Khảo sát nồng độ glucagon like peptide 1 và một số yếu tố liên quan ở bệnh nhân đái tháo đường týp 2 chẩn đoán lần đầu ( Luận án tiến sĩ)

Khảo sát nồng độ glucagon like peptide 1 và một số yếu tố liên quan ở bệnh nhân đái tháo đường týp 2 chẩn đoán lần đầu ( Luận án tiến sĩ)Khảo sát nồng độ glucagon like peptide 1 và một số yếu tố liên quan ở bệnh nhân đái tháo đường týp 2 chẩn đoán lần đầu ( Luận án tiến sĩ)Khảo sát nồng độ glucagon like peptide 1 và một số yếu tố liên quan ở bệnh nhân đái tháo đường týp 2 chẩn đoán lần đầu ( Luận án tiến sĩ)

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ QUỐC PHÒNG

HỌC VIỆN QUÂN Y

LÊ ĐÌNH TUÂN

KHẢO SÁT NỒNG ĐỘ GLUCAGON - LIKE PEPTIDE - 1

VÀ MỘT SỐ YẾU TỐ LIÊN QUAN Ở BỆNH NHÂN

ĐÁI THÁO ĐƯỜNG TÝP 2 CHẨN ĐOÁN LẦN ĐẦU

LUẬN ÁN TIẾN SỸ Y HỌC

HÀ NỘI - 2018

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ QUỐC PHÒNG

HỌC VIỆN QUÂN Y

LÊ ĐÌNH TUÂN

KHẢO SÁT NỒNG ĐỘ GLUCAGON - LIKE PEPTIDE - 1

VÀ MỘT SỐ YẾU TỐ LIÊN QUAN Ở BỆNH NHÂN

ĐÁI THÁO ĐƯỜNG TÝP 2 CHẨN ĐOÁN LẦN ĐẦU

Chuyên ngành: Nội tiết

LỜI CAM ĐOAN

Tôi xin cam đoan đây là công trình nghiên cứu của tôi với sự hướng dẫn khoa học của tập thể cán bộ hướng dẫn

Các kết quả trong luận án là trung thực và được công bố một phần trong các bài báo khoa học Luận án chưa từng được công bố Nếu có điều gì sai tôi xin hoàn toàn chịu trách nhiệm

Tác giả

LÊ ĐÌNH TUÂN

LỜI CẢM ƠN

Với tấm lòng biết ơn sâu sắc nhất tôi xin được gửi tới toàn thể những Người bệnh đáng kính đã cùng hợp tác, cùng chia sẻ và nhiệt tình giúp đỡ tôi trong suốt quá trình làm việc để hoàn thành luận án này!

Tôi xin chân thành bày tỏ lời cảm ơn tới: Đảng ủy, Ban Giám đốc, Phòng Đào tạo Sau Đại học, Bộ môn Nội Tim mạch - Thận - Khớp - Nội tiết - Học viện Quân Y, tập thể cán bộ và nhân viên Khoa Vi Sinh Y học - Trung tâm Nghiên cứu ứng dụng Y Sinh Dược - Học viện Quân Y Đảng ủy, Ban Giám đốc, các Khoa lâm sàng, cận lâm sàng cùng toàn thể các Bác sỹ, Điều dưỡng và Kỹ thuật viên Bệnh viện Nội tiết Trung Ương Đảng ủy, Ban Giám hiệu và Bộ môn Nội trường Đại học Y Dược Thái Bình đã tạo mọi điều kiện thuận lợi và giúp đỡ tôi trong suốt quá trình học tập, nghiên cứu và hoàn thành luận án!

Bằng tất cả lòng kính trọng và sự biết ơn em xin gửi tới PGS TS Nguyễn Thị Phi Nga, PGS TS Trần Thị Thanh Hóa - những Cô giáo đã tận tình dạy dỗ, dìu dắt, trực tiếp hướng dẫn và chỉ bảo cho em như một người con trong quá trình học tập, nghiên cứu cho đến tận ngày hôm nay!

Em xin được bày tỏ lòng biết ơn tới PGS TS Nguyễn Oanh Oanh - Chủ nhiệm

Bộ môn Nội Tim - Thận - Khớp - Nội tiết Học viện Quân y, PGS TS Đoàn Văn Đệ - Nguyên Chủ nhiệm Bộ môn Nội Tim - Thận - Khớp - Nội tiết Học viện Quân y PGS TS

Vũ Xuân Nghĩa - Phó Chủ nhiệm Bộ môn Sinh Lý Bệnh - Học viện Quân y, BSCK2 Nguyễn Thị Hồ Lan - Trưởng khoa Nội Chung - Bệnh viện Nội tiết Trung Ương, PGS

TS Nguyễn Ngọc Chức - Bộ môn Nội - trường Đại học Y Dược Thái Bình đã đóng góp những ý kiến quý báu, cùng chia sẻ và giúp đỡ em trong suốt quá trình học tập!

Em xin được bày tỏ lòng biết ơn tới các Thầy, các Cô trong hội đồng chấm luận

án đã giành nhiều thời gian, công sức, tận tình chỉ bảo, giúp đỡ em trong quá trình hoàn thiện và bảo vệ luận án!

Tôi xin gửi lời cảm ơn tới bạn bè và đồng nghiệp đã luôn sát cánh bên tôi, giúp

đỡ tôi trong suốt quá trình học tập nghiên cứu để hoàn thành luận án!

Và sau cùng với tất cả tình yêu, lòng biết ơn sâu sắc nhất con xin gửi lời cảm

ơn tới Ông, Bà, người Mẹ kính yêu cùng những người thân trong gia đình đã luôn là chỗ dựa tinh thần và tạo động lực lớn để con vượt qua tất cả những khó khăn và thử thách, để con được trưởng thành như ngày hôm nay!

Hà Nội, Ngày 20 tháng 05 năm 2018

Lê Đình

MỤC LỤC

Trang

Trang phụ bìa

Lời cam đoan

Lời cảm ơn

Mục lục

Danh mục chữ, ký hiệu viết tắt trong luận án

Danh mục các bảng

Danh mục các biểu đồ

Danh mục các sơ đồ

Danh mục các ảnh

ĐẶT VẤN ĐỀ 1

CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN TÀI LIỆU 3

1.1 BỆNH ĐÁI THÁO ĐƯỜNG TÝP 2 3

1.1.1 Đại cương về bệnh đái tháo đường 3

1.1.2 Cơ chế bệnh sinh của bệnh đái tháo đường týp 2 6

1.1.3 Các biện pháp kiểm soát glucose máu ở người bệnh đái tháo đường týp 2 10

1.2 GLUCAGON - LIKE PEPTIDE - 1 14

1.2.1 Cấu trúc phân tử và nguồn gốc 14

1.2.2 Động học và nồng độ 15

1.2.3 Các yếu tố ảnh hưởng bài tiết glucagon - like peptide - 1 16

1.2.4 Tác dụng sinh học của glucagon - like peptide - 1 17

1.3 VAI TRÒ CỦA GLUCAGON-LIKE PEPTIDE-1 VỚI ĐÁI THÁO ĐƯỜNG TÝP 2 23

1.3.1 Vai trò của glucagon-like peptide-1 trong cơ chế bệnh sinh của bệnh đái tháo đường týp 2 23

1.3.2 Vai trò của glucagon-like peptide-1 trong biến chứng mạn tính của bệnh đái tháo đường týp 2 27

1.3.3 Vai trò của glucagon-like peptide-1 trong điều trị bệnh ĐTĐ týp 2 31

Trang

1.4 CÁC NGHIÊN CỨU TRONG NƯỚC VÀ NƯỚC NGOÀI LIÊN

QUAN TỚI GLUCAGON - LIKE PEPTIDE - 1 34

CHƯƠNG 2: ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 38

2.1 ĐỐI TƯỢNG NGHIÊN CỨU 38

2.1.1 Tiêu chuẩn chọn đối tượng nghiên cứu 38

2.1.2 Tiêu chuẩn loại khỏi nghiên cứu 39

2.2 PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 40

2.2.1 Thiết kế nghiên cứu 40

2.2.2 Nội dung và các biến số sử dụng trong nghiên cứu 41

2.3 PHƯƠNG TIỆN, KỸ THUẬT VÀ CÁC TIÊU CHUẨN SỬ DỤNG TRONG NGHIÊN CỨU 43

2.3.1 Cách xác định, tiêu chuẩn chẩn đoán các biến số về lâm sàng 43

2.3.2 Cách xác định, tiêu chuẩn chẩn đoán các biến số về xét nghiệm 46

2.3.3 Định lượng glucagon - like peptid - 1 và tiêu chuẩn đánh giá 51

2.3.4 Tiêu chuẩn xác định một số biến chứng bệnh đái tháo đường 53

2.3.5 Biện pháp điều trị, theo dõi nhóm người bệnh đái tháo đường týp 2 chẩn đoán lần đầu được điều trị bằng sitagliptin 55

SƠ ĐỒ THIẾT KẾ NGHIÊN CỨU 61

CHƯƠNG 3: KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 62

3.1 ĐẶC ĐIỂM CHUNG CỦA ĐỐI TƯỢNG NGHIÊN CỨU 62

3.1.1 Đặc điểm chung của các nhóm đối tượng nghiên cứu 62

3.1.2 Đặc điểm chung của nhóm người bệnh nghiên cứu 68

3.2 NỒNG ĐỘ GLUCAGON-LIKE PEPTIDE-1 VÀ MỐI LIÊN QUAN VỚI ĐẶC ĐIỂM LÂM SÀNG, XÉT NGHIỆM VÀ BIẾN CHỨNG MẠN TÍNH CỦA BỆNH NHÂN ĐÁI THÁO ĐƯỜNG TÝP 2 71

3.2.1 Nồng độ glucagon - like peptid -1 ở người bệnh đái tháo đường týp 2 71

3.2.2 Mối liên quan giữa nồng độ GLP-1 với một số chỉ số lâm sàng 73

Trang

3.2.3 Mối liên quan giữa nồng độ GLP-1 với glucose, HbA1c và lipd

máu 78

3.2.4 Mối liên quan giữa nồng độ GLP-1 với các chỉ số HOMA2 81

3.2.5 Mối liên quan giữa nồng độ GLP-1 với biến chứng mạn tính 83

3.3 SỰ THAY ĐỔI NỒNG ĐỘ GLUCAGON-LIKE PEPTIDE-1 SAU ĐIỀU TRỊ BẰNG SITAGLIPTIN 88

3.3.1 Sự thay đổi của một số chỉ số xét nghiệm sinh hóa và HOMA2 88

3.3.2 Sự thay đổi nồng độ glucagon - like peptid - 1 sau điều trị 90

CHƯƠNG 4: BÀN LUẬN 94

4 1 ĐẶC ĐIỂM CỦA ĐỐI TƯỢNG NGHIÊN CỨU 94

4.1.1 Đặc điểm về tuổi và giới 94

4.1.2 Đặc điểm về BMI, tăng huyết áp, tình trạng rối loạn lipid máu và hội chứng chuyển hóa 95

4.1.3 Đặc điểm về các chỉ số HOMA2 97

4.1.4 Đặc điểm về nồng độ glucose máu, HbA1c và phương pháp chẩn đoán đái tháo đường theo ADA 2015 99

4.1.5 Đặc điểm về biến chứng mạn tính 100

4.2 ĐẶC ĐIỂM VỀ NỒNG ĐỘ GLUCAGON - LIKE PEPTID - 1 101

4.2.1 Đặc điểm nồng độ glucagon-like peptid-1 ở người bình thường 101

4.2.2 So sánh nồng độ glucagon-like peptid-1 ở người bệnh đái tháo đường týp 2 chẩn đoán lần đầu với người bình thường 103

4.2.3 Đặc điểm nồng độ glucagon-like peptid-1 theo tiêu chí chẩn đoán đái tháo đường của nhóm người bệnh đái tháo đường týp 2 chẩn đoán lần đầu……….107

4.2.4 So sánh nồng độ glucagon-like peptid-1 ở người bệnh đái tháo đường týp 2 chẩn đoán lần đầu với người bệnh đã được điều trị 109

Trang

4.3 MỐI LIÊN QUAN GIỮA NỒNG ĐỘ GLUCAGON-LIKE

PEPTID-1 VỚI MỘT SỐ ĐẶC ĐIỂM LÂM SÀNG, CẬN

LÂM SÀNG VÀ BIẾN CHỨNG MẠN TÍNH CỦA BỆNH

NHÂN ĐÁI THÁO ĐƯỜNG TÝP 2 112 4.3.1 Liên quan giữa nồng độ glucagon-like peptid-1 với tuổi và giới 1124.3.2 Liên quan giữa nồng độ glucagon-like peptid-1 với BMI, tình

trạng béo bụng và hội chứng chuyển hóa 112 4.3.3 Liên quan giữa nồng độ glucagon-like peptid-1 với nồng độ

glucose máu khi đói và HbA1c 115 4.3.4 Liên quan giữa nồng độ glucagon-like peptid-1 với lipid máu và

các chỉ số HOMA2 117 4.3.5 Liên quan giữa nồng độ glucagon-like peptid-1 với biến chứng

mạn tính của bệnh đái tháo đường týp 2 120 4.4 SỰ THAY ĐỔI NỒNG ĐỘ GLUCAGON-LIKE PEPTID-1 Ở

BỆNH NHÂN ĐÁI THÁO ĐƯỜNG TÝP 2 SAU ĐIỀU TRỊ

SITAGLIPTIN 127 4.4.1 Sự thay đổi nồng độ GLP-1 sau điều trị bằng sitagliptin 127 4.4.2 Sự thay đổi nồng độ glucose máu và HbA1c và mối liên quan với

nồng độ GLP-1 sau điều trị 129 4.4.3 Sự thay đổi chức năng tế bào beta, kháng insulin và mối liên quan

với nồng độ GLP-1 sau điều trị 131 4.4.4 Sự thay đổi các thành phần lipid máu và mối liên quan với nồng

độ GLP-1 sau điều trị 133 KẾT LUẬN 134 KIẾN NGHỊ 136 DANH MỤC CÁC CÔNG TRÌNH CÔNG BỐ KẾT QUẢ NGHIÊN

CỨU CỦA ĐỀ TÀI LUẬN ÁN

TÀI LIỆU THAM KHẢO

PHỤ LỤC

DANH MỤC CÁC CHỮ, KÝ HIỆU VIẾT TẮT TRONG LUẬN ÁN

TT Phần viết tắt Phần viết đầy đủ

(Phương pháp miễn dịch gắn enzym)

(Cục Quản lý Thực phẩm và Dược phẩm Hoa Kỳ)

18 HDL-C Hight density lipoprotein-cholesterol

(Lipoprotein-cholesterol trọng lượng phân tử cao)

(Mô hình đánh giá kháng insulin, độ nhạy insulin và chức năng tế bào beta)

TT Phần viết tắt Phần viết đầy đủ

20 HOMA-B Chỉ số chức năng tế bào beta

21 HOMA-S Chỉ số độ nhạy insulin

22 HOMA-IR Chỉ số kháng insulin

23 IDF International Diabestes Federation

(Liên đoàn Đái tháo đường Quốc tế)

25 ICAM-1 Intercellular adhesion molecule - 1

(Phân tử kết dính nội bào - 1)

Endocrinologists/American College Endocrinology (Hiệp hội các Chuyên gia Nội tiết Lâm sàng Mỹ/Ngành Nội tiết học tại các trường Đại học Mỹ)

27 ACAT-1 Acetyl-coenzyme A Cholesterol Acyltransferase

(Hiệp hội Đái tháo đường Hoa Kỳ)

29 AMPc Cyclic Adenosine Monophosphate (AMP vòng)

30 BMI Body Mass Index (Chỉ số khối cơ thể)

31 Camp - GEF II Camp - regulated guanime nucleotide exchange

factor II

(Các phân tử protein gắn kết)

33 DPP-4 Dipeptidyl peptidase - 4

34 GLP-1 Glucagon - like peptide - 1

35 GLP-1R Glucagon - like peptide - 1 receptor

36 GIP Glucose - dependent insulinotroic polypeptide

37 GLUT Glucose transporter (Yếu tố vận chuyển glucose)

38 LDL-C Low density lipoprotein - cholesterol

(Lipoprotein - cholesterol trọng lượng phân tử thấp)

TT Phần viết tắt Phần viết đầy đủ

41 MCP-1 Monocyte chemo - attractant protein - 1

(Các phân tử oxy hoạt hóa)

43 iSGLT2 Sodium - Glucose co Transpoter 2 inhibitor

(Thuốc ức chế đồng vận chuyển Natri - Glucose)

45 UKPDS United Kingdom Prospective Diabetes Study

(Nghiên cứu dự báo Đái tháo đường của Anh)

46 WHO World Health Oganization (Tổ chức Y tế thế giới)

47 WDF World Diabestes Finance (Qũy ĐTĐ thế giới)

2.1 Bảng đánh giá BMI theo tiêu chuẩn phân loại của hiệp hội đái

tháo đường châu Á - Thái Bình Dương 2000

45

2.2 Phân loại tăng huyết áp dựa vào tiêu chuẩn của Hội tăng

Huyết áp và Tim mạch châu Âu (2013)

46

2.3 Chẩn đoán rối loạn lipid máu theo hướng dẫn của Bộ Y tế

Việt Nam 2014

50

2.4 Tiêu chuẩn đánh giá kiểm soát đa yếu tố của BN ĐTĐ týp 2

của Hội Nội tiết và ĐTĐ của Việt Nam năm 2009

58

3.2 Đặc điểm về BMI của 3 nhóm theo Hiệp hội Đái tháo đường

châu Á - Thái Bình Dương 2000

63

3.3 Đặc điểm về béo bụng và tỷ lệ vòng bụng/vòng mông theo

Hiệp hội Đái tháo đường Đông Nam Á

đường týp 2 và hội chứng chuyển hóa theo IDF

68

Bảng Tên bảng Trang

3.9 Đặc điểm cách chẩn đoán đái tháo đường bằng các tiêu chuẩn

chẩn đoán của ADA - 2015 ở nhóm nghiên cứu

3.13 So sánh giá trị trung bình glucagon-like peptid-1 khi đói của

các đối tượng nghiên cứu

71

3.14 So sánh giá trị trung bình GLP-1 khi đói và sau 2 giờ uống 75

gam glucose của nhóm nghiên cứu và nhóm chứng thường

72

3.15 Tỷ lệ sự thay đổi nồng độ GLP-1 ở nhóm nghiên cứu 72 3.16 So sánh nồng độ trung bình của GLP-1 khi đói ở các nhóm

người bệnh được chẩn đoán đái tháo đường bằng các tiêu

chuẩn chẩn đoán của ADA - 2015

3.20 Liên quan giữa nồng độ GLP-1 khi đói với VB và tỷ lệ

VB/VM

76

3.21 Liên quan giữa nồng độ GLP-1 khi đói với HCCH và số yếu

tố nguy cơ đái tháo đường trên một người bệnh

77

3.22 Liên quan giữa nồng độ GLP-1 khi đói với các mức glucose

máu khi đói, sau ăn 2 giờ và HbA1c

78

Bảng Tên bảng Trang

3.23 Tương quan hồi quy đa biến xác định liên quan giữa nồng độ

glucose máu khi đói với insulin, HbA1c, HOMA-IR, cân nặng

và nồng độ GLP-1 máu khi đói

79

3.24 Liên quan giữa nồng độ GLP-1 với glucose máu ở cùng thời điểm

sau 2 giờ uống 75 gam glucose của nhóm nghiên cứu

80

3.25 Liên quan giữa nồng độ GLP-1 khi đói với các thành phần

lipid máu

80

3.26 Tương quan giữa nồng độ GLP-1 khi đói với các chỉ số

HOMA2 của 3 nhóm nghiên cứu

3.29 Tương quan hồi quy đa biến logistic xác định liên quan giữa

vữa xơ động mạch đùi với nồng độ GLP-1 máu khi đói,

cholesterol, triglycerid, CRPhs và MAU

84

3.30 Tương quan hồi quy đa biến logistics xác định liên quan giữa

nồng độ GLP-1 khi đói, BMI, chỉ số HOMA-IR và nồng độ

glucose máu khi đói với biến chứng mắt

85

3.31 Mối liên quan giữa nồng độ GLP-1 với macroalbumin niệu và biến

chứng thận

86

3.32 Tương quan hồi qui logistics đa biến giữa CRPhs, nồng độ

GLP-1 khi đói, glucose máu khi đói, BMI và tuổi với MAU

87

3.33 Tương quan hồi qui logistics đa biến giữa microalbumin niệu,

nồng độ GLP-1 khi đói, HbA1c và triglycerid với biến chứng

thần kinh ngoại vi

87

Bảng Tên bảng Trang

3.34 Sự thay đổi của nồng độ một số thông số trước và sau điều trị 88 3.35 Sự thay đổi của các chỉ số HOMA2 trước và sau điều trị 89 3.36 Sự thay đổi của nồng độ trung bình và tỷ lệ giảm glucagon -

like peptid - 1 khi đói trước và sau điều trị

90

3.37 So sánh giá trị trung bình glucagon - like peptid - 1 khi đói

của các nhóm chứng với nhóm sau điều trị

90

3.38 Nồng độ trung bình, tỉ lệ giảm GLP-1 khi đói của người bệnh

theo các mức kiểm soát HbA1c và glucose máu khi đói sau

điều trị

91

3.39 Nồng độ trung bình, tỉ lệ giảm GLP-1 khi đói của người bệnh

theo các mức chỉ số HOMA2 sau điều trị

92

3.40 Nồng độ trung bình, tỉ lệ giảm GLP-1 khi đói của người bệnh

theo các mức kiểm soát các thành phần lipid máu sau điều trị

93

DANH MỤC CÁC BIỂU ĐỒ

3.2 Tỷ lệ giảm chỉ số HOMA-B, HOMA-S và tăng chỉ số HOMA-IR 70 3.3 So sánh tỷ lệ giảm nồng độ GLP-1 khi đói ở các nhóm người

bệnh được chẩn đoán đái tháo đường bằng các tiêu chuẩn chẩn

đoán của ADA - 2015

3.6 Tương quan giữa GLP-1 khi đói và chỉ số kháng insulin

(HOMA2-IR) ở nhóm nghiên cứu

82

3.7 Tương quan giữa GLP-1 khi đói với chỉ số độ nhạy insulin

(HOMA2-S) ở nhóm BN nghiên cứu

82

3.8 Tương quan giữa GLP-1 khi đói và bề dày thành sau thất trái thời

kỳ tâm trương

84

3.9 Tương quan giữa GLP-1 khi đói và bề dày thất phải 85

3.11 Tỷ lệ người bệnh đạt mục tiêu sau điều trị của các chỉ số 88 3.12 Sự thay đổi tỷ lệ người bệnh giảm chức năng tế bào beta, giảm độ

nhạy insulin và kháng insulin trước và sau điều trị

89

3.13 Sự thay đổi nồng độ trung bình của GLP-1, HbA1c và glucose

máu khi đói trước và sau điều trị

91

3.14 Sự thay đổi tỷ lệ người bệnh giảm chức năng tế bào beta, giảm độ

nhạy insulin và kháng insulin trước và sau điều trị

93

DANH MỤC CÁC SƠ ĐỒ

1.1 Hoạt động của GLP-1 dẫn đến sự bài tiết insulin ở tế

4.1 Mối liên quan giữa sự giảm GLP-1 với tăng glucose

máu ở ở người bệnh đái tháo đường týp 2

119

4.2 Mối liên quan giữa GLP-1 với các biến chứng mạn tính

của bệnh đái tháo đường týp 2

126

DANH MỤC CÁC HÌNH ẢNH

1.2 Hiệu ứng incretin ở người bệnh đái tháo đường týp 2 23

1

ĐẶT VẤN ĐỀ

Đái tháo đường là bệnh nội tiết chuyển hóa mạn tính, tỉ lệ bệnh tăng rất nhanh trên toàn thế giới Theo thống kê của Liên đoàn Đái tháo đường quốc tế IDF ước tính năm 2015 trên thế giới có khoảng 415 triệu người mắc bệnh đái tháo đường (độ tuổi mắc từ 20 - 79 tuổi) [1] Tại Việt Nam theo điều tra trên qui mô toàn quốc của Bệnh viện Nội tiết Trung ương năm 2012 tỉ lệ bệnh đái tháo đường là 5,42% [2] Đái tháo đường không được kiểm soát tốt sẽ gây ra nhiều biến chứng như biến chứng mạch máu lớn, mạch máu nhỏ, biến chứng thần kinh và nhiễm khuẩn, ảnh hưởng xấu đến chất lượng cuộc sống của người bệnh

Từ nhiều thập niên qua người ta đã biết rằng glucose dùng qua đường uống sẽ kích thích tiết insulin nhiều hơn so với truyền glucose bằng đường tĩnh mạch cùng liều lượng Sự khác nhau trong khả năng tác dụng này là do vai trò của incretin Incretin là những hormone dạng peptide, chúng được tiết vào máu chỉ vài phút sau khi thức ăn tác động vào niêm mạc ruột Ở người, các incretin chính bao gồm glucagon - like peptide - 1 và glucose - dependent insulinotroic polypeptide Glucagon - like peptide - 1 được tạo thành ở ruột non và đại tràng, nó kích thích tiết insulin phụ thuộc vào glucose, làm chậm vơi dạ dày, do đó làm chậm hấp thu tinh bột làm giảm glucose máu sau ăn, giảm sự ngon miệng Các nghiên cứu trên động vật còn cho thấy glucagon - like peptide - 1 còn có nhiều tác dụng có lợi khác như: kích thích tụy tái sinh

và tăng sinh, chống lại sự chết theo chương trình của tế bào β, chống xơ vữa mạch máu, bảo vệ thần kinh, bảo vệ tim [3], [4], [5], [6]… Từ những hiểu biết ngày càng sâu rộng về tác dụng của incretin, đặc biệt là những lợi ích trên người bệnh đái tháo đường týp 2, hiện nay trên thế giới đã đưa liệu pháp incretin như là một phương pháp mới, hiệu quả, nhiều tiềm năng trong kiểm soát glucose máu, đặc biệt là glucose máu sau ăn ở người bệnh đái tháo đường

2

týp 2 Có 2 phương pháp tiếp cận incretin với người bệnh đái tháo đường týp

2 đó là: dùng đồng vận thụ thể glucagon - like peptide - 1, tiêu biểu là thuốc Exendin - 4 thuốc được đưa vào lâm sàng sớm nhất được sử dụng tại Mỹ (2005) và Châu Âu (2006) Phương pháp thứ 2 là dùng ức chế men dipeptidyl peptidase - 4 - một enzyme giáng hóa glucagon - like peptide - 1, tiêu biểu là thuốc Sitagliptin được áp dụng đầu tiên trên lâm sàng vào năm 2006 ở Châu

Âu, [7], [8] Liệu pháp incretin trong điều trị người bệnh đái tháo đường týp 2 ngày càng phát triển trên thế giới, có hiệu quả tích cực trong kiểm soát glucose máu cũng như ngăn chặn biến chứng mạn tính

Ở Việt Nam, mặc dù liệu pháp incretin đã được áp dụng trên lâm sàng

từ vài năm nay, thuốc phổ biến được dùng để điều trị người bệnh đái tháo đường týp 2 là các thuốc thuộc nhóm ức chế dipeptidyl peptidase - 4, trong đó thuốc được sử dụng nhiều nhất là sitagliptin Tuy nhiên, kinh nghiệm sử dụng cũng như hiệu quả điều trị của nhóm này như thế nào còn ít nghiên cứu đề cập tới Ở người bệnh đái tháo đường týp 2, đặc biệt với người bệnh chẩn đoán lần đầu, nồng độ glucagon - like peptide - 1, cũng như mối liên quan của nó với lâm sàng, xét nghiệm, biến chứng mạn tính và ảnh hưởng của sitagliptin tới nồng độ glucagon - like peptide - 1 như thế nào cần được khảo sát và đánh giá để góp phần chẩn đoán, tiên lượng, theo dõi và điều trị người bệnh tốt

hơn Vì vậy, chúng tôi tiến hành đề tài: “Khảo sát nồng độ glucagon - like peptide - 1 và một số yếu tố liên quan ở bệnh nhân đái tháo đường týp 2 chẩn đoán lần đầu” với hai mục tiêu:

1 Khảo sát nồng độ glucagon - like peptide - 1 huyết thanh và mối liên quan với một số yếu tố (lâm sàng, xét nghiệm, chỉ số HOMA2 và biến chứng mạn tính) ở người bệnh đái tháo đường týp 2 chẩn đoán lần đầu

2 Nhận xét sự thay đổi nồng độ glucagon - like peptide - 1 sau điều trị bằng Sitagliptin đơn trị liệu ở người bệnh đái tháo đường týp 2 chẩn đoán lần đầu

3

CHƯƠNG 1 TỔNG QUAN TÀI LIỆU

1.1 BỆNH ĐÁI THÁO ĐƯỜNG TÝP 2

1.1.1 Đại cương về bệnh đái tháo đường

Đái tháo đường là “một nhóm bệnh chuyển hóa với đặc trưng tăng glucose máu Glucose máu gia tăng do sự tiết insulin bị thiếu hụt hoặc do insulin tác dụng kém hoặc do cả hai Tăng glucose máu mạn tính trong ĐTĐ dẫn đến những thương tổn, rối loạn chức năng và suy yếu nhiều cơ quan, đặc biệt là mắt, thận, thần kinh, tim và mạch máu” [1], [9], [10]

Vào những năm cuối thế kỷ 20 và những năm đầu thế kỷ 21, ĐTĐ là bệnh không lây phát triển nhanh nhất, là nguyên nhân gây tử vong đứng hàng thứ tư hoặc thứ năm ở các nước phát triển; bệnh cũng được xem là “đại dịch”

ở các nước đang phát triển Năm 2013, Hiệp hội ĐTĐ quốc tế IDF thống kê trên toàn thế giới có 382 triệu người mắc bệnh ĐTĐ [11], đến năm 2015, con

số này là 415 triệu người, chiếm 8,8% dân số toàn cầu ở độ tuổi 20 - 79 (trong

đó nam chiếm 215,2 triệu người, nữ chiếm 199,5 triệu người) Tỷ lệ NB rối loạn dung nạp glucose chiếm 6,7% dân số toàn cầu (318 triệu người) Dự kiến đến năm 2040 sẽ có 642 triệu người mắc bệnh ĐTĐ chiếm 10,4% dân số toàn cầu và 481 triệu người có rối loạn dung nạp glucose (chiếm 7,8%) [1]

Ở Việt Nam, theo nghiên cứu quốc gia năm 2002 - 2003, điều tra về tình hình bệnh ĐTĐ và yếu tố nguy cơ được tiến hành trên cả nước Tỷ lệ mắc ĐTĐ toàn quốc là 2,7%, tỷ lệ rối loạn dung nạp glucose là 13,8% [12] Theo tài liệu nghiên cứu mới nhất của Bệnh viện Nội tiết Trung ương điều tra dịch

tễ học về ĐTĐ năm 2012 thấy tỷ lệ ĐTĐ nói chung là 5,42%, tỷ lệ rối loạn dung nạp glucose máu là 13,68% [2] Như vậy, sau 9 năm tỷ lệ ĐTĐ đã tăng lên gấp hơn 2 lần so với năm 2003

4

1.1.1.1 Tiêu chuẩn chẩn đoán bệnh đái tháo đường

Năm 2015, ADA đưa ra tiêu chuẩn chẩn đoán ĐTĐ khi có 1 trong các tiêu chuẩn sau [13]:

- HbA1c ≥ 6,5%, được thực hiện ở phòng xét nghiệm đã được chuẩn hoá theo chương trình chuẩn hoá glycohemoglobin Quốc gia

- Glucose máu lúc đói ≥ 126 mg/dl (7 mmol/l) sau khi nhịn đói ít nhất 8 giờ, làm 2 lần cách biệt, lần thứ 2 cách lần thứ 1 từ 1 - 7 ngày

- Glucose máu bất kỳ ≥ 200 mg/dl (11,1 mmol/l), có triệu chứng của tăng glucose máu kinh điển hoặc tăng glucose máu cấp tính

- Glucose máu 2 giờ sau uống 75 gam glucose ≥ 200 mg/dl (11,1 mmol/l), thử nghiệm nên được đánh giá theo khuyến cáo của Tổ chức Y tế Thế giới, sử dụng 75 gam glucose khan hòa tan vào nước

Nếu trong trường hợp tăng glucose máu không rõ ràng các tiêu chí nên được thử nghiệm lại để chẩn đoán

Tại Việt Nam, hiện nay cũng đã sử sụng tiêu chuẩn HbA1c để chẩn đoán ĐTĐ, tuy nhiên, tùy thuộc vào điều kiện từng cơ sở y tế khác nhau vận dụng

1.1.1.2 Các yếu tố nguy cơ của bệnh đái tháo đường týp 2

- Có người thân gần nhất trong gia đình mắc bệnh ĐTĐ (cha, mẹ hoặc anh, chị, em ruột);

- Thừa cân, béo phì (ở người Châu Âu BMI ≥ 25 kg/m2, Châu Á BMI ≥

23 kg/m2);

- Ít vận động thể lực;

- Là thành viên của sắc dân có nguy cơ cao (Mỹ da đen, Mỹ La tinh,

Mỹ bản xứ, Mỹ gốc châu Á, dân đảo châu Á - Thái Bình Dương);

- Đã được chẩn đoán ĐTĐ thai kỳ hoặc cân nặng con lúc sinh > 4kg;

- Tăng huyết áp (khi HA tâm thu ≥ 140 mmHg và hoặc HA tâm trương

90 mmHg hoặc đang dùng liệu pháp để điều trị tăng HA);

- Phụ nữ có hội chứng buồng trứng đa nang;

1.1.1.3 Biến chứng mạn tính của bệnh đái tháo đường

Biến chứng mạn tính của bệnh ĐTĐ týp 2 có tính chất hệ thống trên toàn bộ các cơ quan tổ chức, tiến triển theo thời gian bị bệnh NB ĐTĐ týp 2

có thời gian phát hiện càng dài thì các biến chứng xuất hiện càng trầm trọng gây ra vòng xoắn bệnh lý phức tạp [10] Dựa theo tổn thương mạch máu của

NB ĐTĐ týp 2 người ta chia các biến chứng mạn tính thành:

Biến chứng mạch máu nhỏ: bệnh võng mạc mắt do ĐTĐ, bệnh thận do ĐTĐ, bệnh thần kinh ngoại vi do ĐTĐ

Biến chứng mạch máu lớn: bệnh mạch vành, bệnh mạch máu não, bệnh mạch máu ngoại vi

* Bệnh lý võng mạc mắt do đái tháo đường

Thuật ngữ bệnh võng mạc do ĐTĐ dùng để chỉ tất cả những thay đổi ở võng mạc xảy ra do ĐTĐ, được phân loại:

- Bệnh võng mạc không tăng sinh

- Bệnh võng mạc tiền tăng sinh

- Bệnh võng mạc tăng sinh [14], [15]

* Bệnh thận do đái tháo đường

Biểu hiện lâm sàng bệnh thận ở NB ĐTĐ gồm 4 giai đoạn:

- Giai đoạn tăng lọc cầu thận

- Giai đoạn microalbumin niệu dương tính (đạm niệu vi thể)

- Giai đoạn macroalbumin niệu (đạm niệu đại thể)

- Giai đoạn cuối: suy thận bắt buộc phải lọc máu hoặc ghép thận [10]

6

* Biến chứng thần kinh do đái tháo đường

- Viêm đa dây thần kinh

- Viêm đơn dây thần kinh

- Tổn thương thần kinh thực vật do ĐTĐ [16], [17], [18]

* Bệnh lý mạch máu lớn do đái tháo đường

- Bệnh lý mạch vành: đau thắt ngực, nhồi máu cơ tim, suy tim

- Bệnh mạch não, suy hệ động mạch đốt sống thân nền, tai biến mạch não thoảng qua, huyết khối gây nhồi máu não, xuất huyết não

- Bệnh mạch máu ngoại biên [10], [19]

* Các biến chứng khác:

Biến chứng bàn chân: loét nông không thâm nhập các mô ở sâu, loét

lan sâu đến gân xương hoặc khớp nặng có thể phải cắt cụt chi

Biến chứng xương khớp: bệnh lý bàn tay ở người trẻ tuổi: tay cứng

dần do co kéo da ở trên khớp, co cứng Dupuytren, bàn chân Charcot, viêm

quanh khớp vai, khớp háng, mất chất khoáng của xương…[9]

1.1.2 Cơ chế bệnh sinh của bệnh đái tháo đường týp 2

Cơ chế bệnh sinh của bệnh ĐTĐ týp 2 khá phức tạp bao gồm nhiều yếu tố đan xen với nhau Trong đó bao gồm các cơ chế cơ bản:

* Suy giảm chức năng tế bào beta

Nhiều nghiên cứu cho thấy tại thời điểm bệnh ĐTĐ týp 2 mới được chẩn đoán, chức năng tế bào beta chỉ còn khoảng 50% Ba cơ chế chính trong

sự suy giảm chức năng tế bào beta bao gồm rối loạn chức năng, rối loạn sự biệt hóa và sự chết theo chương trình của tế bào [20], [21], [22] Có rất nhiều yếu tố stress tế bào beta trong môi trường chuyển hóa quá tải hoặc kháng insulin tác động đến tế bào beta được tìm thấy ở NB ĐTĐ týp 2, tác dụng hiệp đồng của các yếu tố này đã thúc đẩy những rối loạn chức năng của tế bào [21], [23], [24], [25] Các yếu tố stress tế bào beta bao gồm:

+ Stress lưới nội nguyên sinh: làm rối loạn chức năng bài tiết tế bào

7

+ Stress oxi hóa và stress chuyển hóa: làm tăng sản xuất ROS nội bào + Các mảng Amyloid: gây ra sự giải phóng interleukin-1β từ các đại thực bào mới thúc đẩy các phản ứng viêm tại tiểu đảo tụy

+ Quá trình viêm: sự thâm nhiễm các tế bào viêm đại thực bào đã chuyển dạng tại tiểu đảo tụy, dẫn tới tổn thương tiểu đảo

+ Khiếm khuyết sự toàn vẹn của tiểu đảo tụy (Stress intergrity): sự truyền đạt thông tin liên hệ giữa các tế bào trong tiểu đảo bị phá vỡ một cách thầm lặng, dẫn đến sự điều hòa yếu trong việc tiết insulin và glucagon, làm giảm đáp ứng của tế bào với incretin

* Rối loạn tiết insuin

Trong bệnh ĐTĐ týp 2 các bất thường về bài tiết insulin bao gồm: bất thường về nhịp tiết, bất thường về động học, về số lượng và về chất lượng của insulin Hậu quả của suy giảm bài tiết insulin [9], [26]:

+ Ở gan: nồng độ insulin ở tĩnh mạch cửa thấp, không ức chế được các quá trình ly giải glycogen ở gan, sự sinh ceton và sự tân tạo glucose, không kích thích quá trình tổng hợp và dự trữ glycogen được

+ Ở cơ: thu nhận glucose của cơ vân giảm xuống, đồng thời insulin không làm tăng hoạt tính của glycogen synthetase (men tổng hợp glycogen)

và không ức chế được glycogen phosphorylase (men ly giải glycogen)

+ Ở mô mỡ: làm chậm quá trình vận chuyển glucose vào mô mỡ

+ Ở tụy: khi thiếu bài tiết insulin sau ăn, insulin sẽ không ức chế được

tế bào A gây giảm tiết glucagon, làm tăng tân tạo glucose và ly giải lycogen

+ Ở giai đoạn mới mắc bệnh ĐTĐ, tiếp theo pha giảm tiết là pha tăng tiết muộn của insulin để đưa glucose máu về bình thường Quá trình này càng kéo dài, khả năng làm việc của tế bào beta ngày càng suy kiệt, cuối cùng là suy giảm thực sự bài tiết insulin [22], [24]

Luận văn đầy đủ ở file:Luận văn Full