Hiệu quả kiểm soát cholesterol máu và chất đánh dấu chu chuyển xương của sản phẩm dinh dưỡng bổ sung canxi trên phụ nữ 40 50 tuổi có cholesterol máu cao tại ninh bình

Các nghiên cứu thử nghiệm lâm sàng trên thế giới đã chứng minh hiệu quả của bổ sung vitamin D kết hợp calci trong việc cải thiện các chỉ số sinh hóa liên quan chu chuyển xương như CTx ca

TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI

NGUYỄN THN LÂM

HIỆU QUẢ KIỂM SOÁT CHOLESTEROL MÁU

VÀ CHẤT DÁNH DẤU CHU CHUYỂN XƯƠNG CỦA SẢN PHẨM DINH DƯỠNG BỔ SUNG CANXI TRÊN

PHỤ NỮ 40-50 TUỔI CÓ CHOLESTEROL

MÁU CAO TẠI NINH BÌNH

LUẬN VĂN THẠC SĨ DƯỢC HỌC

HÀ NỘI NĂM 2018

TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI

NGUYỄN THN LÂM

HIỆU QUẢ KIỂM SOÁT CHOLESTEROL MÁU

VÀ CHẤT DÁNH DẤU CHU CHUYỂN XƯƠNG CỦA SẢN PHẨM DINH DƯỠNG BỔ SUNG CANXI TRÊN

PHỤ NỮ 40-50 TUỔI CÓ CHOLESTEROL

MÁU CAO TẠI NINH BÌNH

LUẬN VĂN THẠC SĨ DƯỢC HỌC

CHUYÊN NGÀNH: HÓA SINH DƯỢC

MÃ SỐ:8720208

Người hướng dẫn khoa học:

PGS TS Trương Tuyết Mai PGS TS Nguyễn Văn Rư

HÀ NỘI - 2018

Trong quá trình nghiên cứu và hoàn thành luận văn tôi đã nhận được sự giúp đỡ quý báu của các thầy cô giáo, các chuyên gia trong lĩnh vực cùng đồng nghiệp và gia đình

Với lòng kính trọng và biết ơn sâu sắc nhất tôi xin được bày tỏ lời cảm

ơn chân thành tới PGS TS Trương Tuyết Mai vàPGS TS Nguyễn Văn

Rư, những người thầy cô luôn sát cánh tận tình hướng dẫn, quan tâm giúp đỡ

cũng như động viên tôi trong suốt thời gian qua

Tôi xin trân trọng cảm ơn Ban giám hiệu trường Đại học Dược Hà Nội, phòng Sau Đại hoc đã tạo điều kiện cho tôi được học tập và nghiên cứu

Tôi xin cảm ơn các thầy cô giáo, các kỹ thuật viên bộ môn Hóa sinh Trường Đại Học Dược Hà Nội vàcác anh, chịkỹ thuật viêntrong Labohóa sinh

và chuyển hóa dinh dưỡng - viện dinh dưỡng Quốc Gia đã tạo điều kiện thuận lợi cho tôi trong quá trình học tập và hoàn thành luận văn

Xin gửi lời cảm ơn tới bạn bè, anh, chị, em trong lớp cao học 21 đã động viên, giúp đỡ tôi trong thời gian qua

Cuối cùng là lời cảm ơn sâu sắc nhất, tôi muốn gửi tới những người thân gia đình, đã luôn bên cạnh ủng hộ, giúp đỡ và giành mọi thời gian cho tôi học tập và hoàn thành luận văn này

Học viên

Nguyễn Thị Lâm

LỜI CẢM ƠN I MỤC LỤC II DANH MỤC BẢNG VI DANH MỤC HÌNH VII

ĐẶT VẤN ĐỀ 1

CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN 3

1.1 CHOLESTEROL MÁU 3

1.1.1 Khái niệm Cholesterol máu 3

1.1.2 Chức năng 3

1.1.3 Cơ chế bệnh sinh của tăng cholesterol máu 3

1.1.4 Đánh giá lipid máu theo ATP III (2001) 4

1.1.5 Điều trị cholesterol máu cao 5

1.1.6 Mối liên quan giữa cholesterol máu cao và sự vững chắc của xương 6

1.2 CHU CHUYỂN XƯƠNG 7

1.2.1 Khái niệm chu chuyển xương 7

1.2.2 Vai trò dấu ấn chu chuyển xương 9

1.3 BỆNH LOÃNG XƯƠNG Ở PHỤ NỮ TIỀN MÃN KINH 40-50 TUỔI 13

1.3.1 Đặc điểm và dịch tễ bệnh loãng xương 14

1.3.2 Các biện pháp hỗ trợ phòng chống bệnh loãng xương ở phụ nữ tiền mãn kinh 15 1.4 SỮA ĐẬU NÀNH 19

1.4.1 Vài nét về cây Đậu nành 19

1.4.2 Các tác dụng sinh học của sữa đậu nành đối với phụ nữ tiền mãn kinh 20 1.4.3 Tình hình nghiên cứu tại Việt Nam 26

CHƯƠNG 2: ĐỐI TƯỢNG, NGUYÊN VẬT LIỆU VÀ PHƯƠNG PHÁP 27

NGHIÊN CỨU 27

2.1 ĐỐI TƯỢNG NGHIÊN CỨU 27

2.2 NGUYÊN LIỆU NGHIÊN CỨU 27

2.3 PHƯƠNG PHÁP VÀ TIẾN HÀNH NGHIÊN CỨU 28

2.3.1 Thiết kế nghiên cứu 28

2.3.2 Cỡ mẫu và chọn mẫu 29

2.3.4 Phương pháp can thiệp (nguyên tắc chung) 31

2.3.5 Mô tả công cụ can thiệp và chuNn bị công cụ 31

2.4 PHƯƠNG PHÁP THU THẬP SỐ LIỆU VÀ CÁC CHỈ TIÊU ĐÁNH GIÁ 32 2.4.1 Thu thập các số liệu nghiên cứu tại 2 lần điều tra (điều tra ban đầu, điều tra sau 3 tháng) 32

2.4.2 Các chỉ tiêu và phương pháp phân tích 33

2.5 PHÂN TÍCH VÀ XỬ LÝ SỐ LIỆU 41

2.6 KHỐNG CHẾ SAI SỐ 41

2.7 ĐẠO ĐỨC TRONG NGHIÊN CỨU 41

CHƯƠNG 3: KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 43

3.1 KẾT QUẢ VỀ CÁC THÔNG TIN CHUNG THU ĐƯỢC TỪ ĐỐI TƯỢNG NGHIÊN CỨU 43

3.1.1 Số đối tượng tham gia qua các giai đoạn nghiên cứu 43

3.1.2 Các thông tin cơ bản về đối tượng tham gia nghiên cứu 44

3.2 CÁC KẾT QUẢ VỀ SỰ THAY ĐỔI CHỈ SỐ HÓA SINH MÁU 45

3.3.1 Các kết quả về sự thay đổi liên quan đến chuyển hóa Lipid máu sau 8 tuần và 12 tuần can thiệp 45

3.3.2 Các kết quả về sự thay đổi tới chỉ số PTH và CTx sau 8 tuần và 12 tuần can thiệp 47

CHUƠNG 4: BÀN LUẬN 52

4.1 VỀ HIỆU QUẢ TÁC ĐỘNG CỦA sẢN PHẨM DINH DƯỠNG BỔ SUNG CANXI LÊN CHỈ SỐ CHOLESTEROL MÁU CAO CỦA PHỤ NỮ 40-50 TUỔI SAU 12 TUẦN CAN THIỆP 52

4.2 VỀ HIỆU QUẢ TÁC ĐỘNG CỦA SẢN PHẨM DINH DƯỠNG BỔ SUNG CANXI LÊN CHỈ SỐ PTH VÀ CHẤT ĐÁNH DẤU CTx CỦA PHỤ NỮ 40-50 TUỔI TRONG VÀ SAU 12 TUẦN CAN THIỆP 55

KẾT LUẬN VÀ KIẾN NGHN 62

TÀI LIỆU THAM KHẢO 64 

Viết tắt Viết đầy đủ

BMD Bone Mineral Density (Mật độ xương)

BMI Body Mass Index (Chỉ số khối cơ thể)

BMV Bệnh mạch vành

CHOD-PAP cholesterol oxidase phenazon amino peroxidase

CRP- hs C- reactive protein high sensitive ificant Change

CH Cholestrol

CTV Cộng tác viên

CTx carboxy-terminal collagen crosslinks

EDTA Potassium ethylene diamine tetraaceticacid

IDL Intermediate Density Lipoprotein ( Lipoprotein tỉ trọng trung

gian)

LDL-C Lipoprotein có tỉ trọng phân tử thấp(Low density lipoprotein

cholesterol) LSC Least Significant Change(Sự thay đổi tối thiểu có ý nghĩa)

N CEP ATP III N ational Cholesterol Educated Program Adult Treatment

Panel(Chương trình giáo dục quốc gia về cholesterol - Hướng dẫn điều trị cho người trưởng thành)

OPG Osteoprotogerin

P1N P Procollagen type 1 N -terminal propeptid

PCSK9 Proprotein convertase subtilisin kexin 9

Bảng 1.1 Tóm tắt các thuốc điều trị choleserol máu cao[9], [13] 6

Bảng 2.1 Thành phần dinh dưỡng có trong 200 mL sữa đậu nành 28

Bảng 3.1 Số đối tượng tham gia ở các giai đoạn nghiên cứu 43

Bảng 3.2 Đặc điểm của đối tượng tại thời điểm ban đầu khi tham gia N C 44

Bảng 3.3 Thay đổi nồng độ cholesterol máu (mmol/L) của hai nhóm sau can thiệp 45

Bảng 3.4 Thay đổi tỷ lệ cholesterol máu cao (≥5,2 mmol/L) của hai nhóm sau can thiệp 46

Bảng 3.5 Thay đổi nồng độ triglycerid máu (mmol/L) 46

của hai nhóm sau can thiệp 46

Bảng 3.6 Thay đổi nồng độ HDL-Cholesterol máu (mmol/L) 47

sau can thiệp 47

Bảng 3.7 Thay đổi nồng độ CRP-hs (mmol/L) 47

của hai nhóm sau can thiệp 47

Bảng 3.8 Sự thay đổi về nồng độ PTH (pg/mL) của 2 nhóm trong 12 tuần can thiệp 48

Bảng 3.9 Sự thay đổi về nồng độ CTx (pg/mL) trong 12 tuần can thiệp 50

Hình 1.1 Khoảng trống Howship 8

Hình 1.2 Hệ thống Havers 8

Hình 1.3 Cấu trúc của collagen trưởng thành loại I [29] 10

N guồn: Chubb S A (2012) 10

Hình 1.4 Sơ đồ cơ chế tác động của vitamin D và isoflavon lên xương[33] 21

Hình 3.1.Thay đổi tỷ lệ PTH huyết thanh >55 pg/mL của hai nhóm sau can thiệp.49 Hình 3.2 Sự thay đổi tỷ lệ CTx huyết thanh >556 pg/mL của hai nhóm sau can thiệp 51

ĐẶT VẤN ĐỀ

Thời kỳ tiền mãn kinh là một giai đoạn tự nhiên ở mọi phụ nữ, xuất hiện

ở độ tuổi khoảng 40 đến 50 tuổi Trong thời gian này, có sự giảm sút nồng độ nội tiết tố buồng trứng trong cơ thể, buồng trứng bắt đầu ngừng sản xuất nội tiết tố sinh dục – estrogens Và khi đó có những thay đổi rất lớn về tâm sinh

lý và sức khỏe Rối loạn mỡ máu (cholesterol máu cao, Triglycerid máu cao, giảm HDL- Cholesterol) và giảm mật độ xương, bệnh loãng xương thường gặp ở phụ nữ tiền mãn kinh và mãn kinh, sau 40 tuổi Theo kết quả nghiên cứu tại Việt N am, tỷ lệ loãng xương ở phụ nữ 15-49 là 5,3%; phụ nữ ở tuổi 50-59 là 29,3% và 60-70 tuổi là 53,5%; trong đó loãng xương ở phụ nữ mãn kinh trên 5 năm là 23,2% và trên 15 năm là 64,6%[1], [4], [10]

Các giải pháp can thiệp hỗ trợ phòng bệnh rối loạn mỡ máu và bệnh loãng xương chủ yếu tập trung vào điều chỉnh chế độ ăn và tập luyện, trong đó bổ sung các chất dinh dưỡng và các chất có hoạt tính sinh học cao Việc bổ sung calci, vitamin D trong phòng ngừa loãng xương thông qua sử dụng thực phNm hoặc các chế phNm bổ sung trực tiếp đã được nghiên cứu và ứng dụng Các hoạt chất như isoflavon đã chứng minh có vai trò hoạt động hormon sinh lý, hỗ trợ giảm các rối loạn mỡ máu do giảm hormon estrogen gây ra[15], [31], [77], [82]

Các nghiên cứu thử nghiệm lâm sàng trên thế giới đã chứng minh hiệu quả của bổ sung vitamin D kết hợp calci trong việc cải thiện các chỉ số sinh hóa liên quan chu chuyển xương như CTx (carboxy-terminal collagen crosslinks), nồng độ hormon cận tuyến giápPTH (Parathyroid hormon), cải thiện mật độ xương Các nghiên cứu khoa học cũng đã chứng minh Isoflavon đậu nành có tác dụng làm giảm nguy cơ mắc bệnh tim mạch ở phụ nữ, giảm các triệu chứng mãn kinh (cơn bốc hỏa), đặc biệt hiệu quả đối với những phụ nữ tiền và sau mãn kinh đang có nguy cơ cao mắc bệnh tim mạch[20], [23], [77], [82]

Việc áp dụng các giải pháp, trong đó cải thiện tình trạng thiếu calcikhNu phần sẽ góp phần làm cải thiện tình trạng giảm mật độ xương và giảm tỷ lệ loãng xương ở phụ nữ mãn kinh tại Việt N am Bổ sung isoflavon khNu phần góp phần cải thiện tình trạng rối loạn mỡ máu ở phụ nữ tiền mãn kinh Sản phNm sữa đậu nành N uti canxi bổ sung nanocalci của công ty cổ phần

N utifood có hàm lượng isoflavon đạt 25 mg/hộp 200 mL, calci 240 mg/hộp

200 mL - calci đáp ứng >60% nhu cầu của phụ nữ sau 40 tuổi (2 hộp/ngày), vitamin D là 200 IU/hộp 200mL; đạm thực vật 4 gram/hộp 200 mL,có thể góp phần cho việc cải thiện tình trạng rối loạn mỡ máu, loãng xương Để làm sáng

tỏ điều này, với sự hỗ trợ về kinh phí và sản phNm, nhóm nghiên cứu tiến

hành triển khai đề tài “Hiệu quả kiểm soát cholesterol máu và chất dánh

dấu chu chuyển xương của sản phẩm dinh dưỡng bổ sung canxi trên phụ

nữ 40-50 tuổi có cholesterol máu cao tại Ninh Bình” tại 2 xã thuộc huyện

N ho Quan, N inh Bình nhằm 2 mục tiêu sau:

1 Đánh giá hiệu quả kiểm soát cholesterol máu trên phụ nữ 40-50 tuổi

có cholesterol máu cao sau 12 tuần thử nghiệm sử dụng sản phẩm dinh dưỡng bổ sung canxi

2 Đánh giá hiệu quả đối với chất đánh dấu chu chuyển xương (PTH, CTx) trên phụ nữ 40-50 tuổi có cholesterol máu cao sau 12 tuần thử nghiệm sử dụng sản phẩm dinh dưỡng bổ sung canxi

CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN

1.1 CHOLESTEROL MÁU

1.1.1 Khái niệm Cholesterol máu

Cholesterol là chất cần thiết cho cơ thể, tham gia vào thành phần cấu tạo của màng tế bào và quá trình tổng hợp nhiều hormon steroid và acid mật Cholesterol là một chất béo mềm, màu vàng nhạt, có ở màng tế bào của tất cả các mô trong cơ thể, và được vận chuyển trong huyết tương của cơ thể con người N ó được sản xuất nhiều nhất ở gan, ruột (nguồn gốc nội sinh), mỗi ngày

từ 1,5g – 2g N guồn gốc cholesterol ngoại sinh là hấp thu trực tiếp từ thức ăn như :sữa, trứng, thịt bò, mỡ động vật… Cholesterol hiện diện với nồng độ cao

ở các mô tổng hợp nó hoặc có mật độ màng dày đặc, như gan, tủy sống, não và mảng xơ vữa động mạch Cholesterol đóng vai trò trung tâm trong nhiều quá trình sinh hóa, nhưng lại được biết đến nhiều nhất do liên quan đến bệnh tim mạch gây ra bởi nồng độ cholesterol trong máu tăng [3]

1.1.2 Chức năng

Cholesterol là thành phần quan trọng của màng tế bào, nó giúp tính lỏng của màng ổn định trong khoảng dao động nhiệt độ rộng hơn N hóm hydroxyl trên phân tử tương tác với đầu phosphat của màng còn gốc steroid

và chuỗi hydrocarbon gắn sâu vào màng N ó là tiền chất chính để tổng hợp vitamin, nhiều loại hormon steroid, bao gồm cortisol, aldosteron ở tuyến thượng thận, và các hormon sinh dục progesteron, estrogen, và testosteron Các nghiên cứu gần đây cho thấy cholesterol có vai trò quan trọng đối với các synaps ở não cũng như hệ miễn dịch, bao gồm việc chống ung thư[3]

1.1.3 Cơ chế bệnh sinh của tăng cholesterol máu

Cholesterol máu cao gây nhiều tình trạng bệnh lý nguy hiểm Dưới đây

là phân loại và cơ chế bệnh sinh của tăng cholesterol máu:

- Tăng cholesterol máu đơn thuần: Tăng nồng độ cholesterol toàn phần huyết

thanh lúc đói > 5,2 mmol/L (> 200 mg/dL) trong khi nồng độ triglycerid bình thường hầu như luôn gắn liền với tăng nồng độ LDL cholesterol huyết tương Hiếm gặp người có hàm lượng HDL cholesterol tăng rõ rệt cũng có thể làm tăng nồng độ cholesterol toàn phần huyết thanh Tăng nồng độ LDL cholesterol có thể do khiếm khuyết đơn gen, rối loạn đa gen, hoặc hậu quả thứ phát của các bệnh khác [35]

- Tăng cholesterol máu gia đình (FH): FH là một rối loạn di truyền đồng trội

do đột biến ở gen cho các thụ thể LDL N ồng độ LDL huyết thanh tăng lên khi sinh

và tiếp tục duy trì trong suốt cuộc đời Ở người lớn dị hợp tử không được điều trị, nồng độ cholesterol trong khoảng 7,1-12,9 mmol/L (275-500 mg/dL) Triglycerid huyết tương thường bình thường và nồng độ cholesterol HDL bình thường hoặc giảm Dị hợp tử, đặc biệt là nam giới, dễ bị xơ vữa động mạch tiến triển và bệnh mạch vành sớm Bệnh u vàng ở gân (thường gặp nhất ở gân Achilles và các gân cơ duỗi các khớp ngón tay), bệnh u vàng thể củ (nhẹ hơn, các nốt đau trên mắt cá chân

và mông), và bệnh u vàng mí mắt (lắng đọng trên mí mắt) là phổ biến Ở dạng đồng hợp tử của nó, FH dẫn đến xơ vữa động mạch nghiêm trọng trong thời thơ ấu [35]

- Khiếm khuyết Apo B-100 có tính chất gia đình: Rối loạn gen trội này trên

nhiễm sắc thể thường làm suy yếu quá trình tổng hợp và/hoặc chức năng của apo

B-100, do đó làm giảm ái lực với thụ thể LDL, làm LDL chậm dị hóa và có biểu hiện giống như tăng cholesterol máu gia đình [35]

- Tăng cholesterol máu đa gen:N hất là tăng cholesterol máu mức độ vừa (<

9,1 mmol/L (<350 mg/dL)) hay phát sinh từ sự tương tác của các khiếm khuyết di truyền và yếu tố môi trường như chế độ ăn uống, tuổi tác và tập thể dục N ồng độ HDL và triglycerid huyết thanh là bình thường và không có bệnh u vàng [35]

1.1.4 Đánh giá lipid máu theo ATP III (2001)

Từ các chỉ số về cholesterol toàn phần, HDL, LDL, TG có thể đánh giá được về nguy cơ bệnh Trong nghiên cứu này, chúng tôi tham khảo cách phân loại của ATP III (2001) được trình bày trong bảng dưới đây

TThànhphần Nồng độ mg/dL (mmol/L) Đánh giá nguy cơ

CT <200 mg/dL (5,2 mmol/L)

200-239 mg/dL (5,2-6,2 mmol/L)

≥ 240 mg/dL (6,2 mmol/L)

Tốt Cao giới hạn Cao

HDL <40 mg/dL (1 mmol/L)

≥ 60 mg/dL (1,6 mmol/L)

Thấp Cao LDL <100 mg/dL (2,6 mmol/L)

200-129 mg/dL (2,6-3,4 mmol/L) 130-159 mg/dL (3,4-4,2 mmol/L) 160-189 mg/dL (4,2-5 mmol/L)

≥ 190 mg/dL (5 mmol/L)

Tối ưu Gần tối ưu Cao giới hạn Cao

Rất cao

TG <150 mg/dL (1,7 mmol/L)

150-199 mg/dL (1,7-2,3 mmol/L) 200-499 mg/dL (2,3-5,7 mmol/L)

≥ 500 mg/dL (5,7 mmol/L)

Bình thường Cao giới hạn Cao

Rất cao

1.1.5 Điều trị cholesterol máu cao

N hiều nghiên cứu đã cho thấy làm giảm thấp nồng độ cholesterol máu là

yếu tố quan trọng để phòng và điều trị bệnh tim mạch[5]

a Điều chỉnh chế độ ăn uống sinh hoạt: ít nhất trong 3 tháng

+ Duy trì chế độ ăn lâu dài dù có dùng thuốc hay không Đặc biệt những bệnh nhân thừa cân, béo phì cần giảm cân nặng (hạn chế ở mức 1600calo/ngày)

N ếu tăng triglycerid hạn chế mỡ động vật, đường và rượu[13], [44]

Chế độ sinh hoạt

Làm việc điều độ, tránh căng thẳng thần kinh, nghỉ ngơi, giải trí, giảm hoặc

bỏ thuốc lá, tăng cường vận động như tập thể dục,dưỡng sinh,xoa bóp, tăng cường

đi bộ[13], [44]

b Điều trị bằng thuốc

Các thuốc hiện nay được sử dụng để điều trị và dự phòng cholesterol máu

cao, tác dụng và tác dụng không mong muốn (TDKMM) của chúng được tóm tắt

trong bảng 1.1

Bảng 1.1 Tóm tắt các thuốc điều trị choleserol máu cao[9], [13]

1 Fibrate giảm TG, LDL-C và tăngHDL-C Có hiệu quả cao trong việc làm Đau cơ, viêm cơ, teo cơ…

2 Statins N ó còn làm tăng HDL-C và giảm Hạ LDL-C hiệu quả nhất

TG Giảm các biến cố tim mạch

Đau cơ, tiêu cơ vân, đau khớp, ban da…

3 nicotinic Acid Hạ LDL-C và TG Buồn nôn, tiêu chảy, vàng da…

4 N hựa gắn acid mật Giảm LDL-C và tăng nhẹ HDL-C Táo bón,đầy hơi,tăng men gan…

5 Acid béo omega-3

Giảm LDL-Cvà tăng nhẹ HDL-C Đau dạ dày,tiêu chảy, đau lưng, đau cơ…

1.1.6 Mối liên quan giữa cholesterol máu cao và sự vững chắc của xương

Mối liên quan giữa tăng lipid máu và loãng xương từng được báo cáo

trong nhiều nghiên cứu dịch tễ học nhưng cơ chế này hiện nay vẫn chưa được

sáng tỏ[39] Lipid có chức năng chuyển hóa quan trọng trong tế bào xương và

cần thiết cho sự chuyển hóa xương và độ vững chắc của xương Khi độ tuổi

tăng, mức lipid và lipoprotein trong máu có xu hướng tăng lên Thêm vào đó,

hệ thống chống oxi hóa của cơ thể bị suy giảm do sự lão hóa thúc đNy quá

trình oxi hóa lipoprotein dẫn đến hình thành các sản phNm của sự oxi hóa

lipid có thể đóng vai trò là nguyên nhân gây loãng xương [84]

Oxi hóa lipid có thể ảnh hưởng tới tế bào xương bằng cơ chế trực tiếp hoặc gián tiếp Trực tiếp bằng cách (1) ức chế các tế bào tạo xương khác nhau dẫn tới làm giảm sự hình thành xương cũng như (2) thúc đNy các tế bào hủy xương khác nhau dẫn đến giảm sự tái hấp thụ và mất xương Hoặc một cách gián tiếp, thông qua sự lắng đọng hạt LDL dưới nội mô động mạch cung cấp cho mô xương gây ra tắc nghẽn động mạch dẫn đến thiếu máu cục bộ cùng với giảm sự tạo thành xương và tỉ trọng Một đáp ứng viêm mạnh cũng có thể được tìm thấy do sự oxi hóa lipid ảnh hưởng đến tế bào xương một cách gián tiếp bằng cách sản sinh các cytokin tại chỗ Cả cytokin và sự oxi hóa lipid có thể làm tăng chứng loãng xương[84]

Lipid có thể cũng ảnh hưởng tới chức năng chuyển hóa của nhiều loại tế bào khác thông qua khả năng can thiệp qua sự thấm qua lớp vỏ xương[26] Cholesterol ở trong niêm mạc ruột đóng một vai trò trong quá trình khoáng hóa tế bào sụn Có báo cáo cho rằng các túi niêm mạc có liên quan đến sự khoáng hóa sụn thì rất nhiều cholesterol[65]

1.2 CHU CHUYỂN XƯƠNG

1.2.1 Khái niệm chu chuyển xương

Xương là một mô sống, liên tục có chuyển hóa (metabolism) và đổi mới (remodeling) Sự chuyển hóa và đổi mới liên tục diễn ra trong suốt cả đời người Sự chuyển hóa và đổi mới như vậy gọi là chu chuyển xương [85]

Một chu kỳ chu chuyển xương gồm 3 giai đoạn: giai đoạn hủy xương (resorption), giai đoạn chuyển đổi (reversal) và giai đoạn tạo xương mới (formation) [24], [25]

Quá trình hủy xương và tạo xương luôn luôn gắn liền nhau trong tiến trình tái tạo hay đổi mới xương Tiến trình này xảy ra trong suốt cuộc đời người và gồm các hiện tượng [48], [49], [67].

Sự tạo thành những khoảng trống Howship: các mạch máu từ buồng tủy mang theo các tế bào dòng hủy cốt bào tiến vào thành xương đặc Hủy cốtbào

sẽ đào những đường hầm gọi là những khoảng trống Howship hình ống dọc, ngang hay xiên nối thông với nhau [48], [49], [67]

Sự tạo thành những hệ thống Havers: trong khi hủy cốt bào hình thành khoảng trống Howship những lá xương đồng tâm Một số tạo cốt bào tự vùi mình vào giữa những lá xương trở thành tế bào xương N hững khoảng trống Howship ngày càng nhỏ lại Cuối cùng chỉ còn là một cái ống hẹp, đó là ống Havers Ống Havers cùng các lá xương đồng tâm tạo thành hệ thống Havers Trong ống Havers có mạch máu và các sợi thần kinh [48], [49], [67]

Hình 1.1 Khoảng trống Howship Hình 1.2 Hệ thống Havers

Nguồn: https://www.khoa-hoc-tu-nhien/tai-lieu/mo-xuong

Với mỗi giai đoạn sẽ có những dấu ấn sinh học được tạo ra bởi những

tế bào trong chu chuyển xương Định lượng các dấu ấn chu chuyển xương trong máu hoặc nước tiểu cho phép đánh giá được tốc độ chu chuyển xương, tính cân bằng trong chu chuyển xương, từ đó cho phép đánh giá được chất lượng xương Ở giai đoạn cơ thể đang phát triển như trẻ em và tuổi dậy thì, tạo xương lớn hơn hủy xương, do đó nồng độ dấu ấn tạo xương tăng nhanh hơn nồng độ dấu ấn hủy xương Ở giai đoạn mãn kinh và người già, quá trình hủy xương diễn ra nhanh hơn tạo xương do đó nồng độ dấu ấn hủy xương

tăng nhanh hơn nồng độ dấn ấn tạo xương Cả hai loại dấu ấn này đều tăng lên qua quá trình chu chuyển xương, tuy nhiên việc cân bằng giữa hai quá trình hủy xương và tạo xương sẽ ảnh hưởng đến nồng độ của hai loại dấu ấn hủy xương và tạo xương Hiện nay, một số xét nghiệm dấu ấn chu chuyển xương được ứng dụng phổ biến trong nghiên cứu và thực hành lâm sàng với

độ nhạy và độ đặc hiệu cao[45]

1.2.2 Vai trò dấu ấn chu chuyển xương

Xét nghiệm dấu ấn chu chuyển xương có vai trò nhất định trong chNn đoán loãng xương, tiên lượng gãy xương và theo dõi điều trị loãng xương Ở bệnh nhân loãng xương tốc độ chu chuyển xương tăng, các dấu ấn chu chuyển xương tăng lên khoảng 20 - 100% so với người khỏe mạnh cùng giới và tuổi Tuy nhiên, giá trị tới hạn của mỗi xét nghiệm dấu ấn chu chuyển xương tăng lên bao nhiêu thì cho phép chNn đoán loãng xương chưa được thống nhất vì giá trị của mỗi loại dấu ấn chu chuyển xương không hằng định, phụ thuộc vào nhiều yếu tố tuổi, giới, nhịp sinh học, chế độ ăn và phương pháp xét nghiệm…[19], [42] Việc sử dụng các dấu ấn chu chuyển xương để đánh giá nguy cơ gãy xương và theo dõi điều trị loãng xương đã được đưa vào hướng dẫn quốc gia về quản lý bệnh nhân loãng xương ở các nước phát triển và một số nước trong khu vực Đông N am Á Hiệp hội loãng xương Hoa Kỳ đã áp dụng dấu ấn chu chuyển xương vào hướng dẫn quản lý và điều trị bệnh nhân loãng xương từ năm 2008 Giá trị tới hạn để đánh giá hiệu quả can thiệp điều trị loãng xương khác nhau giữa các Quốc gia, các loại dấu ấn và phương pháp xét nghiệm N hìn chung giá trị này cần đạt được sự thay đổi tối thiểu có ý nghĩa (LSC), hầu hết khuyến cáo đều sử dụng LSC đạt khi mức độ thay đổi (Tăng hoặc giảm) ≥ 20% so với giá trị ban đầu[45], [50] Tại Canada, hướng dẫn sử dụng các dấu ấn chu chuyển xương được áp dụng từ năm 2009, sự thay đổi tối thiểu có ý nghĩa (LSC - Least Significant Change) của các dấu ấn chu chuyển xương là khi nồng độ dấu ấn tạo xương (PIN P) giảm > 40%, nồng độ dấu ấn hủy xương (CTX) giảm > 35 - 55%

sau 3 - 6 tháng điều trị thì được coi là biện pháp điều trị có hiệu quả khi sử dụng thuốc chống huỷ xương[78]

1.2.2.1.Chỉ số CTx (carboxy-terminal collagen crosslinks)

a Cấu trúc và chức năng

Collagen typ I là thành phần cơ bản của xương,nó quyết định khung xương và độ vững chắc của xương, nơi mà các chất khoáng lắng đọng để tạo nên độ cứng của xương [3] Collagen typ I bao gồm 3 chuỗi polypeptide xoắn

ốc ( 2x α1 và 1xα2 ) Chất lắng của proline được hydroxylat hóa một phần thành hydroxyproline và chất lắng đọng của lysine thành hydroxylysine Cuối cùng, các chuỗi phụ chứa nitrogen của các chất lắng proline và lysine bị cô lại dưới tác động của lysyl oxidase hình thành một vòng pyridinium N hờ vậy tạo nên một mạng lưới chặt chẽ giữa các phân tử collagen loại I [29]

Hình 1.3 Cấu trúc của collagen trưởng thành loại I [29]

N guồn: Chubb S A (2012) Quá trình collagen đan chéo (collagen cross-linking) là một quá trình quan trọng nhất để hình thành những đặc tính sinh học và cơ học của xương Chất nền collagen hình thành chính là nhờ sự đan chéo liên phân tử giữa những

vùng không xoắn ốc với vùng xoắn ốc của các collagen liền kề Sự ổn định của những sợi collagen mới hình thành khởi đầu là nhờ sự đan chéo này [29]

Khi collagen typ I bị phân hủy sẽ giải phóng ra các đoạn nối telopeptid Trong cuộc sống xương luôn luôn có quá trình hủy xương và tạo xương mới thay thế, quá trình này được duy trì cân bằng để đảm bảo cho xương luôn được đổi mới nhưng vẫn duy trì được độ bền, và sức mạnh ổn định [3]

Định lượng nồng độ các telopeptid trong huyết thanh được coi là “chất đánh dấu”đánh giá và theo dõi mức độ hủy xương Xét nghiệm C-telopeptid(CTx)trong huyết thanh là xét nghiệm định lượng nồng độ C-telopeptidcủa collagen typ I Xét nghiệm không cần phải lấy máulúc đói [3]

b Định lượng CTx

Đây là một chỉ số đánh giá quá trình hủy xương cũng như tốc độ chu chuyển xương có độ nhạy, độ đặc hiệu cao Dấu ấn này ngày càng được áp dụng phổ biến trong các nghiên cứu và thực hành lâm sàng để đánh giá quá trình chu chuyển xương khi theo dõi đáp ứng điều trị loãng xương CTx có thể đo lường bằng phân tích trong nước tiểu hay trong máu Đối với CTx có hai nhóm là alpha và beta CTx, chỉ có beta CTx là đo được trong huyết thanh (hoặc huyết tương), hay còn gọi là beta CrossLaps, trong nước tiểu có thể đo được cả hai nhóm alpha và beta CTx Phương pháp xét nghiệm phát hiện CTx là miễn dịch phóng xạ, hoặc miễn dịch hóa phát quang N ồng độ CTx có thay đổi theo nhịp sinh học khoảng 10 - 20% CTx tăng lên khi tốc

độ chu chuyển xương tăng (trong loãng xương), CTx giảm đi khi tốc độ chu chuyển xương giảm (đáp ứng với liệu pháp điều trị ức chế hủy xương) [87]

+ Trên 70 tuổi: Chưa được xác định

1.2.2.2.Chỉ số PTH (Parathyroid hormon)

Hormon tuyến cận giáp(PTH): là phân tửgồm 84 acid amin đóng vai tròquan trọng trong điều hòa chuyển hóa calci N ó được tiết ra bởi các tế bào trưởng thành của tuyến cận giáp do sự giảm calci máu và tăng phospho máu PTH có thời gian bán hủy ngắn, 2-4 phút, sau đó bị phân hủy thành những mảnh bất hoạt N ồng độ PTH trung bình ở người bình thường khoảng 10-65 pg/mL PTH hoạt động chủ yếu ở hai cơ quan: xương và thận [12]

Tác dụng của PTH lên tế bào xương rất phức tạp với nhiều cơ chế khác nhau N ếu PTH tăng tiết kéo dài và liên tục, nó kích thích tế bào hủy xương, tăng hủy xương, dẫn đến tăng nồng độ calci và phospho máu PTH tác dụng lên hủy xương thông qua kích thích liên kết RAN K-RAN KL N ếu PTH được tiết ngắn hạn và ngắt quãng (< 2h/ngày), nó sẽ có tác dụng tăng tạo xương [12]

Kích thích men 1-α hydroxylase tại thận, tăng sản xuất 1,25 dihydroxyvitaminD N ó cũng tăng tái hấp thu calci ở ống lượn xa, giảm bài tiết calci, và ngược lại đối với phospho, PTH có thể gây giảm tái hấp thu phospho ở ống lượn gần khoảng 85% ở người khỏe mạnh đến 15% ở bệnh nhân lọc máu [12]

PTH không tác động trực tiếp lên ruột Tuy nhiên, nó gián tiếp làm tăng tái hấp thu calci và phospho tại ruột thông qua kích thích sản xuất men 1,25-dihydrovitamin D Tăng PTH sẽ dẫn đến tăng calci máu, giảm phospho máu, tăng calci và phospho niệu[12]

b.Định lượng PTH

Định lượng nồng độ PTH rất cần thiết cho việc chNn đoán phân biệt cả tăng calci máu và hạ calci máu, đánh giá chức năng của tuyến cận giáp trong suy thận và đánh giá chức năng tuyến cận giáp trong các bệnh lý chuyển hóa xương, chất khoáng [12]

Giá trị bình thường

Đánh giá tình trạng chu chuyển xương qua PTH: PTH huyết thanh là tăng khi PTH huyết thanh>55 pg/mL; đánh giá mức tăng cho phép từ không quá 200 pg/mL[69]

1.3 BỆNH LOÃNG XƯƠNG Ở PHỤ NỮ TIỀN MÃN KINH 40-50 TUỔI

Thời kỳ tiền mãn kinh là một giai đoạn tự nhiên ở mọi phụ nữ, xuất hiện

ở độ tuổi khoảng 40 đến 50 tuổi Trong thời gian này, có sự giảm sút nồng độ nội tiết tố buồng trứng trong cơ thể, và buồng trứng bắt đầu ngừng sản xuất nội tiết tố sinh dục estrogens

Tiền mãn kinh là giai đoạn trước khi dứt hẳn kinh nguyệt của phụ nữ, có thể xảy ra rất sớm và kéo dài từ 4-5 năm, trước khi người phụ nữ bước vào giai đoạn mãn kinh hoàn toàn.Tiền mãn kinh thường ở phụ nữ tuổi trung niên, cũng có thể xảy ra ở phụ nữ trẻ hơn Mãn kinh là thời kỳ từ khi một người phụ nữ bình thường dứt hẳn kinh nguyệt được khoảng 1 năm

Tuổi tiền mãn kinh ở phụ nữ là độ tuổi 40-50, độ tuổi mãn kinh sau 50 tuổi, độ tuổi này không thay đổi theo vùng miền, dân tộc và tôn giáo Còn tiền mãn kinh thì khác hơn một chút, sớm hay muộn đều có liên quan đến yếu tố khí hậu, di truyền và đời sống xã hội N ếu chế độ dinh dưỡng được bảo đảm đầy đủ trong thời gian dài, thói quen vệ sinh tốt, không hút thuốc lá thì tuổi tiền mãn kinh có thể bị muộn hơn và ngược lại những chế độ sinh hoạt không được chú trọng thì tuổi tiền mãn kinh sẽ đến sớm hơn

Dấu hiệu để nhận biết phụ nữ bắt đầu bước vào giai đoạn tiền mãn kinh

ở mỗi người mỗi khác, không ai giống ai Dấu hiệu thường gặp nhất là chu kỳ kinh nguyệt không đều, vòng kinh thưa dần hoặc rong kinh Tình trạng rong kinh là trường hợp nguy hiểm hơn vòng kinh thưa dần N goài ra, người phụ

nữ còn có những dấu hiệu khác làm khó chịu, ảnh hưởng đến sinh hoạt cá nhân mỗi ngày như mất ngủ, thay đổi tâm lý, dễ cáu gắt, đau nhức cơ, xương khớp, tăng cân, cao huyết áp, đái tháo đường, tim mạch N goài ra, còn có khả năng xuất hiện các bệnh lý của ung thư như ung thư vú, cổ tử cung, tử cung và buồng trứng

Do các thay đổi về hormon trong độ tuổi tiền mãn kinh dẫn tới nhiều bệnh:

loãng xương, thừa cân, béo phì, rối loạn mỡ máu, rối loạn chuyển hóa, Trong đó, loãng xương là bệnh lý ảnh hưởng khá nhiều đến chất lượng cuộc sống của phụ nữ tuổi 40-50

1.3.1 Đặc điểm và dịch tễ bệnh loãng xương

Loãng xương là bệnh hệ thống về xương được đặc trưng bởi khối lượng xương thấp và sự suy giảm cấu trúc vi mô của mô xương từ đó làm tăng tính nhạy cảm và dễ gẫy của xương Căn bệnh này không có tác động gây gãy xương mà nó khiến người bệnh nhạy cảm với các tác động bên ngoài gây hậu quả thứ cấp là gãy xương Loãng xương giai đoạn sớm thường không được chNn đoán, thường ở dạng tiềm tàng Bệnh chỉ được phát hiện trên lâm sàng khi hiện tượng gãy xương xảy ra[66] Tỷ lệ mắc tích lũy của tình trạng mật độ xương thấp trong cộng đồng được đánh giá thông qua tiêu chuNn chNn đoán của WHO Dựa vào tiêu chuNn này, phụ nữ có mật độ xương thấp hơn hơn 2,5SD so với trung bình quần thể thanh niên tham chiếu được coi là mắc loãng xương Tại Hàn Quốc, tính đến năm 2009, 38,7% phụ nữ trên 50 tuổi mắc loãng xương, tăng nhanh theo độ tuổi, con số này ở tuổi 70 trở lên là 68,2%[63] N ghiên cứu dịch tễ học tại Việt N am năm 2008 cho thấy 20% phụ

nữ trên 60 tuổi có triệu chứng loãng xương tại thành phố Hồ Chí Minh[62].Theo kết quả nghiên cứu của Vũ Thu Hiền và cộng sự [4] tỷ lệ loãng xương ở phụ nữ 15-49 là 5,3% (2007, tại Hải Dương); phụ nữ ở tuổi 50-59 là 29,3% và 60-70 tuổi là 53,5% (2012, tại Hà N ội) [1]; trong đó loãng xương ở phụ nữ mãn kinh trên 5 năm là 23,2% và trên 15 năm là 64,6% Trong một nghiên cứu khác của N inh Thị N hung và cs [10] trên 1657 phụ nữ 40-65 tuổi tại Thái Bình cho thấy tỷ lệ loãng xương của phụ nữ tăng theo tuổi và tăng theo

số năm mãn kinh; trong đó nhóm 51-55 tuổi có tỷ lệ loãng xương là 6,7%; nhóm 56-60 tuổi là 19,8%; 61-65 tuổi là 29,1%; mãn kinh dưới 5 năm là 7,6%; mãn kinh 6-10 năm là 16,3% và nhóm mãn kinh 11-15 năm là 26,1% và nhóm mãn kinh trên 15 năm là 32,2%.Theo nghiên cứu của N guyên Văn Tuấn, ước tính hiện nay số ca gãy xương do loãng xương ở khoảng 100.000 ca đối với

nữ và 60.000 ca đối với nam; trong đó, số ca gãy xương đùi khoảng 17.000 ở

nữ và 6.300 ở nam[11]

Tỷ lệ mắc bệnh loãng xương tăng nhanh dần theo tuổi Tuổi càng cao thì nguy cơ mắc càng lớn do tình trạng giảm mật độ xương tăng nhanh, xương trở nên nhạy cảm và dễ gãy hơn; do đó làm gia tăng tỷ lệ mắc thậm chí tỷ lệ

tử vong theo độ tuổi[66] N ghiên cứu được triển khai bởi nhóm nghiên cứu WHO năm 2000 đã chỉ ra rằng trong nhóm đối tượng phụ nữ Anh 50 – 59 tuổi, tỷ lệ mắc tích lũy loãng xương cổ xương đùi là 4% và các xương khác là 15% Con số này tăng nhanh ở phụ nữ độ tuổi từ 80 trở lên, lần lượt là 48% và 70%[81] N gười cao tuổi và phụ nữ sau mãn kinh là đối tượng chủ yếu mắc bệnh loãng xương; thêm vào đó, tỷ lệ mắc ở phụ

nữ mãn kinh cao gấp 3 lần so với ở nam giới Để giải thích cho điều này, nhiều nghiên cứu chỉ ra vai trò của sự thay đổi hormon nữ trong bệnh loãng xương, estrogen đóng vai trò quan trọng trong duy trì mật độ xương

ở tuổi trưởng thành; nguy cơ loãng xương xảy ra khi estrogen giảm đi, điều này thường diễn ra ở phụ nữ độ tuổi 50[76]

Gánh nặng xã hội do loãng xương gây ra khác nhau phụ thuộc vào tỷ lệ mới mắc của gãy xương do loãng xương.Tỷ lệ này cũng khác nhau có ý nghĩa

ở các quốc gia khác nhau, cao nhất ở Bắc Mỹ và châu Âu; Châu Phi và Châu

Á có tỷ lệ gãy xương do loãng xương thấp hơn Tuy nhiên dự báo trong tương lai thì tỷ lệ này có xu hướng tăng nhanh đáng kể[81]

1.3.2 Các biện pháp hỗ trợ phòng chống bệnh loãng xương ở phụ nữ tiền mãn kinh

1.3.2.1.Các biện pháp chính để thay đổi lối sống

Thay đổi thói quen sống là phương pháp điều trị đầu tiên quan trọng đối với phụ nữ tiền mãn kinh, bao gồm việc giảm cân, tăng cường hoạt động thể lực kết hợp với chế độ ăn hợp lý[64]

Tăng cường hoạt động thể lực, với đích cần đạt là phải hoạt động thể lực mức độ vừa phải ít nhất 30 phút mỗi ngày trong hầu hết các ngày trong tuần Hoạt động thể lực giúp tăng cường sức khỏe của tim và phổi Có bốn loại hoạt động thể lực chính: arobic, hoạt động tăng sức mạnh cơ, hoạt động tăng độ

chắc của xương và hoạt động kéo giãn Mức độ và hình thức hoạt động thể lực phụ thuộc mức độ chăm chỉ và sở thích của mỗi cá nhân Mức độ hoạt động vừa phải có tác dụng tốt trong phòng và điều trị bệnh mãn tính không lây[64]

Giảm cân: Giảm 7-10% trọng lượng cơ thể giúp làm giảm nồng độ insulin, giảm huyết áp, giảm nguy cơ mắc bệnh tiểu đường Giảm cân nặng để đạt được cân nặng lý tưởng (BMI 18,5 – 22,9 kg/m2) Đối với những bệnh nhân thừa cân béo phì thường được bác sỹ khuyên phải cố gắng giảm cân bằng các chế độ ăn và các kế hoạch giúp giảm cân Mục đích nhằm đưa chỉ số khối cơ thể BMI xuống dưới 25 - đây cũng là mục tiêu cần đạt được trong phòng và điều trị bệnh mạn tính không lây[64]

Chế độ ăn uống lành mạnh: hạn chế chất béo có hại, tăng cường rau, hoa quả, cá và các loại hạt Chế độ ăn tốt là một phần quan trọng trong việc duy trì lối sống khỏe mạnh Đó là một chế độ ăn nhiều rau xanh và hoa quả Các loại thực phNm này có thể là thực phNm tươi sống, đóng hộp, đông lạnh hay thực phNm khô N guyên tắc vàng cho chế độ ăn tốt cho tim mạch là có một khNu phần ăn với một nửa là rau và trái cây N ên ăn các sản phNm ngũ cốc, ít hoặc không có chất béo, thực phNm nhiều đạm như thịt đỏ, thịt gia cầm, hải sản, các loại đậu, đỗ Cần thực hiện chế độ ăn nhạt, ít muối Các nghiên cứu chỉ ra rằng chế độ ăn nhiều muối làm tăng nguy cơ mắc các bệnh lý tim mạch

và cao huyết áp Hạn chế các thực phNm chứa nhiều đường và sản phNm chứa cồn như bia rượu[64]

Đối với dự phòng loãng xương tập trung vào việc phòng sự tiêu hủy xương ở các cá thể có nguy cơ loãng xương và các bệnh nhân bị loãng xương Điều trị loãng xương mục đích để duy trì khối lượng xương, điều chỉnh sự thâm hụt xương và bất thường cấu trúc xương Việc phòng và điều trị loãng xương đều có chung mục đích cuối cùng là làm giảm tỷ lệ mắc gãy xương do loãng xương[64]

Các can thiệp phòng loãng xương được tiến hành trên nhiều nhóm đối tượng đích như phụ nữ sau mãn kinh, đàn ông hay các đối tượng bị loãng xương… Các đối tượng khác nhau có các can thiệp khác nhau Việc lựa chọn các can thiệp và chi phí hiệu quả của các chương trình can thiệp phụ thuộc phần nhiều vào nguy cơ gãy xương tuyệt đối (absolute fracture risk) Theo đó, những người trẻ có nguy cơ gãy xương thấp thường được khuyến khích áp dụng các khuyến cáo về thay đổi lối sống, các can thiệp y tế thường được áp dụng cho các đối tượng nguy cơ cao[64]

1.3.2.2.Vai trò của calci đối với phòng và điều trị loãng xương

Duy trì lượng calci đầy đủ qua ăn uống là biện pháp hữu hiệu và rất cần thiết để ngăn ngừa tình trạng loãng xương; việc bổ sung calci trong xương phụ thuộc vào độ tuổi, tình trạng mãn kinh, lượng calci hấp thụ hàng ngày và

sự hấp thụ vitamin D của cơ thể[73]

Việc bổ sung calci có hiệu quả chống loãng xương ở phụ nữ sau mãn kinh trong vòng 5 năm vì trong thời gian này sự ảnh hưởng của tình trạng thiếu hụt estrogen và sự thay đổi các hormon khác chiếm ưu thế hơn ảnh hưởng của calci Theo kết quả phân tích tổng hợp từ nghiên cứu thử nghiệm lâm sàng ngẫu nhiên có đối chứng gần đây đã chỉ ra rằng ở phụ nữ mãn kinh, calci có khả năng làm giảm tỷ lệ mất xương khoảng 2% mỗi năm và việc bổ sung calci có tác dụng làm giảm nguy cơ gãy xương khoảng 20%[55]

Theo khuyến cáo của Viện Y khoa Hoa Kỳ về hàm lượng calci cần thiết hàng ngày đối với phụ nữ trong độ tuổi sinh đẻ là 1300 mg/ ngày, phụ nữ trên

50 tuổi là 1200 mg/ngày Hàm lượng khuyến cáo này nói chung an toàn đối với những người không mắc các bệnh liên quan đến rối loạn chuyển hóa calci

N guy cơ mắc calci niệu và sỏi thận tăng dần với lượng calci cao hơn 2500 mg/ngày[43]

Calci tự nhiên chứa nhiều trong các sản phNm nông nghiệp như sữa tươi, pho mát, sữa chua Bên cạnh đó, các thực phNm như nước hoa quả, rau xanh,

các loại hải sản như cá hồi, sò… cũng chứa nhiều calci Các dạng calci sử dụng cho việc bổ sung calci thường ở các dạng calci carbonat, calci photphat

và calci citrat

Các chế phNm bổ sung calci và vitamin D trên thị trường hiện nay vô cùng đa dạng với nhiều chủng loại và mẫu mã khác nhau Việc sử dụng các chế phNm bổ sung calci và vitamin D khá phổ biến trong cộng đồng Một nghiên cứu cắt ngang năm 2006 của Trung Tâm Thống kê Y tế Hoa Kỳ cho biết 53% dân số Hoa Kỳ đang sử dụng ít nhất một loại chế phNm bổ sung trong đó, 46% sử dụng chế phNm bổ sung calci và 37% sử dụng chế bổ sung vitamin D, khoảng 12% những người trên 71 tuổi sử dụng đủ hàm lượng calci theo nhu cầu khuyến nghị[60] Ở châu Á, theo điều tra dinh dưỡng toàn quốc của Hàn Quốc năm 2010, hàm lượng calci tiêu thụ hàng ngày của người dân còn thấp, 67% người dân đạt mức nhu cầu khuyến nghị, trong đó người trên

65 tuổi đạt 50%[70]

Việc sử dụng các sản phNm bơ sữa với vai trò bổ sung calci trong khNu phần hàng ngày cũng đã được khuyến cáo Kết quả phân tích từ dữ liệu dinh dưỡng quốc gia Hàn Quốc năm 2009 chỉ ra mối tương quan giữa tần suất sử dụng các sản phNm sữa và nguy cơ loãng xương[80] Theo đó, việc uống nhiều hơn 1 phần sữa (tương đương 200 mL) mỗi ngày có tác dụng cải thiện mật độ vi khoáng xương từ đó giảm nguy cơ loãng xương (OR = 0.71, 95% CI: 0.53 - 0.96) N ghiên cứu khác tiến hành trên phụ nữ Ba Lan tuổi > 55 chỉ

ra mối tương quan thuận giữa lượng calci hấp thụ qua sản phNm sữa và mật

độ vi khoáng xương ở chi trên và xương đùi[37] Theo nhiều nghiên cứu khác, calci và sản phNm sữa có vai trò tích cực trong điều hòa calci cơ thể và chuyển hóa xương từ đó cải thiện mật độ xương và phòng ngừa loãng xương

Sử dụng ít nhất 2 khNu phần sữa mỗi ngày cung cấp lượng calci khoảng 320 mg/ngày, đạt khoảng 1/3 nhu cầu khuyến nghị calci cho người trưởng thành

có khả năng giảm nguy cơ loãng xương[37], [54], [71], [80]

Sữa bổ sung calci là sản phNm sữa có tăng cường hàm lượng calci cao hơn so với hàm lượng trong sữa thông thường Thử nghiệm lâm sàng mới đây của Lê Anh Thư và cộng sự nhằm đánh giá tác động giảm nguy cơ loãng xương của sữa bổ sung calci (Anlene) trên phụ nữ Việt N am trong độ tuôi 30 – 55 cho thấy việc sử dụng đều đặn 2 ly sữa bổ sung calci (tương đương 400mL) mỗi ngày trong 4 tuần có khả năng làm giảm nguy cơ loãng xương Thử nghiệm lâm sàng của Trương Tuyết Mai và cộng sự nhằm đánh giá hiệu quả giảm nguy cơ loãng xương của sản phNm bổ sung calci (N ucanxi) trên phụ nữ 50 – 69 tuổi cho thấy sau 3 tuần sử dụng sản phNm có khả năng làm giảm nguy cơ loãng xương và sau 12 tuần sử dụng sản phNm có xu hướng cải thiện mật độ xương[7]

1.4 SỮA ĐẬU NÀNH

1.4.1 Vài nét về cây Đậu nành

Đậu nành có tên khoa học là Glycine max L, thuộc họ Đậu (Fabaceae),

còn được gọi là Đậu tương hay đại Đậu Trên thế giới có trên 1000 loại Đậu tương với nhiều đặc điểm khác nhau, hạt Đậu nành có giá trị dinh dưỡng và kinh tế rất cao[6]

Theo GS Đỗ Tất Lợi, toàn cây chứa 12% nước, 16% glucid, 14-15% protein, 6% muối khoáng và các chất khác không có nitơ Trong 100g Đậu nành có từ 34 đến 40g protid và khoảng gần 20g lipid, nhiều hơn bất cứ một loại thịt động vật nào Chất protein trong Đậu nành ở dưới dạng casein thực vật không khác với casein động vật có trong sữa, có đầy đủ các acid amin cần thiết cho sự phát triển và duy trì cơ thể con người N goài ra, Đậu nành còn rất giàu vitamin và muối khoáng[6]

N goài giá trị dinh dưỡng, Đậu nành và những món ăn chế biến từ Đậu nành còn có giá trị phòng và chữa bệnh Đậu nành có tác dụng làm cho cơ thể con người trẻ lâu, sung sức, tăng thêm trí nhớ và tái tạo các mô, làm cứng xương và tăng sức đề kháng của cơ thể[6]

Trong công nghiệp dược phNm, bột Đậu nành được dùng chế môi trường nuôi cấy nấm mốc kháng sinh, chế một số acid amin như arginin, acid glutamic bằng thuỷ phân acidbột Đậu nành[6]

1.4.2 Các tác dụng sinh học của sữa đậu nành đối với phụ nữ tiền mãn kinh

1.4.2.1 Isoflavon từ đậu nành hỗ trợ cải thiện sức khỏe ở phụ nữ tiền mãn kinh

Liệu pháp hormon thay thế đã được FDA phê duyệt là thuốc điều trị loãng xương ở phụ nữ mãn kinh Tuy nhiên, vì dùng HRT lâu năm có thể làm tăng nguy cơ bị ung thư vú, bệnh tim mạch Từ đó, nghiên cứu sử dụng sữa đậu nành có chứa hàm lượng cao phytoestrogen (isoflavon - một estrogen thực vật) có cấu trúc và tính năng như 17 - estradiol là hướng nghiên cứu mới vừa giảm nguy cơ loãng xương, nguy cơ gãy xương lại vừa không làm tăng nguy cơ ung thư vú hay các phản ứng phụ khác[68]

Cơ chế tác động của isoflavon lên chu chuyển xương và mật độ xương: isoflavon đậu nành bao gồm 3 thành phần là genistein, daidzein và glycitein[17], [22]

+ Geinistein có tác dụng kích thích tạo cốt bào tăng sản xuất osteoprotogerin (OPG) là một chất ức chế yếu tố RAN KL, từ đó ức chế hoạt hóa hủy cốt bào, làm giảm quá trình hủy xương Geinnistein còn ức chế hoạt động của yếu tố hoại tử u B (N F-B), ức chế enzym tyrosine kinases, từ đó

ức chế sản xuất interleukin -6 (IL-6, là một cytokine gây viêm và kích hoạt hủy cốt bào) do đó làm giảm quá trình hủy xương[17], [22]

+ Daidzein được chứng minh làm tăng hoạt động tạo cốt bào, tăng tạo protein, chất collagen, phosphatase kiềm, từ đó tăng quá trình tạo xương[17], [22]

+ N hiều nghiên cứu chứng minh vai trò tích cực của isoflavon lên mật độ xương qua nhiều cơ chế tác động phức tạp còn nhiều tranh luận: isoflavon có cấu trúc sinh học giống 17 - estradiol, có khả năng gắn chọn lọc với recepter -

 hơn là recepter - α của estrogen, do đó hiệu quả lâm sàng của isoflavon trên xương và trên tim mạch tương tự như của phân tử estrogen chọn lọc mà ít ảnh hưởng lên vú và tử cung[36] Isoflavon vừa tác động trực tiếp lên tế bào tạo xương, đồng thời có tác dụng làm tăng hiệu quả của 1,25 (OH)2 D với tế bào biểu mô niêm mạc ruột, làm tăng hấp thu calci[33]

Hình 1.4 Sơ đồ cơ chế tác động của vitamin D và isoflavon lên xương[33]

* Nguồn: Nutrients 2012 Nov; 4(11): 1610-1621

Isoflavon (genistein, daidzein và glycitein) là các hợp chất có hoạt tính sinh học giống estrogen và thường được gọi là phytoestrogen Isoflavon chiếm phần lớn ở các loại đậu nành và đậu xanh Isoflavon thường có mặt trong các hạt ngũ cốc dưới dạng glycoside Isoflavon là thành phần tự nhiên

có tác dụng phòng ngừa một số bệnh mạntính như tim mạch, ung thư vú và ung thư tuyến tiền liệt, một số các triệu chứng mãn kinh và loãng xương ở người cao tuổi[16].Bổ sung isoflavon liên tục làm giảm bớt những cơn bốc hỏa trong thời kỳ mãn kinh và sau mãn kinh[59]

Sự kết hợp của berberin và isoflavon có hiệu quả trong việc giảm nguy

cơ mắc bệnh tim mạch ở phụ nữ mãn kinh bị rối loạn mỡ máu mức vừa phải

và có hiệu quả trong việc cải thiện chất lượng cuộc sống của họ Có 120 phụ  

Vitamin D

nữ có tuổi trung bình là 54,8 ± 0,6 tuổi đã được lựa chọn ngẫu nhiên để điều trị bằng hỗn hợp berberin + isoflavon hoặc calci và vitamin D3 Các triệu chứng mãn kinh, cholesterol và tryglycerid đã được đánh giá ở thời điểm ban đầu và sau 4 đến 12 tuần Hàm lượng cholesterol tổng số, LDL cholesterol và tryglycerid đều giảm xuống ở nhóm điều trị berberin và isoflavon so với nhóm điều trị bằng calci và vitamin D3 Đồng thời các triệu chứng mãn kinh

ở nhóm điều trị berberin và isoflavon được cải thiện nhiều hơn so với nhóm chứng[32]

Một nghiên cứu tại Trung Quốc cho thấy, việc can thiệp bằng hỗn hợp calci 440 mg/ngày, vitamin D 100 IU/ngày và Isoflavon đậu nành 100 mg/ngày trong thời gian 12 tháng trên phụ nữ sau mãn kinh có thể có lợi cho sức khỏe của họ trong quá trình chuyển hóa xương và hàm lượng lipid máu Trong nghiên cứu này, hàm lượng triglycerid, cholesterol tổng số, LDL và HDL cholesterol được kiểm tra trước và sau 12 tháng can thiệp Cholesterol tổng số đã giảm ở cả 2 nhóm chứng và nhóm can thiệp Sự khác biệt có ý nghĩa thống kê Có sự khác biệt về tỷ lệ giảm triglycerid trong huyết thanh ở

2 nhóm, có ý nghĩa thống kê[46]

Trong thử nghiệm lâm sàng có đối chứng của tác giả Chen J, tổng cộng

có 75 phụ nữ mãn kinh ở độ tuổi 50-70 tuổi với triệu chứng giảm estrogen được bổ sung một lượng protein đậu nành có chứa 70 mg isoflavon hàng ngày trong 12 tháng Sự thay đổi về mỡ máu của họ đã được xác định Không có sự thay đổi về hàm lượng triglycerid huyết thanh, cholesterol và LDL cholesterol trong 2 nhóm trước và sau 12 tháng can thiệp Mật độ HDL cholesterol ở nhóm chứng bị giảm xuống sau 12 tháng trong khi ở nhóm can thiệp thì không bị thay đổi[27]

1.4.2.2 Sữa đậu nành bổ sung calci có tác dụng hỗ trợ phòng chống loãng xương

Loãng xương là một dạng rối loạn liên quan đến tuổi mà ảnh hưởng đến cả phụ nữ và nam giới, mặc dù thiếu hụt estrogen trong thời kỳ mãn kinh làm tăng tốc độ mất xương ở phụ nữ cao tuổi Tác giả Zheng X cùng cộng sự cũng nhấn mạnh, nhiều nghiên cứu dịch tễ học chứng minh bổ sung Isoflavon trong chế độ ăn giúp làm giảm mất xương do loãng xương trong thời kỳ mãn kinh gây ra bằng cách giảm tiêu xương và kích thích hình thành xương Một

số nghiên cứu khác cũng chứng minh rằng việc kết hợp với tập thể dục góp phần nâng cao hoạt tính sinh học của Isoflavon và làm tăng khả năng cải thiện sức khỏe của xương Tuy nhiên, các tác giả đưa ra một số tác nhân ảnh hưởng tới khả năng cải thiện sức khỏe xương của Isoflavon như là liều lượng sử dụng, sản phNm can thiệp, thời gian can thiệp, chủng tộc hay yếu tố di truyền khác nhau[86]

Trong một thử nghiệm ngẫu nhiên, mù đôi có đối chứng giả dược được tiến hành để đánh giá hiệu quả của việc bổ sung 80 – 120 mg/ngày Isoflavon aglycon hypocotyl đậu nành kết hợp với calci và vitamin D trên xương của 403 phụ nữ sau mãn kinh N hững thay đổi trong toàn bộ cơ thể và mật độ khoáng xương ở các khu vực, hàm lượng khoáng chất của xương và điểm số loãng xương đã được đánh giá Kết quả cho thấy, tỷ lệ giảm mật độ khoáng xương toàn cơ thể ở nhóm được bổ sung Isoflavon 120 mg/ngày là thấp hơn so với nhóm giả dược sau 1 năm và sau 2 năm điều trị, sự khác biệt có ý nghĩa thống

kê Bổ sung 120 mg Isoflavon hypocotyl đậu nành hàng ngày làm giảm mất xương toàn thân nhưng không làm chậm mất xương ở các khu vực dễ gãy xương thường gặp ở phụ nữ mãn kinh khỏe mạnh[83]

Một nghiên cứu khảo sát ảnh hưởng của hỗn hợp calci, vitamin D, inulin và Isoflavon đậu nành trên quá trình chuyển hóa xương ở phụ nữ sau mãn kinh đã được tiến hành Kết quả khảo sát cho thấy, một hỗn hợp 500 mg calci, 300 IU 25(OH) D, 3g inulin và 40 mg Isoflavon đậu nành được coi là

có tác dụng tăng hấp thu calci tại đường ruột và chuyển hóa xương ở phụ nữ sau mãn kinh Do lượng calci bổ sung thấp ởmức 25(OH) Dvà không thay đổi, do đó hiệu quả cải thiện chủ yếu có thể do sự kết hợp của inulin và

Isoflavon đậu nành[23]

Mật độ khoáng xương thấp xảy ra phổ biến ở những người mắc ung thư

vú Baglia cùng cộng sự đã chứng minh rằng với lượng Isoflavon trung bình được bổ sung là 48,1 mg/ngày có tác dụng tích cực đến tình trạng loãng xương ở những người mắc ung thư vú và tỷ lệ nghịch với sự suy giảm mật độ khoáng xương Tuy nhiên, việc bổ sung ≥ 62,64 mg Isoflavon đậu nành /ngày

có liên quan đến tỷ lệ suy giảm mật độ khoáng xương ở gần cẳng tay thấp hơn

so với bình thường ở những người mắc ung thư vú, đặc biệt là trong những năm đầu của thời kỳ mãn kinh[21]

N ghiên cứu của Taku K cùng cộng sự đã chứng minh rằng việc bổ sung isoflavon đậu nành trong 6 tháng có tác dụng có lợi đối với mật độ khoáng xương ở xương cột sống Isoflavon đậu nành có tác dụng làm giảm tỷ lệ tiêu xương thông qua việc làm giảm sự bài tiết các chất đánh dấu tiêu xương deoxypyridinoline qua nước tiểu nhưng không làm ảnh hưởng tới hoạt độ phosphat kiềm trong huyết thanh và osteocalcin ở phụ nữ mãn kinh Chứng

tỏ, Isoflavon đậu nành có thể ngăn ngừa bệnh loãng xương sau mãn kinh và cải thiện sức khỏe của xương từ đó giảm nguy cơ gãy xương ở phụ nữ mãn kinh bằng cách làm tăng mật độ khoáng xương ở xương cột sống thắt lưng và giảm tỷ lệ tiêu xương thông qua việc làm giảm sự bài tiết các chất đánh dấu tiêu xương deoxypyridinoline qua nước tiểu[75]

Một nghiên cứu được tiến hành ở Tây Ban N ha trên phụ nữ mãn kinh được tiêu thụ sản phNm sữa giàu Isoflavon đậu nành (50 mg/ngày) trong suốt

12 tháng có đối chứng Các thông số về chất lượng cuộc sống, dấu hiệu của

sự chuyển hóa xương và khối lượng xương đã được xác định Kết quả cho thấy, việc tiêu thụ sản phNm sữa hàng ngày làm tăng nồng độ của 25-OH –vitamin D và làm giảm các dấu hiệu chuyển hóa xương, bổ sung Isoflavon đậu nành có thể cải thiện chất lượng cuộc sống và khối lượng xương ở phụ nữ sau mãn kinh tại quốc gia này[38]

Tác giả Chilibeck PD cùng cộng sự đã chứng minh rằng việc tập luyện thể dục 2 ngày/tuần rèn luyện sức đề kháng cộng với đi bộ 4 ngày/tuần kết

hợp với tiêu thụ Isoflavon đậu nành 165 mg/ngày trong 2 năm ở phụ nữ sau mãn kinh có tác dụng duy trì mật độ khoáng xương ở phần xương hông so với nhóm đối chứng Bổ sung Isoflavon làm giảm LDL-C và các tác dụng phụ liên quan đến các triệu chứng mãn kinh[28]

Kết quả thử nghiệm ảnh hưởng của Isoflavon trên phụ nữ sau mãn kinh

ở độ tuổi < 60 tuổi tại Châu Á của Ishimi Y cho thấy, việc tiêu thụ Isoflavon với hàm lượng 75 mg/ngày trong khoảng 6 tháng đến 12 tháng có khả năng làm giảm quá trình tiêu xương thông qua việc làm giảm sự bài tiết các chất đánh dấu tiêu xương qua nước tiểu Tuy nhiên, Isoflavon không có tác dụng trong việc cải thiện xương khi can thiệp đồng thời bằng Isoflavon với calci và vitamin D trên phụ nữ người phương Tây[47] Trên thế giới, nghiên cứu hiệu quả của calci và vitamin D làm chậm tốc độ mất xương dựa trên kết quả đo mật độ xương là những những nghiên cứu kinh điển đã được chứng minh có vai trò tích cực từ những năm 1990 Hầu hết các nghiên cứu thử nghiệm lâm sàng đều cho thấy hiệu quả cải thiện mật độ xương tích cực hơn khi sử dụng kết hợp cả calci và vitamin D so với dùng đơn độc Một phân tích meta của 12 thử nghiệm lâm sàng sử dụng vitamin D 400 - 800 IU/ngày cùng với 1000mg calci/ngày cho phụ nữ mãn kinh cho thấy giảm đáng kể nguy cơ gãy cổ xương đùi, gãy xương đốt sống, cải thiện mật độ xương 1% ở cổ xương đùi Tương tự khi theo dõi hiệu quả sử dụng calci và vitmamin D trên chu chuyển xương tác giả Laurie Barclay năm 2013 trên 159 phụ nữ mãn kinh sử dụng calci 1200 mg/ngày với vitamin D cho thấy, ở nhóm chỉ dùng vitamin D 400 IU đơn thuần không làm giảm nồng độ CTx, P1N P, PTH, trong khi ở nhóm phối hợp calci và vitamin D nồng độ các dấu ấn này giảm có ý nghĩa thống kê sau 6 tháng[53]

N ghiên cứu về vai trò của sữa đậu nành đến mật độ xương, Morabito năm 2002 tại Italia đã tiến hành nghiên cứu và cho kết quả sau 12 tháng can thiệp là mật độ xương tại cổ xương đùi trong nhóm được điều trị bằng phytoestrogen (isoflavon) tăng 3,6%; trong khi đó, nhóm được điều trị bằng HRT tỉ lệ tăng là 2,4%; và nhóm chứng mật độ xương giảm 0,7% Tuy nhiên, cho đến nay kết quả nghiên cứu về vai trò của sữa đậu nành còn nhiều tranh cãi

do các thiết kế nghiên cứu còn khác nhau và chưa theo dõi được tác dụng lâu dài, cần có những nghiên cứu thử nghiệm mù đôi có đối chứng trên quy mô lớn

để kết luận khách quan hơn[61]

Theo nghiên cứu của Marlena và cộng sự năm 2010 về hiệu quả can thiệp của sữa công thức (Anlene) có tăng cường 400 IU vitamin D và 1200mg calci mỗi ngày, theo dõi sau 4 tháng ở phụ nữ mãn kinh trên 5 năm tại Indonesia và Philipin cho thấy nồng độ các dấu ấn chu chuyển xương giảm rõ rệt: CTx huyết thanh giảm 40%, Osteocalcin giảm 30 - 35%[58]

1.4.3 Tình hình nghiên cứu tại Việt Nam

N hư vậy, tình hình nghiên cứu về loãng xương trên thế giới và tại Việt

N am rất phong phú Phụ nữ mãn kinh là đối tượng có tỉ lệ loãng xương gặp nhiều nhất và tốc độ mất xương cao nhất, do đó nhóm đối tượng này cần được

ưu tiên hàng đầu N ghiên cứu về vai trò sữa đậu nành đối với phụ nữ tiền mãn kinh là một nghiên cứu mới, chưa từng được triển khai tại Việt N am

Sản phNm sữa đậu nành N uti canxi bổ sung nanocalci của công ty cổ phần N utifood có hàm lượng isoflavon đạt 25 mg/hộp 200 mL, calci 240 mg/hộp 200 mL - calci đáp ứng > 60% nhu cầu của phụ nữ sau 40 tuổi (2 hộp/ngày), vitamin D là 200 IU/hộp 200mL; đạm thực vật 4 gram/hộp 200 mL,có thể góp phần cho việc cải thiện tình trạng tăng cholesterol máu, loãng xương Để làm sáng tỏ điều này, với sự hỗ trợ về kinh phí và sản phNm, nhóm

nghiên cứu tiến hành triển khai đề tài “Hiệu quả kiểm soát cholesterol máu

và chất đánh dấu chu chuyển xương của sản phẩm dinh dưỡng bổ sung Canxi trên phụ nữ 40-50 tuổi mắc cholesterol máu cao tại Ninh Bình”

CHƯƠNG 2: ĐỐI TƯỢNG, NGUYÊN VẬT LIỆU VÀ PHƯƠNG PHÁP

NGHIÊN CỨU

2.1 ĐỐI TƯỢNG NGHIÊN CỨU

Tiêu chuẩn lựa chọn:

Phụ nữ tiền mãn kinh 40-50 tuổi có cholesterol máu >5,2 mmol/L đến 6,9 mmol/L đang sinh sống tại N inh Bình, tình nguyện tham gia nghiên cứu trong 3 tháng

Tiêu chuẩn loại trừ:

- Phụ nữ hiện tại đang sử dụng các loại hormon và thực phNm chức năng

hỗ trợ sinh lý nữ

- Phụ nữ hiện tại đang sử dụng thuốc bổ sung calci và vitamin D

- Có mắc các bệnh về phổi (hen suyễn, suy giảm chức năng phổi)

- Có mắc bệnh lý mãn tính về tim, gan hoặc mắc các bệnh về chuyển hóa (đái tháo đường, tăng huyết áp,Basedow)

- Có dị tật xương - khớp bNm sinh,gãy xương, phẫu thuật xương khớp trong vòng 5 năm,mắc các bệnh (ung thư, suy thận, sỏi thận), rối loạn tiêu hóa kéo dài

-Có mắc loãng xương nặng (T-score >-4)

- Có sử dụng các thuốc ảnh hưởng tới thông số chu chuyển xương như thuốc chống đông máu heparin, thuốc chống trầm cảm (celexa, prozac, paxil…), thuốc corticosteroid

- Phụ nữ đã hết kinh nguyệt

-Không có khả năng tham gia đầy đủ trong 3 tháng nghiên cứu

2.2 NGUYÊN LIỆU NGHIÊN CỨU

N guyên liệu nghiên cứu là sản phNm sữa đậu nành N uti canxi do công ty

cổ phần N utiFood sản xuất

Sữa đậu nành N uti canxi bổ sung nano calci do công ty cổ phần

N utiFood (tiền thân là công cổ phần thực phNm dinh dưỡng Đồng Tâm) sản

xuất từ giống đậu nành ưu việt được trồng tại vùng đất đỏ Bazan Quy trình

chế biến được tuân thủ theo qui trình chọn lọc nghiêm ngặt sau khi thu hoạch

Sản phNm được đóng hộp 200mL Các thành phần chính trong sữa đậu nành

N uti caxi gồm có isoflavon, calci,vitamin D, đạm thực vật…

Bảng 2.1 Thành phần dinh dưỡng có trong 200 mL sữa đậu nành

2.3 PHƯƠNG PHÁP VÀ TIẾN HÀNH NGHIÊN CỨU

2.3.1 Thiết kế nghiên cứu

Thử nghiệm lâm sàng trên cộng đồng, đánh giá trước, sau, có đối chứng

Quy trình nghiên cứu được trình bày trong sơ đồ ở hình 2.1

2 2 1

])(

Chia 2 nhóm ngẫu nhiên

*) µ1-µ2 là trung bình khác biệt mong muốn của chỉ tiêu cholesterol

509 ĐT; (phụ nữ tiền mãn kinh, 40-50 tuổi)

224 đối tượng có cholesterol >5,2 mmol/L, không dị ứng sữa, không uống thuốc bổ sung calci, vitamin D và các tiêu chuNn khác

160 đối tượng đạt tiêu chuNn và đồng ý tham gia

Đánh giá sau 8 tuần và sau 12 tuần can thiệp (phỏng vấn, hóa sinh)

Nhóm đối chứng

(80 đối tượng)

Nhóm can thiệp

(80 đối tượng)

Trong 12 tuần: Không sử dụng sữa

hoặc chế phNm bổ sung calci, D,

hormon, TPCN + được nhận tư

vấn dinh dưỡng một lần trước can

thiệp

Trong 12 tuần: Được sử dụng 02 hộp sữa đậu nành N uticanxi (480 mL/ngày) + được nhận tư vấn dinh dưỡng một lần trước can thiệp

Phân tích số liệu trên 154 đối tượng (sau khi loại trừ đối tượng không tham gia đủ 3 lần, đối tượng từ chối tham gia)

máu giữa hai nhóm vào cuối thời gian nghiên cứu, µ1-µ2 = 0,52 mmol/L;  = 0,93 mmol/L[28] Thay vào công thức có n=67/nhóm

*) µ1-µ2 là trung bình khác biệt mong muốn của chỉ tiêu PTH máu giữa hai nhóm vào cuối thời gian nghiên cứu, µ1-µ2 = 9,2 pg/mL;  = 13,7 pg/mL[28] Thay vào công thức có n=47/nhóm

N hư vậy, chọn cỡ mẫu n=67/nhóm, ước tính tỷ lệ bỏ cuộc là 20%, do đó tổng số đối tượng tham gia là 80/nhóm x 2 nhóm =160

2.3.3 Phương pháp chọn mẫu

Bước 1 Sàng lọc và mời đối tượng tham gia

Tại Huyện N ho Quan, chọn 2 xã là Thị Trấn và Thạch Bình có điều kiện địa lý, kinh tế, văn hóa, phong tục tương đối giống nhau Gửi giấy mời cho các đối tượng là phụ nữ tiền mãn kinh 40-50 tuổi là đang sinh sống tại 2

xã là Thị Trấn và Thạch Bình, huyện N ho Quan, N inh Bình

Sàng lọc lần 1: Trên 509 đối tượng

Các đối tượng được tiến hành các kiểm tra: hỏi tiền sử bệnh tật, tiền sử

sử dụng thuốc, tiền sử sử dụng các thuốc và chế phNm bổ sung calci và vitamin D, đo cholesterol bằng phương pháp test nhanh (máy đo cholesterol Mission® Ultra - ACON Laboratories Inc., USA, xác định cholesterol máu toàn phần trong mao mạch) Đo mật độ xương cho đối tượng sử dụng phương pháp đo mật độ xương gót chân bằng sóng siêu âm trên máy OSTEO PRO của Hàn Quốc Các đối tượng có cholesterol máu > 5,2 đến 6,9 mmol/L và đủ các tiêu chuNn lựa chọn khác được đưa vào ghép cặp, theo 2 tiêu chí theo nhóm tuổi (40-45 và 46-50) và theo nồng độ cholesterol (5,2 -5,9 mmol/L và 6,0-6,9 mmol/L)

Bước 2: Phân nhóm nghiên cứu:

Chia 2 nhóm nghiên cứu theo xã và đã được ghép cặp ở bước 1: (80 đối tượng /nhóm):

-N hóm chứng (N C): được nhận tư vấn dinh dưỡng một lần trước can thiệp

-N hóm can thiệp (N CT): được sử dụng sữa đậu nành N uti canxi hàng ngày, liên tục trong 12 tuần kèm theo nhận tư vấn dinh dưỡng một lần trước can thiệp

2.3.4 Phương pháp can thiệp (nguyên tắc chung)

2.3.4.1 Đối với nhóm chứng

- Ăn uống bình thường tại gia đình, không dùng sữa, bất kỳ chế phNm/thuốc bổ sung calci hay vitamin D, không sử dụng các loại hormon và thực phNm chức năng hỗ trợ sinh lý nữ

- Đối tượng được nghe tập huấn 1 lần duy nhất trước can thiệp về phương pháp chung phòng chống rối loạn mỡ máu, loãng xương qua chế độ

ăn và tập luyện Sau đó đối tượng tự thực hiện và không có sự nhắc nhở hay

tư vấn nào khác trong 3 tháng

- Hàng ngày, đối tượng tự ghi chép vào sổ ghi chép thông tin: về việc có hay không có tập luyện và thực hiện chế độ ăn, việc sử dụng sữa, chế phNm sữa, việc có hay không có sử dụng thuốc bổ sung calci hay vitamin D, các loại hormon và thực phNm chức năng hỗ trợ sinh lý nữ

2.3.4.2 Đối với nhóm can thiệp:

- Ăn uống bình thường tại gia đình nhưng được sử dụng sữa đậu nành

N uti canxi hàng ngày trong 12 tuần, mỗi ngày 2 hộp N uti canxi (tương đương 200mL/hộp)

2.3.5 Mô tả công cụ can thiệp và chuẩn bị công cụ

2.3.5.1 Sản phẩm sữa đậu nành Nuti canxi

Sữa đậu nành N uti canxi bổ sung nano calci do công ty cổ phần

N utiFood (tiền thân là công cổ phần thực phNm dinh dưỡng Đồng Tâm) sản xuất từ giống đậu nành ưu việt được trồng tại vùng đất đỏ Bazan Quy trình chế biến được tuân thủ theo qui trình chọn lọc nghiêm ngặt sau khi thu hoạch Sản phNm được đóng hộp 200mL Các thành phần chính trong sữa đậu nành

N uti caxi gồm có isoflavon, calci,vitamin D, đạm thực vật……