Phân tích một số yếu tố ảnh hưởng tới hoạt động báo cáo biến cố bất lợi nghiêm trọng (SAE) trong thử nghiệm lâm sàng thuốc tại việt nam

Vì vậy tôi quyết định thực hiện đề tài “Phân tích một số yếu tố ảnh hưởng tới hoạt động báo cáo biến cố bất lợi nghiêm trọng SAE trong thử nghiệm lâm sàng thuốc tại Việt Nam” nhằm tìm hi

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ

TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI

NGUYỄN DUY THỰC

PHÂN TÍCH MỘT SỐ YẾU TỐ ẢNH HƯỞNG TỚI HOẠT ĐỘNG BÁO CÁO BIẾN CỐ BẤT LỢI NGHIÊM

TRỌNG (SAE) TRONG THỬ NGHIỆM

LÂM SÀNG THUỐC TẠI VIỆT NAM

LUẬN VĂN THẠC SĨ DƯỢC HỌC

HÀ NỘI – 2018

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ

TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI

NGUYỄN DUY THỰC

PHÂN TÍCH MỘT SỐ YẾU TỐ ẢNH HƯỞNG TỚI HOẠT ĐỘNG BÁO CÁO BIẾN CỐ BẤT LỢI NGHIÊM

TRỌNG (SAE) TRONG THỬ NGHIỆM

LÂM SÀNG THUỐC TẠI VIỆT NAM

CHUYÊN NGÀNH : TỔ CHỨC QUẢN LÝ DƯỢC

MÃ SỐ : 8720212

LUẬN VĂN THẠC SĨ DƯỢC HỌC

Người hướng dẫn khoa học: TS Đỗ Xuân Thắng NCS.Ths.Võ Thị Nhị Hà

HÀ NỘI - 2018

LỜI CẢM ƠN

Với tất cả lòng kính trọng và biết ơn sâu sắc, tôi xin gửi lời cảm ơn chân thành

đến TS Đỗ Xuân Thắng và NCS.ThS Võ Thị Nhị Hà, người đã trực tiếp hướng

dẫn và tận tình chỉ bảo giúp tôi hoàn thành luận văn này

Tôi xin tỏ lòng biết ơn đến các thầy, cô giáo, cán bộ bộ môn Quản lý kinh tế Dược đã giúp đỡ và tạo điều kiện thuận lợi cho tôi trong quá trình học tập và thực hiện luận văn này

Tôi xin cảm ơn Ban giám hiệu, Phòng đào tạo Sau đại học, Bộ môn Quản lý

và Kinh tế Dược và các thầy cô giáo trường Đại học Dược Hà Nội đã giảng dạy và tạo mọi điều kiện cho tôi trong thời gian học tập tại trường

Cuối cùng, tôi xin bày tỏ lòng biết ơn sâu sắc đến những người thân trong gia đình, bạn bè, những người luôn ở bên, động viên và giúp đỡ tôi trong suốt thời gian qua

Hà Nội, ngày 10 tháng 4 năm 2018

Học viên

Nguyễn Duy Thực

MỤC LỤC

LỜI CẢM ƠN

MỤC LỤC

CHỮ VIẾT TẮT

DANH MỤC BẢNG

DANH MỤC HÌNH

ĐẶT VẤN ĐỀ 1

Chương 1 TỔNG QUAN 3

1.1 Khái quát về báo cáo AE/SAE trong TNLS 3

1.1.1 Định nghĩa các loại biến cố bất lợi trong TNLS 3

1.1.2 Quy định về báo cáo AE/SAE của một số nước trên thế giới và Việt Nam 4

1.1.3 Tổng quan về thực trạng báo cáo AE/SAE trong TNLS 10

1.2 Tổng quan về yếu tố ảnh hưởng tới hoạt động báo cáo biến cố bất lợi trong TNLS 14

1.2.1 Một số yếu tố ảnh hưởng tới hoạt động báo cáo biến cố bất lợi trên thế giới 14

1.2.2 Một số yếu tố ảnh hưởng đến hoạt động báo cáo biến cố bất lợi trong TNLS tại Việt Nam 19

1.3 Giải pháp nâng cao chất lượng báo cáo biến cố bất lợi trong TNLS 21 1.3.1 Giải pháp về quy trình báo cáo 21

1.3.2 Giải pháp về đào tạo 21

1.3.3 Giải pháp về biểu mẫu báo cáo: 21

1.3.4 Giải pháp về giáo dục bệnh nhân 22

1.4 Tính cấp thiết của đề tài 23

1.5 Quá trình xây dựng bộ công cụ 23

Chương 2 ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 28

2.1 Đối tượng, thời gian và địa điểm nghiên cứu 28

2.1.1 Đối tượng nghiên cứu 28

2.1.2 Thời gian và địa điểm nghiên cứu 28

2.2 Phương pháp nghiên cứu 28

2.2.1 Xác định các biến số nghiên cứu 28

2.2.2 Thiết kế nghiên cứu 32

2.2.3 Phương pháp thu thập số liệu 33

2.2.4 Mẫu nghiên cứu 35

2.2.5 Xử lý và phân tích số liệu 36

2.2.5.2 Phân tích số liệu 36

2.2.6 Tính giá trị và tính tin cậy của nghiên cứu 40

Chương 3: KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 41

3.1 Xác định một số yếu tố ảnh hưởng đến hoạt động báo cáo AE/SAE tại Viêt Nam 41

3.1.1 Kết quả phỏng vấn 41

3.1.2 Thông tin về đối tượng nghiên cứu 46

3.1.3 Kiểm định thang đo 48

3.1.4 Phân tích khám phá nhân tố (EFA) 53

3.1.5 Điều chỉnh nhân tố 55

3.1.6 Hiệu chỉnh lại mô hình nghiên cứu 56

3.2 Đánh giá mức độ ảnh hưởng của từng yếu tố tới hoạt động báo cáo AE/SAE tại Việt Nam 57

3.2.1 Xác định mức độ ảnh hưởng của các yếu tố tới hoạt động báo cáo AE/SAE tại Việt Nam 57

3.2.2 Tầm quan trọng của biến độc lập 59

3.2.3 Đánh giá về các yếu tố ảnh hưởng đến hoạt động báo cáo AE/SAE 61

Chương 4: BÀN LUẬN 67

4.1 Một số yếu tố ảnh hưởng đến hoạt động báo cáo AE/SAE tại Việt Nam 67

4.1.1 Yếu tố “Quy định, quy trình gửi báo cáo”: 67

4.1.2 Yếu tố “Biểu mẫu báo cáo và phương thức gửi” 68

4.1.3 Yếu tố “Kiến thức và thái độ” 68

4.1.4 Yếu tố “Người bệnh tham gia nghiên cứu” 69

4.1.5 Yếu tố “Một số yếu tố khác” 70

4.2 Mức độ ảnh hưởng của từng yếu tố tới hoạt động báo cáo AE/SAE tại Việt Nam, xác định vấn đề cần cải thiện 70

4.2.1 Mức độ ảnh hưởng của yếu tố “Quy định, quy trình báo cáo” tới hoạt động báo cáo AE/SAE tại Việt Nam 70

4.2.2 Mức độ ảnh hưởng của yếu tố “Biểu mẫu và phương thức gửi báo cáo ” tới hoạt động báo cáo AE/SAE tại Việt Nam 71 4.2.3 Mức độ ảnh hưởng của yếu tố “Kiến thức và thái độ” tới hoạt động báo cáo AE/SAE tại Việt Nam 72

4.2.4 Mức độ ảnh hưởng của yếu tố “Một số yếu tố khác” tới hoạt động báo cáo AE/SAE tại Việt Nam 73

4.2.5 Mức độ ảnh hưởng của yếu tố “Người bệnh tham gia nghiên cứu” tới hoạt động báo cáo AE/SAE tại Việt Nam 73

4.3 Hạn chế của đề tài 74

KẾT LUẬN VÀ KIẾN NGHỊ 76

KẾT LUẬN: 76

KIẾN NGHỊ: 78

TÀI LIỆU THAM KHẢO

PHỤ LỤC

DANH MỤC CÁC KÍ HIỆU, CHỮ VIẾT TẮT

TỪ

VIẾT

TẮT

ADR Adverse Drug Reaction Phản ứng bất lợi của thuốc

AE Adverse Event Biến cố bất lợi

CRA Clinical Research Associate Giám sát viên hỗ trợ nghiên cứu

lâm sàng

DSMB Data and Safety Monitoring

Board Ủy ban giám sát an toàn dữ liệu

eCRF Electronic case report form Bệnh án điện tử

EMA The European Medicines

Agency

Cơ quan quản lý thuốc Châu Âu

EU European Union Liên minh Châu Âu

FDA The Food and Drug

Administration

Cục quản lý Thực phẩm và Dược phẩm Hoa Kỳ

GCP Good Clinical Practice Thực hành tốt thử thuốc trên lâm

IEC Independent Ethics Committee Hội đồng đạo đức độc lập (cấp

quốc gia)

IRB Institutional Review Board Hội đồng đạo đức cơ sở

SAE Serious Adverse Event Biến cố bất lợi nghiêm trọng

WHO World Health Organization Tổ chức Y tế thế giới

DANH MỤC CÁC BẢNG, BIỂU

Bảng 1.1 Phân biệt AE và ADR 4

Bảng 1.2: Trách nhiệm các bên liên quan trong ghi nhận, xử trí và báo cáo AE, SAE trong TNLS tại Việt Nam 8

Bảng 1.3: Bảng so sánh công văn số 6586/BYT-K2ĐT với quyết định 62/QĐ - K2ĐT 9

Bảng 1.4: Cơ sở hình thành 6 thang đo nhân tố trong mô hình 24

Bảng 1.5: Chỉnh sửa sau nghiên cứu thử nghiệm 26

Bảng 2.6: Biến số nghiên cứu 28

Bảng 2.7 Tiến trình phân tích dữ liệu định tính 37

Bảng 3.8: Đặc điểm mẫu nghiên cứu 46

Bảng 3.9: Kí hiệu cho các biến quan sát 48

Bảng 3.10: Kết quả đánh giá độ tin cậy của thang đo cho biến Quy định, quy trình gửi báo cáo 49

Bảng 3.11: Kết quả đánh giá độ tin cậy của thang đo cho biến 49

Bảng 3.12: Kết quả đánh giá độ tin cậy của thang đo cho biến Kiến thức và thái độ 50

Bảng 3.13: Kết quả đánh giá độ tin cậy của thang đo cho biến Kiến thức và thái độ sau loại biến KT1, KT2 51

Bảng 3.14: Kết quả đánh giá độ tin cậy của thang đo cho biến Người bệnh tham gia vào nghiên cứu, Yếu tố khác và Đánh giá chung 52

Bảng 3.15: Bảng thống kê kết quả tổng hợp lần kiểm định cuối cùng của từng nhóm biến 53

Bảng 3.16: Kiểm định Bartlett và hệ số KMO 53

Bảng 3.17: Hệ số tải nhân tố 54

Bảng 3.18: Đặt tên cho các nhân tố 55

Bảng 3.19: Kết quả phân tích hồi quy tuyến tính 57

Bảng 3.20: Mức độ ảnh hưởng của các yếu tố đến hoạt động báo cáo AE/SAE 60

Bảng 3.21: Đánh giá ảnh hưởng của yếu tố “Quy định, quy trình báo cáo AE/SAE” 62 Bảng 3.22: Đánh giá ảnh hưởng của yếu tố “Kiến thức và thái độ” 63

Bảng 3.23: Đánh giá ảnh hưởng của yếu tố “Biểu mẫu báo cáo và phương thức gửi” 64 Bảng 3.24: Đánh giá ảnh hưởng của yếu tố “Người bệnh tham gia nghiên cứu” 65

Bảng 3.25: Đánh giá ảnh hưởng của yếu tố “Yếu tố khác” 65

Bảng 3.26: Đánh giá ảnh hưởng của yếu tố “Đánh giá chung” 66

DANH MỤC CÁC HÌNH VẼ, ĐỒ THỊ

Hình 1.1: Mối quan hệ giữa AE và ADR 4

Hình 1.2 Quy trình chung khi báo cáo SAE trong TNLS của một số nước trên thế giới 4

Hình 1.3: Chi tiết yếu tố ảnh hưởng tới hoạt động báo cáo AE/SAE trên thế giới 18

Hình 1.4: Chi tiết yếu tố ảnh hưởng tới hoạt động báo cáo AE/SAE tại Việt Nam 20

Hình 1.5: Mô hình đánh giá yếu tố ảnh hưởng hoạt động báo cáo AE/SAE tại Việt Nam 27

Hình 1.6: Sơ đồ thiết kế nghiên cứu 32

Hình 3.7: Đồ thị phân khúc nhân tố 55

Hình 3.8: Mô hình nghiên cứu của đề tài 56

Hình 3.9: Mô hình mức độ ảnh hưởng của các yếu tố tới hoạt động báo cáo AE/SAE 61

ĐẶT VẤN ĐỀ

Thuốc mới góp phần cải tiến hoạt động khám chữa bệnh và chăm sóc sức khỏe Thử nghiệm lâm sàng cung cấp dữ liệu khoa học để làm sáng tỏ hiệu quả Đồng thời, thử nghiệm lâm sàng được tiến hành theo đúng quy chuẩn giúp xác định các tác hại có thể xảy ra thông qua hồ sơ an toàn thuốc Dữ liệu về biến cố bất lợi (AE) và biến cố bất lợi nghiêm trọng (SAE) là những thông tin cần thiết trong những nghiên cứu phát triển thuốc [42] Trong khi các thử nghiệm lâm sàng tăng lên đáng kể trong năm gần đây, từ 5635 thử nghiệm lâm sàng (năm 2000) lên tới

188372 thử nghiệm lâm sàng (năm 2015) [39] Tuy nhiên, nhiều thử nghiệm lâm sàng không báo cáo các nguy hại cho đối tượng tham gia nghiên cứu hoặc báo cáo không đầy đủ, không đạt tiêu chuẩn Phân tích gộp của Pitrou trên 133 nghiên cứu cho thấy nhiều nghiên cứu hoàn toàn không ghi thông tin về nguy hại, một nửa nghiên cứu không báo cáo về việc bệnh nhân rút khỏi nghiên cứu do biến cố nguy hại [33] Trên thế giới cũng có một số nghiên cứu chỉ ra yếu tố ảnh hưởng đến thực trạng này: Nghiên cứu viên lo sợ về trách nhiệm pháp lý [36]; Nghiên cứu viên thiếu hiểu biết [38] hay do phương thức gửi báo cáo chưa thuận tiện [29] Tuy nhiên, những nghiên cứu về yếu tố ảnh hưởng đến hoạt động báo cáo AE/SAE ở Việt Nam còn rất hạn chế

Thực tế ở Việt Nam, hoạt động báo cáo SAE có hạn chế nhất định: năm 2014,

có tới 29% thử nghiệm lâm sàng không báo cáo bất kỳ một SAE nào; 34,8% báo cáo thiếu thông tin mô tả SAE và 41,5% báo cáo SAE thiếu thông tin về điều trị/xử

lý SAE[8] Điều này đặt ra một vấn đề cấp thiết là phải xác định được những yếu tố nào và mức độ ảnh hưởng của từng yếu tố đó đến hoạt động báo cáo AE/SAE Đồng thời làm thế nào để cải thiện được hoạt động báo cáo nhằm nâng cao hoạt động báo cáo AE/SAE tại Việt Nam

Vì vậy tôi quyết định thực hiện đề tài “Phân tích một số yếu tố ảnh hưởng tới hoạt động báo cáo biến cố bất lợi nghiêm trọng (SAE) trong thử nghiệm lâm sàng thuốc tại Việt Nam” nhằm tìm hiểu hoạt động báo cáo AE/SAE trong thử nghiệm

lâm sàng bị ảnh hưởng bởi những yếu tố/nhân tố nào và mức độ ảnh hưởng của từng yếu tố/nhân tố đó Mục tiêu của đề tài bao gồm:

1 Xác định một số yếu tố ảnh hưởng đến hoạt động báo cáo biến cố bất lợi nghiêm trọng (SAE) trong thử nghiệm lâm sàng thuốc tại Việt Nam

2 Đánh giá mức độ ảnh hưởng của từng yếu tố tới hoạt động báo cáo biến cố bất lợi nghiêm trọng (SAE) trong thử nghiệm lâm sàng thuốc tại Việt Nam

Từ đó đề xuất một số giải pháp nhằm nâng cao chất lượng hoạt động báo cáo SAE tại Việt Nam

Chương 1 TỔNG QUAN

1.1 Khái quát về báo cáo AE/SAE trong TNLS

1.1.1 Định nghĩa các loại biến cố bất lợi trong TNLS

Trong TNLS, việc theo dõi, ghi nhận, xử trí và báo cáo các biến cố bất lợi, đặc biệt là biến cố bất lợi nghiêm trọng, xảy ra trong quá trình nghiên cứu là cần

thiết và có ý nghĩa quan trọng

a) Biến cố bất lợi (Adverse event - AE) là sự việc hoặc tình trạng y khoa bao

gồm bất kỳ dấu hiệu, triệu chứng, tình trạng bệnh tật hoặc kết quả xét nghiệm có chiều hướng xấu xảy ra trong quá trình thử nghiệm lâm sàng ảnh hưởng đến đối tượng tham gia thử nghiệm lâm sàng, có hoặc không có liên quan đến sản phẩm thử nghiệm lâm sàng

b) Biến cố bất lợi nghiêm trọng (Serious Adverse Event - SAE) là biến cố bất

lợi có thể dẫn tới một trong các tình huống sau đây trên đối tượng tham gia thử nghiệm lâm sàng:

b1 Tử vong;

b2 Đe dọa tính mạng;

b3 Phải nhập viện hoặc kéo dài thời gian nằm viện;

b4 Tàn tật, thương tật vĩnh viễn hoặc nghiêm trọng;

b5 Dị tật bẩm sinh hoặc dị dạng cho thai nhi của đối tượng nghiên cứu;

b6 Tình huống mà phải có can thiệp y khoa phù hợp để ngăn chặn hoặc phòng tránh một trong những tình huống khác có ý nghĩa về mặt y khoa theo nhận định của nghiên cứu viên tại thời điểm nghiên cứu

c) Biến cố bất lợi ngoài dự kiến trong nghiên cứu thử nghiệm lâm sàng (biến

cố bất lợi ngoài dự kiến - unexpected AE) là các biến cố bất lợi xảy ra trong nghiên

cứu thử nghiệm lâm sàng mà bản chất hoặc mức độ nặng hoăc mức độ đặc hiệu hay hậu quả đối với đối tượng tham gia thử nghiệm lâm sàng của biến cố khác với mô tả hoặc chưa được cân nhắc, mô tả trước trong đề cương nghiên cứu hoặc các tài liệu nghiên cứu có liên quan

Phản ứng bất lợi của thuốc (Adverse Drug Reaction - ADR) là đáp ứng gây

hại ngoài ý muốn theo chiều hướng xấu xảy ra trên đối tượng tham gia thử nghiệm lâm sàng và được đánh giá là có liên quan nhân quả với sản phẩm thử nghiệm ở bất

Là sự việc hoặc tình trạng y khoa

bao gồm bất kỳ dấu hiệu, triệu

là có liên quan nhân quả với sản phẩm thử nghiệm ở bất kỳ liều nào

Nguyên

nhân

Nguyên nhân chưa xác định Có liên quan nhân quả với thuốc

Hình 1.1: Mối quan hệ giữa AE và ADR 1.1.2 Quy định về báo cáo AE/SAE của một số nước trên thế giới và Việt Nam

Theo ICH, tất cả các biến cố bất lợi nghiêm trọng (SAE) phải được báo cáo ngay cho nhà tài trợ ngoại trừ những SAE trong các đề cương hoặc thông tin cho người nghiên cứu xếp vào loại không cần báo cáo khẩn cấp Các biến cố bất lợi, xét nghiệm bất thường quan trọng để đánh giá độ an toàn nên được báo cáo cho các nhà tài trợ theo yêu cầu báo cáo và trong thời gian theo quy định Đối với trường hợp tử vong, nghiên cứu viên báo cáo, cung cấp cho nhà tài trợ và các IRB/IEC với bất kỳ thông tin bổ sung theo yêu cầu [20]

Báo cáo tại Mỹ theo quy định của FDA

US - FDA là một trong những cơ quan chuẩn mực hàng đầu thế giới về lĩnh vực TNLS Các nước khác trên thế giới thường căn cứ vào quyết định của FDA làm

cơ sở để ra quyết định trong việc lưu hành thuốc mới Tại Mỹ, các biến cố bất lợi sẽ được báo cáo tới FDA với trách nhiệm chính thuộc về nhà tài trợ và nghiên cứu viên Đồng thời nội dung báo cáo rất chi tiết Trong đó 3 nhóm biến cố được đặc biệt lưu ý cần báo cáo cho FDA là:

- Báo cáo các phản ứng vừa nghiêm trọng vừa ngoài dự kiến (SUSAR)

- Báo cáo các phát hiện từ các nghiên cứu thử nghiệm lâm sàng, nghiên cứu dịch tễ học, nghiên cứu trên động vật, nghiên cứu in vitro, các thông tin trên y văn

và từ các nguồn thông tin khác có thể dẫn đến một nguy cơ quan trọng liên quan đến thuốc nghiên cứu

- Báo cáo tần suất gia tăng của các phản ứng bất lợi nghiêm trọng nghi ngờ liên quan đến thuốc nghiên cứu

Thời gian báo cáo:

+ Không quá 15 ngày làm việc sau khi nhà tài trợ xác định được biến cố là nghi ngờ liên quan đến thuốc nghiên cứu hoặc xác định được các thông tin cho thấy biến cố thuộc 3 nhóm cần báo cáo như trên

+ Đối với các SUSAR gây tử vong hoặc đe dọa tính mạng thời gian báo cáo cần khẩn cấp hơn, không quá 7 ngày làm việc

+ Trong trường hợp FDA yêu cầu cung cấp thêm thông tin, nhà tài trợ cần báo cáo nhanh nhất có thể nhưng không quá 15 ngày làm việc kể từ khi nhận được yêu cầu

Cách thức báo cáo cần theo mẫu quy định nhưng có thể đệ trình bản điện tử hoặc các phương tiện thông tin nhanh khác như điện thoại, fax, email

Nghiên cứu viên được yêu cầu báo cáo cho Hội đồng đạo đức tất cả các vấn đề không dự kiến trước liên quan đến nguy cơ cho đối tượng nghiên cứu hoặc các đối tượng khác, bao gồm các AE được nghiên cứu viên xếp loại là biến cố không định trước

Những nội dung khác được báo cáo trong các báo cáo an toàn định kỳ hoặc khi kết thúc nghiên cứu [40], [46]

Báo cáo tại EU theo hướng dẫn của EMA

Các nghiên cứu viên chính cần báo cáo các biến cố bất lợi nghiêm trọng ngay lập tức và cần báo cáo trong vòng 24h kể từ lúc phát hiện

Đối với các biến cố bất lợi nghiêm trọng nghi ngờ ngoài dự kiến gây tử vong hoặc đe dọa tính mạng, nhà tài trợ cần báo cáo cho cơ quan chức năng và Ủy ban

Đạo đức trong các nước thành viên có liên quan

+ Báo cáo ban đầu: báo cáo sớm nhất có thể nhưng không muộn hơn 7 ngày

kể từ ngày nhận thông tin và có kiến thức tối thiểu về các tiêu chuẩn cho việc báo cáo nhanh

+ Báo cáo theo dõi: báo cáo sớm nhất có thể trong vòng 8 ngày tiếp theo

Đối với các biến cố bất lợi nghiêm trọng ngoài dự kiến không gây tử vong hoặc đe dọa tính mạng, nhà tài trợ cần báo cáo cho cơ quan chức năng và Ủy ban

Đạo đức ở các nước liên quan sớm nhất có thể không muộn hơn 15 ngày kể từ ngày

nhận thông tin[15]

Báo cáo tại Ấn Độ

Theo Hội đồng nghiên cứu y học Ấn Độ, nghiên cứu viên phải báo cáo tất cả

SAE không mong muốn cho các nhà tài trợ trong vòng 24 giờ và các Ủy ban đạo đức trong vòng 7 ngày

Trong các trường hợp tử vong, Ủy ban đạo đức cũng cần được thông báo

trong vòng 24 giờ Bất kỳ SAE không mong muốn, nhà tài trợ nên báo cáo kịp thời trong vòng 14 ngày cho Cơ quan cấp phép và cho điều tra viên của các địa điểm thử

nghiệm khác tham gia nghiên cứu

Tất cả các phản ứng không mong muốn nghiêm trọng khác, không gây chết người hoặc đe dọa tính mạng phải được nộp trong thời gian sớm nhất có thể nhưng

không muộn hơn 14 ngày [22]

1.1.2.2 Tại Việt Nam

Từ năm 2012 đến tháng 6 năm 2017, báo cáo biến cố bất lợi/biến cố bất lợi nghiêm trọng trong TNLS tại Việt Nam được thực hiện theo công văn số 6586/BYT-K2ĐT:

Đối với tất cả SAE: NCV báo cáo khẩn cấp cho Nhà tài trợ và HĐĐĐ cấp cơ

sở của tổ chức nhận thử trong vòng 24 giờ kể từ khi phát hiện SAE

Đối với các SAE gây tử vong hoặc đe dọa tính mạng: NCV phối hợp với Nhà

tài trợ gửi báo cáo về Văn phòng Ban Đánh giá các vấn đề đạo đức trong nghiên cứu y sinh học Bộ Y tế Báo cáo ban đầu trong vòng 7 ngày kể từ khi phát hiện SAE Báo cáo theo dõi đầy đủ gửi trong vòng 15 ngày kể từ khi phát hiện SAE

Đối với các SAE không thuộc loại gây tử vong hoặc đe dọa tính mạng: NCV

phối hợp với Nhà tài trợ gửi báo cáo SAE chi tiết về Ban đánh giá các vấn đề đạo đức trong nghiên cứu y sinh học Bộ Y tế trong vòng 15 ngày kể từ khi phát hiện SAE [2]

Hiện nay, báo cáo biến cố bất lợi/biến cố bất lợi nghiêm trọng được thực hiện theo Quyết định 62/QĐ - K2ĐT ngày 02/6/2017 thay cho công văn số 6586/BYT-K2ĐT ngày 02/10/2012 [3] Nội dung Quyết định như sau:

- Tất cả các SAE xảy ra tại các điểm nghiên cứu tại Việt Nam trong các nghiên cứu thử nghiệm lâm sàng phải được báo cáo theo biểu mẫu (Phụ lục 4) tới Ban Đánh giá vấn đề đạo đức trong nghiên cứu y sinh học - Bộ Y tế, Cục Khoa học công nghệ và Đào tạo - Bộ Y tế và Trung tâm Quốc gia về thông tin thuốc và theo dõi phản ứng có hại của thuốc

- Thời gian báo cáo: Các SAE gây tử vong hoặc đe dọa tính mạng phải được báo cáo khẩn cấp trong vòng 07 ngày làm việc kể từ ngày nhận được thông tin về SAE Các SAE khác phải được báo cáo trong vòng 15 ngày làm việc kể từ ngày nhận được thông tin về SAE Trong trường hợp nhận được các thông tin bổ sung có

ý nghĩa y khoa về diễn biến của SAE, tiến triển của đối tượng tham gia thử nghiệm

lâm sàng gặp SAE hoặc thay đổi quy kết mối quan hệ nhân quả giữa SAE với sản phẩm nghiên cứu, phải báo cáo trong vòng 15 ngày làm việc kể từ ngày nhận được thông tin bổ sung đó

- Trách nhiệm của bên liên quan trong việc ghi nhận, xử trí và báo cáo biến cố bất lợi AE/SAE trong TNLS tại Việt Nam:

Theo quyết định 62/QĐ - K2ĐT, trách nhiệm của các bên liên quan trong TNLS tại Việt Nam được trình bày tại bảng 1.2 như sau [3]:

Bảng 1.2: Trách nhiệm các bên liên quan trong ghi nhận, xử trí và báo cáo AE,

SAE trong TNLS tại Việt Nam [3]

Nghiên cứu viên chính

Phát hiện, xử trí SAE kịp thời; đảm bảo an toàn cho đối tượng nghiên cứu

Gửi báo cáo AE/SAE cho Nhà tài trợ, HĐĐĐ các cấp, Cục Khoa học công nghệ và Đào tạo - BYT và Trung tâm ADR quốc gia

Tổ chức nhận thử thuốc trên

lâm sang

Quản lý, giám sát việc phát hiện theo dõi, ghi nhận,

xử trí, báo cáo SAE tại điểm nghiên cứu

Hội đồng Đạo đức cấp cơ sở Xem xét, cho ý kiến chuyên môn về các SAE xảy

ra tại điểm nghiên cứu

Nhà tài trợ Phối hợp cùng NCV rà soát, thẩm định đánh giá nguy

cơ để đảm bảo an toàn cho đối tượng nghiên cứu Ban đánh giá vấn đề đạo đức

trong nghiên cứu y sinh học -

Bộ Y tế

Xem xét ,đánh giá ,phản hồi các báo cáo SAE riêng lẻ

Tổ chức giám sát, kiểm tra việc ghi nhận, phân tích, xử lý và báo cáo SAE

Trung tâm Quốc gia về Thông

tin thuốc và theo dõi phản ứng

có hại của thuốc (Trung tâm

Bảng 1.3: Bảng so sánh công văn số 6586/BYT-K2ĐT với quyết định 62/QĐ - K2ĐT

6586/BYT -K2ĐT

Quyết định 62/QĐ - K2ĐT

SAE không

đe dọa tính mạng/tử vong

Trong vòng 15 ngày

kể từ khi nhận SAE

Trong vòng 15 ngày làm việc

Đối tượng báo cáo

+ NCV chính + Nhà tài trợ

+ NCV chính + Nhà tài trợ + Tổ chức hỗ trợ NC được ủy quyền

Đối tượng nhận báo cáo + HĐĐĐ cấp cơ sở

+ Văn phòng BĐGĐĐ

+ HĐĐĐ cấp cơ sở + Văn phòng BĐGĐĐ + Trung tâm ADR

Như vậy so với công văn cũ số 6586/BYT-K2ĐT thì quyết định 62/QĐ - K2ĐT có một số điểm thay đổi:

Thứ nhất, làm rõ hơn định nghĩa các trường hợp SAE, đặc biệt bổ sung SAE

loại có ý nghĩa y khoa để phù hợp quy định, hướng dẫn quốc tế và thực tiễn nghiên cứu TNLS, tránh báo cáo thiếu SAE loại này

Thứ hai, chỉnh sửa mẫu báo cáo để thuận tiện hơn cho người báo cáo

Thứ ba, về thời gian báo cáo SAE xảy ra tại Việt Nam, theo quy định mới thì

thời gian được quy định rõ ràng hơn tránh gây hiểu nhầm: với SAE đe dọa tính mạng/tử vong thì thời hạn báo cáo là 7 ngày làm việc so với quy định cũ là 7 ngày

kể từ ngày nhận SAE Với SAE không đe dọa tính mạng/tử vong thì theo quy định mới cũng dài hơn là trong vòng 15 ngày làm kể từ ngày nhận được thông tin SAE

so với 15 ngày theo quy định cũ

Thứ hai về đối tượng báo cáo, theo quy định cũ thì chỉ NCV chính phối hợp với nhà tài trợ hoàn thiện thông tin và báo cáo Còn theo quyết định mới thì có thêm

tổ chức hỗ trợ nghiên cứu được ủy quyền

Thứ ba về đối tượng nhận báo cáo, ngoài các đối tượng nhận báo cáo là HĐĐĐ cấp cơ sở và văn phòng BĐGĐĐ thì báo cáo cần được gửi về Trung tâm Tổng quan về thực trạng báo cáo AE/SAE trong TNLS

1.1.3 Tổng quan về thực trạng báo cáo AE/SAE trong TNLS

1.1.3.1 Thực trạng báo cáo AE/SAE trong TNLS trên thế giới:

Về số lượng báo cáo:

Một nghiên cứu từ 127 thử nghiệm lâm sàng trên 13.698 bệnh nhân của Joelson S và cộng sự chỉ ra tỷ lệ báo cáo SAE ở các quốc gia rất khác nhau nhưng nhìn chung đều rất thấp, thậm chí cả những nước có trình độ hàng đầu về nghiên cứu phát triển thuốc Trong khi Úc và Hà Lan có tỷ lệ báo cáo SAE cao nhất chiếm 20% thì Bỉ, Hồng Kông, Ý và thậm chí Anh có tỷ lệ báo cáo rất thấp từ 1 đến 3%

Tỷ lệ báo cáo 6% đến 12% là tỷ lệ báo cáo của Canada, Đan Mạch, Phần Lan, Pháp; Đức, Na Uy và Thụy Điển [26] Đây là một nghiên cứu lớn được thực hiện trên nhiều quốc gia với trên 13 nghìn bệnh nhân chỉ ra thực trạng báo cáo AE/SAE trên thế giới là vấn đề nổi cộm Tuy nhiên, nghiên cứu vẫn chưa chỉ ra nguyên nhân và yếu tố nào dẫn đến tình trạng này

Một nghiên cứu khác của nhóm tác giả Hy Lạp thực hiện trên 192 thử nghiệm lâm sàng từ 7 khu vực y tế với 130074 bệnh nhân thì chỉ có 39% TNLS báo cáo biến cố bất lợi Thậm chí, với độc tính xác định qua các xét nghiệm chỉ được báo cáo 29% [24]

Về tính chính xác của báo cáo:

Nghiên cứu tổng hợp 247 báo cáo trường hợp SAE từ 10 thử nghiệm lâm sàng của Crépin và đồng nghiệp năm 2012 cho thấy chất lượng của các báo cáo SAE còn thấp Trước hết về tính chính xác của báo cáo, nghiên cứu chỉ ra nhà tài trợ xem xét bản chất biến cố đề xuất bởi NCV là không phù hợp trong 15.1% các báo cáo Tương tự như vậy, có tới 5.3% các báo cáo không giải thích được từ viết tắt [11]

Một nghiên cứu khác về thử nghiệm lâm sàng thuốc giảm đau cũng chỉ ra kết quả tương đối giống Theo đó, 36% các báo cáo SAE không đúng với tiêu chí [14]

Liên quan đến tính đầy đủ của báo cáo:

Cũng theo Crepin có tới 32.4% báo cáo, trong mục kết quả thử nghiệm và lịch

sử có liên quan không chứa đủ số liệu hỗ trợ nhà tài trợ đánh giá các trường hợp biến cố Ngày bắt đầu khởi phát biến cố không được ghi trong 5.7% biểu mẫu báo cáo [11]; 3.6% báo cáo bị thiếu tiêu chí chính (mà theo yêu cầu ít nhất 1 trong 6 tiêu chí phải được tích); 9.3% nghiên cứu viên không đề cập tới mối quan hệ nhân quả Trong cơ sở dữ liệu của cơ quan Cảnh giác dược Mexico chỉ có 44.5% báo cáo AE

là đầy đủ theo tiêu chuẩn chính thức của Mexico [34]

Peron và cộng sự (J Clin Oncol 2013) rà soát 325 RCT thuốc ung thư xuất bản 2007-2011: các mục báo cáo kém phổ biến nhất bao gồm: phương pháp thu thập AE (chỉ được báo cáo đủ trong 10% nghiên cứu), mô tả đặc điểm AE dẫn đến phải rút bệnh nhân khỏi nghiên cứu (chỉ có 15% có báo cáo), nhận định mối liên quan (38%); chất lượng báo cáo AE không được cải thiện theo thời gian và không tốt hơn trên các tạp chí có chỉ số ảnh hưởng cao so với các tạp chí có chỉ số này thấp hơn [32]

Về thời gian nộp báo cáo:

Crepin cũng chỉ ra thời gian trễ trung bình từ khi khởi phát SAE đến ngày báo cáo với nhà tài trợ là 13 ngày; chỉ có 21% báo cáo đúng trong vòng 24h [11]

Theo Winston S Liauw và Richard O Day, Trường ĐH New South Wales (Úc) trong phân tích thực trạng, nguyên nhân và giải pháp cho báo cáo AE đã chỉ ra có rất nhiều nguyên nhân dẫn đến thực trạng báo cáo AE Trong đó là quy trình báo cáo phức tạp dẫn đến chậm trễ trong các khâu của quy trình báo cáo Thực tế, rất nhiều báo cáo thời gian từ lúc biến cố xảy ra tới HĐĐĐ có thể mất vài tháng [27]

1.1.3.2 Thực trạng báo cáo AE/SAE trong TNLS tại Việt Nam

Về số lượng các báo cáo AE/SAE:

Theo nghiên cứu của tác giả Lê Anh Tuấn năm 2014, giai đoạn 2006-2013 số lượng báo cáo AE, SAE tại các TNLS tăng dần Cụ thể, năm 2006, 8 TNLS tại Việt Nam nhưng không có báo cáo AE/SAE nào Đến năm 2013 số lượng báo cáo đã tăng lên 133 báo cáo trên 98 TNLS [4]

Tuy nhiên, bài báo của các tác giả đăng trên tạp chí Dược học Việt Nam cho thấy hoạt động báo cáo SAE trong các thử nghiệm lâm sàng triển khai tại Việt Nam trong năm 2014 tổng số TNLS thuốc được tiến hành tại Việt Nam là 35, trong đó có

25 TNLS có báo cáo SAE Tỷ lệ TNLS thuốc đã ghi nhận SAE và gửi báo cáo là 71% tương ứ ng với 29% TNLS không báo cáo bất kỳ mô ̣t SAE nào [8]

Về tính đầy đủ và chính xác của báo cáo:

Trong quá trình hoàn thành báo cáo SAE, việc thông tin cho BĐGĐĐ - Bộ Y

tế về cách xử trí đối với bệnh nhân là rất quan trọng Nó giúp cho các thành viên Hội đồng chuyên môn độc lập tại Ban Đánh giá đạo đức - Bộ Y tế có thể đánh giá, thẩm định lại cách xử trí có phù hợp với SAE hay không

Năm 2014, nghiên cứu của Lê Anh Tuấn cho thấy số lượng các báo cáo chưa điền đầy đủ thông tin cần thiết lên tới 18%, nhất là với các báo cáo SAE ban đầu, số lượng báo cáo đầy đủ thông tin chỉ có 42,11% [4]

Cũng theo bài báo của nhóm tác giả đăng trên tạp chí Dược học Việt Nam thì

có tới 34,8% báo cáo SAE thiếu thông tin mô tả SAE (diễn biến lâm sàng, xét nghiệm cận lâm sàng, lý giải cho nhận định của nghiên cứu viên) 41,5% báo cáo SAE thiếu thông tin về điều trị/xử trí SAE [8]

Bên cạnh đó, theo quy định, tất cả các SAE phải báo cáo khẩn cấp cho Hội đồng đạo đức/khoa học cơ sở tại tổ chức nhận thử Hội đồng đạo đức/khoa học cơ

sở tại tổ chức nhận thử có trách nhiệm xem xét, cho ý kiến chuyên môn về các SAE xảy ra tại điểm nghiên cứu, đảm bảo an toàn cho bệnh nhân [2] Tuy nhiên, trong nghiên cứu của Nguyễn Đoàn Thoan chỉ ra mục thông tin thiếu nhiều nhất trong báo

cáo SAE là “ý kiến của Hội đồng đạo đức/khoa học cơ sở tại tổ chức nhận thử” (62,0%) Ngoài ra là thông tin thuốc can thiệp và các xét nghiệm cận lâm sàng;

chức vụ của người báo cáo, liều dùng thuốc nghiên cứu và các thông tin bổ sung

không được điền đầy đủ cũng làm giảm đi chất lượng của báo cáo Một trong nguyên nhân dẫn đến thực trạng này, theo tác giả là do mẫu báo cáo theo mẫu Bộ Y

tế còn chưa thật sự phù hợp [7]

Về thời gian nộp báo cáo:

Giai đoạn 2006-2013, nghiên cứu của Lê Anh Tuấn cho thấy có khoảng 42%

số lượng báo cáo nộp đúng thời hạn quy định, 53% số lượng báo cáo nộp không đúng thời hạn quy định, còn lại là không có thông tin Sau khi loại trừ các báo cáo thiếu thông tin, giá trị trung vị số ngày từ khi xuất hiện đến khi hoàn thành báo cáo

là 13 ngày; cá biệt có những trường hợp thời gian gửi báo cáo là 671 ngày [4] Đến năm 2015, theo tác giả Nguyễn Đoàn Thoan thì số báo cáo SAE nộp đúng hạn mà Cục Khoa học và công nghệ Đào tạo nhận được chiếm 59,3%, số lượng báo cáo không đúng thời gian quy định là 21,0% còn lại 19,6% số lượng báo cáo là không có thông tin Thời gian trung bình từ ngày xuất hiện biến cố SAE đến khi hoàn thành báo cáo ban đầu là 15,5 ngày chậm hơn so với quy định của Bộ Y tế

trung bình 8,5 ngày [7]

Về Biểu mẫu báo cáo:

Cũng theo nghiên cứu của Nguyễn Đoàn Thoan, các đơn vị tổ chức nhận thử thuốc phần lớn sử dụng mẫu báo cáo của Bộ Y tế cùng với một số mẫu báo cáo khác được sử dụng song song để gửi báo cáo AE/SAE, các mẫu báo cáo khác thường sử dụng ngôn ngữ là tiếng Anh: năm 2014, BĐGĐĐ - Bộ Y tế còn nhận được những báo cáo theo mẫu CIOMS (bằng tiếng anh), mẫu khác của đơn vị báo cáo Việc sử dụng nhiều mẫu báo cáo và nhiều ngôn ngữ báo cáo khác nhau, mặc dù

tỷ lệ còn thấp, nhưng nó cũng gây khó khăn trong việc quản lý, theo dõi các SAE xảy ra với đối tượng TNLS [7]

Về phương thức và quy trình báo cáo:

Theo quy định của Bộ Y tế Việt Nam, tất cả các báo cáo AE, SAE đều được báo cáo dạng văn bản giấy và được gửi đi các cơ quan (HĐĐĐ cấp cơ sở, nhà tài trợ, Bộ Y tế ) bằng đường công văn [2] Hơn nữa, Quy trình báo cáo còn phức tạp [7]

1.2 Tổng quan về yếu tố ảnh hưởng tới hoạt động báo cáo biến cố bất lợi trong TNLS

1.2.1 Một số yếu tố ảnh hưởng tới hoạt động báo cáo biến cố bất lợi trên thế giới

Trên thế giới, có một số nghiên cứu đã công bố tìm hiểu về các yếu tố ảnh hưởng đến hoạt động báo cáo AE/SAE:

1.2.1.1 Quy trình gửi báo cáo:

Cũng theo Winston S Liauw và Richard O Day, cơ chế báo cáo phức tạp và lặp

đi lặp lại có thể là nguyên nhân ảnh hưởng đến hoạt động báo cáo biến cố bất lợi Cơ chế báo cáo cụ thể là: từ nghiên cứu viên tới nhà tài trợ đến các điểm nghiên cứu khác trong nghiên cứu đa trung tâm sau đó tới Hội đồng đạo đức rồi mới tới cơ quan quản

lý là không kịp thời gian Không những vậy, nội dung báo cáo còn không chính xác

và tốn kém giấy tờ Hội đồng đạo đức vì quá tải công việc và thiếu thông tin nên không xem xét và thẩm định đủ báo cáo SAE

Mặc dù một số nghiên cứu đã thành lập Ủy ban giám sát an toàn dữ liệu (DSMB) Tuy nhiên, hoạt động của Ủy ban vẫn chưa rõ ràng và Ủy ban cũng ít khi trao đổi thông tin hay liên lạc với NCV, HĐĐĐ hay cơ quan quản lý

Đồng thời, tác gỉa cũng chỉ ra có quá nhiều cấp đánh giá mối quan hệ nhân quả thuốc – SAE gồm: NCV, DSMB, các điểm nghiên cứu và cuối cùng là HĐĐĐ cũng đánh giá Tuy nhiên, chỉ có DSMB và nhà tài trợ là được trực tiếp tiếp cận với dữ liệu

và hồ sơ tổng thể [27]

Theo một nghiên cứu ở Úc, yêu cầu từ các nhà tài trợ và ủy ban đạo đức ngày càng nặng nề và phức tạp Theo đó, nghiên cứu viên phải báo cáo mọi thứ mà không nhất thiết phải liên quan đến tài liệu hướng dẫn Gánh nặng gia tăng với nghiên cứu viên đang làm gia tăng công việc và chi phí lâm sàng Cũng theo tác giả

thì những báo cáo riêng AE cho hội đồng đạo đức là không cần thiết vì trong hầu

hết các trường hợp việc nhận diện nhóm nghiên cứu (nhóm tiếp xúc với thuốc) là không được biết trong các thử nghiệm mù đôi và giá trị của việc này là rất hạn chế [42] Không chỉ ở Úc, Cơ quản Quản lý dược phẩm và thực phẩm Mỹ (FDA) cũng phát hành hướng dẫn mới nhất trong năm 2009 rằng những AE được liệt kê trong

tài liệu của nghiên cứu viên, theo định nghĩa mà không được coi là không dự đoán trước và không yêu cầu phải báo cáo cho hội đồng đạo đức [41] Các nước châu Âu cũng thông qua những hướng dẫn như vậy [19]

Mỗi tháng, HĐĐĐ nhận 80-100 báo cáo nhiều trang giấy và việc xem xét những báo cáo này tốn gần một nửa thời gian làm việc của HĐĐĐ Hơn nữa, trong khi HĐĐĐ và các nhà điều tra có trách nhiệm phải xem xét từng báo cáo biến cố bất lợi với hàng loạt những Protocols trong cùng một thời gian tuy nhiên không có một

cơ chế nào để đảm bảo điều này Chắc chắn, thành viên của HĐĐĐ làm việc không

có thù lao hoặc đơn giản không đủ thời gian và nguồn lực để thực hiện như một doanh nghiệp [27]

Cũng theo tác giả Califf RM, hệ thống quản lý hiện hành trong thử nghiệm lâm

sàng thì một số bộ phận bao gồm HĐĐĐ có thể không phù hợp để đánh giá, giám

sát hoạt động nghiên cứu [10]

1.2.1.2 Kiến thức và thái của nghiên cứu viên:

Một nghiên cứu tổng hợp thực hiện ở Mỹ và Canada chỉ ra có rất nhiều yếu tố ảnh hưởng đến việc thực hiện quy trình báo cáo SAE Tuy nhiên, yếu tố quan trọng nhất là là những yếu tố liên quan đến con người Các vấn đề chính đó là:

+ Sự khác nhau về trình độ: Mức độ thông thạo của nghiên cứu viên trong việc xác định và báo cáo SAE được chứng minh qua các địa điểm nghiên cứu Theo đó,

để đảm bảo báo cáo đầy đủ và chính xác SAE cần phải giảm sự khác biệt về trình

+ Thiếu lợi ích đem lại từ việc báo cáo

Từ đó dẫn đến việc báo cáo thiếu kết cục bất lợi và vì vậy không có thể tính toán đúng tỷ lệ biến cố như vậy” [23] Báo cáo cũng chỉ ra có rất ít phần thưởng thậm chí bác sĩ và nghiên cứu viên còn bị phạt khi báo cáo AE Tuy nhiên, nhà điều tra và các thành viên trong nhóm điều tra có một trách nhiệm đạo đức to lớn và vì vậy cơ quan quản lý phải cung cấp các phương tiện để trang bị những yêu cầu của việc báo cáo như giáo dục và đào tạo [36]

Các thử nghiệm lâm sàng nói chung nhằm mục đích kiểm tra tính an toàn và hiệu quả của sản phẩm nghiên cứu Tuy nhiên, nhiều nhà tài trợ và nghiên cứu viên thường chỉ tập trung vào hiệu quả là chủ yếu bởi họ sợ rằng báo cáo biến cố bất lợi

có thể gây ra nhiều rắc rối và mất uy tín hơn là danh tiếng khi họ báo cáo kết quả có lợi [12] Nghiên cứu cũng chỉ ra việc thiếu ngân sách và kiến thức hạn chế về phương pháp và quy trình báo cáo GCP (Good Clinical Practice) là những yếu tố dẫn việc không chú trọng đến báo cáo biến cố bất lợi [13]

Sivendran và công sự chỉ ra yếu tố tương tự đó là Thiếu hiểu biết của nghiên cứu viên về các kiến nghị và thiếu tuân thủ các hướng dẫn báo cáo là nguyên nhân

gây báo cáo thiếu và không đầy đủ AE/SAE [37] Yếu tố này cũng tương đồng với Tamara P Miller: theo ông thì nhiều yếu tố ảnh hưởng đến báo cáo AE Các yếu tố

đó có thể là:

+ Sự mơ hồ trong định nghĩa thuật ngữ AE [28]

+ Sự thay đổi về nhân sự nghiên cứu

+ Đào tạo; kinh nghiệm và khối lượng công việc so với số lượng lớn các thử nghiệm lâm sàng [30]

Tác giả Seruga cũng chỉ ra NCV không báo cáo các SAE nếu cho rằng đó không liên quan đến thuốc mà do diễn tiến bệnh của bệnh nhân; NCV không cho rằng SAE là nghiêm trọng; tuỳ thuộc mục đích nghiên cứu, các nghiên cứu để đăng bài trên các tạp chí lớn thường sẽ giám sát an toàn chặt chẽ hơn; chưa có hướng dẫn báo cáo AE/SAE; NCV không báo cáo nếu AE nhẹ và hiếm gặp [35]

1.2.1.3 Biểu mẫu và phương thức gửi báo cáo:

Với việc thực hiện báo cáo trên giấy, không chỉ đòi hỏi nhiều khâu vận chuyển

mà còn gây ra sự chậm trễ trong việc chuyển qua đường bưu điện Ngoài ra, với

việc báo cáo thực hiện trên giấy rất khó xác định báo cáo đã được chuyển nằm ở khâu nào trong quá trình xem xét Hơn nữa, với phương thức báo cáo này khiến nghiên cứu viên báo cáo quá hạn, tạo áp lực cho nghiên cứu viên Từ đó gây nên khó khăn trong việc hoàn thành báo cáo, đặc biệt tạo gánh nặng hành chính trong việc quản lý nghiên cứu thử nghiệm lâm sàng [29]

1.2.1.4 Người bệnh tham gia nghiên cứu:

Cũng theo Seruga các nguyên nhân ảnh hưởng đến việc báo cáo SAE chưa bảo đảm về chất lượng có thể do: bệnh nhân không báo cáo các AE vì muốn tiếp tục tham gia thử nghiệm; thời gian thăm khám chưa đủ để phát hiện các SAE [35]

Ngoài ra, T.J Sharpe, một bệnh nhân ung thư đã nói trong một bài báo, "trước khi tôi bắt đầu tham gia vào các thử nghiệm lâm sàng, tôi không bao giờ chú ý đến hoặc lo lắng về việc báo cáo các tác dụng bất lợi của thuốc đã được FDA chấp thuận" Điều này chỉ ra rào cản giữa bác sĩ và bệnh nhân cũng góp phần liên quan đến sự không tuân thủ AE Theo bệnh nhân Sharpe: "Bác sĩ không có mặt để phát hiện các biến cố bất lợi Tôi cũng không gặp được bác sĩ để trao đổi về các biến cố đó” Tác giả cũng nhấn mạnh việc không tuân thủ báo cáo AE có thể góp phần làm tăng sự khác biệt về số liệu (làm giảm sức mạnh thống kê, đòi hỏi nhiều bệnh nhân hơn) và dẫn đến việc tạo ra các báo cáo AE không toàn diện [45] Tóm lại, tổng quan về một số yếu tố ảnh hưởng tới hoạt động báo cáo AE/SAE trên thế giới được tổng hợp trong hình 1.3 dưới đây:

Hình 1.3: Chi tiết yếu tố ảnh hưởng tới hoạt động báo cáo AE/SAE trên thế giới

YẾU TỐ ẢNH HƯỞNG ĐẾN HOẠT ĐỘNG BÁO CÁO AE, SAE TRONG TNLS THUỐC TRÊN THẾ GIỚI

KIẾN THỨC VÀ KINH NGHIỆM

Biểu MẪU BÁO CÁO VÀ PHƯƠNG

Quá phức tạp [27]

Ý kiến của HĐĐĐ cơ sở là không

cần thiết [19] [27] [41] [10] [42]

Lo sợ trách nhiệm pháp lý[23]

Ảnh hưởng danh tiếng [23] [12], [19], [30]

Quá tải công việc chuyên môn [30] [23]

Thiếu đào tạo

Chỉ báo cáo biến

cố liên quan đến thuốc [35]

Biểu mẫu

BC chưa thuận tiện [19], [29]

Phương thức gửi

báo cáo qua đường bưu điện gây chậm trễ, tạo áp lực cho NCV [12], [29]

BN chưa được nhận thức tầm quan trọng của báo [46]

cáo

Mơ hồ trong định

nghĩa AE[29]

1.2.2 Một số yếu tố ảnh hưởng đến hoạt động báo cáo biến cố bất lợi trong TNLS tại Việt Nam

Nhóm nghiên cứu ở Việt Nam đã chỉ ra các yếu tố chính ảnh hưởng tới hoạt động báo cáo AE, SAE trong TNLS đến từ các NCV sau quá trình phỏng vấn sâu Kết quả từ nghiên cứu cho thấy các yếu tố này cũng khá tương đồng với các nghiên cứu trên thế giới:

- Form mẫu báo cáo và phương thức gửi chưa thuận tiện Biểu mẫu báo chưa

được thống nhất trong nghiên cứu TNLS Phương thức gửi báo cáo cũng làm chậm thời gian nộp báo cáo

- Quy trình gửi báo cáo còn nhiều quy định chưa hợp lý còn nhiều bước,

nhiều khâu; thời gian gửi báo cáo ngắn, chưa có chuẩn S.O.P tại các đơn vị hay phê duyệt an toàn của HĐĐĐ còn chậm trễ

- Kiến thức và kinh nghiệm báo cáo của cả NCV và bệnh nhân về SAE cần

được cải thiện, ảnh hưởng tới quá trình làm và gửi báo cáo

- Tâm lý, thái độ báo cáo của NCV trong nhiều tình huống còn e ngại, sợ ảnh

hưởng tới uy tín đơn vị nghiên cứu

- Quá tải công việc của NCV là yếu tố khách quan gây ảnh hưởng tới việc

báo cáo của các NCV Quá tải công việc khiến việc báo cáo SAE chưa đạt hiệu quả cao Cần có nghiên cứu sâu thêm để xác định vấn đề [5]

Một số yếu tố ảnh hưởng tới hoạt động báo cáo AE/SAE ở Việt Nam có thể tổng hợp như hình 1.4 dưới đây:

Hình 1.4: Chi tiết yếu tố ảnh hưởng tới hoạt động báo cáo AE/SAE tại Việt Nam

YẾU TỐ ẢNH HƯỞNG ĐẾN HOẠT ĐỘNG BÁO CÁO AE, SAE TRONG TNLS THUỐC

TẠI VN

KIẾN THỨC VÀ

KINH NGHIỆM

FORM MẪU BÁO CÁO VÀ PHƯƠNG THỨC GỬI

QUÁ TẢI CÔNG VIỆC QUY TRÌNH

GỬI BÁO CÁO

Phê duyệt của HĐĐĐ

Công việc chuyên môn

Kinh nghiệm báo cáo của NCV

Form mẫu chưa đồng nhất

Formmẫu

BC chưa thuận tiện

Phương thức gửi

báo cáo

1.3 Giải pháp nâng cao chất lượng báo cáo biến cố bất lợi trong TNLS

1.3.1 Giải pháp về quy trình báo cáo

Cũng theo Tamara P Miller, quy trình và các hướng dẫn được chuẩn hóa kết hợp với cải thiện trong định nghĩa thuật ngữ AE có thể làm báo cáo đầy đủ và chính

xác hơn trong các thử nghiệm lâm sàng [30]

Sử dụng qui trình báo cáo nhanh, đơn giản tham khảo chương trình giám sát độc tính theo thời gian của Hiệp hội điều trị Ung thư Bắc Mỹ Chương trình này thúc đẩy việc báo cáo nhanh các SAE tới 1 nhóm giám sát dữ liệu Bên cạnh đó, nhà tài trợ và nghiên cứu viên có trách nhiệm thông báo cho đối tượng nghiên cứu về các nguy cơ tiềm tàng của việc tham gia nghiên cứu Một cơ chế báo cáo biến cố bất lợi hiệu quả có thể giúp nâng cao chất lượng qui trình lấy chấp thuận tham gia nghiên cứu [27]

Đồng thời cũng theo Winston S Liauw và Richard O Day thì tần suất báo cáo nên qui định theo bản chất nghiên cứu: Ví dụ nghiên cứu pha II cần báo cáo tóm tắt hàng ngày do độc tính tiềm tàng cao, trong khi pha III chỉ cần báo cáo theo tuần hoặc hai tuần một lần do hồ sơ độc tính đã biết tương đối rõ Báo cáo từng ca cần chuẩn bị

sẵn theo yêu cầu nhưng thông qua website được bảo mật [27]

1.3.2 Giải pháp về đào tạo

Nghiên cứu viên cần được giáo dục thêm về quy định yêu cầu báo cáo AE Việc giáo dục và đào tạo nghiên cứu viên về cách báo cáo và quản lý dữ liệu AE sẽ nâng cao tính thống nhất và đầy đủ của việc báo cáo [36] Công tác đào tạo nghiên cứu viên và CRA cần được cải thiện và tập chung vào:

- Thông tin cơ bản và bắt buộc trên biểu mẫu báo cáo SAE

- Và cuối cùng đó là tại sao những thông tin này là cần thiết và nhà tài trợ sẽ làm gì với dữ liệu về sự an toàn thu thập được [11]

1.3.3 Giải pháp về biểu mẫu báo cáo:

Theo Sabrina Crepin đăng trên tạp chí Dược lực học và an toàn của thuốc:

Để cải thiện việc thu thập thông tin cần thiết kế tỉ mỉ biểu mẫu báo cáo SAE Thực

tế, chất lượng báo cáo phụ thuộc chất lượng biểu mẫu báo cáo [11] Belknap và

đồng sự đánh giá chất lượng của những biểu mẫu báo cáo của 49 Viện ung thư Quốc gia [9] chỉ ra có sự không đồng nhất giữa biểu mẫu và phương pháp được sử

dụng để báo cáo thông tin AE Winston S Liauw và Richard O Day, Trường ĐH

New South Wales (Úc) và một số tác giả đề xuất các giải pháp đó là sử dụng hệ

thống báo cáo điện tử online để tiết kiệm thời gian và giảm nguồn lực [24], [27]

Một mẫu báo cáo SAE eCRF mang lại rất nhiều lợi ích:

- Giảm đáng kể việc thu thập dữ liệu thừa, tiết kiệm thời gian cho điều tra viên (đặc biệt trong các nghiên cứu có số lượng SAE vừa và lớn)

- Cung cấp thông tin chính xác và cập nhập trong biểu SAE: Những thay đổi hiện thị tự động và dữ liệu được liên kết trực tiếp ngay tức thì với dữ liệu có sẵn

- Cho phép cơ quan quản lý phản hồi tốt hơn Đồng thời CRA có thể liên lạc tốt hơn với nhà điều tra

- Cho phép thời hạn báo cáo được đáp ứng nhờ hệ thống cảnh báo và trao đổi

1.3.4 Giải pháp về giáo dục bệnh nhân

Làm thế nào để Giảm nhẹ rủi ro không tuân thủ AE: Thực hiện các chương trình truyền thông với bệnh nhân và gia đình họ để hướng dẫn họ cách phát hiện và báo cáo các sự kiện bất lợi và để nhắc nhở họ về tầm quan trọng của báo cáo tác động bất lợi kịp thời Việc xác minh tính kịp thời có thể làm giảm các sai số thống

kê liên quan đến các tác dụng phụ dự kiến) Cũng có thể xem xét thiết lập các hệ thống báo cáo AE (nghĩa là gọi trong trung tâm hoặc các mẫu web) và đưa các hướng dẫn của WHO vào việc triển khai hệ thống báo cáo AE thành thử nghiệm lâm sàng [45]

1.4 Tính cấp thiết của đề tài

Việc nâng cao chất lượng hoạt động báo cáo SAE trong thử nghiệm lâm sàng thuốc tại Việt Nam hiện nay là cần thiết Cần phải xác định được các yếu tố ảnh hưởng tới hoạt động theo bối cảnh tại Việt Nam Tuy nhiên, các yếu tố ảnh hưởng tới hoạt động báo cáo biến cố bất lợi và giải pháp được nêu ra ở trên đều đến từ các nghiên cứu nước ngoài, do vậy cần có nghiên cứu với phương pháp phù hợp để tìm hiểu những yếu tố này tại Việt Nam

Việc nâng cao chất lượng hoạt động báo cáo SAE trong thử nghiệm lâm sàng thuốc tại Việt Nam hiện nay là cần thiết Cần phải xác định được các yếu tố ảnh hưởng tới hoạt động theo bối cảnh tại Việt Nam và xác định mức độ ảnh hưởng của từng yếu tố Từ đó có giải pháp can thiệp hiệu quả

Tuy nhiên, ở Việt Nam cũng như trên thế giới chưa tìm thấy nghiên cứu nào làm về vấn đề này Nghiên cứu được thực hiện với việc áp dụng phương pháp khảo sát phỏng vấn sử dụng bảng câu hỏi cấu trúc nhằm tìm hiểu các yếu tố ảnh hưởng

và mức độ ảnh hưởng của từng yếu tố tới hoạt động báo cáo SAE trong TNLS tại Việt Nam từ quan điểm của các NCV và các đối tượng liên quan đến việc thực hiện báo cáo

1.5 Quá trình xây dựng bộ công cụ

Từ kết quả tổng quan và dựa vào kết quả nghiên cứu của các tác giả trong và ngoài nước giúp chúng tôi hình thành nên giả thuyết nghiên cứu đó là có 6 yếu tố ảnh hưởng đến hoạt động báo cáo AE/SAE:

- Quy định, quy trình gửi báo cáo: 6 biến

- Tâm lý và thái độ của NCV: 2 biến

- Kiến thức và kinh nghiệm của NCV: có 4 biến

- Biểu mẫu báo cáo và phương thức gửi: có 3 biến

- Người bệnh tham gia nghiên cứu: 2 biến

- Một số yếu tố khác: 2 biến

Cơ sở hình thành 6 thang đo nhân tố và các giả thuyết trong được trình bày ở bảng 1.3 dưới đây

Bảng 1.4: Cơ sở hình thành 6 thang đo nhân tố trong mô hình

Lê Thị Kim Chi (2017)[5]

+ Biểu mẫu báo cáo chưa thuận tiện + Mẫu báo cáo làm trên giấy mất nhiều thời gian thực hiện

+ Biểu mẫu chưa đồng nhất

+ Không báo cáo biến cố cho bác sĩ

vì muốn tham gia nghiên cứu + Bệnh nhân chưa được hướng dẫn đầy đủ về dấu hiệu triệu chứng cần báo cáo cho BS

Từ cơ sở này, nhóm nghiên cứu thiết kế 1 bộ câu hỏi sử dụng thang đo Linkert

5 điểm để thăm dò ý kiến NCV về các yếu tố ảnh hưởng đến hoạt động báo cáo AE/SAE gồm 3 phần:

- Phần 1: Các thông tin chung về đối tượng nghiên cứu có 7 câu hỏi

- Phần 2: Quan điểm của NCV về các yếu tố ảnh hưởng đến hoạt động báo cáo AE/SAE gồm 22 câu hỏi (tương ứng 22 biến):

+ 6 câu hỏi (biến) liên quan đến yếu tố quy định, quy trình gửi báo cáo

+ 3 câu hỏi (biến) liên quan đến yếu tố tâm lý và thái độ của NCV

+ 4 câu hỏi (biến) liên quan đến kiến thức và kinh nghiệm của NCV

+ 3 câu hỏi (biến) liên quan đến biểu mẫu báo cáo và phương thức gửi

+ 2 câu hỏi (biến) liên quan đến người bệnh tham gia nghiên cứu

+ 2 câu hỏi (biến) liên quan đến một số yếu tố khác

+ 1 câu hỏi (biến) liên quan đến đánh giá chung của NCV về hoạt động báo cáo

- Phần 3: Câu hỏi mở phỏng vấn NCV về các yếu tố khác ảnh hưởng tới hoạt động báo cáo AE/SAE

Tuy nhiên, sau quá trình nghiên cứu thử nghiệm (pilot) với 10 NCV, BCH bộc

lộ một số điểm không hợp lý: một số câu hỏi khó trả lời NCV phải hỏi lại người phỏng vấn; hay một số câu hỏi không được rõ ý Đồng thời, qua quá trình phỏng vấn trực tiếp với NCV đã phát hiện ra một số các yếu tố khác ngoài yếu tố từ phần tổng quan nghiên cứu mà ảnh hưởng đến hoạt động báo cáo AE/SAE và nhóm nghiên cứu sau khi trao đổi nhóm nghiên cứu quyết định bổ sung thêm vào bộ câu hỏi Sau khi BCH điều chỉnh mới có nội dung tương tự gồm 30 câu hỏi về các yếu

tố ảnh hưởng nhưng được thiết kế lại một cách rõ ràng, dễ hiểu, hình thức phù hợp hơn và bổ sung thêm 1 số câu hỏi Tiếp đến, nghiên cứu thử nghiệm (pilot) khác sử dụng bảng câu hỏi này được thực hiện với 5 NCV Kết quả cho thấy, bộ câu hỏi đã phù hợp trong việc thu thập số liệu từ các đối tượng NCV khác nhau Bộ câu hỏi mới này sau đó được sử dụng trong suốt quá trình điều tra khảo sát (xin được trình

bày ở Phụ lục 2)

Bảng 1.5: Chỉnh sửa sau nghiên cứu thử nghiệm

Quy định, qui trình về báo cáo AE/SAE

Hội Đồng Đạo Đức cơ sở không nên

xem xét và đánh giá các báo cáo biến

cố bất lợi vì họ không trực tiếp làm

nghiên cứu

Quy định có ý kiến chuyên môn của hội đồng đạo đức cơ sở trong báo cáo SAE là không cần thiết

Quy trình làm báo cáo SAE còn phức

tạp, qua nhiều khâu trung gian, nhiều

nội dung chưa thống nhất/rõ ràng

Quy trình làm báo cáo SAE còn phức tạp, qua nhiều khâu trung gian

Hình thức gửi báo cáo SAE theo qui

định là chưa thuận tiện

Hình thức gửi báo cáo SAE bản giấy theo đường công văn chưa thuận tiện

Biểu mẫu báo cáo

Form Mẫu còn chưa đơn giản, thuận

tiện cho người làm báo cáo

Mẫu báo cáo phức tạp gây khó khăn cho Anh/Chị trong việc điền đủ thông tin Các đơn vị khác nhau thường sử dụng

mẫu báo cáo riêng của nhà tài trợ mà

chưa theo form mẫu thống nhất

Mẫu báo cáo chưa có sự thống nhất giữa đơn vị thử nghiệm, nhà tài trợ và cơ quan quản lý

Kiến thức và kinh nghiệm của NCV

Chương trình đào tạo của BYT cần bổ

sung nội dung chuyên sâu và trang bị

kiến thức và kỹ năng về thực hành báo

cáo AE/ SAE cho NCV

Anh/Chị chưa được tập huấn kỹ về quy định báo cáo SAE trong đề cương nghiên cứu mà A/C đang thực hiện

Để kiểm tra tính tin cậy của thang đo, BCH sau khi được chỉnh sửa được kiểm định bằng hệ số Cronbach alpha

Mô hình đánh giá yếu tố ảnh hưởng hoạt động báo cáo AE/SAE tại Việt Nam được tóm tắt như hình 1.5 dưới đây:

Hình 1.5: Mô hình đánh giá yếu tố ảnh hưởng hoạt động báo cáo AE/SAE tại

Việt Nam

Các giả thuyết cho mô hình nghiên cứu được đề xuất như sau:

H1: Yếu tố “Quy trình gửi báo cáo” ảnh hưởng đến hoạt động báo cáo AE/SAE H2: Yếu tố “Tâm lý và thái độ của NCV” ảnh hưởng đến hoạt động báo cáo AE/SAE

H3: Yếu tố “Kiến thức và kinh nghiệm của NCV” ảnh hưởng đến hoạt động báo cáo AE/SAE

H4: Yếu tố “Biểu mẫu báo cáo và phương thức gửi” ảnh hưởng đến hoạt động báo cáo AE/SAE

H5: Yếu tố “Người bệnh tham gia nghiên cứu” ảnh hưởng đến hoạt động báo cáo AE/SAE

H6: Yếu tố “Yếu tố khác” ảnh hưởng đến hoạt động báo cáo AE/SAE

Thang đo nhân tố

1 Quy định, quy trình gửi báo cáo

2 Tâm lý và thái độ của NCV

3 Kiến thức và kinh nghiệm của

Tiêu chí đo lường chung

- Chất lượng hoạt động báo cáo AE/SAE

HOẠT ĐỘNG BÁO CÁO

AE/SAE

Chương 2 ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU

2.1 Đối tươ ̣ng, thời gian và địa điểm nghiên cứu

2.1.1 Đối tượng nghiên cứu

Đô ̣i ngũ nghiên cứu viên triển khai TNLS

2.1.2 Thời gian và địa điểm nghiên cư ́ u

+ Thời gian nghiên cứu: Từ năm 2016 đến năm 2017

+ Địa điểm nghiên cứu:

- Trường Đại học Dược Hà Nội;

- Cục Khoa học công nghệ và Đào tạo - Bộ Y tế;

- Các bệnh viện tiến hành khảo sát: Đề tài ban đầu dự kiến làm trên 15 đơn vị TNLS trên cả nước Tuy nhiên, do hạn chế về thời gian và kinh phí, nghiên cứu được thực hiện ở 10 bệnh viện có NCV tham gia TNLS

2.2 Phương pha ́ p nghiên cứu

2.2.1 Xác định các biến số nghiên cư ́ u

Các biến được đo lường bằng thang đo Likert 5 mức độ

Bảng 2.6: Biến số nghiên cứu

biến

Cách thức thu thập

A Các biến về Quy định, quy trình gửi báo cáo

1.1 Tính phù hợp giữa

quy định báo cáo

SAE với quy định

Phỏng vấn theo bộ câu hỏi (phụ lục 2)

1.2 Tính bao phủ của

quy định báo cáo

SAE

Quy định báo cáo SAE theo BYT/

Thang đo Likert 5 mức độ

Phân loại

Phỏng vấn theo bộ câu hỏi (phụ lục 2)

1.3 Thời gian báo cáo

Phỏng vấn theo bộ câu hỏi (phụ lục 2) 1.4 Sự cần thiết phê

duyệt của HĐĐĐ

cơ sở

Sau khi xảy ra biến cố cần họp đủ thành viên trong HĐĐĐ như quy trình thường quy tại các bệnh viện

hiện nay/

Thang đo Likert 5 mức độ

Phân loại

Phỏng vấn theo bộ câu hỏi (phụ lục 2)

Phỏng vấn theo bộ câu hỏi (phụ lục 2) 1.6 Tính thuận tiện

chuẩn

SOP là hệ thống các quy trình chuẩn được tạo ra để hướng dẫn NCV thực hiện báo cáo AE/SAE theo quy định của BYT/

Thang đo Likert 5 mức độ

Phân loại

Phỏng vấn theo bộ câu hỏi (phụ lục 2)

1.8 Thời gian phê

duyệt ý kiến của

HĐĐĐ

Thời gian để họp Hội đồng đạo đức

và phê duyệt các báo cáo AE/SAE/

Thang đo Likert 5 mức độ

Phân loại

Phỏng vấn theo bộ câu hỏi (phụ lục 2)

2 Các biến về Biểu mẫu báo cáo và phương thức gửi

2.1 Tính thuận tiện, Dễ dàng cho NCV trong việc điền Phân Phỏng vấn theo bộ

của biểu mẫu thông tin/

Thang đo Likert 5 mức độ

loại câu hỏi

(phụ lục 2) 2.2 Thời gian thực

hiện mẫu báo cáo

Phỏng vấn theo bộ câu hỏi (phụ lục 2) 2.3 Sự thống nhất của

thuật ngữ sử dụng

về tên SAE trong

mẫu báo cáo

Tên SAE trong mẫu báo cáo theo

quy định BYT/

Thang đo Likert 5 mức độ

Phỏng vấn theo bộ câu hỏi (phụ lục 2)

2.4 Tính đồng nhất

của biểu mẫu

Sự thống nhất giữa mẫu báo cáo của nhà tài trợ, đơn vị thử nghiệm

và mẫu báo cáo của BYT/

Thang đo Likert 5 mức độ

Phân loại

Phỏng vấn theo bộ câu hỏi (phụ lục 2)

3 Các biến về Kiến thức và kinh nghiệm của NCV

3.1 Kiến thức

AE/SAE của bệnh

nhân

Việc hướng dẫn đầy đủ bệnh nhân

về báo cáo SAE/

Thang đo Likert 5 mức độ

Phân loại

Phỏng vấn theo bộ câu hỏi (phụ lục 2) 3.2 Kinh nghiệm báo

cáo của NCV

Số lượng và tần suất báo cáo

AE, SAE của NCV/

Thang đo Likert 5 mức độ

Phân loại

Phỏng vấn theo bộ câu hỏi (phụ lục 2) 3.3 Kiến thức

Phỏng vấn theo bộ câu hỏi (phụ lục 2)

4 Các biến về Tâm lý và thái độ của NCV

Thang đo Likert 5 mức độ

Phân loại

Phỏng vấn theo bộ câu hỏi (phụ lục 2)

4.2 Tâm lý của BCV Quan điểm của NCV với tình Phân Phỏng vấn theo bộ