Chắc chắn là cuộc tranh cãi lớn nhất trong y học cấp cứu. Các bằng chứng cho (hoặc chống) dùng tiêu huyết khối rất quan trọng vì nó còn rất nhiều tranh cãi. Bạn hãy theo dõi những lập luận của cả hai bên. Vậy bệnh nhân của bạn sẽ như thế nào? Hãy theo dõi các nghiên cứu, điểm mạnh và yếu của chúng, bạn sẽ có thể tự quyết định xem bằng chứng nào thực sự cho
Trang 11 DÙNG TIÊU HUYẾT KHỐI CHO BỆNH NHÂN ĐỘT
QUỴ:
- CUỘC TRANH CÃI LỚN CỦA Y HỌC CẤP CỨU!
- Chắc chắn là cuộc tranh cãi lớn nhất trong y học cấp cứu
- Các bằng chứng cho (hoặc chống) dùng tiêu huyết khối rất quantrọng vì nó còn rất nhiều tranh cãi Bạn hãy theo dõi những lậpluận của cả hai bên Vậy bệnh nhân của bạn sẽ như thế nào? Hãytheo dõi các nghiên cứu, điểm mạnh và yếu của chúng, bạn sẽ cóthể tự quyết định xem bằng chứng nào thực sự cho thấy và hướngdẫn bạn quyết định tốt nhất cho bệnh nhân của bạn
Trang 2- Trước tiên, tôi xem lại các thử nghiệm ngẫu nhiên có đối chứng đangcân nhắc dùng tiêu huyết khối cho đột quỵ Tiếp theo là một cuộcthảo luận về những điều tôi nghĩ là rất quan trọng (Rất nhiều người
có thể muốn bỏ qua phần thảo luận này)
Trang 3Các nghiên cứu RCT (thử nghiệm lâm sàng ngẫu nhiên) chính
Đây là các RCT chính theo thứ tự thời gian.
MAST-Italy
Multicentre Acute Stroke Trial–Italy (MAST-I) Group.Randomised controlled trial of streptokinase, aspirin, and combination of both in treatment of acute ischaemic stroke Lancet (London, England) 1995; 346(8989):1509-14 PMID: 7491044
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/7491044
Đây là thử nghiệm ngẫu nhiên, đa trung tâm, mở và kiểm soát
- Bệnh nhân: 622 bệnh nhân đột quỵ người lớn trong vòng 6h khởiphát triệu chứng (Tổng cộng có 14.083 người được sàng lọc xácđịnh 622)
- Can thiệp: streptokinase 1,5 triệu đơn vị trong vòng 1 giờ (cóaspirin và không có aspirin)
- So sánh với số bệnh nhân không điều trị
Kết quả gần: Tử vong và tàn tật (thang điểm Rankin thay đổi 3-6)
Trang 4Nghiên cứu ECASS
Hacke W, Kaste M, Fieschi C Intravenous thrombolysis with recombinant
tissue plasminogen activator for acute hemispheric stroke The European Cooperative Acute Stroke Study (ECASS) JAMA 1995; 274(13):1017-
25 PMID: 7563451
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/7563451
Trang 5Đây là thử nghiệm đối chứng ngẫu nhiên, đa trung tâm, mù đôi, giảdược
- Bệnh nhân: 620 bệnh nhân người lớn (18-80 tuổi) đột quỵ từ trungbình đến nặng, không có thay đổi lớn trên CT trong vòng 6h kể từkhi khởi phát triệu chứng
- Can thiệp: rt-PA 1,1mg
- So sánh: giả dược
- Kết quả gần: Sự khác biệt là 15 điểm trên chỉ số Barthel ở thờiđiểm 90 ngày và điểm khác biệt 1 điểm trên thang điểm Rankinsửa đổi ngày thứ 90 giữa 2 nhóm (không cải thiện như chúng tathấy ở nghiên cứu khác)
- Có 17,4% bệnh nhân bị các vi phạm về giao thức, do đó các tác giảtập trung nhiều hơn vào phân tích theo mỗi giao thức (hoặc đối
Trang 6tượng đích) Tuy nhiên, không có lý do để nghĩ rằng các vi phạmgiao thức tương tự sẽ không xảy ra trong thế giới thực Họ đã xử lýthống kê mà tôi chưa thấy bao giờ.
NINDS 1
NINDS study group Tissue plasminogen activator for acute ischemic stroke.The
New England journal of medicine 1995; 333(24):1581-7 PMID: 7477192[free full text]http://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJM199512143332401
Một thử nghiệm ngẫu nhiên, mù đôi, giả dược có đối chứng
- Bệnh nhân: 291 bệnh nhân người lớn đột quỵ đánh giá rõ ràng trênthang điểm NIHSS trong vòng 3 giờ
- Can thiệp: t-Pa (0,9 mg / kg, 10% bolus và 90% trong 60 phút)
- Là kết quả của phần 1, họ đã đánh giá kết quả sau 3 tháng (phần2) Các kết quả tương tự đã thấy trong NINDS 2, được thảo luậndưới đây
Trang 7- Bệnh nhân: 333 bệnh nhân người lớn đột quỵ NIHSS thời gian khởiphát rõ ràng trong vòng 3h Để nói ngắn gọn, tôi sẽ không nói vềcác tiêu chuẩn loại trừ cho các nghiên cứu khác Tuy nhiên, nếubạn đang sử dụng tPa, việc sử dụng nó có lẽ nên theo dõi chặt chẽtheo protocol của nghiên cứu này Các tiêu chí loại trừ là:
• Đột qụy hoặc chấn thương sọ não nặng trong vòng 3 thángtrước
• Phẫu thuật lớn trong vòng 14 ngày
• Tiền sử ICH hoặc các triệu chứng gợi ý SAH
Trang 8• SBP> 185mmHg hoặc DBP> 110mmHg; Hoặc đang điều trịtích cực để giảm BP xuống mức giới hạn cụ thể
• Cải thiện nhanh hoặc triệu chứng nhẹ
• Các triệu chứng gợi ý SAH
• GI hoặc GU chảy máu trong vòng 21 ngày
• Có chọc xâm lấn động mạch trong vòng 7 ngày
• Co giật khi khởi phát co giật
• Dùng chống đông hoặc antithrombotic trong vòng 48 giờtrước khi khởi phát đột quỵ
• aPPT / PT tăng cao hoặc tiểu cầu <100k
Trang 9- Không có sự khác biệt đáng kể về tỷ lệ tử vong giữa các nhóm(17% với t-PA và 21% với giả dược, p = 0,30).
- Xuất huyết có triệu chứng tăng từ 1% lên 7%
Trang 10Bình luận
- Không phải hình thức tốt khi chia 4 loại như vậy Bạn phải điềuchỉnh số liệu thống kê để so sánh, nhưng ít nhất chúng phải đềunhất quán trong nghiên cứu này
- Trong các dữ liệu trình bày trong nghiên cứu, hai nhóm trông giốngnhư chúng đã được kết hợp khá đẹp khi bắt đầu thử nghiệm Khinhìn vào sự phân bố đột quỵ, nhóm giả dược có tỉ lệ nặng lên đáng
kể (NIHSS> 20) và ít đột quỵ nhẹ (NIHSS 0-5) Mức độ nghiêmtrọng của triệu chứng đột quỵ ban đầu (hoặc NIHSS) là yếu tốquyết định lớn nhất cho kết cục cuối cùng của đột quỵ, do đó, bất
kỳ sự khác biệt nào về mức độ nghiêm trọng đột quỵ ban đầu cóthể làm giảm đáng kể kết quả của 1 thử nghiệm
- Trong NINDS 1, họ báo cáo kết quả về mức độ cải thiện khi bệnhbắt đầu NINDS 2 chỉ báo cáo dữ liệu của họ về thời điểm kết thúc.Không rõ tại sao họ lại chọn cách tiếp cận khác nhau giữa hai thửnghiệm và họ không trình bày dữ liệu về cải tiến trong NINDS 2
- Họ chia kết quả theo 1 nhóm 0-90 phút và 1 nhóm 90-180 phút
Trang 11Không có sự khác biệt giữa hai nhóm này Họ đề xuất dùng tPAcàng sớm càng tốt nhưng quan trọng là đừng vội vã Đột quỵkhông dễ chẩn đoán như STEMI và chúng ta phải thực sự chắcchắn rằng chúng ta không dùng tPA cho bệnh nhân không đột quy
https://emcrit.org/pulmcrit/fragility-index-ninds/
acute-stroke/
Trang 12• Một trong những nguyên nhân phải dừng sớm nghiên cứu vì vềmặt kỹ thuật, không có sự khác biệt về thống kê ở thời điểm 6tháng, nhưng tỷ lệ tử vong tăng lên 9% là điều rất quan trọngcần chú ý
Trang 13Donnan GA, Davis SM, Chambers BR Streptokinase for acute ischemic stroke with relationship to time of administration: Australian Streptokinase (ASK) Trial Study Group JAMA 1996; 276(12):961-6 PMID: 8805730
• Không có sự khác biệt về tử vong hoặc di chứng tàn tật sau 3tháng (nguy cơ tương đối với điều trị 1,08; KTC 95% 0,74-1,58.)
• Tăng tỷ lệ xuất huyết nội sọ đáng kể (13,2% với streptokinase
so với 3% với giả dược, p <0,01) Cũng có sự gia tăng hạ huyết
áp (33% so với 6%) và sốc phản vệ (2 vs 0%) với điều trị
• Xét về kết quả xa, họ lưu ý kết quả tốt hơn ở nhóm bệnh nhânđược điều trị trong vòng 3h nhưng sự khác biệt không đáng kể
Trang 15ECASS II
Hacke W, Kaste M, Fieschi C Randomised double-blind placebo-controlled trial of thrombolytic therapy with intravenous alteplase in acute ischaemic stroke (ECASS II) Second European-Australasian Acute Stroke Study Investigators Lancet (London, England) 1998; 352(9136):1245-
• Can thiệp: t-PA (0.9mg / kg)
• So sánh: giả dược
Trang 16• Kết quả gần: Tỷ lệ bệnh nhân có kết quả tốt (điểm số 0-1 trênthang điểm Rankin sửa đổi) (Thử nghiệm này được bắt đầu sauNINDS và đã có một phân nhóm được xác định trước từ 0-3giờ.)
Các kết quả
• Không có sự khác biệt trong kết quả gần 40% bệnh nhân cókết quả tốt với t-pa so với 37% với giả dược
• Không có khác biệt về tỷ lệ tử vong (11% ở cả hai nhóm)
• Có sự gia tăng xuất huyết nội sọ nặng (11,8% so với 3,1%)
• Trong nhóm 0-3 giờ, không có lợi trong kết quả gần (34% với
t-Pa so với 29% với giả dược, p = 0.28)
• Trong nhóm 0-3 giờ, tỷ lệ tử vong cao hơn khi dùng t-PA (14%
Trang 17triệu chứng, và có thể là ở những bệnh nhân được lựa chọn và ởcác trung tâm có kinh nghiệm.
- Trong thử nghiệm này, họ đặc biệt đề cập đến việc các nhà nghiêncứu cố gắng che giấu xét nghiệm đông máu điều duy nhất màdường như thay đổi giữa các nhóm là một vài 2s trở thành 3s theothang điểm Rankin sửa đổi 2 điểm là "khuyết tật nhẹ; Không thểthực hiện được tất cả các hoạt động trước đây, nhưng có thể tựchăm sóc mình mà không cần sự trợ giúp " Điểm số 3 là" đòi hỏi
sự trợ giúp, nhưng có thể đi mà không cần sự trợ giúp "Sự khácbiệt giữa" không thể thực hiện được tất cả các hoạt động trước đây
" " trợ giúp" là rất tinh tế, vì vậy bạn có thể tưởng tượng rằng đánhgiá chủ quan có thể ảnh hưởng đến những con số
ATLANTIS B
Clark WM, Wissman S, Albers GW, Jhamandas JH, Madden KP, Hamilton S Recombinant tissue-type plasminogen activator (Alteplase) for ischemic stroke 3 to 5 hours after symptom onset The ATLANTIS Study: a randomized controlled trial Alteplase Thrombolysis for Acute Noninterventional Therapy in Ischemic Stroke JAMA 1999; 282(21):2019-26 PMID: 10591384
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/10591384
- Một thử nghiệm ngẫu nhiên có đối chứng ở nhiều trung tâm, giả
Trang 18dược, mù đôi, ngẫu nhiên
• Bệnh nhân: 613 bệnh nhân đột quỵ thiếu máu cục bộ trongvòng 3-5 giờ sau khi khởi phát triệu chứng
• Can thiệp: rt-PA 0.9mg / kg
• Tỷ lệ tử vong không khác biệt về mặt thống kê, nhưng cao hơn
so với t-PA (11,0% so với 6,9%, p = 0,09)
• Tăng xuất huyết nội sọ có triệu chứng (6,7% so với 1,3%, p
<0,001)
Bình luận
- Thử nghiệm này ban đầu được thiết kế để xem khung thời gian 0-6giờ Nó đã được dừng lại sớm vì có những lo ngại về an toàn trongkhoảng thời gian 5-6 giờ, và vì vậy đã chuyển thành thử nghiêmtrong 0-5 giờ (Các bệnh nhân tham gia thời điểm này được coi là 1thử nghiệm riêng biệt "ATLANTIS A".) Sau đó nó đã được ngừng lạikhi NINDS xuất hiện, và họ quyết định để dừng lại chọn bệnh nhântrong khoảng thời gian 0-3 giờ Họ cũng thêm nhiều trung tâm vàothời điểm đó Cuối cùng, một phần trong thay đổi tiêu chuẩn chọngồm tiêu chuẩn CT dựa trên thử nghiệm ECASS 1
- Quan trọng hơn tất cả các thay đổi về tiêu chuẩn chọn, họ đã dừngnghiên cứu sớm vì nó không đáp ứng được bất cứ tiêu chuẩn antoàn nào Điều đáng nghi ngờ nhất là nghiên cứu được tài trợ bởingành công nghiệp (Genetech không chỉ hỗ trợ cho thử nghiệm,
mà còn chịu trách nhiệm về việc quản lý và phân tích dữ liệu) Sựgia tăng đáng kể về mặt lâm sàng có thể không đạt được ý nghĩathống kê
- Tôi cần bình luận về những cuộc thảo luận điên rồ điên cuồng trong
Trang 19các bài báo này một lần nữa Họ nhận định: "Không có sự khác biệtđáng kể về tỷ lệ tử vong giữa các nhóm, mặc dù xu hướng tăng tỷ
lệ tử vong sau 90 ngày không thấy trong nghiên cứu NINDS" Mộtnhắc nhở, số tử vong ở NINDS là 17% với t-PA và 21% với giả dược,
p = 0,30 Thử nghiệm này có sự khác biệt tuyệt đối giống nhau(nhưng bây giờ kết quả dùng t-Pa xấu hơn) và giá trị thấp hơn Làmthế nào bạn có thể gọi sự khác biệt với NINDS là một xu hướng vàchỉ đơn giản là bỏ qua xu hướng ngược lại ở đây ?!
ATLANTIS A
Clark WM, Albers GW, Madden KP, Hamilton S The rtPA (alteplase) 0- to 6-hour acute stroke trial, part A (A0276g) : results of a double-blind, placebo-controlled, multicenter study Thromblytic therapy in acute ischemic stroke study investigators Stroke 2000; 31(4):811-6 PMID: 10753980 [free full text]
http://stroke.ahajournals.org/content/31/4/811.long
- Một thử nghiệm ngẫu nhiên đối chứng ở nhiều trung tâm, giả dược,
mù đôi, ngẫu nhiên
• Bệnh nhân: 142 bệnh nhân đột quỵ trong vòng 6h khởi pháttriệu chứng
• Can thiệp: rt-PA 0.9mg / kg
• So sánh: giả dược
• Kết quả gần: 3 loại: giảm từ 4 điểm trở lên NIHSS trong 24 giờ
và 30 ngày, cũng như nhồi máu sau 30 ngày
Các kết quả
• Có sự cải thiện đáng kể về mặt thống kê ở 24 giờ (21% giảdược có sự cải thiện 4 hoặc nhiều hơn trên NIHSS so với 40%với t-Pa, p = 0.02)
• Tuy nhiên, đến 30 ngày kết quả là ngược lại, với 75% nhóm giảdược và chỉ 60% các nhóm t-PA cải thiện 4 hoặc nhiều hơnNIHSS (p = 0,05)
• Tử vong cao hơn nhiều với t-Pa (25% so với 7%, p <0,01)
• Xuất huyết nội sọ cao hơn với tPA(11% so với 0%, P <0,01)
Trang 20• Vào thời điểm 90 ngày, điểm trung bình của Rankin là 2 ở nhómdùng giả dược và 5 ở nhóm t-Pa - khác biệt lớn hơn nhiều so vớibất cứ nghiên cứu nào khác (p = 0,05).
DIAS 2
Hacke W, Furlan AJ, Al-Rawi Y Intravenous desmoteplase in patients with acute ischaemic stroke selected by MRI perfusion- diffusion weighted imaging or perfusion CT (DIAS-2): a prospective, randomised, double-blind, placebo-controlled study The Lancet Neurology 2009; 8(2):141-50 PMID: 19097942[free full text]
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19097942
- Một thử nghiệm ngẫu nhiên đối chứng ở nhiều trung tâm, giả dược,
mù đôi, ngẫu nhiên
• Bệnh nhân: 193 bệnh nhân đột quỵ(18-85 tuổi) (NIHSS 4-24) vànhu mô có khả năng hồi phục ít nhất 20% trên CT hoặc MRI,xuất hiện trong vòng 3-9 giờ sau khi khởi phát triệu chứng
• Can thiệp: Desmoteplase 90 mcg / mk hoặc desmoteplase 125mcg / kg
• So sánh: giả dược
• Kết quả gần: đánh giá lâm sàng sau 90 ngày, được xác địnhbằng sự kết hợp của việc cải thiện 8 hoặc nhiều hơn trên NIHSShoặc NIHSS ≤ 1, điểm Rankin đã sửa đổi 0-2 và chỉ số Barthel75-100
Các kết quả
• 63% bệnh nhân được điều trị từ 6-9 giờ
• Không có sự khác biệt về kết quả gần giữa 3 nhóm
• Tỷ lệ tử vong sau 90 ngày là 6% với giả dược, 5% với 90 mcg /
kg và 21% với 125 mcg / kg
• Xuất huyết trầm trọng xảy ra ở 3,5% nhóm 90 mcg / kg, 4,5%nhóm 125 mcg / kg, và 0% với giả dược Tỷ lệ xuất huyết cótriệu chứng sử dụng các chỉ tiêu NINDS là 8% với 90 mcg / kg,10,6% với 125 mcg / kg, và 14,3% với giả dược)
Bình luận
- Desmoteplase về mặt lý thuyết là một thuốc tiêu huyết khối cấp
Trang 21độ cao vì đặc hiệu fibrin cao, không có hoạt tính beta-amyloid vàkhông độc cho thần kinh Mặc dù thất bại ở đây trong khung thờigian 3-9 giờ, có vẻ như họ đã không kiểm tra nó trong khoảng thờigian 0-3 giờ.
ECASS III
Hacke W, Kaste M, Bluhmki E Thrombolysis with alteplase 3 to 4.5 hours after acute ischemic stroke The New England journal of medicine 2008; 359(13):1317-29 PMID: 18815396 [free full text]
http://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa0804656
- Một thử nghiệm ngẫu nhiên đối chứng ở nhiều trung tâm, giả dược,
mù đôi, ngẫu nhiên
• Bệnh nhân: 821 bệnh nhân đột qụy (18-80 tuổi) dùng tPA trong3-4h sau khởi phát triệu chứng (có thể kéo dài 3-4,5h) Họ loạitrừ bệnh nhân có NIHSS> 25
• Can thiệp: t-Pa 0.9mg.kg
• Tử vong không thay đổi: 7,7% với t-Pa và 8,4% với giả dược, p
= 0,68
• Triệu chứng xuất huyết cao hơn Theo định nghĩa của họ 2,4%
so với 0,2%, p = 0,008 Theo định nghĩa của NINDS, 7,9% sovới 3,5%
Bình luận
Trang 22• Nhóm giả dược bắt đầu với điểm NIHSS cao hơn về mặt thống
kê (và điểm cao hơn cũng có ý nghĩa lâm sàng) Sự mất cânbằng này có thể đã ảnh hưởng đến kết quả cuối cùng
• Họ đã thay đổi định nghĩa xuất huyết nội sọ có triệu chứng của
họ để bao gồm một thành phần chủ quan: xuất huyết đã đượcxác định là "nguyên nhân nổi bật" của suy thoái thần kinh Tuynhiên, chúng tôi biết trong những nghiên cứu này sẽ có nhiềuhuyết hơn ở nhớm t-Pa Vì bất cứ tiêu chí nào làm giảm tỷ lệchảy máu sẽ làm cho nghiên cứu ủng hộ dùng tiêu huyết khối
5/abstract
http://www.thelancet.com/journals/lancet/article/PIIS0140-6736(12)60768 Một thử nghiệm đa trung tâm mở, ngẫu nhiên, có kiểm soát
• Bệnh nhân: 3035 bệnh nhân đột quỵ cấp trong vòng 6h saukhởi phát triệu chứng Bệnh nhân bị loại trừ nếu họ "có dấuhiệu rõ ràng" chống chỉ định với t-Pa Sau đó, chỉ khi cả bác sĩ
và bệnh nhân nghĩ rằng việc điều trị là "đầy hứa hẹn, nhưngkhông được chứng minh" thì bệnh nhân sẽ được tham gia 53%bệnh nhân trên 80 tuổi
• Can thiệp: t-Pa 0.9mg / kg
• So sánh: chăm sóc thông thường
• Kết quả gần: Tỷ lệ bệnh nhân sống và không phụ thuộc lúc 6tháng (sử dụng thang điểm tàn tật của Oxford là 0-2)
Các kết quả
• Không có sự khác biệt trong kết quả gần: 35% nhóm giả dược
và 37% nhóm tPa sống và hoạt động độc lập ở thời điểm 6tháng, OR 1,06, KTC 95% 0.92-1.24, p = 0.41)