Amiodarone trong điều trị và phòng ngừa rung thất và nhịp nhanh thất

Chế phẩm uống 200 mg / viên đã được Cục Quản lý Thực phẩm và Dược phẩm FDA chấp thuận sử dụng ở Mỹ vào năm 1985 và được chỉ định cho người lớn với các rối loạn nhịp thất đe doạ đến tính

Vascular Health and Risk Management Dove press

R e V i e w

open access to scientific and medical research Open Access Full Text Article

Amiodarone trong điều trị và phòng ngừa rung

thất và nhịp nhanh thất

Hugo Van Herendael

Paul Dorian

Division of Cardiology, St Michael’s

Hospital, University of Toronto,

Toronto, Canada

Correspondence: Paul Dorian

St Michael’s Hospital, Division of

Cardiology, 30 Bond Street, 6-050

Q, Toronto, Ontario M5B 1w8 Canada

Tel +1 416-864-5104

Fax +1 416-864-5849

email dorianp@smh.toronto.on.ca

Giới thiệu

Amiodarone ban đầu được phát triển như là một thuốc chống đau thắt ngực ở Bỉ (Labaz Inc.) vào năm 1962 Sau đó khả năng chống loạn nhịp của nó đã được quan sát thấy, nghiên cứu ban đầu chỉ tập trung chủ yếu vào châu Âu và Nam Mỹ nơi sử dụng như là thuốc chống đau ngực và chống loạn nhịp Chế phẩm uống (200 mg / viên) đã được Cục Quản lý Thực phẩm và Dược phẩm (FDA) chấp thuận sử dụng ở

Mỹ vào năm 1985 và được chỉ định cho người lớn với các rối loạn nhịp thất đe doạ đến tính mạng khi các phương pháp điều trị khác không có hiệu quả hoặc không được dung nạp Amiodarone tiêm tĩnh mạch đã được FDA chấp thuận năm 1995 với chỉ định tương tự

Amiodaron được sử dụng để điều trị hầu như tất cả các dạng nhịp nhanh trên thất và nhịp nhanh thất và do đó trở thành một trong những thuốc chống loạn nhịp được sử dụng thường xuyên nhất trong thực hành lâm sàng.Bài viết này sẽ tập trung vào vai trò của đường uống và đường tĩnh mạch trong điều trị và phòng ngừa rối loạn nhịp nhanh tại thất

Dược lý học:

Dược động học

Dược động học của amiodarone và các chất chuyển hóa của nó rất phức tạp

Sự hiểu biết cơ bản về dược động học là điều quan trọng để bác sĩ lâm sàng hiểu được các tính chất chống loạn nhịp của cả đường uống và tiêm tĩnh mạch

Amiodarone có sinh khả dụng đường uống (20% -80%) Sau khi hấp thu, thuốc lưu thông vào tuần hoàn trong gan Hiệu quả vượt qua lần đầu tiên lớn (do oxy hóa của cyto P450 tại gan) kết quả là mono-N-desethyl amiodarone (desethylamiodarone), có hoạt tính và có các hiệu ứng điện sinh lý tương tự như hợp chất gốc.Nồng độ đỉnh trong huyết thanh của amiodarone sau khi uống, đạt được trong vòng 3-7 giờ Thuốc sau đó đi qua nhiều quá trình chuyển hóa khác và cuối cùng qua quá trình glucuronidate, trước khi thải mật Sự lọc qua thận là không đáng kể, do đó liều của thuốc không cần giảm liều ở bệnh nhân suy thận, kể cả bệnh nhân lọc máu

Number of times this article has been viewed

This article was published in the following Dove Press journal:

Vascular Health and Risk Management

19 June 2010

Amiodaron (và desethylamiodarone) dễ hấp thu vào

lipid Dẫn đến một lượng lớn phân bố và sự hấp thu ở mô

khác nhau Mô hình ba ngăn tốt nhất để giải thích về động

học của thuốc Sau khi hấp thu, nồng độ huyết thanh ở

ngăn trung tâm hoặc ngăn huyết tương ban đầu tăng

nhanh Sau giai đoạn phân bố ban đầu, nồng độ

amiodarone và desethylamiodarone cao nhất được tìm

thấy trong ngăn sâu, bao gồm mô mỡ, phổi, gan và hạch

bạch huyết Mức thấp nhất được tìm thấy trong ngăn ngoại

biên, bao gồm não, cơ và tuyến giáp

Nồng dộ thuốc ở các ngăn sâu và ngoại vi tăng với tốc

độ thấp hơn nhiều do thể tích phân bố lớn, chiếm thời gian

tải dài Sau khi ngừng điều trị amiodarone đã uống lâu

dài , thời gian bán hủy cuối cùng (t1/2) có thể lên đến 60

ngày

Dữ liệu về lợi ích lâm sàng của nồng độ trong huyết

tương đã mâu thuẫn Một số nghiên cứu cho thấy không

có mối liên quan giữa tác dụng chống loạn nhịp của

amiodarone và nồng độ trong huyết tương Vài nghiêm

cứu khác đã chỉ ra rằng nồng độ trong huyết tương 1,0-1,5

mg / L có liên quan đến việc giảm ngoại tâm thu thất, và

nồng độ >2,5 mg / L không còn lợi ích chống loạn nhịp

nữa Ngoài ra, một số tài liệu cho thấy nồng độ trong

huyết tương >2.5 mg / L có liên quan đến tác dụng phụ về

thần kinh tăng lên, và tỷ lệ nồng độ descilimetarone cao

hơn đối với tỷ lệ nồng độ amiodarone (>1.4) có liên quan

đến tăng nguy cơ độc tính

Điện sinh lý

Tác dụng điện sinh lý của amiodarone rất phức tạp, vẫn

còn chưa được hiểu rõ và không giống với bất kỳ thuốc

chống loạn nhịp khác Có sự khác biệt quan trọng giữa tác

động cấp tính và mãn tính của amiodarone đối với mô tim

Điều trị amiodarone cấp kết quả sử dụng phụ phuộc

vào sự ức chế natri bên trong (tác dụng

Vaughan-Williams lớp I) và các dòng canxi bên trong (tác dụng của

Vaughan-Williams lớp IV), cũng như tác dụng ức chế

alpha và beta (tác dụng của Vaughan-Williams lớp

II).Điều trị amiodarone cấp không có tác động đến pha

tái phân cực của điện thế hoạt động Tác dụng lâm sàng

là làm giảm tính tự động của nút xoang (nút SA) dẫn đến

giảm nhịp xoang, làm chậm sự dẫn truyền và tăng tính trơ

của nút nhĩ thất (AV) dẫn đến giảm chức năng nút nhĩ

thất Khoảng cách QT đã được chứng minh không bị ảnh

Tác dụng chính của điều trị amiodarone dùng lâu dài

là sự ức chế dòng kali bên ngoài (tác dụng của Vaughan-Williams lớp III) dẫn tới kéo dài thời gian điện thế động (APD), không chỉ ở các cơ nhĩ và cơ thất mà còn ở các nút

SA và AV Việc kéo dài thời kỳ APD này liên quan đến sự kéo dài của ERP Không giống như tác dụng của thuốc

"nguyên chất" loại III (ví dụ như d-sotalol, dofetilide), hiệu quả của amiodarone đối với APD và ERP không phụ thuộc vào việc sử dụng ngược lại, và hiệu quả được duy trì

ở nhịp tim nhanh

Hiệu quả

Amiodaron đã được chứng minh là có hiệu quả cho cả việc cắt cơn rối loạn nhịp thất đang diễn ra cũng như phòng ngừa sự tái phát của nhịp nhanh thất / rung thất (VT / VF) trong suốt cơn bão điện(electrical storm) hoặc sau khi loạn nhịp tim đã được kiểm soát

Trong nhịp nhanh thất / rung thất (VT/VF)

Hiệu quả của amiodarone trong việc chấm dứt rối loạn nhịp thất đã được thử nghiệm ở các lâm sàng khác nhau

Hai thử nghiệm lâm sàng ngẫu nhiên đã đánh giá tiêm tĩnh mạch amiodaron trong ngừng tim ngoài bệnh viện Nghiên cứu Amiodarone trong hồi sức ngoài bệnh viện do nhịp nhanh thất kéo dài kháng trị (ARREST) đã so sánh amiodarone tiêm mạch (300 mg) với giả dược trong một thử nghiệm ngẫu nhiên mù đôi, ở những bệnh nhân bị VF cấp cứu đột xuất và không mất mạch ; 44% bệnh nhân được điều trị amiodarone và 34% bệnh nhân điều trị giả dược đã sống sót sau khi nhập viện (P = 0.03) Amiodaron

so với Lidocaine trong nghiên cứu Đánh giá run thất trước nhập viện (ALIVE) so sánh amiodaron (5 mg / kg) với lidocaine (1,5 mg / kg) trong một thử nghiệm ngẫu nhiên

mù đôi ở bệnh nhân VF ngoài bệnh viện, Qua ba cơn shock, epinephrine tĩnh mạch và các shock tiếp theo, hoặc

VF tái phát sau ban đầu khử rung thành công; 22,8% bệnh nhân được điều trị amiodarone và 12% bệnh nhân điều trị lidocain sống sót sau khi nhập viện (P = 0,009) Phân tích không điều chỉnh của thử nghiệm thứ hai cho thấy, trong

số những bệnh nhân có nhịp ban đầu là VF, khoảng thời gian từ khi shock đầu tiên đến việc sử dụng thuốc là yếu tố tiên đoán có tỷ lệ sống sót (tỉ số chênh [OR] đối với sự sống trong mỗi phút trì hoãn là 0,87; khoảng tin cậy 95% [Cl]: 0,80 đến 0,96, P = 0,003)

Dovepress Amiodarone for ventricular arrhythmias

Không có thử nghiệm đối chứng với giả dược nào đề

cập đến hiệu quả của amiodarone trong việc cắt nhanh

chóng nhịp nhanh thất đơn dạng (mVT) không có rối loạn

huyết động Số trường hợp có sẵn cho thấy tỷ lệ cắt cơn

mVT thấp là 29% (95% CI: 0.13 đến 0.49) và 29% (95% CI:

0.18 đến 0.45) từ 18 đến 42% (95% CI: 0.20 đến 0.67) sau

khi dùng amiodaron liều 150 mg và 300 mg, tương ứng Tất

cả các bệnh nhân được đưa vào bệnh nhân có bệnh tim cấu

trúc với phân suất tống máu thất trái thấp(LVEF), chủ yếu

là do bệnh thiếu máu cục bộ cơ tim So với một nghiên cứu

ngẫu nhiên, không mù so với hiệu quả của procainamide và

lidocaine khi kết thúc mVT khi không có suy tim sung

huyết nghiêm trọng hoặc nhồi máu cơ tim cấp tính, ghi

nhận tỷ lệ cắt cơn tương ứng 79% và 19% (P, 0.001)

Phòng ngừa VT/VF

Nhóm nghiêm cứu Intravenous Amiodarone

Multicenter Investigators Group của amiodarone đường

tĩnh mạch trong điều trị loạn nhịp thất kháng trị với huyết

động không ổn định bằng lidocaine, procainamide và

bretylium ở bệnh nhân nhập viện với bệnh tim cấu trúc và

không có QT kéo dài (>0.5 s) hoặc bằng chứng dùng thuốc

kích thích Hai nghiên cứu về liều lượng được tiến hành,

bệnh nhân ngẫu nhiên theo các phác đồ liều khác nhau:

125, 500 hoặc 1000 mg amiodarone TM / 24 h và 500, 1000

hoặc 2000 mg amiodarone TM / 24h, truyền bổ sung (150

mg) tiêm tĩnh mạch Amiodarone có thể được dùng để điều

trị loạn nhịp thất đột ngột Điều này đã được cho phép

ngăn ngừa nghiên cứu sớm chấm dứt ở những nhóm liều

thấp, nhưng cũng có khả năng che giấu một hiệu ứng thuốc

khác biệt ở liều cao hơn với

Đối với tỷ lệ sự kiện VT / VF tái diễn (điểm cuối chính)

Trong nghiên cứu này, amiodarone liều cao có hiệu quả hơn Bretylium trong dự phòng tái phát loạn nhịp P = 0,087), trong các giờ 0 đến 6 tỷ lệ hạ huyết áp cao hơn đã thấy ở nhóm Bretylium VT / VF phải có 12 - 24 giờ để Amiodarone TM đạt được hiệu quả đầy đủ Do đó, nên thận trọng khi tái phát thường xuyên sau khi dùng amiodarone; Mặt khác, sự tái phát trong 12-24 giờ đầu tiên không nhất thiết rằng thuốc không có hiệu quả Do tác dụng chẹn kênh natri, amiodarone cũng làm chậm đáng kể tỷ lệ nhịp trong VT từ nhịp ban đầu đến trường hợp tái phát Trong nghiên cứu này, một số ít bệnh nhân có VT liên tục (tức là, tái phát mặc dù đã có sự cố gắng khử rung) Mặc dù sự khác biệt không đáng kể giữa các nhóm, thời gian trung bình kể từ khi bắt đầu điều trị đến cắt cơn VT bền bỉ như: Bretylium, 6,98 giờ , liều thấp amiodarone, 4,58 giờ (n = 13); và liều cao amiodarone 4,23 giờ (n = 12) (P = 0,62) thông tin này

có thể hữu ích để điều trị cấy máy khử rung (ICD) ở bệnh nhân

có cơn bão điện Mẫu ECG Brugada loại 1 đã được mô tả sau khi dùng amiodarone đường uống và tiêm tĩnh mạch Do đó, Amiodarone nên tránh ở những bệnh nhân có hội chứng Brugada

Amiodarone truyền tĩnh mạch (150 mg) có thể được

dùng để điều trị loạn nhịp thất Tăng liều có ý nghĩa thống kê

trong thời gian tái phát loạn nhịp tim lần đầu giữa nhóm liều

125 mg và 1000 mg trong nghiên cứu đầu tiên (P = 0,030) và

giữa 500 mg và các nhóm liều 1000 mg và 2000 mg kết hợp

trong 12 giờ đầu tiên trong nghiên cứu thứ hai ( P = 0,046)

Trong cả hai nghiên cứu, số lượng truyền tĩnh mạch giảm

đáng kể với liều tăng amiodarone , gợi ý hiệu quả cao hơn ở

liều cao hơn Tác dụng phụ liên quan đến amiodarone cũng

tương tự nhau ở tất cả các nhóm liều ở cả hai nghiên cứu

Trong một nghiên cứu thứ ba của cùng một nhóm, bệnh nhân

được chia ngẫu nhiên thành 125 mg hoặc 1000 mg amiodarone

IV / 24 giờ hoặc 2500 mg / 24 h

Dường như không có vai trò điều trị bằng amiodarone mà không có ICD đồng thời ở những bệnh nhân có LVEF thấp ổn định mãn tính, cả phòng ngừa nguyên và thứ phát Trong phòng ngừa thứ phát, điều trị bằng amiodarone (nếu dùng với thuốc chẹn beta) có thể là một cách thay thế hợp lý đối với ICD ở một số bệnh nhân có LVEF >35%, ít nhất là trong thời gian ngắn

Nghiên cứu Optimal Pharmacological Therapy in

Cardioverter Defibrillator Patients(OPTIC) là một nghiên

cứ ngẫu nhiên so sánh amiodarone (200 mg) kèm thuốc

chẹn beta với sotalol đơn độc (240 mg, điều chỉnh theo

chức năng thận) hoặc beta-blocker đơn thuần (bisoprolol

10 mg hoặc tương đương ) ở 412 bệnh nhân đã nhận được

đặt ICD hai buồng tim cho nhịp nhanh thất thường tự

phát (VT) hoặc rung thất (VF) và LVEF <40% hoặc ngất

Tất cả các ICDs được tối ưu hóa chương trình chống shock

(ATP lên đến 222 nhịp, cho phép phân biệt SVT) Trong

một năm theo dõi, shock xảy ra ở 41 bệnh nhân (38,5%)

được chỉ định dùng thuốc chẹn beta, 26 (24,3%) được chỉ

định dùng sotalol đơn độc, và 12 (10,3%) được chỉ định

dùng amiodarone và beta-blocker

Amiodaron cộng với thuốc chẹn beta làm giảm đáng

kể nguy cơ bị sốc so với nhóm chẹn beta (HR 0,27, 95% CI:

0,14 đến 0,52, P 0,001) và sotalol (HR 0,43, 95% KTC: 0,22

đến 0,85, P = 0,02) Sotalol giảm shock so với nhóm chẹn

beta (HR 0,61, 95% CI: 0,37 đến 1,01, P = 0,055) Tỷ lệ

ngưng dùng thuốc nghiên cứu ở 1 năm là 18,2% đối với

amiodarone, 23,5% đối với sotalol, và 5,3% đối với

beta-blocker

Dựa trên bằng chứng hiện tại, chúng tôi khuyên bạn nên

điều trị cho tất cả những người đặt ICD có bệnh tim cấu

trúc với thuốc chẹn beta vào thời điểm đặt ICD Nếu bệnh

nhân tái phát VT hoặc VF có triệu chứng hoặc shock, cần

dùng amiodarone với liều duy trì 200 mg mỗi ngày /

lần ,nhóm beta-blockers nên được cân nhắc

An toàn và dung nạp

Amiodaron đã được báo cáo là gây ra nhiều tác dụng phụ

về tim và ngoài tim ở cả trong dạng uống và tiêm tĩnh mạch (Bảng 1)

Dang uống

Trong các tác dụng không mong muốn, xơ phổi là nghiêm trọng nhất vì nó có khả năng gây tử vong Nguy cơ độc tính phổi, cũng như sự thay đổi ở gan và da, tăng lên khi dùng liều cao trong một khoảng thời gian dài (>500 mg / ngày) Trong một nghiên cứu, sự xuất hiện các tác dụng phụ về thần kinh và dạ dày-ruột có liên quan đến nồng độ amiodarone trong huyết tương >2.5 mg / L Cặn lắng vi thể giác mạc (Coneal Microteposits) tìm thấy ở 76% -100% bệnh nhân điều trị mạn tính, nhưng không gây tổn thương mắt vĩnh viễn Chỉ có khoảng 10% bệnh nhân có rối loạn thị giác dưới dạng quầng( halos) khi nhìn vào ánh sáng ban đêm

Hầu hết các tác dụng không mong muốn đều có thể giảm dần với việc giảm liều duy trì amiodarone hoặc ngưng dùng thuốc

Các tác dụng phụ về tim có liên quan đến việc sử dụng lâu dài amiodarone bao gồm nhịp chậm xoang, block AV

độ cao, hiếm khi có xoắn đỉnh(TdP) Bệnh nhân điều trị bằng amiodarone mạn tính có nguy cơ bị TdP vì kéo dài thời gian tái cực và do đó kéo dài khoảng QT Trong số các thuốc chống loạn nhịp loại III, amiodarone và azimilide có nguy cơ thấp hơn TdP (<1%) so với dofetilide

và sotalol (lần lượt là 3% và 2,5%)

Bảng 1 Tác dụng không mong muốn trong điều trị amiodarone dài hạn

Nhịp chậm xoang Block AV độ cao Xoắn đỉnh

Suy giáp/ cường giáp

Da: nhạy cảm với ánh nắng, thay đổi màu da

Hệ thống thần kinh trung ương: run, mất ngủ, ác

mộng, dị cảm

Rối loạn thị giác

Tiêu hóa: táo bón, chán ăn, buồn nôn

Chức năng gan bất thường

ALT và AST tăng cao

Xơ phổi

Giảm thanh thải của các thuốc khác: như

warfarin, digoxin, simvistatin, metoprolol,

Một số yếu tố nguy cơ đã được xác định cho sự xuất hiện của TdP, bao gồm giới tính nữ, QT kéo dài, điều trị đồng thời với các thuốc QT kéo dài khác, hạ kali máu và hạ magie máu, nhịp tim chậm và bệnh tim cấu trúc (bao gồm phì đại) Vì amiodarone không được lọc qua thận, suy thận không phải là yếu tố nguy cơ cho TdP ở những bệnh nhân điều trị bằng amiodarone,ngược với những bệnh nhân được điều trị với sotalol và dofetilide Amiodarone cũng được sử dụng an toàn ở bệnh nhân có tiền sử TdP

do thuốc, mặc dù QT kéo dài

Dovepress Amiodarone for ventricular arrhythmias

Amiodarone tương tác chuyển hóa với nhiều loại thuốc

khác, vì sự chuyển hóa của nó thông qua các isozyme

cytochrome P450 trong gan Điều này làm giảm sự thanh

thải của thuốc như warfarin, digoxin, simvastatin,

metoprolol, diltiazem, flecainide, procainamide

Sự gia tăng 30% -50% tác dụng của warfarin, tăng gấp

đôi nồng độ digoxin huyết thanh, và nguy cơ bị tiêu cơ vân

với liều simvastatin vượt quá 20 mg đã được để cập

Dạng tiêm tĩnh mạch

Tác dụng không mong muốn trên lâm sàng chủ yếu liên

quan đến việc tiêm tĩnh mạch amiodarone là hạ huyết áp,

gây ra bởi tác dụng inotropic âm và giảm sự đề kháng

mạch máu Để giảm thiểu các tác dụng này, thuốc nên

được pha loãng với dextrose 5% và truyền từ từ Trong ba

thử nghiệm có đối chứng, hạ huyết áp được báo cáo ở 10%

-30% bệnh nhân Điều này thường thấy ở những trường

hợp tiêm truyền nhanh, nhưng không có sự khác biệt đáng

kể giữa các nhóm liều khác nhau

Giảm chức năng nút xoang và block AV có thể xảy ra

và nên luôn luôn được dự đoán trước

Viêm tĩnh mạch huyết khối tiểu cầu (Thrombophlebitis)

đã được ghi nhận ở >50% bệnh nhân sau khi tiêm tĩnh

mạch amiodarone qua tĩnh mạch ngoại vi Để tránh tác

dụng phụ này, nên dùng đường tĩnh mạch trung tâm

Viêm gan cấp tính đã được báo cáo sau khi tiêm tĩnh mạch

amiodarone, tuy nhiên nhưng độc tính của cơ quan rất

hiếm và chỉ ghi nhận sau khi tiêm tĩnh mạch kéo dài

Mặc dù độc tính amiodarone được hiểu rõ nhưng vẫn còn hiệu quả và an toàn trong thời gian ngắn, thuốc chống loạn nhịp thất

Nó có thể được coi là phương pháp điều trị đầu tiên ở những bệnh nhân có loạn nhịp thất , đặc biệt nếu tái phát Ở bệnh nhân

có ICD, nó có thể được sử dụng như một liệu pháp bổ trợ để ngăn ngừa sự tái phát của VT hoặc VF, đặc biệt ở những bệnh nhân có tái phát thường xuyên hoặc những người có cơn bão điện

Tóm lại