Mô hình dự tính chẩn đoán cho quyết định điều trị bệnh lao ở trẻ nhiễm HIV có kết quả soi đàm và Xpert âm tính

Mô hình dự tính chẩn đoán cho quyết định điều trị bệnh lao ở trẻ nhiễm HIV có kết quả soi đàm và Xpert âm tính Mạng lưới Nghiên cứu về Bệnh lao và HIV ở Châu Phi dành cho trẻ em

Mô hình dự tính chẩn đoán cho quyết định điều trị bệnh lao ở trẻ nhiễm HIV có

kết quả soi đàm và Xpert âm tính

Mạng lưới Nghiên cứu

về Bệnh lao và HIV

ở Châu Phi dành cho

trẻ em

Trần Ngọc Đường 1 , Trương Hữu Khánh, Đỗ Châu Việt, M Tejiokem 4 , Nguyễn Ngọc Lan 1 , B Nacro 5 , V Ung 6 , L Borand 7 , P Msellati 8 , G.Carcelain 9 , S Godreuil 10 , S Blanche 11 , C Delacourt 11 , O Marcy 7,12 , ANRS 12229 Nhóm nghiên cứu

PAANTHER 01

1 BV Phạm Ngọc Thạch, Tp Hồ Chí Minh, Việt Nam; 2 BV Nhi Đồng 1, Tp.HCM, Việt Nam; 3B BV Nhi Đồng 2, Tp.HCM,

Việt Nam; 4 Viện Pasteur Cameroon, Yaounde, Cameroon; 5 BV Trung tâm-Đại học Souro Sanou, Bobo Dioulasso,

Burkina Faso; 6 Đại học Khoa học Sức khỏe, Phnom Penh, Cambodia; 7 Viện Pasteur Cambodia, Phnom Penh,

Cambodia; 8 Viện Pasteur Cambodia, Phnom Penh, Cambodia; 9 Bệnh viện Robert Debré, APHP, Paris, Pháp; 10 Bệnh

viện Arnaud de Villeneuve, Montpellier, Pháp; 11 Bệnh viện Necker-Enfants Malades, Paris, Pháp; 7 Viện Pasteur

Cambodia, Phnom Penh, Cambodia; 12 Inserm U1219, Trung tâm Nghiên cứu Sức khỏe con người, Bordeaux, Pháp

2

Nghi ngờ nghiễm Lao ở trẻ nhiễm HIV

• Không có dữ liệu về gánh nặng thật sự của đồng nhiễm

HIV/ Lao ở trẻ em

– Mô hình ước tính 5% trẻ em nhiễm Lao (25% ở Nam Phi)

• Nghi ngờ nhiễm Lao

– Thường thấy ở trẻ em nhiễm HIV

• Khuyến cáo của WHO trong việc sàng lọc Lao

– Tăng cân kém*

– Sốt – Đang ho – Lịch sử tiếp xúc với người nhiễm Lao

*được báo cáo giảm cân, hoặc WAZ<-2SD, hoặc được xác nhận giảm cân (>5%)

từ lần thăm khám cuối, hoặc đường cong tăng trưởng phẳng

Cần thiết có một thuận toán mới

• Tiến bộ trong tỷ lệ mắc Lao khẳng định vi khuẩn

– Thực hiện Xpert – Phương pháp thu thập mẫu được cải thiện – Nhưng chỉ có 15% đến 30% Lao được xác định vi khuẩn

• Chưa có xét nghiệm nhanh tại chỗ

• Quyết định điều trị theo kinh nghiệm

– Tạo điều kiện thuận lợi và rút ngắn thời gian có

quyết định điều trị Lao – Có thể bắt đầu IPT

4

Mục tiêu

• Xây dựng một thuật toán chẩn đoán để cải thiện chẩn đoán nhiễm Lao ở trẻ em nhiễm HIV trong bối cảnh các nước đang phát triển có gánh nặng bệnh Lao cao

Phương pháp

• Nhóm trẻ em nhiễm HIV (0 đến 13 tuổi)

– Nghi ngờ nhiễm Lao dựa trên các dấu hiệu thông thường mà

WHO khuyến cáo

• Ho kéo dài hoặc sốt > 2 tuần

• Không tăng trưởng

• Xquang ngực nghi ngờ Lao hoặc thất bại trong điều trị kháng sinh với nhiễm khuẩn đường hô hấp

– Burkina Faso, Cameroon, Cambodia, Việt Nam

– Chẩn đoán ban đầu

• Xpert MTB/RIF, soi đàm và nuôi cấy vi khuẩn được thực hiện bằng các phương pháp thu thập mẫu thay thế và tiêu chuân

• Chụp Xquang ngực (CRX), siêu âm bụng, TST

• Xét nghiệm Interferon Gamma Release Assays (IGRAs)

• Điều trị Lao và điều trị ARV bắt đầu theo hướng dẫn quốc gia

• Theo dõi trong 6 tháng với tất cả các trẻ em

6

Phương pháp – tiêu chuẩn tham chiếu

• Các định nghĩa Lao dùng cho nghiên cứu chẩn đoán ở trẻ

em

Graham et al CID, 2015

Tiêu chuẩn Lao chắc chắn Xác nhận vi khuẩn bằng kết quả cấy hoặc xét nghiệm Xpert MTB/RIF từ ≥1 mẫu

đường hô hấp

Lao chưa chắc

chắn

KHÔNG có xác nhận vi khuẩn

Và tối thiểu có 2 điều sau:

• Có các triệu chứng/ dấu hiệu nghi ngờ đến bệnh Lao

• Kết quả Xquang ngực phù hợp với bệnh Lao*

• Phơi nhiễm cận Lao hoặc bằng chứng miễn dịch nhiễm M tuberculosis

• Phản ứng tích cực với điều trị Lao (Ghi nhận phản ứng lâm sàng dương tính đối với điều trị lao - không xác định khoảng thời gian)

VÀ Không có sự cải thiện tự phát của các triệu chứng khi không có điều trị lao

Không nghĩ

Lao

KHÔNG thu được xác nhận vi khuẩn VÀ KHÔNG đáp ứng được tiêu chuẩn về “Lao chưa chắc chắn”

(Bao gồm sự cải thiện tự phát các triệu chứng khi không có điều trị lao)

Phương pháp – Xem xét chụp Xquang ngực

(CXR)

• Xem xét phim chụp trước sau và chụp bên (<5 tuổi)

• Xem xét độc lập

– 2 người đọc không biết về dữ liệu lâm sàng/ sinh học – Những ý kiến trái ngược được giải quyết bởi người đọc thứ 3

• Đồng thuận về sự hiện diện của ≥ 1 dấu hiệu sau

– Mờ phế nang – Nén đường hô hấp (phế quản hoặc khí quản) – Dấu hiệu lưỡi liềm

– Tổn thương ban đầu vùng cận dưới (Ghon Focus) – Lao kê

– Nốt thâm nhiễm – Các hạch bạch huyết khí quản và/ hoặc hạch trung thất – Tràn dịch màng phổi

– Biến dạng đốt Gibbus

• Các phiếu thu thập được tiêu chuẩn hóa

8

Chẩn đoán Lao

(n=438)

N(%)

Chẩn đoán Lao

Vi khuẩn học

Xét nghiệm Lao và biến dự đoán Lao

Lao (chắc chắn và không chắc chắn)

Không phải Lao (không nghĩ Lao)

10

Lưu đồ bệnh nhân cho mô hình phân tích

438 trẻ được tuyển

chọn

385 Xpert và soi đàm

âm tính

53 có Xpert hoặc soi đàm dương tính

310 có dữ liệu đủ trên các biến chính

75 có dữ liệu không

đầy đủ

Kết quả mô hình – không có QFN

12

Đường cong ROC

13

Kiểm chứng và ứng dụng lâm sàng

• Lạc quan: Sự khác biệt trung bình giữa diện tích dưới đường cong (AUCs) của các mô hình được phát triển trong phương pháp bootstrap và hoạt động của các mô hình trong quần thể nghiên cứu

– Số trung bình 0.070 (SE: 0.023) – AUC thực của mô hình sẽ là ~ 0.77

• Ứng dụng lâm sàng

– Lựa chọn một ngưỡng xác suất để tối ưu hóa độ nhạy và độ đặc hiệu

– 2 lựa chọn:

• Chuyển đổi như một hệ thống chấm điểm

• Sử dụng như với máy tính điểm số tự động

14

Thuật toán đề nghị

Ho kéo dài hoặc sốt > 2 tuần hoặc thất bại trong tăng trưởng WAZ < -2SD

Dương tính

Điều trị Lao

Thuật toán của PAANTHER

Theo dõi sát+ IPT

Âm tính Xpert & soi đàm trên dịch mũi hầu, phân +/đàm

X-quang ngực + siêu âm bụng

Thảo luận

• Biểu hiện tốt của mô hình chẩn đoán trên

những ca Lao không chắc chắn

• Đòi hỏi việc tiếp cận với Xquang ngực (CXR) và siêu âm bụng chất lượng tốt

• Sự xuất hiện của các đặc điểm trên CXR như hạch bạch huyết rất khó xác định và vẫn còn nhiều thách thức

• Sẽ cung cấp các thông tin chính về việc sử dụng các xét nghiệm như Quantiferon

16

Kết luận

• Nghiên cứu ANRS 12229 PAANTHER 01 đã thu

thập được bộ dữ liệu thông tin lớn

• Mô hình vẫn cần được điều chỉnh và ngưỡng tối

ưu nên được xác định để đề xuất một thuận toán thực tế

• Lập kế hoạch cho xác định ngoại hiệu lực

17

Cám ơn sự hỗ trợ

24/09/2013 - ISPED

Pháp

Stéphane Blanche Christophe Delacourt Sylvain Godreuil

Guislaine Carcelain Laureline Berteloot Isabelle Fournier

Các trẻ em, gia đình và người giám hộ đã tham gia vào nghiên cứu

Các cơ quan quốc gia, Các chương trình HIV và Lao (TB)

Các nhân viên y tế tại các bệnh viện và phòng xét nghiệm

Đại học Montpellier

Campuchia

Ung Vibol Olivier Marcy Laurence Borand Arnaud Tarantola Dim Bunnet

Neou Leakhena Pean Polidy Sophie Goyet Susan Ramsay Suom Sophea Keo Monorea Than Sreymom

Việt Nam

Nguyễn Huy Dũng Trương Hữu Khanh

Đỗ Châu Việt Trần Ngọc Dương Nguyễn Thị Ngọc L Nguyễn Ngọc Lan Nguyễn Đức Bằng

Đỗ Châu Giang

Tô Mỹ Hương Didier Laureillard Catherine Quillet

Lê Quốc Khánh Lộc Trần

Burkina Faso

Boubacar Nacro

Bintou Sanogo

Abdoul Salam

Ouedraogo Dezemon Zingue

Antoinette Kabore

Cameroon

Mathurin Tejiokem Philippe Msellati Francis Ateba Suzie Tetang Ndiang Francine Nanda Sara Eyangoh

18

Điều kiện sử dụng liệu pháp IPT để ngăn ngừa Lao

3 Is strategy, WHO, 2011

Sàng lọc Lao khi có một trong những triệu chứng sau:

Tăng cân kém*

Sốt Đang ho Lịch sử tiếp xúc với người nhiễm Lao Trẻ em trên 12 tháng tuổi và nhiễm HIV

Đánh giá chống chỉ định với IPT Xem xét Lao và các bệnh khác

Có Không

Dùng IPT Hoãn IPT

Lao

Lao

Điều trị phù hợp

và xem xét IPT

Theo dõi

và xem xét IPT

Điều trị Lao

Sàng lọc Lao định kỳ

Có Không

Phương pháp thống kê

• Hồi quy logistics

– Lựa chọn ngược với ngưỡng 0,15 để tối ưu hóa dự đoán

và tránh trườn hợp quá khít (overfitting)

• Lựa chọn các biến số cho mô hình

– Giữa

• Nhớ lại bệnh sử

• Khám lâm sàng

• Dấu hiệu trên Xquang ngực

• Siêu âm bụng

• QuantiFERON® Gold In-Tube

– Dựa trên tổng quan y văn kết hợp với kết quả trong các phân tích đơn biến (p<0,25)

• Xác nhận nội hiệu lực:

– Kết quả khả quan được ước tính trên 100 mẫu bootstrap

20

Thảo luận

Giới hạn:

• Nội hiệu lực định lượng được sự khả quan và khả năng thực hiện của mô hình

– Chỉ có ngoại hiệu lực mới có thể đánh giá được mô hình dự đoán trên thực tế

• Do thiếu tiêu chuẩn vàng, các biến dự đoán

chính không hoàn toàn độc lập với tiêu chuẩn tham chiếu

– Điều trị quá mức vẫn còn là 1 vấn đề

Các cách tiếp cận bổ sung

• Phân loại và cây hồi quy

• Phân tích loại tiềm ẩn