NGHIÊN CỨU BÀO CHẾ THUỐC VIÊN NÉN TRỊ GIUN SÁN TRÊN CHÓ

TÓM TẮT LUẬN VĂN Đề tài “Nghiên cứu bào chế thuốc viên nén trị giun sán trên chó” được tiến hành tại Bộ môn Nội Dược, Khoa Chăn nuôi – Thú y, trường Đại Học Nông Lâm TP.HCM từ ngày 01/0

BỘ GIÁO DỤC và ĐÀO TẠO TRƯỜNG ĐẠI HỌC NÔNG LÂM TP HỒ CHÍ MINH

KHOA CHĂN NUÔI – THÚ Y

*****************

KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP

NGHIÊN CỨU BÀO CHẾ THUỐC VIÊN NÉN

TRỊ GIUN SÁN TRÊN CHÓ

Sinh viên thực hiện : NGUYỄN THỊ LAN HƯƠNG Lớp : DH06DY

Ngành : Thú y chuyên ngành Dược Niên khóa : 2006 – 2011

Tháng 08/2011

BỘ GIÁO DỤC và ĐÀO TẠO TRƯỜNG ĐẠI HỌC NÔNG LÂM TP HỒ CHÍ MINH

KHOA CHĂN NUÔI – THÚ Y

*****************

NGUYỄN THỊ LAN HƯƠNG

Tháng 08/2011

XÁC NHẬN CỦA GIÁO VIÊN HƯỚNG DẪN

Họ và tên sinh viên thực tập: NGUYỄN THỊ LAN HƯƠNG

Tên luận văn: “NGHIÊN CỨU BÀO CHẾ THUỐC VIÊN NÉN TRỊ GIUN

LỜI CẢM ƠN

Thành kính ghi ơn

Kính dâng lòng biết ơn sâu sắc của con đến ba, mẹ - Người đã sinh thành, dưỡng dục, dạy dỗ và hi sinh cả cuộc đời để cho con có được ngày hôm nay

Xin chân thành tri ân sâu sắc

TS Võ Thị Trà An và PGS.TS Lê Minh Trí Thầy cô đã tận tình hướng dẫn,

giúp đỡ để tôi hoàn thành luận văn tốt nghiệp

Xin gửi lời cảm ơn đến

Toàn thể quý thầy cô trong khoa Chăn nuôi – Thú y và khoa Cơ Bản trường Đại Học Nông Lâm TP.HCM đã tận tình dạy dỗ, truyền đạt những kiến thức rất quí báu trong suốt 5 năm theo học tại trường

TS Lê Hữu Khương, BSTY Đặng Thị Xuân Thiệp, BSTY Dương Tiểu Mai

đã tận tình giúp đỡ tôi trong thời gian thực hiện luận án tốt nghiệp này

Chị Huyền, chị Linh, chị My và các bạn lớp DH06DY, những người đã cổ

vũ, động viên tôi trong quá trình học tập và thực hiện đề tài

TÓM TẮT LUẬN VĂN

Đề tài “Nghiên cứu bào chế thuốc viên nén trị giun sán trên chó” được

tiến hành tại Bộ môn Nội Dược, Khoa Chăn nuôi – Thú y, trường Đại Học Nông Lâm TP.HCM từ ngày 01/02/2011 đến 30/06/2011 nhằm tìm ra công thức thích hợp bào chế thuốc viên nén để đáp ứng nhu cầu của một sản phẩm thuốc phòng trị giun sán trên chó Chế phẩm sau khi bào chế được kiểm định chất lượng dựa theo tiêu chuẩn của Dược Điển Việt Nam IV (2009) về tính chất, độ đồng đều khối lượng, độ

rã, độ mài mòn, định tính và định lượng tại Viện Kiểm Nghiệm Thuốc TP.HCM

Kết quả đã xây dựng được công thức thuốc viên nén trị giun sán trên chó 500

mg như sau:

Fenbendazole Praziquantel Cellulose vi tinh thể (Avicel PH 102) Polyvinyl pyrrolidone (PVP K30) Sodium starch glycolate

Magnesium stearate Light - anhydrous silicic acid (Aerosil)

% - 3,19 %) (3) Độ rã: 10 phút (4) Độ mài mòn: 0,3 % Định tính và định lượng cho thấy: fenbendazole và praziquantel hiện diện trong chế phẩm, hàm lượng praziquantel trong chế phẩm 97,48 % so với hàm lượng được ghi trên nhãn Như vậy, chế phẩm đã đạt được các yêu cầu chất lượng cho một thuốc viên nén Chế phẩm đã cho kết quả tốt về hiệu quả tẩy sạch (100 %) một số loài giun sán trên chó

và không thấy có phản ứng phụ trên chó trong suốt quá trình thử nghiệm

MỤC LỤC

TRANG

Trang tựa i

Phiếu xác nhận của giáo viên hướng dẫn ii

Lời cảm ơn iii

Tóm tắt iv

Mục lục v

Danh sách các chữ viết tắt viii

Danh sách các bảng ix

Danh sách các hình x

Danh sách các sơ đồ xi

Chương 1 MỞ ĐẦU 1

Ch ương 2 TỔNG QUAN 3

2.1 Đặc điểm và thành phần của thuốc viên nén 3

2.1.1 Đặc điểm 3

2.1.2 Thành phần 4

2.2 Các dược chất dùng trong điều chế thuốc viên nén 6

2.2.1 Fenbendazole 6

2.2.2 Praziquantel 8

2.3 Các tá dược dùng trong bào chế thuốc viên nén 10

2.3.1 Polyvinyl pyrrolidone 10

2.3.2 Cellulose vi tinh thể 11

2.3.3 Magnesium stearate 12

2.3.4 Sodium starch glycolate 13

2.3.5 Light - Anhydrous Silicic acid 14

2.4 Phương pháp điều chế viên nén 14

2.4.1 Phương pháp dập trực tiếp (dập thẳng) 14

2.4.2 Phương pháp xát hạt khô 14

2.4.3 Phương pháp xát hạt ướt 14

2.5 Một số yếu tố ảnh hưởng đến sinh khả dụng viên nén 15

2.5.1 Yếu tố dược học 15

2.5.2 Yếu tố sinh học 15

2.6 Một số viên nén có fenbendazole và praziquantel 16

2.7 Các loại giun sán thường gặp trên chó 17

2.7.1 Các loại giun thường gặp trên chó 17

2.7.2 Các loại sán thường gặp trên chó 19

Chương 3 NỘI DUNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 20

3.1 Địa điểm và thời gian 20

3.2 Nội dung nghiên cứu 20

3.3 Phương pháp nghiên cứu 20

3.3.1 Nội dung 1: Xây dựng công thức và bào chế viên nén chứa fenbendazole và praziquantel 500 mg 20

3.3.1.1 Dụng cụ, nguyên vật liệu, hóa chất 20

3.3.1.2 Xây dựng công thức và lựa chọn tá dược 22

3.3.1.3 Xây dựng qui trình và tiến hành bào chế 22

3.3.2 Nội dung 2: Kiểm tra chất lượng viên nén được bào chế 24

3.3.3 Nội dung 3: Xây dựng tiêu chuẩn cơ sở cho chế phẩm căn cứ vào DĐVN IV (2009) 27

3.3.4 Nội dung 4: Thử nghiệm hiệu quả điều trị của viên nén được bào chế 27

3.3.4.1 Dụng cụ, nguyên vật liệu, hóa chất thí nghiệm 27

3.3.4.2 Các bước tiến hành thí nghiệm 27

3.3.4.3 Các phương pháp thực hiện 28

Ch ương 4 KẾT QUẢ VÀ THẢO LUẬN 30

4.1 Xây dựng công thức và bào chế viên nén chứa fenbendazole và praziquantel 500 mg 30

4.1.1 Lựa chọn dược chất, tá dược 30

4.1.2 Qui trình bào chế 33

4.2 Kiểm tra chất lượng viên nén được bào chế 35

4.2.1 Tính chất 35

4.2.2 Độ đồng đều khối lượng 35

4.2.3 Định tính và định lượng 36

4.2.4 Độ rã 37

4.2.5 Độ mài mòn 37

4.3 Xây dựng tiêu chuẩn cơ sở cho chế phẩm căn cứ vào DĐVN IV (2009) 37

4.4 Thử nghiệm hiệu quả điều trị của viên nén được bào chế 37

Chương 5 KẾT LUẬN 40

5.1 Kết luận 40

5.2 Đề nghị 40

TÀI LIỆU THAM KHẢO 42

DANH SÁCH CÁC CHỮ VIẾT TẮT

VIẾT TẮT TIẾNG NƯỚC NGOÀI NGHĨA TIẾNG VIỆT

DĐVN IV Dược điển Việt Nam IV LD50

Liều gây chết 50 % động vật thí nghiệm

Đường uống

DANH SÁCH CÁC B ẢNG

TRANG

Bảng 3.1 Bảng qui định độ đồng đều khối lượng cho chế phẩm đơn liều áp dụng

cho thuốc viên 25

Bảng 3.2 Tiêu chuẩn cơ sở thành phẩm 27

Bảng 4.1 Thành phần và hàm lượng các dược chất và tá dược 32

Bảng 4.2 Kết quả kiểm nghiệm của mẫu chế phẩm 37

Bảng 4.3 Thành phần loài giun sán ký sinh ở chó khảo sát 38

Bảng 4.4 Hiệu quả tẩy trừ giun sán của chế phẩm 40

DANH SÁCH CÁC HÌNH

TRANG

Hình 2.1 Công thức phân tử fenbendazole 6

Hình 2.2 Công thức phân tử praziquantel 8

Hình 2.3 Công thức phân tử polyvinyl pyrrolidone 10

Hình 2.4 Công thức phân tử cellulose vi tinh thể 11

Hình 2.5 Công thức phân tử magnesium stearate 12

Hình 2.6 Công thức phân tử sodium starch glycolate 13

Hình 2.7 Chế phẩm Caniquantel® plus 16

Hình 2.8 Chế phẩm Bio-Rantel 17

Hình 2.9 Trứng Ancylostoma spp 17

Hình 2.10 Trứng Toxocara canis 18

Hình 2.11Trứng Trichocephalus vulpis 18

Hình 2.12 Bọc trứng và trứng Dipylidium caninum 19

Hình 2.13 Trứng Spirometra mansoni 19

Hình 3.1 Máy dập viên (1) và cân phân tích độ ẩm điện tử (2) 21

Hình 3.2 Rây 0,25 mm (1) và 0,315 mm (2) 22

Hình 4.1 Các dược chất (1), (2) và tá dược (3), (4), (5), (6), (7) trong bào chế 33

Hình 4.2 Hỗn hợp A và hỗn hợp B 34

Hình 4.3 Bán thành phẩm và thành phẩm 34

Hình 4.4 Lọ nhựa và gói silicagel trong bảo quản 35

Hình 4.5 Trứng Ancylostoma spp (40 x 10) 38

Hình 4.6 Trứng Toxocara canis (40 x 10) 39

Hình 4.7 Trứng Trichocephalus vulpis (40 x 10) 39

Hình 4.8 Trứng Dipylidium caninum (10 x 10) 39

DANH SÁCH CÁC SƠ ĐỒ

TRANG

Sơ đồ 3.1 Bào chế thuốc viên nén theo phương pháp dập trực tiếp 23

lệ nhiễm giun sán chung trên chó là 97,81 %, giun tròn tỉ lệ nhiễm 96,24 %, sán dây

tỉ lệ nhiễm 29,79 % và đa số chó nhiễm 3 – 4 loài giun sán trên một cá thể

Khi thú bị nhiễm các loại giun sán, chúng sẽ chiếm đoạt chất dinh dưỡng, gây độc cho cơ thể, tạo ra những tác hại cơ học, làm dị ứng và mở đường cho các loại vi khuẩn khác xâm nhập để gây bệnh Đồng thời, do sự tiếp xúc của người với các loài động vật khác mà có những bệnh ký sinh trùng lan truyền từ người sang động vật và từ động vật sang người Nhiều loài ký sinh trùng hiện nay tìm thấy ở

người có nguồn gốc từ động vật như sán dây Dipylidium caninum, giun đũa

Toxocara canis, giun móc Ancylostoma spp ở chó (Đỗ Thị Lệ Thúy và Nguyễn Minh Thu, 2010; Huỳnh Hồng Quang, 2010)

Vì vậy, bệnh giun sán là một loại bệnh ký sinh trùng cần được quan tâm để

tổ chức thực hiện các biện pháp chủ động phòng chống bệnh một cách có hiệu quả Đừng để bệnh giun sán là một bệnh bị lãng quên như khuyến cáo của Tổ chức Y tế

Thế giới (Nguyễn Võ Hinh, 2011) Trong đó, thuốc điều trị giun sán hiện vẫn là giải pháp chính để điều trị và có thể dùng điều trị dự phòng khi cần thiết

Được sự đồng ý của Khoa Chăn Nuôi Thú Y, Bộ môn Nội Dược, dưới sự hướng dẫn của TS Võ Thị Trà An và PGS.TS Lê Minh Trí, Bộ môn Hóa Dược,

trường Đại học Y Dược TPHCM, chúng tôi thực hiện đề tài “Nghiên cứu bào chế

thuốc viên nén trị giun sán trên chó”

- Bào chế viên nén chứa fenbendazole, praziquantel

- Xây dựng tiêu chuẩn cơ sở của chế phẩm

- Kiểm nghiệm chế phẩm theo tiêu chuẩn cơ sở

- Thử nghiệm hiệu quả điều trị của chế phẩm trên chó

Chương 2

TỔNG QUAN

2.1 Đặc điểm và thành phần của thuốc viên nén

Viên nén là dạng thuốc rắn, mỗi viên là một đơn vị phân liều, dùng để uống, nhai, ngậm, đặt hoặc hòa với nước để uống, để súc miệng, để rửa Viên nén chứa một hoặc nhiều dược chất, có thể thêm các tá dược độn, tá dược rã, tá dược dính, tá dược trơn, tá dược bao, tá dược màu được nén thành khối hình trụ dẹt, thuôn (caplet) hoặc các hình dạng khác Viên có thể được bao (Dược điển Việt Nam IV, 2009)

2.1.1 Đặc điểm

Về cấu trúc: viên nén là khối rắn định hình, ở thể xốp, hình thành do sự kết dính các tiểu phân bột hoặc hạt thuốc khi bị nén Độ xốp phụ thuộc vào đặc tính cấu trúc của bột, hạt và lực nén khi dập viên, có ảnh hưởng quan trọng đến tính chất của viên, đặc biệt độ rã và độ hòa tan

Về hình dạng và màu sắc: viên nén có nhiều kiểu dạng rất phong phú do thay đổi hình dạng chày và cối của máy dập viên Các hình dạng thông dụng là hình trụ dẹt, hình trụ vát góc, hình trụ mặt lồi, hình trụ dài, hình oval… Bề mặt viên đôi khi

có rãnh để dễ bẻ, có chữ số chỉ hàm lượng hoạt chất, có logo đặc trưng của nhà sản xuất Viên nén có thể được nhuộm màu để phân biệt hoặc nhằm tạo cảm quan hấp dẫn

Về đường sử dụng và cách dùng: đường dùng của viên nén thường theo đường tiêu hóa như uống, ngậm, đạt dưới lưỡi hoặc dùng ngoài đường tiêu hóa như cấy dưới da, đặt âm đạo, hòa tan trong nước để dung ngoài da, hoặc để pha tiêm Cách dùng uống hay gặp hơn cả, thường nuốt cả viên hoặc nhai rồi nuốt, hoặc hòa tan hay phân tán trong nước trước khi uống

Ưu điểm của thuốc viên nén: chia liều tương đối chính xác, thể tích gọn nhẹ,

dễ vận chuyển, che dấu mùi vị khó chịu của dược chất, dược chất ổn định, tuổi thọ dài hơn dạng thuốc lỏng Thuốc viên nén phần lớn dùng để uống, trên viên thường

có chữ, kí hiệu hay màu nên dễ nhận biết Diện sử dụng dạng thuốc này khá rộng: nuốt, nhai, ngậm, cấy, đặt, pha thành dung dịch hay hỗn dịch Ngoài ra, thuốc viên nén thường được sản xuất ở qui mô công nghiệp, tự động hóa, dễ kiểm soát chất lượng và giá rẻ Tất cả những yếu tố trên giúp cho thuốc viên nén ngày càng được

sử dụng rộng rãi

Tuy nhiên, thuốc viên nén cũng có nhược điểm, cần phải chú ý khắc phục như không phải tất cả các dược chất đều có thể được điều chế thành viên nén (dược chất lỏng, dễ bay hơi, dễ nổ khi nén, không ổn định hoặc mất tác dụng khi chuyển hóa ) Ngoài ra, sinh khả dụng viên nén dùng nguyên vẹn thường kém hơn các loại thuốc rắn khác, đồng thời bị ảnh hưởng bởi nhiều yếu tố và có thể thay đổi theo thời gian Do vậy, nếu không nghiên cứu kỹ thật bào chế đầy đủ thì hiệu quả diều trị của thuốc sẽ kém hoặc không ổn định (Lê Quan Nghiệm và Huỳnh Văn Hóa, 2007)

2.1.2 Thành phần

Dược chất (còn gọi là hoạt chất) là thành phần chính của dạng thuốc, tạo ra tác dụng dược lý để điều trị, phòng hay chuẩn đoán bệnh; ở dạng chất hoặc hỗn hợp các chất được sử dụng trong sản xuất thuốc Dược chất có tác dụng dược lý nhưng chưa qua chế biến hoặc bào chế, chưa được sử dụng trực tiếp cho người bệnh Một dạng bào chế có thể chứa một hoặc nhiều dược chất nhằm tạo tác dụng hiệp lực hay

để khắc phục tác dụng phụ của dược chất chính

Tá dược (hay tá chất) là các chất phụ thêm vào dược phẩm nhằm thuận lợi cho quá trình sản xuất thuốc, tạo cho dược phẩm có thể chất, khối lượng, màu sắc, mùi, vị thích hợp hoặc tiện dụng, dễ bảo quản, tăng độ ổn định của thuốc, giải phóng dược chất tại nơi mong muốn, phát huy tối đa tác dụng của dược chất, hạn chế tác dụng phụ và độc tính Như vậy, tá dược có thể có vai trò là chất độn, chất mang, dung môi hòa tan, chất bảo quản (Võ Thị Trà An và ctv, 2007)

- Tá dược độn: còn gọi là tá dược pha loãng nhằm làm tăng thể tích, khối

lượng viên nén trong trường hợp dược chất không đủ để dập thành viên hay dùng để cải thiện tính chất cơ lí của dược chất (tăng độ trơn, độ chịu nén) và làm cho quá trình dập viên được dễ dàng Tỷ lệ dùng càng lớn thì tá dược độn càng ảnh hưởng quan trọng đến đặc tính của viên, do đó nên chọn các tá dược độn có ảnh hưởng tốt đến các chức năng khác như rã, trơn Các tá dược độn thường dùng là: lactose, saccharose, glucose (dextrose), manitol, tinh bột, cellulose vi tinh thể (Avicel)…

- Tá dược dính: giúp cho các tiểu phân rắn liên kết lại với nhau thành khối khi nén và viên đạt độ cứng cần thiết chịu được lực tác động khi bảo quản, vận chuyển Đa số hoạt chất phải thêm tá dược dính mới nén viên được Các tá dược

dính thường dùng là: glucose, polyvinyl pyrrolidone, cellulose vi tinh thể, gôm

arabic, tinh bột tiền gelatin…

- Tá dược rã: tá dược rã giúp viên thuốc khi tiếp xúc với nước hoặc dịch thể

sẽ chuyển từ cấu trúc dạng rắn chắc sang phân tán thành nhiều hạt nhỏ Rã là quá trình khởi đầu để thuốc được phóng thích hòa tan do đó có ảnh hưởng đến sinh khả dụng của thuốc Độ rã là tiêu chuẩn được qui định trong các viên thông thường Viên nén thường rã theo hai cơ chế: cơ chế lý học bằng cách trương nở và hòa tan,

cơ chế hóa học bằng phản ứng tạo khí carbonic hoặc oxy Phổ biến hiện nay là tinh bột, sodium starch glycolat, tinh bột biến tính, aligns…

- Tá dược trơn bóng: nổi bật là khả năng làm trơn bề mặt của bột hoặc hạt cốm, giúp cho quá trình phân liều, dập viên được dễ dàng và làm nhẵn bóng bề mặt viên Trong kỹ thuật phân biệt bốn chức năng của nhóm tá dược này là: làm trượt chảy, chống dính, làm trơn và làm bóng viên thuốc Thực tế, mỗi tá dược trơn bóng hầu như đều có bốn đặc tính trên nhưng ở mức độ khác nhau Một số tá dược thuộc nhóm này như talc, acid stearic, magnesium stearate, tinh bột…

- Tá dược khác: ngoài bốn tá dược chính thường có trong thành phần viên nén, có chín nhóm chất phụ khác có thể tham gia vào công thức Mặc dù không phải luôn được dùng nhưng trong nhiều trường hợp, nhóm chất này có ảnh hưởng rất tốt đến chất lượng chế phẩm Một số tá dược thuộc nhóm này có thể kể như: tá dược hút, tá dược tạo màu, tá dược đệm, tá được tạo mùi, tá dược tạo vị…

2.2 Các dược chất dùng trong điều chế thuốc viên nén

2.2.1 Fenbendazole

Hình 2.1 Công thức phân tử fenbendazole (Wikipedia, 2011 a

) Fenbendazole thuộc nhóm benzimidazole, có công thức hóa học là (5-phenylthio-1H-benzimidazol-2-yl) methyl carbamat, công thức phân tử

C15H13N3O2S Fenbendazole dạng bột màu trắng, đôi khi có thể hơi vàng, ít tan trong nước nhưng tan được trong dimethyl-sulfoxide

Cơ chế tác động

Cơ chế tác dụng của fenbendazole cũng tương tự như các dẫn xuất benzimidazole khác Ở nhiệt độ cao trong cơ thể động vật hữu nhũ, các benzimidazole có ái lực với giun sán hơn Chúng gắn vào cấu trúc hình ống của tế bào ruột giun sán ngăn cản sự tổng hợp tế bào ruột, ức chế hoạt động của fumarate

reductase, ngăn cản sự hấp thu glucose, giảm dự trữ glycogen làm chết đói ký sinh

cả ở dạng trưởng thành và chưa trưởng thành (Võ Thị Trà An, 2010)

Theo Plumb (2008), fenbendazole được coi là an toàn để sử dụng trên chó cái mang thai và thường được coi là an toàn để sử dụng trong thai kỳ cho tất cả các

loài

Dược động học

Fenbendazole được hấp thu ít trong đường tiêu hóa, sự hấp thu bị giới hạn do tính khó tan trong nước Sự hấp thu nhanh và đạt nồng độ tối đa trong huyết tương sau khi dụng thuốc từ 6 – 30 giờ, không vượt quá 1 % của liều cấp Trong điều trị giun sán cho chó, 44 – 50 % fenbendazole bài thải trong phân ở dạng ban đầu, chỉ một lượng rất nhỏ (dưới 1 %) bài thải qua đường niệu

Phổ kháng ký sinh trùng

Theo Plumb (2008), fenbendazole được chỉ định để loại bỏ ký sinh trùng sau

ở chó: giun đũa (Toxocara canis, Toxocara leonina), giun móc (Ancylostoma

caninum, Uncinaria stenocephala), giun tóc (Trichuris vulpis), và sán dây (Taenia pisiformis) Fenbendazole không hiệu quả chống lại Dipylidium caninum

Fenbendazole cũng được sử dụng trên lâm sàng để điều trị nhiễm ký sinh do

Capillaria aerophilia, Filaroides hirthi và Paragonimus kellicoti ở chó

Liều sử dụng

Liều dùng fenbendazole cho các loài gia súc: 5 mg/kg thể trọng đối với ngựa, cừu, dê, heo; 7,5 mg/kg thể trọng đối với trâu bò và 50 mg/kg thể trọng đối với chó, mèo Riêng ở liều 10 mg/kg thể trọng sử dụng trường hợp điều trị giun đũa ngựa,

heo và sán dây Moniezia của loài nhai lại Ở chó, mèo thì liều duy nhất không có hiệu quả nên điều trị ba ngày là bắt buộc

Fenbendazole có độc tính thấp và có khoảng an toàn rộng (liều gây độc gấp

100 lần liều trị liệu) Ở liều gây độc con thú thường có biểu hiện tiêu chảy nhẹ Các LD50 ở động vật thí nghiệm vượt quá 10 g/kg khi dùng PO Không vượt quá liều quy định khi điều trị chó cái mang thai Không sử dụng ở chó cái mang thai ở thời

kì đầu (giai đoạn trước ngày 39 của thai kỳ) do một số độc tính có thể xảy ra như gây quái thai và ung thư

Tác dụng phụ

Ở liều thông thường, fenbendazole thường không gây ra bất kỳ tác dụng phụ nào Hiện tượng quá mẫn có thể xảy ra khi sử dụng ở mức liều cao Ói mửa có thể xảy ra ở chó hoặc mèo sử dụng fenbendazole thường xuyên

2.2.2 Praziquantel

Hình 2.2 Công thức phân tử praziquantel (Dược Điển Việt Nam IV, 2009) Praziquantel có công thức hóa học là (11bRS)-2-(cyclohexylcarbonyl)- 1,2,3,6,7,11b-hexahydro-4H-pyrazino[2,1-a] isoquinolin-4-one; công thức phân tử

C19H24N2O2 Praziquantel là chất dẫn xuất của prazinoisoquinoline, ở dạng bột kết tinh đa hình, màu trắng hay gần như trắng, vị đắng, có tính hút ẩm và không mùi Praziquantel rất khó tan trong nước, dễ tan trong ethanol 96 % và trong methylene cloride (Dược Điển Việt Nam IV, 2009)

Cơ chế tác động

Cơ chế tác dụng của praziquantel liên quan đến hiệp đồng giữa thuốc và đáp

ứng miễn dịch thể dịch của vật chủ nhiễm Schistosoma mansoni Praziquantel được

sán hấp thu nhanh và làm tăng tính thấm của màng tế bào sán, dẫn đến mất calci nội bào, làm co cứng và liệt hệ cơ của sán nhanh chóng Khi tiếp xúc với praziquantel,

da vùng cổ sán trưởng thành xuất hiện các mụn nước, sau đó chúng bị vỡ tung và

phân hủy Ðiều này, ở sán S mansoni, dẫn đến hiện tượng thực bào ký sinh trùng và

cuối cùng làm chết ký sinh trùng (Dược Thư Quốc Gia Việt Nam, 2002)

Dược động học

Thuốc được hấp thu hoàn toàn và nhanh chóng vào máu từ đường tiêu hóa Thuốc được phân bố đến khắp các cơ quan (cơ, não, khoang bụng, ruột, túi mật…) Chính vì vậy, thuốc có tác dụng hiệu quả diệt cả sán trưởng thành và con non ký sinh trên nhiều cơ quan (cơ, não, xoang bụng, ống mật, ruột) Thời gian bán rã của praziquantel là 1 - 1,5 giờ và của các chất chuyển hóa là khoảng 4 giờ Thuốc được chuyển hóa nhanh chóng ở gan thành dạng vô hoạt và bài thải qua qua nước tiểu với

khoảng 80 % liều dùng được thải trừ trong vòng bốn ngày và hơn 90 % số này thải trừ trong 24 giờ đầu

Phổ kháng ký sinh trùng

Phổ tác dụng của praziquantel trên cả sán dây trưởng thành và ấu trùng ký

sinh ở chó, mèo như: Diphyllobothrium latum, Spirometra mansoni, Dipylidium

caninum, Hymenolepis nana, Taenia saginata, Taenia solium và cả Cysticercus

cellulosae Ngoài ra, thuốc diệt một số sán lá: sán lá ruột heo Fasciolopcis buski, sán tụy tạng cừu Eurytrema pancreaticum, sán lá ở cá

Ở người, praziquantel dùng trị bệnh schistosomiasis, sán lá nhỏ ở gan và sán

dây nhưng không hiệu quả trong điều trị Fasciola hepatica ở người Hiện nay

praziquantel được sử dụng rộng rãi trên chó, mèo, chuột, cừu, kể cả thú mang thai (Plumb, 2008)

Liều sử dụng

Trên chó, mèo với liều 5 mg/kg có thể hầu hết các loài sán ở chó, mèo; ngoại

trừ Spirometra mansonoides và Diphylobothrium erinacea cần 25 mg/kg trong hai

ngày liên tiếp Một liều duy nhất thường là hiệu quả, nhưng cần có biện pháp để

ngăn ngừa tái nhiễm, đặc biệt đối với D caninum Praziquantel đã được sử dụng

trong các loài chim và động vật khác, nhưng nó thường là không khả thi về kinh tế

để sử dụng trong các động vật lớn Ở người, praziquantel được sử dụng cho bệnh sán máng, sán lá khác (phổi, gan) và sán dây

Tương tác thuốc

Carbamazepin hoặc phenytoin có thể làm giảm đáng kể nồng độ praziquantel trong huyết tương do carbamazepin và phenytoin cảm ứng hệ thống enzym cytochrom P450 ở microsom (Dược Thư Quốc Gia Việt Nam, 2002) Dexamethasone làm giảm nồng độ trong huyết tương của praziquantel (Lê Minh Trí, 2010) Praziquantel (40 mg/kg) làm tăng nồng độ trung bình trong huyết tương

và diện tích dưới đường cong của albendazole sulfoxide khoảng 50 % so với dùng albendazole đơn độc (400 mg)

Độc tính

Theo Võ Thị Trà An (2010), độc tính của praziquantel thấp, thuốc có khoảng

an toàn tương đối rộng (liều gây độc khoảng 10 lần ở chó, mèo) Thuốc có thể dùng cho thú giống và thú mang thai Tuy nhiên, khuyến cáo không nên sử dụng trên chó con dưới 4 tuần tuổi hoặc mèo con dưới 6 tuần tuổi

Tác dụng phụ

Khi sử dụng đường uống, praziquantel có thể gây ra chán ăn, nôn mửa, buồn ngủ hoặc tiêu chảy ở chó, nhưng tỷ lệ của những triệu chứng này ít hơn 5 % (Plumb, 2008) Đối với mèo, khi dùng đường uống ảnh hưởng bất lợi hiếm xảy ra (< 2 %), chủ yếu là tiết nhiều nước bọt và tiêu chảy Khi sử dụng praziquantel bằng đường tiêm ở chó thường gây đau tại vị trí tiêm, ói mửa và buồn ngủ Một số trường hợp ở mèo (9,4 %) có triệu chứng ói mửa, tiêu chảy, yếu ớt, tiết nhiều nước bọt, buồn ngủ, biếng ăn và đau tại vị trí tiêm

2.3 Các tá dược dùng trong bào chế thuốc viên nén

2.3.1 Polyvinyl pyrrolidone

Hình 2.3 Công thức phân tử polyvinyl pyrrolidone (Chemblink, 2011)

Tên quốc tế: Polyvinyl pyrrolidone

Tên thương mại: Polyvidone, Povidone hoặc PVP

PVP có công thức phân tử (C6H9NO)n và là một hỗn hợp chủ yếu gồm các polymer mạch thẳng của 1-vinylpyrolidin-2-on, có khối lượng phân tử khác nhau PVP ở dạng bột màu trắng hay kem nhạt, không vị, háo ẩm; tan được trong nước, alcohol, chloroform

PVP bước đầu đã được sử dụng thay thế huyết tương và sau đó trong một loạt các ứng dụng trong y học, dược phẩm, mỹ phẩm và sản xuất công nghiệp

Chúng được dùng làm tá dược độn, dính, rã cho thuốc viên nén, tá dược tạo

độ nhớt, chất mang iod PVP có độ dính rất cao, dễ tan và có khả năng phóng thích hoạt chất nhanh Lượng dùng 0,5 - 5 % Dung dịch chứa 2 - 10 % PVP trong nước hay trong cồn dùng là tá dược dính, không ảnh hưởng đến độ phân rã của dược phẩm Ngoài ra, PVP giúp tăng độ tan của thuốc trong các thuốc dạng lỏng và bán lỏng (sirô, viên nang mềm)

Đặc biệt, hợp chất của PVP và iod hay còn gọi là povidone-iodine mang đặc tính sát trùng, phức hợp này được sử dụng trong các sản phẩm khác nhau như các thuốc sát trùng (tên thương mại Betadine), thuốc mỡ, sữa tắm Cơ quan quản lý thuốc và thực phẩm của Mỹ đã chấp thuận cho sử dụng hóa chất này rất nhiều, và

nó thường được xem là an toàn

PVP cũng được sử dụng trong các sản phẩm chăm sóc cá nhân như dầu gội đầu và kem đánh răng, trong sơn, và chất kết dính phải được làm ẩm, chẳng hạn như tem bưu chính kiểu cũ và bao thư Đồng thời, PVP là một chất ổn định, ứng dụng làm phụ gia thực phẩm

2.3.2 Cellulose vi tinh thể

Tên quốc tế: Microcrystalline cellulose

Công thức phân tử: (C6H10O5)n

Hình 2.4 Công thức phân tử cellulose vi tinh thể (Alibaba, 2011)

Dạng bột hay dạng hạt màu trắng mịn hoặc ngà; không màu, không mùi Thực tế không tan trong nước, trong acetone, trong ethanol khan, trong toluen, trong acid loãng và trong 50 g/l dung dịch NaOH

Cellulose vi tinh thể là một tá dược được sử dụng rộng rãi, một chất trơ được

sử dụng trong nhiều công thức viên thuốc Là một chất xơ không hòa tan, cellulose

vi tinh thể không bị hấp thụ vào máu, vì vậy nó không gây ngộ độc khi uống

Là tá dược độn đa năng dùng ngày càng nhiều, nhất là trong viên nén dập thẳng, do có nhiều ưu điểm như: có độ trơn chảy tốt, chịu nén tốt và làm viên dễ rã Trên thị trường có nhiều loại cellulose vi tinh thể dùng làm tá dược với tên gọi thương mại khác nhau: Avicel, Emcocell, Paronen… trong đó hay dùng nhất là Avicel Hiện nay hai loại Avicel thường được dùng là PH 101 có kích thước hạt trung bình 50 µm và PH 102 có kích thước hạt 90 µm (Võ Xuân Minh và Nguyễn Văn Long, 2004)

Trong bào chế viên nén với phương pháp dập trực tiếp, Avicel giúp liên kết các thành phần, tăng độ chảy và cải thiện sự ổn định của thuốc Viên dập với Avicel

dễ đảm bảo độ bền cơ học, độ mài mòn thấp, không cần dùng lực nén cao Avicel

dễ tạo hạt, hạt dễ sấy khô, dược chất dùng ở liều thấp và chất màu dễ phân bố đều trong khối hạt và viên Đồng thời, Avicel làm cho viên rã nhanh do khả năng hút nước và trương nở mạnh, ở tỉ lệ 10 % trong viên đã thể hiện tính chất rã tốt; kết hợp vừa rã vừa dính

Magnesium stearate ở dạng bột màu trắng hoặc gần như trắng, rất mịn, bột nhẹ, nhờn khi sờ vào, thực tế không hòa tan trong nước và ethanol Magnesium

stearate không hòa tan trong nước, thường được xem là an toàn cho con người ở dưới mức 2500 mg/kg mỗi ngày

Magnesium stearate thường được sử dụng như một dung môi trong sản xuất thuốc viên y tế, viên nang và thuốc bột Nó có tính chất bôi trơn, ngăn chặn các thành phần dính vào thiết bị sản xuất trong khi nén bột thành viên rắn và là chất bôi trơn sử dụng thông dụng nhất Các nghiên cứu đã chỉ ra rằng magnesium stearate có thể ảnh hưởng đến thời gian hấp thu của hoạt chất trong thuốc viên, nhưng không làm giảm sinh khả dụng của các thành phần Đây là một phụ gia thực phẩm hoặc các tá dược dược phẩm quan trọng

2.3.4 Sodium starch glycolate

Hình 2.6 Công thức phân tử sodium starch glycolate (Medicines Complete, 2011)

Là tinh bột biến tính, tên thương mại là Primogel, Explotab Sodium starch glycolate (SSG) có màu trắng hoặc gần như trắng, mịn, bột chảy tự do, không mùi;

thực tế không hòa tan trong nước và methylene chloride

SSG là một dẫn xuất tinh bột, được sử dụng trong các ngành công nghiệp dược phẩm và thực phẩm Đây là tá dược gây rã viên rất nhanh do khả năng trương

nở mạnh trong nước (tăng thể tích 2 – 3 lần so với khi chưa hút nước), khả năng rã

ít bị ảnh hưởng bởi lực nén Tỉ lệ thường dùng 2 - 6 %

Tại Nhật Bản, công nghiệp hóa chất đã sử dụng SSG trong sản xuất dầu gội đầu, kem và các sản phẩm khác của Nhật SSG là vô cùng ổn định và có thể duy trì tính chất của nó cho đến bốn năm nếu bảo quản ở nhiệt độ phòng

2.3.5 Light - anhydrous silicic acid

Tên thương mại: Aerosil

Aerosil dạng bột màu trắng, không mùi, không vị, siêu mịn và rất nhẹ nên có khả năng bám dính bề mặt hạt rất tốt, do đó tỉ lệ dùng thấp (0,1 – 0,5 %) Tác dụng chính là điều hòa sự chảy của bột hoặc hạt, ít ảnh hưởng đến khả năng giải phóng dược chất của viên Đây là tá dược trơn hay dùng nhất ở các nước

Độc tính động vật: ngộ độc cấp tính đường miệng với LD50 = 3160 mg/kg

2.4 Phương pháp điều chế viên nén

2.4 1 Phương pháp dập trực tiếp (dập thẳng)

Là phương pháp dập viên không qua giai đoạn xát hạt Sản xuất viên nén bằng phương pháp dập thẳng chỉ cần hai thiết bị căn bản là thiết bị trộn khô và máy dập viên So với viên được điều chế bằng phương pháp xát hạt ướt, tốc độ phóng thích dược chất của viên nén điều chế bằng phương pháp dập thẳng ít thay đổi theo thời gian bảo quản Phương pháp này cũng thích hợp cho các dược chất bị phân hủy bởi nhiệt (Hoàng Minh Châu, 2007)

2.4.2 Phương pháp xát hạt khô

Phương pháp xát hạt khô là phương pháp điều chế hạt bằng cách nén dược chất và tá dược thành viên tạm thời hoặc ép thành phiến, sau đó nghiền viên hoặc phiến để thu được hạt, thêm tá dược trơn bóng để dập thành viên Phương pháp xát hạt khô áp dụng cho dược chất dễ bị hỏng bởi ẩm hoặc nhiệt hay cả hai yếu tố này; ngoài ra cũng áp dụng trong trường hợp hàm lượng viên chứa dược chất cao khó áp dụng phương pháp dập trực tiếp

2.4 3 Phương pháp xát hạt ướt

Phương pháp xát hạt ướt có ưu điểm so với hai phương pháp dập thẳng và xát hạt khô về độ cứng, dược chất phân bố đồng đều, độ mài mòn và độ phân rã thường ổn định hơn nhưng lại cần nhiều thiết bị, diện tích, thời gian Trong sản xuất viên bằng phương pháp xát hạt ướt, sự liên kết giữa các tiểu phần rắn để tạo thành hạt kết tụ là do tác động của một pha lỏng gọi là tá dược dính lỏng

2.5 Một số yếu tố ảnh hưởng đến sinh khả dụng viên nén

Viên nén là dạng thuốc có sinh khả dụng ít ổn định nhất trong các dạng thuốc uống Có rất nhiều yếu tố về dược học (dược chất, thành phần công thức, kỹ thuật bào chế) và sinh học (đường dùng, cách dùng) ảnh hưởng đến sinh khả dụng của viên nén

2.5.1 Yếu tố dược học

Dược chất

Tính chất của dược chất có ảnh hưởng đến sự hòa tan và hấp thu là kiểu cấu trúc tinh thể hoặc vô định hình, dạng khan hoặc kết tinh, khả năng phân ly, kích thước tiểu phân, sự bền vững trong môi trường dịch thể…

Thành phần công thức và kỹ thật bào chế viên nén

Phương pháp sản xuất, thiết bị xát hạt và dập viên, lực nén ảnh hưởng đến cấu trúc viên Nếu vẫn đảm bảo tính xốp và độ xốp được phân bố đều sẽ giúp viên

dễ rã thành hạt mịn và hòa tan nhanh

2.5.2 Yếu tố sinh học

Ngoài những vấn đề chung của yếu tố sinh học, đường uống có ảnh hưởng phức tạp và đặc biệt đến sự hòa tan, hấp thu dược chất từ viên nén Các ảnh hưởng này xuất phát từ đặc điểm sinh lý của ống tiêu hóa như sự thay đổi pH từ dạ dày qua ruột, thời gian đẩy thuốc ra khỏi dạ dày, sự hiện diện của các men tiêu hóa, của hệ

vi sinh vật, nhu động dạ dày, ruột, sự chuyển hóa lần đầu qua ruột và gan, sự ảnh hưởng của thực phẩm… Các yếu tố này làm cho sinh khả dụng của viên nén dùng đường uống thường không cao, có thể thay đổi thất thường, tạo thành vấn đề cần dược quan tâm đặc biệt

Ngoài ra, cách dùng của từng loại viên nén và vị trí hấp thu của thuốc trong

hệ tiêu hóa cũng ảnh hưởng đến sinh khả dụng của thuốc Cụ thể, viên uống bằng cách nuốt có thể rã và tan ngay trong dạ dày hoặc chỉ tan trong ruột khi cần Dù rã tại dạ dày hay không thuốc cũng được hấp thu chủ yếu ở ruột non vào tĩnh mạch cửa, qua gan và bị chuyển hóa lần đầu trước khi vào hệ tuần hoàn Viên nén dùng uống phải chịu tác động của nhiều yếu tố sinh lý của hệ tuần hoàn và cả thức ăn khi cùng sử dụng

2.6 Một số viên nén có fenbendazole và praziquantel

Hiện nay, chúng tôi nhận thấy chưa có chế phẩm nào chứa fenbendazole và praziquantel được lưu hành trong nước Tuy nhiên, trên thế giới có vài sản phẩm chứa cả hai hoạt chất này Trong nước, hiện có một vài sản phẩm trị giun sán trên chó nhưng thành phần gồm có praziquantel và các dược chất khác

CANIQUANTEL ® PLUS

Hình 2.7 Chế phẩm Caniquantel®

plus (Fendigo, 2011) Thành phần: mỗi viên chứa praziquantel (50 mg) và fenbendazole (500 mg) Chỉ định: Trị giun tròn và sán dây trên chó

Liều dùng: 1 viên cho 10 kg thể trọng, dùng trong 3 ngày

Đóng gói: 6 viên hoặc 100 viên

Nhà phân phối: Fendigo (Bỉ)

BIO-RANTEL

Thành phần: viên 600 g có chứa praziquantel (25 mg), pyrantel (100 mg)

Công dụng: tẩy sạch các loại giun sán ký sinh trong ruột chó mèo ( giun đũa,