lý nguy cơ trong TNLS [34]

Cơ sở thứ hai là “Hướng dẫn ngành” (Guideline for Industry) đề cập đến:

Hướng dẫn cho nghiên cứu viên, nhà tài trợ báo cáo AE; tăng bảo vệ người tham gia thử nghiệm;

Hướng dẫn ngành và nghiên cứu viên: Yêu cầu báo cáo an toàn đối với các nghiên cứu thuốc mới và sinh phẩm;

Đánh giá nguy cơ trước khi thương mại hóa [15]

1.1.2.4 Một số văn bản quy phạm pháp luật về TNLS tại Việt Nam

Hiện nay, để thực hiện quản lý việc thử nghiệm lâm sàng thuốc (hóa dược) ở Việt Nam, bộ Y tế đã đưa ra các văn bản quy phạm pháp luật dưới đây:

Luật dược số 105/2016/QH13 ban hành ngày 06/04/2016 Mục 1 chương XI quy định về thử thuốc trên lâm sàng [14]

Thông tư số 03/2012/TT-BYT “Hướng dẫn về thử thuốc trên lâm sàng” ban hành ngày 02/02/2012 [7]

Thông tư số 08/2014/TT-BYT “Quy định hoạt động hỗ trợ nghiên cứu thử nghiệm lâm sàng tại Việt Nam” ban hành ngày 26/02/2014

Quyết định 799/QĐ-BYT về việc “ban hành hướng dẫn thực hành tốt thử thuốc trên lâm sàng” ban hành 07/03/2008

Trong đó, để đảm bảo tính an toàn cho người tham gia thử nghiệm, thông tư 03/2012/TT-BYT có quy định cụ thể về việc dừng nghiên cứu, xử trí, khắc phục hậu quả và báo cáo các trường hợp tai biến trong thời gian thử thuốc trên lâm sàng; quyết định 799/QĐ-BYT yêu cầu cụ thể về việc báo cáo các thông tin về tính an toàn và hiệu lực của thuốc trong nghiên cứu, trong đó đặc biệt chú trọng đến các thông tin về an toàn như các nguy cơ và phản ứng

có hại của thuốc, tỷ lệ phản ứng có hại, v…v

1.2 Báo cáo SAE trong TNLS

1.2.1 Một số khái niệm cơ bản

Biến cố bất lợi AE: (adverse event- AE): Là bất kỳ dấu hiệu bất thường nào xảy ra trên bệnh nhân hoặc đối tượng tham gia TNLS bất kể có hay không có liên quan đến sản phẩm thử nghiệm Một AE có thể là một dấu hiệu hoặc triệu chứng không mong muốn, hoặc tình trạng bệnh tật hoặc giá trị xét nghiệm theo chiều hướng không mong muốn xảy ra trong thời gian đối tượng tham gia TNLS [2]

Phản ứng có hại của thuốc (adverse drug reaction - ADR): Là phản ứng

độc hại, không được định trước, xuất hiện ở liều thường dùng cho người để

phòng bệnh, chẩn đoán hay chữa bệnh hoặc nhằm thay đổi một chức năng sinh lý Định nghĩa này không bao gồm các trường hợp thất bại trị liệu, quá

liều, lạm dụng thuốc, không tuân thủ và sai sót trong trị liệu

Như vậy, theo định nghĩa AE và ADR ta thấy: ADR là các phản ứng có mối quan hệ nhân quả với thuốc nghiên cứu còn AE thì nguyên nhân chưa xác định, có thể do thuốc hoặc do tiến triển của bệnh tật, các bệnh khác phát sinh, các thuốc dung kèm,… Tuy nhiên, tất cả các AE dù chưa chắc chắn về mối quan hệ nhân quả với thuốc nghiên cứu cần phải được phát hiện và xử trí kịp thời để tránh gây nguy hại cho người bệnh

Biến cố bất lợi nghiêm trọng (serious adverse event -SAE): Là biến cố bất lợi ở bất kỳ liều nào dẫn đến một trong các tình huống sau: Tử vong hoặc

đe dọa đến tính mạng; đối tượng tham gia nghiên cứu phải nhập viện hoặc kéo dài thời gian nằm viện; gây tàn tật hoặc mất khả năng vĩnh viễn; gây dị tật bẩm sinh, dị dạng thai nhi [2]

Phân biệt một số khái niệm khác:

Biến cố bất lợi đã dự kiến: Là biến cố đã được đề cập cụ thể trong đề

cương nghiên cứu, hồ sơ sản phẩm dành cho NCV (investigator’s brochure) hoặc trên tờ tóm tắt thông tin sản phẩm nếu sản phẩm đó đã được cấp phép

Biến cố bất lợi ngoài dự kiến: Là bất kỳ biến cố nào nào chưa được đề

cập cụ thể trong đề cương nghiên cứu, hồ sơ sản phẩm dành cho NCV hoặc trên tờ tóm tắt thông tin sản phẩm nếu sản phẩm đó đã được cấp phép

Trong trường hợp một biến cố đã được đề cập nhưng độ đặc hiệu, độ nghiêm trọng hoặc tần suất của nó khác với các mô tả trong các tài liệu trên, nó vẫn được coi là các AE ngoài dự kiến

Biến cố bất lợi nghiêm trọng ngoài dự kiến (SUSAR - Suspected

unexpected serious adverse reaction): Là một biến cố nghi ngờ do sản phẩm nghiên cứu vừa nghiêm trọng vừa nằm ngoài dự kiến

1.2.2 Quy định của thế giới về báo cáo SAE trong TNLS

1.2.2.1 Hướng dẫn ICH-E2A và biểu mẫu Ciom IA [24] [37]:

Hướng dẫn ICH-E2A: Những định nghĩa và những tiêu chuẩn để thực hiện báo cáo [24]

Hướng dẫn của ICH-E2A được phê duyệt năm 1994 tập trung vào quản

lý dữ liệu an toàn lâm sàng trong 2 điểm: thứ 1 là sự phát triển các định nghĩa

và thuật ngữ tiêu chuẩn cho báo cáo về an toàn lâm sàng Thứ 2 là cơ chế thích hợp để báo cáo nhanh về an toàn lâm sàng trước khi sản phẩm được phê duyệt ra thị trường

Về thời gian, đối với các biến cố nghiêm trọng dẫn đến tử vong hoặc đe dọa tính mạng yêu cầu báo cáo viên báo cáo trong vòng 7 ngày, và hoàn thiện thông tin trong 8 ngày sau đó (tức là 15 ngày) kể từ ngày nhận được thông tin

về biến cố; đối với các biến cố khác (không tử vong hoặc đe dọa tính mạng) yêu cầu báo cáo trong 15 ngày

Về các nội dung tối thiểu của báo cáo, ICH-E2A giới thiệu biểu mẫu Cioms I – là một biểu mẫu tiêu chuẩn được sử dụng rộng rãi để báo cáo hoặc

có thể báo cáo theo bất cứ hình thức nào miễn là có đủ các nội dung như sau:

Thông tin bệnh nhân: Tên (viết tắt); mã số trong TNLS; giới tính; tuổi hoặc ngày sinh; cân nặng; chiều cao

Sản phẩm nghi ngờ: Tên thuốc; tên hoạt chất; số lô; chỉ định; liều dùng; đường dùng; ngày bắt đầu dùng; ngày kết thúc dùng hoặc khoảng thời gian dùng

Các phương pháp điều trị khác: Thuốc dùng kèm; phương pháp điều trị với các sản phẩm không phải là thuốc; (cũng yêu cầu cung cấp thông tin tương tự như sản phẩm nghi ngờ)

Chi tiết của biến cố: Mô tả đầy đủ biến cố; ngày bắt đầu; ngày kết thúc; các thông tin khi dừng thử nghiệm hoặc dừng thử nghiệm; nơi xảy ra; kết cục của biến cố; một số thông tin khác để giúp đánh giá mối quan hệ nhân quả

Thông tin chi tiết về người báo cáo: Tên; địa chỉ; số điện thoại; chuyên môn

Chi tiết về nhà tài trợ hoặc công ty tài trợ: Mục này thường áp dụng cho các báo cáo của nhà tài trợ, tuy nhiên trong nội dung nghiên cứu này không đề cập đến các báo cáo của nhà tài trợ

ở đây bao gồm các báo cáo về an toàn cho cả giai đoạn trước và sau khi phê duyệt TNLS ( bao gồm cả ADR và báo cáo AE) Các báo cáo thường được gửi từ: các nguồn báo cáo đã được xác định đến các cơ quan quản lý và các công ty dược phẩm; giữa các cơ quan quản lý; giữa các công ty dược phẩm

và các cơ quan quản lý; trong phạm vi chính quyền hoặc công ty dược phẩm;

từ các nhà nghiên cứu lâm sàng, thông qua người bảo trợ, đến các ủy ban đạo đức; từ chính quyền tới Tổ chức Y tế Thế giới (WHO), trung tâm Giám sát thuốc Quốc tế Việc truyền tải các báo cáo về tình trạng cá nhân như vậy hiện đang dựa vào các định dạng bằng giấy hoặc các phương tiện điện tử qua chuyển file dữ liệu

Do số lượng lớn đối tượng có nhu cầu việc trao đổi thông tin trên toàn thế giới cần có một cấu trúc dữ liệu chung được khuyến khích trong việc truyền tải thông tin các báo cáo Và cấu trúc dữ liệu này cũng cần phải kiểm soát các từ vựng trong báo cáo Vì vậy ICH-E2B khuyến cáo cần truyền tải

các thông tin báo cáo với MedDRA (The Medical Dictionary for Regulatory

activity- Từ điển thuật ngữ y khoa cho hoạt động quản lý) nếu có

Về cấu trúc dữ liệu để truyền báo cáo, bởi vì rất khó để có thể có được tất cả các thông tin, ICH-E2B quy định các thông tin tối thiểu phù hợp với quy định trong ICH-E2A, tuy nhiên ICH-E2B quy định kỹ lưỡng hơn về các yếu tố thông tin được truyền đi

1.2.2.2 Việc báo cáo biến cố bất lợi theo quy định của FDA [38]

Medwatch là hệ thống thông tin về an toàn và chương trình báo cáo các biến cố của tổ chức quản lý dược phẩm, thực phẩm Hoa Kì Một báo cáo của Viện Y học (IOM) chỉ ra rằng các biến cố bất lợi gây thương tật và ảnh hưởng sức khỏe cho khoảng 1,5 triệu người mỗi năm, và gây thiệt hại khoảng 3,5 tỷ

đô la (chưa kể chi phí cơ hội) Chính vì vậy, để tăng cường việc phát các tác dụng bất lợi trong dân số nói chung, FDA đã tạo ra một hệ thống thông tin an toàn và báo cáo sự kiện bất lợi (FAERS) được gọi là MedWatch Hệ thống này được xây dựng phù hợp với quy định ICH-E2B và cung cấp miễn phí trên Internet để phục vụ các chuyên gia chăm sóc sức khoẻ và những người dân sử dụng sản phẩm y tế Việc MedWatch sẵn có trên Internet là rất quan trọng, giúp phần lớn người Mỹ đang tiếp xúc với các nguy cơ tiềm ẩn của các sản phẩm y tế có thể báo cáo [21]

MedWatch phục vụ hai mục đích chính đó là cung cấp các công cụ cho phép các chuyên gia y tế và công chúng báo cáo các lỗi về thuốc và sản phẩm

y tế MedWatch cũng cung cấp thông tin lâm sàng về các loại thuốc kê đơn, thuốc bán tự do, thiết bị y tế và phóng xạ, các sản phẩm dinh dưỡng

Về biểu mẫu báo cáo, Medwatch đưa ra 03 biểu mẫu là: FDA form 3500; FDA form 3500A và FDA form 3500B Trong đó, FDA form 3500 và

3500B là biểu mẫu tự nguyện, biểu mẫu 3500 được dành cho các chuyên gia

chăm sóc sức khỏe báo cáo, biểu mẫu 3500B dành cho người tiêu dùng báo cáo Hai biểu mẫu tự nguyện này có thể báo cáo online từ website của cơ quan FDA Biểu mẫu FDA 3500A là biểu mẫu bắt buộc phải báo cáo, được dành cho các nhà nghiên cứu, các nhà sản xuất, phân phối, [38]

1.2.2.3 Việc tuân thủ E2B của một số biểu mẫu tại Việt Nam và trên thế giới

Trên thế giới, mỗi 1 tổ chức thử nghiệm lâm sàng lớn, mỗi 1 quốc gia lại có một biểu mẫu báo cáo AE và SAE riêng Tuy nhiên, phần lớn các báo cáo này đều được xây dựng dưa trên các quy định của ICH-E2A và ICH-E2B

Trong nội dung phần này, sẽ chỉ ra các tiêu chí quan trọng mà biểu mẫu Cioms I; biểu mẫu cioms VI; biểu mẫu của trung tâm thử nghiệm lâm sàng Oxford; và biểu mẫu mới trong quyết định số 62/QĐ-K2ĐT của Việt Nam ban hành 2/6/2017 tuân thủ theo quy định của hướng dẫn ICH-E2B Và các tiêu chí mà hầu hết tất cả các biểu mẫu trên đều tuân thủ chính là các điểm luận văn này sử dụng để đánh giá tính đầy đủ của một báo cáo SAE như trong bảng 2.3 [26]

Sở dĩ lựa chọn các biểu mẫu báo cáo trên là do:

Thứ nhất, đối với biểu mẫu Cioms I, đây là một biểu mẫu được E2A giới thiệu để báo cáo nhanh AE, SAE, ADR, là một biểu mẫu tiêu chuẩn

ICH-và được sử dụng rộng rãi trên toàn thế giới Tuy nhiên, biểu mẫu Cioms I được xây dựng từ những năm 1994 và không được cập nhật thường xuyên cho đến tận ngày nay Hiện nay, cục khoa học công nghệ và đào tạo vẫn nhận được một số báo cáo SAE theo biểu mẫu Cioms I từ các nhà tài trợ về các SAE xảy ra ở nước ngoài

Thứ hai, đối với biểu mẫu cioms VI, đây là một biểu mẫu rất chi tiết, được xây dựng dựa trên ICH-E2B để báo cáo các AE được xảy ra Tuy nhiên, đây chỉ là một biểu mẫu ví dụ mà Cioms VI đưa ra để tham khảo việc báo cáo các AE trên thế giới, Cioms VI cũng khuyến cáo có thể thay đổi biểu mẫu này

để phù hợp với từng cơ sở Biểu mẫu trong Cioms VI yêu cầu rất nhiều thông tin, rất khó để có thể đáp ứng được tất cả các thông tin, tuy nhiên nó là biểu mẫu duy nhất được ICH đưa ra dành riêng cho việc báo cáo AE cho đến thời điểm hiện nay [20]

Thứ ba, biểu mẫu của trung tâm TNLS đại học Oxford Đây là biểu mẫu của một cơ quan TNLS uy tín trên thế giới, và biểu mẫu Oxford được cập nhật năm 2011, vì vậy tính tin cậy và cập nhật của biểu mẫu là rất cao [39]

Thứ tư, biểu mẫu trong quyết định 62/QĐ-K2ĐT, đây là biểu mẫu báo cáo mới của Việt Nam dành cho báo cáo SAE, biểu mẫu cũng tuân thủ các quy định của ICH-E2B và đã được cập nhật điều chỉnh để phù hợp với hoàn cảnh kinh tế, y tế của Việt Nam [2]

1.2.3 Thực trạng quản lý báo cáo SAE tại Việt Nam

1.2.3.1 Các biểu mẫu báo cáo SAE được áp dụng tại Việt Nam

Trong giai đoạn nghiên cứu từ 2014-2017 tại Việt Nam có 02 văn bản hướng dẫn về việc báo cáo SAE trong TNLS đó là công văn 8586/BYT-K2ĐT ngày 02/10/2012 về việc “Hướng dẫn báo cáo, ghi nhận SAE trong TNLS” và quyết định 62/QĐ-K2ĐT ngày 02/06/2017 về việc ban hành hướng dẫn về ghi nhận, xử trí và báo cáo các AE, SAE trong TNLS tại Việt Nam [1] [8]

Khác biệt lớn nhất của các biểu mẫu báo cáo trong giai đoạn nghiên cứu là về thời gian báo cáo như bảng so sánh dưới đây:

Bảng 1.1 So sánh quy định về thời gian báo cáo SAE tại Việt Nam trong giai

đoạn nghiên cứu

Hoàn thiện báo cáo trong 15 ngày

Báo cáo khẩn cấp trong

7 ngày làm việc (9

ngày) kể từ ngày nhận được thông tin SAE

Không đe dọa/ Tử vong

Yêu cầu báo cáo trong không muộn hơn 15 ngày

Báo cáo trong vòng 15

ngày làm việc (19

ngày) kể từ ngày nhận được thông tin SAE

Bên cạnh đó, thực tế ở Việt Nam, trong báo cáo SAE có thể xuất hiện các mốc thời gian như dưới đây Trong đó, thời điểm TCNT (tổ chức nhận thử) hoặc NTT (nhà tài trợ) lập công văn báo cáo cục KHĐT có thể trước hoặc sau thời điểm nghiên cứu viên chính ký báo cáo

Thời điểm NCV ký báo cáo

Thời điểm hội đồng đạo đức CS

ký báo cáo

Thời điểm TCNT hoặc NTT làm công văn báo cáo Cục KHĐT

Thời điểm Cục KHĐT nhận được công văn

Hình 1.1 Các mốc thời gian có thể xuất hiện trên báo cáo SAE tại Việt Nam

Ngoài sự thay đổi về thời gian báo cáo, nội dung báo cáo cũng có một

số thay đổi nhỏ, tập trung vào giảm tải thủ tục hành chính liên quan đến HĐĐĐ cấp cơ sở và tằng cường các thông tin cần thiết để xác định chính xác mối liên hệ giữa thuốc và SAE, so sánh chi tiết được thể hiện ở phụ lục 1

Về thiết kế, biểu mẫu báo cáo trong quyết định 62/QĐ-K2ĐT yêu cầu báo cáo viên chỉ cần chọn các kết quả dưới dạng tích vào các chỗ trống nhiều hơn

1.2.3.2 Một số hoạt động quản lý báo cáo SAE của cơ quan quản lý nhà

nước tại Việt Nam

Để cải thiện số lượng và chất lượng báo cáo SAE tại Việt Nam, năm 2015-2016 cục Khoa học đào tạo Bộ Y tế đã có một số biện pháp can thiệp

Dựa trên báo cáo định kỳ liệt kê các Biến cố của các tổ chức nhận thử

và nhà tài trợ gửi về cục KHĐT-BYT, cục KHĐT-BYT phát hiện có rất nhiều báo cáo AE của đơn vị lẽ ra phải được phân loại là SAE, tuy nhiên lại không được báo cáo theo quy định báo cáo SAE Vì vậy, cục KHĐT đã có kế hoạch

và thực hiện tăng cường kiểm tra, giám sát và hỗ trợ kỹ thuật tại chỗ đối với

Khoảng thời gian báo cáo cần đúng hạn theo quy định

các đơn vị thực hiện TNLS, tập trung phát hiện và giải quyết tình trạng báo cáo thiếu các biến cố bất lợi nghiêm trọng SAE Cụ thể trong năm 2015, cục KHĐT đã tiến hành giám sát và hỗ trợ kỹ thuật đối với một số đơn vị TNLS khác nhau tại Việt Nam

Giai đoạn 1, tính từ tháng 1/2014 đến hết tháng 8/2015: trước tháng 6/2015, cục KHĐT có những hoạt động kiểm tra thường quy, tuy nhiên phải cho tới tháng 6 năm 2015 mới bước đầu triển khai các chuyên đề can thiệp hỗ trợ kỹ thuật liên quan đến các báo cáo SAE bị thiếu của các TCNT

Giai đoạn 2: Từ tháng 9/2015 đến tháng 2/2017, đây là giai đoạn mà hoạt động giám sát và hỗ trợ kỹ thuật của cục KHĐT bắt đầu có hiệu quả Cục KHĐT đã đi giám sát hầu hết những TCNT (có tỷ lệ số báo cáo SAE lớn)

Giai đoạn 3: Từ 3/2017 đến tháng 12/2017, cục KHĐT tiếp tục quay lại giám sát lần 2 đối với các TCNT đã được giám sát kể trên

Trong nội dung luận văn này, tôi sẽ tập trung phân tích những thay đổi

về số lượng, tính đầy đủ và thời gian báo cáo dựa trên những giai đoạn kể trên

1.3 Nghiên cứu về hoạt động báo cáo SAE trong TNLS

1.3.1 Các nghiên cứu trên thế giới

1.3.1.1 Nghiên cứu của Crepin và cộng sự [22]:

Kết quả nghiên cứu: Nghiên cứu được thực hiện trên 247 báo cáo SAE

từ 10 TNLS (06 TNLS về thuốc và 04 TNLS về phác đồ điều trị) được gửi từ các nghiên cứu viên từ bệnh viện đại học Limoges năm 2012 Kết quả chỉ ra:

có 1,6% số báo cáo SAE không xác định được bệnh nhân, 11,2% số báo cáo không xác định được thuốc nghiên cứu, 2,8% số báo cáo không xác định được người báo cáo, 0,8% số báo cáo không xác định được SAE Ngoài các thông tin bắt buộc kể trên, nghiên cứu còn chỉ ra một số thông tin cần thiết khác mà các báo cáo SAE trong nghiên cứu còn thiếu, đó là: 11,2% số báo cáo không xác định được phương pháp điều trị biến cố, 9,3% số báo cáo không có đánh

giá quan hệ nhân quả giữa thuốc và SAE, 5,7% số báo cáo không xác định được ngày xảy ra SAE, 12,1% số báo cáo không đề cập đến kết quả bệnh nhân tại thời điểm báo cáo, 32,4% số báo cáo không có đủ dữ liệu về lịch sử bệnh hoặc các xét nghiệm để giúp đánh giá mối quan hệ nhân quả; 15% số báo cáo có mô tả SAE không phù hợp [22]

Phương pháp nghiên cứu: Về phương pháp nghiên cứu, nghiên cứu của Crepin và cộng sự sử dụng nghiên cứu cắt ngang, việc đánh giá tính đầy đủ của báo cáo SAE dựa vào hướng dẫn ICH-E2B – quy định về các nội dung tối thiểu cần phải có trong một báo cáo SAE Nghiên cứu đã chỉ ra được các yếu

tố và tỷ lệ các yếu tố thường thiếu trong một báo cáo SAE so với quy định tối thiểu của ICH-E2B Các nội dung để xác định báo cáo viên, người bệnh, thuốc nghiên cứu, hay biến cố SAE trong hướng dẫn của ICH-E2B là rất cụ thể và gồm nhiều yếu tố khác cấu thành, tuy nhiên, nghiên cứu này chưa quy định rõ một về từng yếu tố không xác định và không đưa ra quy định về báo cáo SAE của đơn vị báo cáo để làm căn cứ tham chiếu [22]

1.3.1.2 Nghiên cứu của Leiter V và cộng sự:

Nghiên cứu sử dụng phương pháp chuỗi thời gian gián đoạn để đánh giá số lượng báo cáo các biến cố do lưới đặt âm đạo trong phẩu thuật điều trị tiểu không tự chủ ở phụ nữ Nghiên cứu sử dụng mô hình hồi quy từng phần theo phương pháp chuỗi thời gian gián đoạn với cơ sở dữ liệu là hệ thống báo cáo thu thập từ báo cáo của các nhà sản xuất và người dử dụng thiết bị đến FDA trong giai đoạn 1998-2015 Kết quả chỉ ra rằng các thông báo của FDA

ít ảnh hưởng đến số lượng các báo cáo biến cố bất lợi trong khi thông báo từ nhà sản xuất về việc họ đang rút các thiết bị lưới âm đạo ra khỏi thị trường thì

số lượng báo cáo biến cố bất lợi lại tăng lên đột biến [31]

1.3.1.3 Nghiên cứu về các SAE của các thuốc dùng kèm [33]

Một nghiên cứu mô tả hồi cứu được tiến hành sử dụng cơ sở dữ liệu an toàn của TNLS của 3 nhà tài trợ ở Pháp (Bệnh viện đại học Bordeaux, Nancy

và Toulouse) từ tháng 1 năm 2009 đến tháng 10 năm 2014 để trích xuất tất cả các trường hợp SAE liên quan đến các thuốc dùng kèm (thuốc không phải là sản phẩm TNLS) để đánh giá số lượng và tính chất của các SAE liên quan đến thuốc dùng kèm và đưa ra các khuyến cáo cho các trường hợp này

Kết quả nghiên cứu chỉ ra rằng, trong số 5870 trường hợp SAEs, 300 trường hợp (5%) có liên quan đến một thuốc dùng kèm trong 50 thử nghiệm lâm sàng Các thuốc dùng kèm gây SAE chủ yếu là thuốc chống co thắt, cytostics và thuốc ức chế miễn dịch Một số loại thuốc này hiện đang theo sau bởi kế hoạch quản lý rủi ro (ví dụ như rivoxaban) Các SAE liên quan đến thuốc dùng kèm thường gặp nhất là rối loạn thần kinh, tiêu hóa và truyền nhiễm Bảy loại SAE liên quan đến thuốc dùng kèm 'hiếm' hoặc 'rất hiếm' gặp SAE liên quan đến thuốc dùng kèm có thể do tương tác thuốc, phần lớn đều là tương tác dược động học Đây là nghiên cứu đầu tiên tập trung về các SAE liên quan đến thuốc dùng kèm xảy ra trong các thử nghiệm lâm sàng Nghiên cứu này làm nổi bật các loại thuốc dùng kèm thường gây ra SAE Nghiên cứu đề xuất các SAE liên quan đến thuốc dùng kèm xảy ra trong các TNLS nên được thông báo một cách có hệ thống tới hệ thống giám sát của các nước để cho phép ghi lại hiệu quả hơn các SAE liên quan đến thuốc dùng kèm

1.3.1.4.Nghiên cứu về việc có sự khác nhau giữa những NCV khi xác định ngày xảy ra phản ứng [30]

Một nghiên cứu của Michael J Klepper (Mỹ) được thực hiện bằng phương pháp điều tra đã chỉ ra các quan điểm khác nhau của các nghiên cứu viên trong việc xác định ngày bắt đầu xảy ra SAE và đề nghị cần có một tiêu chuẩn cho thời điểm bắt đầu SAE tức là ngày bắt đầu các dấu hiệu hoặc triệu chứng hoặc là ngày bệnh nhân được chẩn đoán vì việc xác định chính xác ngày xảy ra SAE là rất quan trọng để có thể xác định được mối quan hệ nhân quả giữa biến cố và thuốc nghiên cứu

Nghiên cứu thực hiện với câu hỏi khảo sát là: “Một người đàn ông 54 tuổi mắc chứng ho và cảm lạnh vào ngày 1/3/2008, 1 tuần sau đó (8/3/2008) anh ta được chẩn đoán bị viêm phổi và 2 ngày sau đó (10/3/2008) anh ta nhập viện do viêm phổi Ngày bắt đầu sự kiện (theo Medwatch) hay ngày bắt đầu SAE (Cioms) là ngày nào Đáp án 1: ngày 1/3/2008; đáp án 2: ngày 8/3/2008; đáp án 3: ngày 10/3/2008 Câu hỏi được đưa cho các chuyên gia có 10 năm kinh nghiệm về thử nghiệm lâm sàng góp ý và sửa chữa trước khi được đưa ra

sử dụng

Việc khảo sát được thực hiện trong các khóa học được cung cấp trong

EU, cụ thể là tại Hatfield và Guilford (Anh); Verona (Ý) Kết quả là trong số

129 người được khảo sát có 69 người (57%) chọn đáp án 1; 8 người (7% chọn đáp án 2), 32 người (26% chọn đáp án 3) và 13 người (11%) không cung cấp câu trả lời rõ ràng Các hướng dẫn hiện tại và các quy định không đưa ra hướng dẫn rõ ràng về cách xác định ngày bắt đầu SAE Nghiên cứu có giá trị chỉ ra những vấn đề còn chưa rõ ràng trong các hướng dẫn và biểu mẫu báo cáo SAE hiện nay

1.3.2 Các nghiên cứu tại Việt Nam

1.3.2.1 Nghiên cứu của ThS Lê Anh Tuấn về báo cáo SAE giai đoạn

2006-2013 và nghiên cứu Nghiên cứu của Ds Nguyễn Đoàn Thoan về năm 2014 [13] [11]

- Phương pháp nghiên cứu: 02 nghiên cứu này được thực hiện tại Cục KHCNĐT-BYT, sử dụng thang Vigigrade để đánh giá chất lượng các báo cáo

ở Việt Nam giai đoạn 2006-2013 và năm 2014 Việc sử dụng thang Vigigrade

có thể đánh giá được toàn diện chất lượng một báo cáo SAE vì có thể đưa ra được điểm chất lượng cho mỗi báo cáo Tuy nhiên, không giúp chỉ ra cụ thể những yếu tố cần thiết còn thiếu trong báo cáo SAE để có thể can thiệp nâng cao chất lượng báo cáo Bên cạnh đó, thang Vigigrade được xây dựng căn cứ vào hướng dẫn ICH-E2B nhưng các nội dung đánh giá trong thang Vigigrade

mà 02 tác giả kể trên đưa ra còn nhiều điểm chưa phù hợp và đầy đủ so với yêu cầu tối thiểu của một báo cáo SAE cần có theo ICH-E2B Thang Vigigrade này phù hợp hơn để đánh giá chất lượng báo cáo tự nguyện như báo cáo ADR và không hoàn toàn phù hợp với báo cáo SAE vốn yêu cầu tính đầy đủ cao về thông tin để có thể đánh giá được mối liên hệ nhân quả giữa thuốc nghiên cứu và biến cố

Kết quả nghiên cứu:

Theo nghiên cứu của ThS Lê Anh Tuấn giai đoạn 2006-2013 có 27 TNLS có 189 báo cáo SAE, trong đó: 12 báo cáo không có thông có thông tin

về thời gian gửi báo cáo; 52,38% số báo cáo gửi không đúng hạn Về chất lượng báo cáo, 17,99% báo cáo chưa đầy đủ các thông tin cần thiết theo thang điểm VigiGrade [11]

Theo nghiên cứu của DS Nguyễn Đoàn Thoan về báo cáo SAE năm

2014, có 463 báo cáo SAE trong nghiên cứu, trong đó 59,3% số báo cáo gửi đúng hạn, 21,0% số báo cáo không có thông tin về ngày báo cáo hoặc ngày nhận được báo cáo Về chất lượng báo cáo SAE, chỉ có 4,8% số báo cáo có chất lượng chưa tốt theo thang điểm VigiGrade; nghiên cứu cũng chỉ rõ cụ thể một số thông tin còn thiếu của báo cáo SAE năm 2014 so với yêu cầu trong biểu mẫu 8586/BYT-K2ĐT của Bộ Y tế hướng dẫn ghi nhận báo cáo SAE trong TNLS [13]

1.3.2.2 Nghiên cứu của Ds Hoàng Thị Phương về năm 2016

Phương pháp nghiên cứu: Nghiên cứu mô tả cắt ngang của DS Hoàng Thị Phương được thực hiện với 955 báo cáo SAE tại Việt Nam năm 2016 Nghiên cứu sử dụng ICH-E2B và tham khảo nghiên cứu của Crepin và cộng

sự để đánh giá các yếu tố mà các báo cáo SAE ở Việt Nam năm 2016 còn thiếu [10]

Kết quả nghiên cứu: Năm 2016 có 60% số báo cáo SAE được gửi đúng thời hạn quy định, 5% số báo cáo không đủ thông tin để đánh giá về thời hạn

gửi báo cáo 33,61% báo cáo thiếu thông tin về thuốc nghiên cứu, 4,29% số báo cáo thiếu thông tin về người báo cáo, 3,87% số báo cáo thiếu thông tin xác định bệnh nhân [10]

1.3.2.3 Nghiên cứu của Ds Lê Kim Chi năm 2016 về các yếu tố ảnh hướng đến chất lượng báo cáo SAE

Theo nghiên cứu định tính của DS Lê Kim Chi năm 2016 đã chỉ ra 05

tố ảnh hưởng tới hoạt động báo cáo SAE tại Việt Nam đó là: biểu mẫu báo cáo và phương thức gửi báo cáo, kiến thức và kinh nghiệm của người báo cáo;

sự quá tải công việc của người báo cáo; quy trình gửi báo cáo; tâm lý và thái

độ của báo cáo viên [12]

1.4 Khái quát về phương pháp chuỗi thời gian gián đoạn [9] [32]

1.4.1.2 Ứng dụng và ưu nhược điểm của phương pháp trong đánh giá các

can thiệp sức khỏe cộng đồng

Ứng dụng: Phân tích chuỗi thời gian gián đoạn (ITS) là một thiết kế nghiên cứu có giá trị để đánh giá hiệu quả của can thiệp về y tế được thưc hiện ở một thời điểm xác định rõ ràng [32]

Về ưu điểm của phương pháp: (So với thiết kế can thiệp có đối chứng (RCTs) Các can thiệp có đối chứng từ lâu đã ược coi là thiết kế tiêu chuẩn vàng để đánh giá hiệu quả của can thiệp, tuy nhiên RCTs không phải lúc nào cũng có thể thiết kế được, đặc biệt đối với các chính sách và chương trình y tế

nhắm vào quần thể Vì vậy, thiết kế nghiên cứu gián đoạn (ITS) được sử dụng ngày càng nhiều để đánh giá sức khoẻ cộng đồng trước và sau can thiệp [32] 1.4.2 Thiết kế và đặc điểm nghiên cứu chuỗi thời gian gián đoạn

Để thiết kế nghiên cứu theo phương pháp chuỗi thời gian gián đoạn thường cần thực hiện 5 bước

Quyết định lựa chọn mô hình nào được đưa ra dựa trên văn bản hiện có

và hiểu biết về can thiệp và cơ chế mà dự kiến nó sẽ tạo ra kết quả.[32]

- Bước 3: Phân tích mô tả

Giống như mọi phân tích thống kê, các số liệu thống kê tóm tắt ban đầu nên được thực hiện với dữ liệu Việc tóm tắt và so sánh các kết quả và các yếu

tố gây nhiễu theo phân tích mô tả được khuyến khích so sánh trước và sau can thiệp [32]

- Bước 4: Phân tích hồi quy [16]

Phân tích hồi quy phân đoạn là một phương pháp thống kê mạnh mẽ để

đo lường các ảnh hưởng của can thiệp trong các nghiên cứu sử dụng phương pháp chuỗi thời gian gián đoạn Các phân đoạn trong chuỗi thời gian được xác định khi chuỗi thời gian được chia thành hai hoặc nhiều phần tại các điểm

thay đổi Hai tham số xác định từng phân đoạn của chuỗi thời gian là mức độ

ra qua nhiều thời kỳ, điều quan trọng là phải tính đến các khoảng can thiệp và các can thiệp nhiều giai đoạn trong phân tích để tránh các kết luận không chính xác về tác động của can thiệp

Sơ đồ và ý nghĩa các chỉ số của phương pháp chuỗi thời gian gián đoạn – phân tích hồi quy được thể hiện trong phụ lục 3

- Bước 5: Giải quyết các vấn đề phương pháp thường gặp

Các vấn đề thường gặp chính là các yếu tố gây nhiễu như: một số loại

dữ liệu có sự phân bố không đều giữa các tháng có thể gây ra sai lệch kết quả trong phân tích của chuỗi thời gian ngắn, hoặc các thời điểm trong 1 năm của các năm khác nhau có xu hướng tương tự nhau, hay sự phân tán quá mức… Hiện nay có nhiều phương pháp để kiểm soát các vấn đề nói trên bao gồm việc sử dụng các thuật toán phức tạp hơn, hoặc thiết kế các nghiên cứu để giảm thiểu các yếu tố gây nhiễu Tuy nhiên, điều quan trọng là bất kỳ giải thích nào về hiệu quả nhân quả của bất kỳ can thiệp nào cũng phải được thực hiện thận trọng [32]

Sơ đồ và ý nghĩa các chỉ số của phương pháp này được trình bày ở phụ lục 2

1.5 Tính cấp thiết của đề tài

Để bảo đảm an toàn cho bệnh nhân tham gia TNLS và tính an toàn của thuốc nghiên cứu trước và sau khi ra thị trường thì tính an toàn trong TNLS là một vấn đề quan trọng cần được đặc biệt quan tâm Trong đó, giám sát và

nâng cao chất lượng báo cáo SAE là công việc quan trọng nhất để bảo đảm tính an toàn trong TNLS và đánh giá tính an toàn của thuốc nghiên cứu Hiện nay, ở Việt Nam, số TNLS tăng lên nhanh chóng, đặt ra một thách thức cho các cơ quan quản lý nhà nước phải bảo đảm được tính an toàn cho các đối tượng TNLS, và đảm bảo thuốc sau khi ra thị trường an toàn với người sử dụng Hơn nữa, thời gian gần đây, cục KHĐT-BYT đã có các biện pháp tăng cường việc can thiệp kỹ thuật tại chỗ, thay đổi biểu mẫu báo cáo hay tổ chức các buổi tập huấn cho các nghiên cứu viên đã tạo lên sự thay đổi về số lượng,

và xu hướng báo cáo SAE

Bên cạnh đó, tổng quan tài liệu cho thấy rằng, trên thế giới không có nhiều nghiên cứu có thể tiếp cận được dữ liệu báo cáo SAE quốc gia mà phải lấy từ các nguồn dữ liệu khác nhau như là các báo cáo SAE của một đơn vị nghiên cứu nhỏ, hoặc các báo cáo SAE được gửi online cho các tổ chức thử nghiệm lâm sàng trên mạng

Các nghiên cứu trên thế giới và tại Việt Nam đều thực hiện khảo sát tình hình báo cáo biến cố bất lợi nghiêm trọng SAE tại một thời điểm nghiên cứu cụ thể, chưa thấy có nghiên cứu nào tiến hành đánh giá số lượng, chất lượng báo cáo SAE theo thời gian để đánh giá sự thay đổi này Bên cạnh đó cũng chưa thấy có nghiên cứu nào đánh giá các can thiệp chính sách y tế đối với báo cáo SAE

Các nghiên cứu trên thế giới và Việt Nam được tìm thấy thường sử dụng các tiêu chí trong ICH-E2B hoặc thang Vigigrade để đánh giá tính đầy

đủ của báo cáo SAE, tuy nhiên các bộ công cụ này hoặc chưa phù hợp để đánh giá chất lượng báo cáo SAE, hoặc chưa hoàn toàn phù hợp với điều kiện kinh tế, y tế ở Việt Nam, và hầu hết các bộ công cụ tham chiếu này này mang tính chủ quan, chưa được thẩm định

Phương pháp chuỗi thời gian gián đoạn được sử dụng rất rộng rãi trên thế giới để đánh giá các can thiệp trước sau trong nhiều lĩnh vực, y tế, kinh tế,

trong đó có cả các nghiên cứu đánh giá trước sau can thiệp của các liệu pháp điều trị và các chính sách y tế Tuy nhiên, phương pháp chuỗi thời gian gián đoạn vẫn còn rất ít được áp dụng trong việc đánh giá sự thay đổi các can thiệp của các chính sách quản lý y tế ở nước ta

Vì những lý do trên, tôi thực hiện đề tài “Phân tích thực trạng báo cáo SAE tại Việt Nam giai đoạn 2014-2017” để phân tích cơ cấu, xu hướng các báo cáo SAE tại Việt Nam giai đoạn 2014-2017 và bước đầu phân tích sự thay đổi xu hướng báo cáo theo một số giai đoạn liên quan đến hoạt động quản lý nhà nước của cục KHĐT - BYT Từ đó,tôi mong muốn sẽ đề xuất việc lựa chọn các biện pháp can thiệp phù hợp và hiệu quả để nâng chất lượng việc báo cáo biến cố bất lợi nghiêm trọng (SAE) tại Việt Nam trong thời gian sắp tới

Chương 2 ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU

2.1 Đối tượng nghiên cứu

2.1.1 Đối tượng nghiên cứu

Toàn bộ báo cáo SAE trong TNLS về thuốc hoặc phương pháp điều trị liên quan đến thuốc tân dược tại Việt Nam có ngày ký báo cáo trong thời gian

từ 1/1/2014 đến 31/12/2017 và được gửi tới cục KHĐT không muộn hơn ngày 31/12/2017

2.1.2 Thời gian và địa điểm nghiên cứu

+ Thời gian nghiên cứu: từ 1/1/2014 đến 31/12/2017

+ Thời gian thực hiện nghiên cứu: Từ tháng 4/2017 - tháng 4/2018

+ Địa điểm nghiên cứu:

- Cục Khoa học công nghệ và Đào tạo – Bộ Y tế

- Bộ môn Quản lý- Kinh tế Dược – Đại học Dược Hà Nội

2.2 Phương pháp nghiên cứu

2.2.1 Biến số nghiên cứu

Các biến số được trình bày trong bảng sau:

Bảng 2.2 Biến số nghiên cứu

biến

Cách thức thu thập

1 Giai đoạn TNLS

Là 04 giai đoạn của TNLS được quy định trong thông tư 03/2012/TT-BYT: Loại 1, loại 2, loại 3, loại 4; và một loại nữa là không phân loại

Biến phân loại

TLSC:

Đề cương nghiên cứu

TLSC:

Đề cương nghiên cứu

3 Kết cục của biến

cố (SAE)

Căn cứ vào công văn 8586/BYT-K2ĐT: Tử vong hoặc đe dọa tính mạng hoặc không tử vong đe dọa tính

Biến phân loại

TLSC: Dựa trên báo cáo SAE

STT Tên biến Khái niệm Phân loại

biến

Cách thức thu thập

Biến phân loại

TLSC: Dựa trên báo cáo SAE

TLSC: Dựa trên báo cáo SAE

6 SAE theo nhà tài

trợ

Phân loại theo công ty:

AstraZeneca

Biến phân loại

TLSC: Dựa trên báo cáo SAE

7 SAE theo TCNT Phân loại theo TCNT: BV

Bạch Mai, Chợ Rẫy,

Biến phân loại

TLSC: Dựa trên báo cáo SAE

Biến phân loại: Đầy đủ/ Thiếu thông tin

TLSC: Dựa trên báo cáo SAE

9

Tình trạng ghi

nhận nội dung

thông tin người

báo cáo SAE

Thiếu là thiếu 1 trong các thông tin tại mục 2 bảng 2.3

Đủ là phải đủ tất cả các thông tin trên

Biến phân loại: Đầy đủ/ Thiếu thông tin

TLSC: Dựa trên báo cáo SAE

Biến phân loại: Đầy đủ/ Thiếu thông tin

TLSC: Dựa trên báo cáo SAE

Biến phân loại: Đầy đủ/ Thiếu thông tin

TLSC: Dựa trên báo cáo SAE

12

Tình trạng ghi

nhận nội dung

thông tin về biến

Thiếu là thiếu 1 trong các thông tin tại mục 5 bảng 2.3

Đủ là phải đủ tất cả các thông

Biến phân loại: Đầy đủ/ Thiếu

TLSC: Dựa trên báo cáo SAE

STT Tên biến Khái niệm Phân loại

biến

Cách thức thu thập

Biến phân loại:

Tuân thủ/

Không tuân thủ

TLSC: Dựa trên báo cáo SAE

14 Thời gian báo cáo

15 Thời gian gửi báo

cáo

Là khoảng thời gian từ ngày ghi trên công văn đính kèm báo cáo đến khi cục KHĐT nhận được BC

Biến dạng

số

TLSC: Dựa trên báo cáo SAE

16 Thời gian HĐĐĐ

cơ sở ký báo cáo

Thời gian từ thời điểm BCV

ký báo cáo đến thời điểm HĐĐĐ cơ sở ký báo cáo

Biến dạng

số

TLSC: Dựa trên báo cáo SAE

Biến dạng

số

TLSC: Dựa trên báo cáo SAE

số

TLSC: Dựa trên báo cáo SAE

số

TLSC: Dựa trên báo cáo SAE

20 Số trường hợp gặp

SAE được báo cáo

Là số lượng mã số đối tượng tham gia TNLS hay số báo cáo SAE lần đầu

Biến dạng

số

TLSC: Dựa trên báo cáo SAE

21 Số lượng báo cáo

trung bình/TNLS

Biến dạng

số

TLSC: Dựa trên báo cáo SAE

2.2.2 Thiết kế nghiên cứu

Phương pháp mô tả cắt ngang

Phương pháp phân tích chuỗi thời gian gián đoạn theo mô hình hồi quy từng phần

Hồi cứu dữ liệu từ các báo cáo SAE xảy ra trong các TNLS thuốc tân dược tiến hành ở Việt Nam được gửi tới BĐGĐĐ

Hình 2.2: Nội dung nghiên cứu

2.2.3 Chọn mẫu và cỡ mẫu

Chỉ tiêu nghiên cứu số 01: Số lượng báo cáo SAE

Tiêu chuẩn lựa chọn: Toàn bộ báo cáo SAE trong TNLS về thuốc hoặc phương pháp điều trị liên quan đến thuốc tân dược tại Việt Nam có ngày ký báo cáo trong thời gian từ 1/1/2014 đến 31/12/2017 và được gửi tới cục KHĐT không muộn hơn ngày 31/12/2017 (hay thời điểm lấy mẫu là 31/12/2017)

Phân tích thực trạng

So sánh tỷ lệ báo cáo đúng hạn và đầy đủ thông tin giữa hai giai đoạn 2014 và

2017

Số lƣợng, thời gian, tính đầy đủ:

 Theo pha của TNLS

 Theo mức độ liên quan SAE

 04 GĐ tương ứng với sự tác động của

các can thiệp

 Loại báo cáo (SAE và SAE lq đến thuốc)

Tiêu chuẩn loại trừ: Các báo cáo SAE liệt kê định kỳ, các báo cáo SAE của nhà tài trợ, các báo cáo SAE xảy ra tại các quốc gia khác được gửi về Việt Nam

Cỡ mẫu: Toàn bộ các báo cáo đáp ứng tiêu chuẩn lựa chọn và tiêu chuẩn loại trừ kể trên Tổng số báo cáo được lựa chọn để đưa vào nghiên cứu là: 3384 báo cáo

Chỉ tiêu nghiên cứu số 02: Thời gian báo cáo SAE

Tiêu chuẩn lựa chọn: Toàn bộ báo cáo SAE trong TNLS về thuốc hoặc phương pháp điều trị liên quan đến thuốc tân dược tại Việt Nam có ngày ký báo cáo trong thời gian từ 1/1/2014 - 31/12/2014 và từ 1/1/2017 - 31/12/2017

và được gửi tới cục KHĐT không muộn hơn ngày 31/12/2017

Tiêu chuẩn loại trừ: Các báo cáo đã bị loại trừ ở chỉ tiêu số 01 và Các báo cáo có một trong các khoảng thời gian sau đây là số âm: thời gian từ khi nhận được thông tin về SAE đến khi ký báo cáo (11BC); thời gian từ thời điểm ký công văn gửi kèm báo cáo đến khi cục KHĐT nhận được báo cáo (11BC); thời gian từ thời điểm báo cáo viên ký báo cáo đến khi NTT hoặc TCNT ký công văn báo cáo cục KHĐT (36BC)

Cỡ mẫu: Toàn bộ các báo cáo đáp ứng tiêu chuẩn lựa chọn và tiêu chuẩn loại trừ kể trên Tổng số báo cáo được lựa chọn để đưa vào nghiên cứu là: 1799 báo cáo

Chỉ tiêu nghiên cứu số 03: Tính đầy đủ của báo cáo SAE

Tiêu chuẩn lựa chọn: Toàn bộ báo cáo SAE trong TNLS về thuốc hoặc phương pháp điều trị liên quan đến thuốc tân dược tại Việt Nam có ngày ký báo cáo trong thời gian từ 1/1/2014 - 31/12/2014 và toàn bộ các báo cáo theo biểu mẫu tại quyết đinh số 62/QĐ-K2ĐT được gửi tới cục KHĐT không muộn hơn ngày 31/12/2017

Tiêu chuẩn loại trừ: Các báo cáo đã bị loại trừ ở chỉ tiêu số 01

Cỡ mẫu:

Toàn bộ các báo cáo có ngày ký báo cáo trong thời gian từ 1/1/2014 - 31/12/2014 (301 BC)

Đối với các báo cáo theo biểu mẫu tại quyết định số 62/QĐ-K2ĐT được gửi tới cục KHĐT không muộn hơn ngày 31/12/2017, có (760 BC)

- Giả sử thông tin có tỷ lệ báo cáo thiếu ít nhất là 50% Tính cỡ mẫu để ước tính giá trị tỷ lệ:

o Gán P =0,5; để P(1-P) lớn nhất và cỡ mẫu thu được là tối đa

o Áp dụng công thức tính cỡ mẫu cho quần thể hữu hạn:

o Vậy cỡ mẫu tối thiểu cần lấy với số báo cáo mới là 258 báo cáo

- Chọn mẫu: Dự kiến lấy một nửa số báo cáo thu được vì vậy lấy khoảng cách mẫu k=2 Sử dụng kỹ thuật chọn mẫu hệ thống với danh sách các báo cáo trong quần thể được xếp theo thứ tự tầng như sau: Sắp xếp mã các thử nghiệm lâm sàng theo thứ tự A-Z; trong mỗi mã TNLS các báo cáo lại được sắp xếp theo thứ tự thời gian tăng dần Cứ mỗi 02 báo cáo lấy 01 báo cáo Số báo cáo thu được là 380 báo cáo Trong trường hợp các TNLS chỉ có 01 báo cáo không được chọn do khoảng cách k=2, sẽ lấy toàn bộ các báo cáo này (tổng cộng 04 báo cáo) Tổng

số báo cáo thu được là 384 báo cáo

2.2.4 Cách thức thu thập dữ liệu

Dữ liệu được thu thập theo phương pháp hồi cứu trực tiếp từ các báo cáo SAE trong TNLS và đề cương TNLS tại Việt Nam được gửi về BĐGĐĐ năm 2014-2017 và nhập trực tiếp trên phần mềm excel 2010 tại Cục khoa học công nghệ và Đào tạo - Bộ Y tế

- Các NTT được mã hóa:

o Bước 1: Sắp xếp tên tất cả các NTT theo alpha-bê

o Bước 2: NTT là công ty (ký hiệu là CPn) và có số thứ tự n trùng với thứ tự sắp xếp theo bước 1 (từ 1-n) Đối với NTT là đơn vị TNLS độc lập, ký hiệu là Isn và số thứ tự như trên

- Các TCNT được mã hóa: TCNT được sắp xếp theo thứ tự alpha-bê, tý hiệu lần lượt theo thứ tự đó là Site1 –Site n

Để mô tả và phân tích số lượng báo cáo:

Thêm các cột:

“Giai đoạn TNLS”;

“Mối liên hệ SAE và thuốc”;

“Thuốc nghiên cứu” Lấy từ phân loại ATC bậc 1

“Bệnh nghiên cứu” Lấy từ phân loại ICD10

Mã hóa các thuốc nghiên cứu và bệnh được nghiên cứu theo số thứ tự của các hệ cơ quan trong bảng tương ứng Sắp xếp lại thứ tự các cột phù hợp với nội dung các bảng trong kết quả nghiên cứu

Để mô tả và phân tích chất lượng báo cáo:

Thêm các cột:

“Thông tin hành chính” (Sử dụng lệnh if trả ra kết quả Đầy đủ=1; Thiếu=2) (1)

“Thông tin người báo cáo” (2)

“Thông tin bệnh nhân” (3)