LATS Y HỌC -Nghiên cứu một số kháng nguyên phù hợp tổ chức (HLA) và hiệu quả điều trị viêm khớp vảy nến bằng methotrexate tại bệnh viện Da liễu Thành phố Hồ Chí Minh (FULL TEXT)

ĐẶT VẤN ĐỀ Vảy nến khớp nay gọi là viêm khớp vảy nến (VKVN) là một thể lâm sàng nặng của bệnh vảy nến, chiếm tỷ lệ từ 6 – 42% bệnh vảy nến tùy nghiên cứu, và từ 0,1 – 0,25% dân số chung [1], [2], [3]. Bệnh có thể xuất hiện ở bất kỳ lứa tuổi nào kể cả trẻ em, nhưng thường xuất hiện từ 30 – 50 tuổi, tỷ lệ giữa nam và nữ tương đương nhau [4]. VKVN thường xảy ra ở vảy nến thể thông thường khoảng từ 10 – 20% [2]. Lâm sàng VKVN là sưng đau các khớp, cứng khớp, viêm điểm bám gân, bệnh kéo dài tăng dần và có gây biến dạng khớp 40 – 60%, ảnh hưởng nhiều đến chất lượng cuộc sống của người bệnh [5]. Cơ chế sinh bệnh vảy nến nói chung và VKVN nói riêng đến nay vẫn chưa hoàn toàn sáng tỏ. Tuy nhiên, bằng sự phát triển của khoa học và công nghệ như miễn dịch, sinh học phân tử, kỹ nghệ gen…. Đến nay, đa số tác giả xác định bệnh vảy nến có yếu tố di truyền và cơ chế tự miễn. Bệnh liên quan đến yếu tố gia đình [4], [5], [6], liên quan đến HLA-B27, HLA-Cw06, HLA-DR7, ... và có biến đổi miễn dịch bằng sự thay đổi hiện diện của các tế bào (Th1, Th9, Th17...), và các cytokin (TNF-, IL-6, IL-8, IL-12, IL-17, IL-23...). Nhiều nghiên cứu cho thấy rằng HLA-B27, HLA-Cw06 có liên quan đến VKVN [6], [7], [8], [9], [10]. Tỷ lệ HLAB27 cao ở VKVN, liên quan đến khởi phát sớm viêm khớp, viêm khớp trục, viêm liên khớp liên đốt các ngón, viêm màng bồ đào, thường gặp ở nam và tiên lượng xấu [10]; còn HLA-Cw06 liên quan đến khởi phát sớm vảy nến da, viêm khớp muộn, tổn thương ở da lan rộng, thường gặp trên bệnh nhân có tiền sử gia đình bị vảy nến [10]. HLA-DR7 có liên quan đến tiến triển của VKVN, nhiều nghiên cứu cho thấy HLA-B27 phối hợp với HLA-DR7, HLA-B39 và HLA-DQ3, mà không có sự hiện diện của HLA-DR7 thì bệnh tiến triển nặng. Vì vậy, nhiều tác giả cho rằng HLA-DR7 và B22 là yếu tố "bảo vệ" [11], [12]. Bệnh vảy nến nói chung và VKVN nói riêng do sinh bệnh học còn chưa biết rõ hoàn toàn nên điều trị đến nay chưa khỏi hoàn toàn. Các thuốc hiện có như thuốc bôi (salicylic, anthranol, vitamin D3…), thuốc toàn thân (methotrexat, salazopyrin, cyclosporin A…) và thuốc sinh học (infliximab, adalimumab, secukinumab…) đều làm giảm hoặc ổn định bệnh và nâng cao chất lượng cuộc sống cho người bệnh. Trong các thuốc toàn thân thì đến nay methotrexat (MTX) vẫn được xác định là tiêu chuẩn vàng trong điều trị bệnh vảy nến nói chung và VKVN nói riêng. MTX là thuốc được Food and Drug Administration (FDA) chấp thuận trong điều trị VKVN [13], mới đây là thuốc được Hiệp hội Phòng chống Bệnh khớp Châu Âu năm 2015 [14] (European League against Rheumatism - EULAR) khuyến cáo dùng trong điều trị VKVN mức độ trung bình hoặc nặng [13], hiệu quả điều trị thay đổi tùy theo các nghiên cứu [15], có thể sử dụng đơn trị liệu hoặc phối hợp với các thuốc khác hay phương pháp trị liệu khác. Ngoài ra, MTX có tác dụng trên tổn thương khớp và sang thương ở da, thuốc có giá thành thấp hơn rất nhiều so với các chế phẩm sinh học khác [16]. Trên thế giới có khá nhiều nghiên cứu về sinh bệnh học (HLA và rối loạn miễn dịch…) và điều trị vảy nến nói chung và VKVN nói riêng (thuốc cổ điển và thuốc sinh học mới). Tại Việt Nam, các nghiên cứu thường tập trung vào bệnh vảy nến thông thường, còn VKVN chưa nhiều, hoặc chưa được tổng kết công bố. Chính vì những lý do trên, chúng tôi tiến hành nghiên cứu đề tài: “Nghiên cứu một số kháng nguyên phù hợp tổ chức (HLA) và hiệu quả điều trị viêm khớp vảy nến bằng methotrexat tại Bệnh viện Da liễu Thành phố Hồ Chí Minh", nhằm mục tiêu sau: 1. Khảo sát một số yếu tố liên quan, đặc điểm lâm sàng của viêm khớp vảy nến tại bệnh viện Da liễu Thành phố Hồ Chí Minh từ tháng 1/2016 đến 3/2017. 2. Xác định tỷ lệ HLA-B27, Cw06, HLA-DR7 và mối liên quan với lâm sàng viêm khớp vảy nến. 3. Đánh giá hiệu quả điều trị viêm khớp vảy nến bằng methotrexat.

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ QUỐC PHÒNG

VIỆN NGHIÊN CỨU KHOA HỌC Y DƯỢC LÂM SÀNG 108

 NGÔ MINH VINH

NGHIÊN CỨU MỘT SỐ KHÁNG NGUYÊN PHÙ HỢP TỐ CHỨC (HLA) VÀ HIỆU QUẢ ĐIỀU TRỊ VIÊM KHỚP VẢY NẾN BẰNG METHOTREXAT TẠI BỆNH VIỆN DA LIỄU

ĐẶT VẤN ĐỀ

Vảy nến khớp nay gọi là viêm khớp vảy nến (VKVN) là một thể lâm sàngnặng của bệnh vảy nến, chiếm tỷ lệ từ 6 – 42% bệnh vảy nến tùy nghiên cứu, và từ0,1 – 0,25% dân số chung [1], [2], [3] Bệnh có thể xuất hiện ở bất kỳ lứa tuổi nào

kể cả trẻ em, nhưng thường xuất hiện từ 30 – 50 tuổi, tỷ lệ giữa nam và nữ tươngđương nhau [4]

VKVN thường xảy ra ở vảy nến thể thông thường khoảng từ 10 – 20% [2].Lâm sàng VKVN là sưng đau các khớp, cứng khớp, viêm điểm bám gân, bệnh kéodài tăng dần và có gây biến dạng khớp 40 – 60%, ảnh hưởng nhiều đến chất lượngcuộc sống của người bệnh [5]

Cơ chế sinh bệnh vảy nến nói chung và VKVN nói riêng đến nay vẫn chưahoàn toàn sáng tỏ Tuy nhiên, bằng sự phát triển của khoa học và công nghệ nhưmiễn dịch, sinh học phân tử, kỹ nghệ gen… Đến nay, đa số tác giả xác định bệnhvảy nến có yếu tố di truyền và cơ chế tự miễn Bệnh liên quan đến yếu tố gia đình[4], [5], [6], liên quan đến HLA-B27, HLA-Cw06, HLA-DR7, và có biến đổimiễn dịch bằng sự thay đổi hiện diện của các tế bào (Th1, Th9, Th17 ), và cáccytokin (TNF-, IL-6, IL-8, IL-12, IL-17, IL-23 ) Nhiều nghiên cứu cho thấy rằngHLA-B27, HLA-Cw06 có liên quan đến VKVN [6], [7], [8], [9], [10] Tỷ lệ HLA-B27 cao ở VKVN, liên quan đến khởi phát sớm viêm khớp, viêm khớp trục, viêmliên khớp liên đốt các ngón, viêm màng bồ đào, thường gặp ở nam và tiên lượngxấu [10]; còn HLA-Cw06 liên quan đến khởi phát sớm vảy nến da, viêm khớpmuộn, tổn thương ở da lan rộng, thường gặp trên bệnh nhân có tiền sử gia đình bịvảy nến [10] HLA-DR7 có liên quan đến tiến triển của VKVN, nhiều nghiên cứucho thấy HLA-B27 phối hợp với HLA-DR7, HLA-B39 và HLA-DQ3, mà không có

sự hiện diện của HLA-DR7 thì bệnh tiến triển nặng Vì vậy, nhiều tác giả cho rằngHLA-DR7 và B22 là yếu tố "bảo vệ" [11], [12]

Bệnh vảy nến nói chung và VKVN nói riêng do sinh bệnh học còn chưa biết

rõ hoàn toàn nên điều trị đến nay chưa khỏi hoàn toàn Các thuốc hiện có như thuốcbôi (salicylic, anthranol, vitamin D3…), thuốc toàn thân (methotrexat, salazopyrin,cyclosporin A…) và thuốc sinh học (infliximab, adalimumab, secukinumab…) đềulàm giảm hoặc ổn định bệnh và nâng cao chất lượng cuộc sống cho người bệnh.Trong các thuốc toàn thân thì đến nay methotrexat (MTX) vẫn được xác định là tiêuchuẩn vàng trong điều trị bệnh vảy nến nói chung và VKVN nói riêng MTX làthuốc được Food and Drug Administration (FDA) chấp thuận trong điều trị VKVN[13], mới đây là thuốc được Hiệp hội Phòng chống Bệnh khớp Châu Âu năm 2015[14] (European League against Rheumatism - EULAR) khuyến cáo dùng trong điềutrị VKVN mức độ trung bình hoặc nặng [13], hiệu quả điều trị thay đổi tùy theo cácnghiên cứu [15], có thể sử dụng đơn trị liệu hoặc phối hợp với các thuốc khác hayphương pháp trị liệu khác Ngoài ra, MTX có tác dụng trên tổn thương khớp vàsang thương ở da, thuốc có giá thành thấp hơn rất nhiều so với các chế phẩm sinhhọc khác [16]

Trên thế giới có khá nhiều nghiên cứu về sinh bệnh học (HLA và rối loạnmiễn dịch…) và điều trị vảy nến nói chung và VKVN nói riêng (thuốc cổ điển vàthuốc sinh học mới) Tại Việt Nam, các nghiên cứu thường tập trung vào bệnh vảynến thông thường, còn VKVN chưa nhiều, hoặc chưa được tổng kết công bố Chính

vì những lý do trên, chúng tôi tiến hành nghiên cứu đề tài: “Nghiên cứu một sốkháng nguyên phù hợp tổ chức (HLA) và hiệu quả điều trị viêm khớp vảy nến bằngmethotrexat tại Bệnh viện Da liễu Thành phố Hồ Chí Minh", nhằm mục tiêu sau:

1 Khảo sát một số yếu tố liên quan, đặc điểm lâm sàng của viêm khớp vảy nến tại bệnh viện Da liễu Thành phố Hồ Chí Minh từ tháng 1/2016 đến 3/2017

2 Xác định tỷ lệ HLA-B27, Cw06, HLA-DR7 và mối liên quan với lâm sàng viêm khớp vảy nến

3 Đánh giá hiệu quả điều trị viêm khớp vảy nến bằng methotrexat

Chương 1 TỔNG QUAN TÀI LIỆU1.1 Đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng và các yếu tố liên quan VKVN

1.1.1 Lâm sàng

1.1.1.1 Bệnh sử

Tuổi khởi phát và tiền sử gia đình mắc bệnh vảy nến rất có ích trong việcđánh giá sự tiến triển của bệnh [4] Nếu khởi phát bệnh sớm và tiền sử gia đình cóngười mắc bệnh thì tiên lượng bệnh VKVN sẽ tiến triển nặng và thường tái phát

1.1.1.2 Biểu hiện của VKVN

Rất đa dạng, từ viêm khớp trục đến viêm khớp ngoại vi, viêm bao hoạt dịchkhớp và các mô xung quanh, viêm điểm bám gân, viêm xương, hình thành xươngmới và phá hủy xương nghiêm trọng, các tổn thương này có thể xảy ra đồng thờivới nhau

Hình 1.1 Hình ảnh VKVN A: viêm ngón chân thứ 3 và 4 B: viêm chỗ bám

gân gót Achilles bên phải C: viêm ngón tay giữa D: X quang bàn tay

Nguồn: Alice et al J Am Acad Dermatol [17]

Hình ảnh tổn thương xương đặc trưng của VKVN gồm thoái hóa khớp, hẹpkhe khớp, tăng sinh xương mới và xương bị viêm, hủy xương gây biến dạng, hìnhảnh bút chì cắm trong tách “pencil in cup”, viêm đầu chi, cứng khớp, biến dạnghình cựa gà, viêm cột sống Thoái hóa khớp liên đốt xa là một bằng chứng có độnhạy và đặc hiệu cao giúp chẩn đoán VKVN Viêm khớp ở khớp bàn tay thườnggặp nhiều hơn viêm khớp bàn chân và tỉ lệ này gần 2/1 Viêm khớp ngón tay thườnggặp hơn so với viêm các khớp ngón chân và không đối xứng [18].

Bảng 1.1 Tần suất các khớp bị tổn thương

Nguồn: M Elaine Husni, MD Psoriatic arthritis (2016) [1]

1.1.1.3 Wright và Moll đã phân VKVN ra thành 5 dạng [17]

- Dạng thường gặp nhất (80%): phần lớn dạng thường gặp là viêm một hay vàikhớp ngoại biên không đối xứng, hay bỏ sót (khớp hông, gối, mắt cá, cổ tay),liên quan một số khớp nhỏ như khớp liên đốt gần hoặc xa, ít mòn xương, ít biếndạng và bảo tồn chức năng Hình dáng tương tự bệnh gút nhẹ, hoặc sưng dạngxúc xích do tổn thương liên đốt gần và xa, và viêm bao hoạt dịch gân gấp

- Viêm khớp liên đốt xa ngón tay, chân (dạng cổ điển, khoảng 5%), thường kếthợp với tổn thương móng

- Viêm đa khớp đối xứng giống VKDT (chiếm khoảng 15%) thường nhẹ hơnVKDT, mòn xương, biến dạng và mất chức năng, nhưng phân biệt với viêm đakhớp dạng thấp là có tổn thương khớp liên đốt xa, viêm cột sống và RF (-)

- Viêm khớp biến dạng „Arthritis mutilans‟, tương đối ít gặp (<5%), viêm khớpbiến dạng nặng, liên quan khớp ngón tay, ngón chân Hủy xương đại thể gây

ngắn và cứng ngón, thường ở phần đầu khớp liên đốt bàn và đốt ngón Thường kết hợp với vảy nến mủ.

- Viêm khớp trục: viêm cột sống gây cứng cổ và viêm khớp cùng chậu gây đauvùng lưng dưới và viêm cùng chậu thường kết hợp với viêm khớp ngoại biên.Tổn thương cột sống thường có triệu chứng im lặng nhưng thấy trên X quang,ảnh hưởng đến 1/3 các trường hợp VKVN

1.1.1.4 Viêm khớp cột sống

Đau lưng do viêm cột sống, xương cùng chậu, hay viêm điểm bám gân củacác khớp trục: khởi phát trước 40 tuổi, đau âm ỉ vùng hông, lưng, khó xác định vịtrí, không đau theo rễ dây thần kinh, kéo dài trên 3 tháng, cứng khớp, đau lúc sángthức dậy hay lúc ngủ, chẩn đoán phân biệt với bệnh thoái hóa cột sống hay do chấnthương

1.1.1.5 Viêm khớp liên đốt ngón xa

Là điển hình của bệnh và thường kết hợp với VN móng Ngón tay xúc xích:cũng là dấu hiệu điển hình của bệnh, xuất hiện trong 16 - 48%, đó là hiện tượngviêm cả khớp bàn ngón, khớp liên đốt gần và khớp liên đốt xa

1.1.1.6 Viêm điểm bám gân

Vị trí thường gặp nhất là vùng gân gót Achilles và cân cơ bàn chân, nơi bámgân và cơ xung quanh xương chậu, phần dưới xương bánh chè và khuỷu tay Viêmkhớp cột sống thật ra cũng là viêm điểm bám gân ở nhiều vị trí khác nhau

1.1.1.7 Tổn thương móng

Tổn thương móng thường gặp trong VN, nhất là những bệnh nhân kèm viêmkhớp Tổn thương móng gặp ở khoảng 40% bệnh nhân VN Tổn thương móng tăngdần theo tuổi, với thời gian mắc bệnh và độ lan rộng của bệnh

Tổn thương móng thường gặp trong VKVN so với VN, chiếm 67% nhữngbệnh nhân VKVN, trong khi đó, chỉ gặp khoảng 20 – 30% những bệnh nhân vảynến da.

1.1.1.8 Một số hình ảnh của VKVN

Hình 1.2 Viêm khớp vảy nến biểu hiện ở khớp liên đốt xa ngón thứ 5 (mũi

tên) Ly móng Nguồn: Fitzpatrick‟s dermatology in general medicine [19]

Hình 1.3 Viêm khớp biến dạng - X quang cho thấy sự biến dạng và phá hủy

đáng kể ngón tay Nguồn Fitzpatrick‟s dermatology in general medicine [19]

1.1.2 Cận lâm sàng

1.1.2.1 Hình ảnh X quang

Tổn thương cấu trúc của khớp được đánh giá trên phim X quang thôngthường và là công cụ quan trọng trong đánh giá đáp ứng với điều trị Các khớpthường được khảo sát là tay, cổ tay, bàn chân, cổ chân và đầu gối, khớp vai kèm vớiliên đốt ngón xa, cùng với tính chất không đối xứng là một đặc trưng của VKVN.Hình ảnh tổn thương khớp có thể chia thành hình ảnh hủy xương, tạo xương Ănmòn là một đặc trưng của tình trạng hủy xương, thường bắt đầu ở rìa và tiến vàotrung tâm Hình ảnh bào mòn xương đi kèm với tạo xương là đặc trưng của VKVN,tiến triển lan rộng tạo nên hình ảnh khe khớp bị rộng ra Hình ảnh mòn xương lanrộng có thể tạo thành hình ảnh đặc trưng là “bút chì cắm trong chiếc tách”

Chỉ số Sharp-Vander Heijde cải tiến sử dụng trong VKVN

Chỉ số này sử dụng cho VKDT nhằm đánh giá sự mòn khớp, hẹp khe khớp,trật khớp, cứng khớp, hủy xương lớn, hiện tượng “bút chì cắm trong chiếc tách”, sửdụng trong đánh giá VKDT ngoài ra còn được sử dụng cho viêm khớp liên đốt ngón

xa trong VKVN

Hình 1.4 Hình ảnh hủy xương, khe khớp hẹp, tạo xương mới khớp bàn-cổ

tay, các khớp liên đốt ngón gần và liên đốt ngón xa ở bàn tay Nguồn Fitzpatrick‟sdermatology in general medicine [19]

1.1.2.2 Cận lâm sàng khác

- RF (-): Đặc biệt ở BN viêm khớp liên đốt xa và VK biến dạng VKVN có dạngVKDT, khoảng ¼ BN RF (+) hay dao động giữa (-) và (+), một vài BN này có

sự kết hợp VKVN và VKDT Khoảng 5% dân số bình thường có RF (+)

- Thiếu máu, tăng ESR, CRP, tăng BC thoáng qua, tăng IgA (các test này khôngđặc hiệu, chỉ củng cố chẩn đoán)

- Dịch trong hoạt dịch khớp: BC > 25000/mm3 (do IL8), lymphocyte tăng T-cell, NK cell)

(CD8 Siêu âm: Siêu âm kèm Doppler có thể xác định tình trạng viêm khớp và viêmđiểm bám gân Siêu âm có thể phát hiện sự mài mòn trước khi nó xuất hiện trên

X quang đặc biệt là ở các khớp tay Siêu âm cũng được dùng để hướng dẫn tiêmvào trong khớp [19]

- MRI: MRI với chất cản quang có thể phát hiện tình trạng viêm MRI cũng có thểcho thấy sự mài mòn ở xương trước khi nó xuất hiện trên X quang Dấu hiệuphù xương cũng thường xuất hiện trước tình trạng mài mòn và cũng có thể dễdàng phát hiện nhờ MRI MRI cũng rất hữu ích trong việc xác định quá trìnhviêm đang diễn ra trong cột sống và sự thay đổi trên MRI cũng rất rõ ràng hơncác bất thường có thể thấy được trên phim X quang Vì thế, MRI rất quan trọngtrong chẩn đoán bệnh giai đoạn sớm, đặc biệt là khi cột sống bị ảnh hưởng [19]

- CT Scan: CT Scan hữu dụng nhất khi cần đánh giá các khớp hay cột sống, đặcbiệt là khi MRI không có sẵn hay có chống chỉ định với MRI CT Scan cho mộtcái nhìn chi tiết vào các khớp Xương trên CT thấy rõ hơn trên MRI [19]

1.1.3 Chẩn đoán

1.1.3.1 Những đặc điểm lâm sàng giúp ích cho chẩn đoán

Yếu tố quan trọng là cứng khớp buổi sáng kéo dài 30 – 45 phút hoặc khônghoạt động trong thời gian dài Sự hiện diện của sưng ngón (viêm ngón) và viêmđiểm bám gân (chỗ bám của gân Achilles vào xương gót hoặc các cân bàn chân),

viêm các ngón tay, chân, và viêm các khớp lớn trên lâm sàng gợi ý đến VKVN.Đánh giá VKVN một cách toàn diện bao gồm đánh giá về các yếu tố khách quannhư tình trạng khớp sưng, đau khớp, chụp X quang nhằm đánh giá mức độ tổnthương khớp, đánh giá một cách đầy đủ mức độ ảnh hưởng của bệnh đến công việc

và hoạt động hàng ngày của bệnh nhân, cùng với đánh giá các tác động chủ quancủa bệnh lên sức khỏe, kinh tế, ảnh hưởng tâm lý và chất lượng cuộc sống [17]

1.1.3.2 Tiêu chuẩn của Moll và Wright để chẩn đoán VKVN

Định nghĩa VKVN là:

 Bệnh viêm khớp

 Liên quan tới vảy nến da

 Yếu tố thấp (Rheumatoid factor, RF) trong máu âm tính

Gồm có 5 thể lâm sàng:

• Viêm đa khớp đối xứng (giống VKDT)

• Viêm ít khớp không đối xứng

1.1.4 Chẩn đoán phân biệt

- Viêm khớp dạng thấp

Các yếu tố để chẩn đoán phân biệt VKVN và VKDT, đặc biệt trong trường hợpVCSDK mà yếu tố dạng thấp âm tính với VKVN và với viêm đa khớp ngoại vi Sựhiện diện của thương tổn VN ở da hoặc ở móng gợi ý đến chẩn đoán VKVN, ở một

số bệnh nhân khác có một số yếu tố gợi ý đến VKDT như các nốt dạng thấp ngoàikhớp, nồng độ RF tăng cao thì không nên nghỉ đến chẩn đoán VKVN Tổn thương

khớp trong VKVN thường khớp ít căng, ít sưng và ít khi có tính chất đối xứng nhưtrong VCSDK Tuy nhiên, có 20% VKVN, đặc biệt là bệnh nhân nữ có viêm đakhớp đối xứng giống như là VCSDK, để phân biệt dựa vào tìm các tổn thương VN

ở da và móng Viêm ngón tay, viêm điểm bám gân, viêm khớp liên đốt ngón xa thìthường gặp trong VKVN hơn là trong VCSDK [17]

- Viêm xương khớp (thoái hóa khớp)

Các yếu tố để giúp phân biệt giữa VKVN và viêm xương khớp VKVN có đặcđiểm chung là viêm xương khớp Ở tay viêm khớp liên đốt ngón xa, các nốt cổ điểncủa Herbedan trong VCSDK có liên quan đến đầu xương, còn trong VKVN thì cóliên quan đến các khớp Cứng khớp vào buổi sáng, khi không hoạt động trong thờigian dài như ngồi máy bay, xe ô tô… thường gặp trong VKVN, nhưng cứng khớpxuất hiện khi vận động nhiều gặp trong viêm xương khớp VKVN gặp ở nam và nữtương đương nhau, còn viêm xương khớp mạn tính thường gặp ở bàn tay và chân ở

nữ Viêm điểm bám gân, viêm ngón tay, viêm khớp cùng chậu không xảy ra ở bệnhnhân có viêm xương khớp mạn tính [17]

- Viêm cột sống dính khớp (VCSDK)

Đặc điểm lâm sàng của viêm khớp trục của VKVN có những đặc điểm giốngvới VCSDK Tuy nhiên, VKVN thường ít triệu chứng hơn, tổn thương không đốixứng, và mức độ ít trầm trọng hơn Ngoài ra, tổn thương VN ở da và móng gặptrong viêm cột sống ở VKVN nhưng không gặp trong VCSDK Hơn nữa, viêmkhớp trục trong VKVN thường xuất hiện sau tổn thương viêm các khớp ngoại vi nổibật Viêm khớp trục trong VKVN thường đi kèm với viêm khớp cùng chậu, thườngkhông đối xứng hay không có triệu chứng Viêm cột sống trong VKVN có nhiềumức độ khác nhau, nhưng thường hay bỏ qua VCSDK bệnh nhân ít có khả năngvận động, tiến triển đến cứng khớp (mất toàn bộ các khớp) [17]

1.1.5 Đánh giá mức độ viêm của VKVN

1.1.5.1 Chỉ số đánh giá mức độ nặng của VKVN

Chỉ số đánh giá mức độ hoạt động của bệnh (DAS) sử dụng lần đầu tiên tạiChâu Âu Ban đầu được sử dụng 44- hoặc 28- khớp để đánh giá mức độ hoạt độngcủa VCSDK, trong VN thường được sử dụng 78 khớp đau và 76 khớp sưng, baogồm cả khớp liên đốt ngón xa, khớp cổ tay và khớp bàn-cổ tay [17] Chỉ số ACRđược sử dụng trong thử nghiệm lâm sàng của VKDT, đánh giá mức độ thay đổi củamức độ bệnh, còn chỉ số DAS ngoài đánh giá sự thay đổi mức độ của bệnh thì còndùng để đánh giá tình trạng bệnh hiện tại và mức độ hoạt động của bệnh Điểm bấtlợi của chỉ số DAS là cần phải có máy tính (sử dụng phép tính có căn bậc 2).

1.1.5.2 Mức độ nặng của VKVN

Bảng 1.2 Xác định độ nặng của VKVN

ngày, rối loạn về tinh thần; ít đáp ứng vớiDMARDs

với kháng TNF-α haycác thuốc sinh họckhác

Có thể ảnh hưởng đến công việc hàng ngày,không đau, rối loạn chức năng Ảnh hưởnglớn đến tâm lý, rối loạn tâm thần Ít đáp ứngvới DMARDs hoặc kháng TNF-α đơn trịliệu

Disease-modifying antirheumatic drugs DMARDs, nonsteroidal anti-inflammatory drugs (NSAIDs); quality of life (QoL); tumor necrosis factor (TNF-α)

1.1.5.3 Tiêu chuẩn của Hội Thấp Khớp Hoa Kỳ (American College of

Rheumatology-ACR)

Bảng số 1.5 là công cụ đầu tiên dùng để theo dõi điều trị VKVN ACR 20 làtiêu chuẩn dùng cho đánh giá đáp ứng lâm sàng chính cho hầu hết các thử nghiệmlâm sàng trong VKVN, còn chỉ số đáp ứng ACR 50/70 là tiêu chuẩn thứ 2 trong cácthử nghiệm Mô hình tổn thương khớp trong VKVN khác với VCSDK là đếm số

lượng tổn thương liên đốt xa bàn tay và liên đốt gần và xa ở chân bị sưng và đau.Bất lợi của chỉ số ACR là việc đánh giá mức độ nặng của bệnh phải chờ đợi kết quảcủa xét nghiệm C-reactive protein hoặc tốc độ máu lắng [22]

Bảng 1.3 Chỉ số đánh giá của Hội Thấp Khớp Hoa Kỳ

1 Giảm > 20% số khớp căng

2 Giảm > 20% số khớp sưng

3 Giảm > 20% của 3 trong 5 tiêu chuẩn sau:

a Thang điểm đau của bệnh nhân

b Thang điểm đánh giá mức độ bệnh toàn bộ của bệnh nhân

c Thang điểm đánh giá mức độ hoạt động bệnh toàn bộ của bác sĩ

d Câu hỏi đánh giá chỉ số tàn tật

e Tình trạng viêm: tốc độ lắng hồng cầu, C-creactive protein

ARC50, ARC70 đánh giá tương tự ARC20 nhưng mức độ cải thiện của bệnh cao hơn (> 50, > 70%)

Chỉ số PsARC được sử dụng rộng rãi trong nghiên cứu đáp ứng thuốc điềutrị của VKVN, đặc biệt là đánh giá điều trị của Sulfasalazine trong điều trị VKVN,đáp ứng với điều trị khi cải thiện ít nhất 2 trong 4 tiêu chuẩn sau: (1) cải thiện hơn20% mức độ hoạt động của bệnh theo thang điểm đánh giá của bác sĩ, (2) cải thiệnhơn 20% mức độ hoạt động của bệnh theo đánh giá của bệnh nhân, (3) cải thiện hơn30% tổng số khớp sưng, (4) cải thiện hơn 30% tổng số khớp đau, yếu tố quan trọngtrong PsARC là đếm số lượng khớp sưng và số lượng khớp căng

1.1.6 Các yếu tố liên quan

1.1.6.1 Liên quan giữa VN và VKVN

Ngoài các phần bị ảnh hưởng nêu trên gồm da, móng, khớp, VKVN còn ảnhhưởng lên các cơ quan khác Tổn thương mắt không thường gặp Viêm kết mạcthường gặp và viêm giác mạc xuất hiện ở 2,3% bệnh nhân Tổn thương niêm mạc

như tình trạng loét miệng hay viêm niệu đạo Bệnh lí viêm ruột ở bệnh nhân VKVN

có thể biểu hiện tương tự bệnh Crohn hay bệnh viêm loét đại tràng, có thể gây đaubụng, phân đàm máu [17]

1.1.6.2 Các tổn thương móng và lưỡi

- Tổn thương móng: Thường gặp trong VKVN, chiếm 67% những bệnh nhânVKVN, trong khi đó, chỉ gặp khoảng 20 – 30% VN da Tổn thương móng vàviêm quanh móng đặc biệt liên quan đến khớp ngón xa DIP của ngón bị viêm

- Lưỡi bản đồ: Lưỡi bản đồ đang ngày càng tăng trong các bệnh nhân VN, tuynhiên nó cũng thường gặp ở các đối tượng không có bệnh vảy nến, do đó mốiliên hệ giữa lưỡi bản đồ và VN vẫn còn nhiều bàn cãi

1.1.7 Các hội chứng liên quan đến VKVN

1.1.7.1 Hội chứng Reiter (Keratoderma Blennorrhagicum):

Là phản ứng miễn dịch tái hoạt do viêm niệu đạo hay viêm cổ tử cung Triệuchứng là viêm khớp ngoại biên kéo dài hơn 1 tháng, sau 1 - 2 tháng thì nổi sangthương da dạng vảy nến Sang thương đặc trưng keratoderma blennorrhagicum xuấthiện ở lòng bàn chân, ngón chân, chân, da đầu và tay Sang thương da dạng VNđiển hình với vảy tróc ngoài rìa do sự trộn lẫn của vảy vàng dày và sẩn mảng mụnnước [23]

1.1.7.2 Hội chứng SAPHO

Đôi khi gặp kết hợp với VKVN Là viết tắt của Synovitis (viêm màng hoạtdịch), Acne (mụn trứng cá nặng hay ác tính), Pustulosis (mụn mủ ở lòng bàn tay,lòng bàn chân), Hyperostosis (tăng sản xương ở vùng ức đòn), Osteomyelitis (viêmtủy xương đa ổ) [23]

1.1.8 Tiên lượng

Tiên lượng của VKVN thay đổi từ chỉ thương tổn 1 khớp có tiên lượng tốt,đến thoái hóa và phá hủy nhiều khớp có tiên lượng xấu Một nghiên cứu trên 71trường hợp VKVN cho thấy mức độ nặng có liên quan đến số lượng khớp bị tổn

thương (> 5 khớp bị sưng) thì có nguy cơ gây thoái hóa khớp và phá hủy khớp theothời gian, do vậy cần phát hiện sớm và điều trị kịp thời để ngăn ngừa biến chứnggây tàn tật [24].

1.2 Sinh bệnh học của VKVN và vai trò của kháng nguyên phù hợp tổ chức

(HLA-Cw06, B27 và DR7) trong VKVN

1.2.1 Yếu tố miễn dịch

VKVN là có sự thâm nhiễm lympho bào, khu trú trong nhú bì của da và dướimàng đệm của khớp và viêm điểm bám gân Lympho bào T, đặc biệt là lympho bàoCD41 là tế bào viêm thường gặp nhất trong tổn thương da và khớp với tỷ lệ CD41/CD81 là 2/1, trong dịch khớp và phù hợp với tỷ lệ tìm thấy trong máu ngoại vi Tếbào lympho CD81 thường thấy ở điểm bám gân Mô của màng hoạt dịch thâmnhiễm nhiều lympho bào T, tăng sinh mạch máu và ít có các đại thực bào hơn sovới VKDT Quần thể lympho bào ở mô hoạt dịch cho thấy không giống nhưtrong tổn thương da, ở da cho thấy có sự điều hòa giữa lympho bào có liên quan vớikháng nguyên, điều này cho thấy có quần thể lympho bào khác nhau di chuyển đến

da và mô hoạt dịch Vai trò của interleukin (IL) 12/23 có vai trò trong sinh bệnh họccủa vảy nến, người ta thấy nồng độ của các IL này tăng cao của protein p40 (proteinnày cho thấy sự hiện diện cả IL12, IL23) trong huyết thanh của bệnh nhân VKVNhơn so với nhóm người bình thường [17]

Hệ thống miễn dịch, đặc biệt là TB Lympho đóng 1 vai trò quan trọng trongsinh bệnh học VKVN Quá trình tự miễn trực tiếp chống lại các tự kháng nguyêntrên da và khớp → sự tự tái hoạt mạn tính của các tế bào T gây nên hiện tượngviêm Những petide tự thân được biểu lộ trên mô đích được các thụ thể của tế bào

T nhận biết và gắn kết nhờ phân tử MHC Class 1 Gia tăng số lượng TB lympho Tnhớ CD8+ giúp nhận biết các peptide tự thân và duy trì quá trình viêm nhờ yếu tốphiên mã như yếu tố nhân κB và sự hoạt hóa protein-1 Kết quả làm xuất hiện hiệntượng viêm ở da và chất hoạt dịch tại khớp

Hình 1.5 Sinh bệnh học của tổn thương khớp Nguồn: “Psoriasis and Psoriatic

Arthritis”Kenneth B.Gordo and Eric M Ruderman Editors

Hệ thống các monocyte-macrophage đóng vai trò chính trong sự khởi đầu vàduy trì quá trình viêm khớp Monocytes là tế bào chính thâm nhập vào mô liên kếtsụn tại điểm bám tận của gân, dây chằng và hiện diện ở màng hoạt dịch khớp bị vảynến VNK có sự gia tăng tần số lưu hành các tiền thân hủy cốt bào trong tuần hoàn

và mô hoạt dịch Những lớp tế bào hoạt dịch viêm làm biểu lộ các M-CSF(Monocyte colony stimulating factor) và RANKL (Receptor activator of nuclearfactor κB ligand Monocyte CD14+ biệt hóa thành tiền hủy cốt bào Các tiền hủycốt bào sau khi tiếp xúc với M-CSF và RANKL thành hủy cốt bào -> ăn mònxương

1.2.2 Kháng nguyên phù hợp tổ chức (HLA)

Kháng nguyên bạch cầu người còn gọi tên khác là kháng nguyên phù hợp tổchức chính (MHC: Major Histocompatibility Complex)

1.2.2.1 Đại cương về HLA

Phức hợp HLA bao gồm một cụm gen sắp xếp tương đối gần nhau trên mộtđoạn DNA dài khoảng 4000 kb nằm trên cánh ngắn của nhiễm sắc thể số 6 [26],chiếm khoảng 1/3000 khối lượng thông tin di truyền của cơ thể [25]

Cấu trúc của HLA

Dựa vào cấu trúc và chức năng của các phân tử nhóm HLA, người ta chiachúng ra làm 2 lớp thực thụ là lớp I và lớp II, còn HLA lớp III có cấu tạo và chứcnăng khác

HLA lớp I: gồm HLA-A, HLA-B và HLA-C

HLA lớp II: gồm HLA DR, HLA DQ và HLA DP

Hình 1.6 Các locus gen nhạy cảm với VN trên nhiễm sắc thể số 6 (CDSN,

cormeodesmosin, HCR, và MICA) Nguồn: Lionel Fry MD FRCP,

ProfessorEmeritus of Dermatology, Imperial College, London, UK [27]

Người ta đã xác định được hệ thống các gen HLA nằm trên nhánh ngắnnhiễm sắc thể số 6 [28] với trên 200 gen khác nhau nằm trên vùng 4Mb Ở đây, cóhai hệ thống locus gen đa alen MHC lớp I có 3 locus (HLA-A, -B, và -C) Trong đóHLA-A có 207 alen, HLA-B có 412 alen và HLA-C có 100 alen Protein MHC lớp I

có cấu tạo gồm 2 chuỗi polypeptid Một chuỗi là glycoprotein có tính đa hình cao chuỗi a cắm sâu vào màng sinh chất; chuỗi kia là microglobulin b-2 (viết tắt làb2m), [29],[30]

-Không có tính đa hình, đây là một polypeptid nhỏ hơn nhiều so với chuỗi a,chúng gắn với các peptid ngoại lai chưa qua chế biến có nguồn gốc trong tế bào(peptid virus), giúp trình diện kháng nguyên cho tế bào T CD8+ phản ứng lại một số

virus khi chúng xâm nhập vào cơ thể Các locus MHC lớp I khác ít tính đa hìnhhơn Các HLA lớp I có ý nghĩa nhiều trong ghép mô, ghép tạng chủ yếu là các locusHLA-A, HLA-B, và một số locus HLA-C Mỗi locus này có hàng chục alen khácnhau tạo nên tính đa dạng cao giữa các cá thể.

Danh pháp HLA

Trước đây, người ta sử dụng phương pháp huyết thanh để định nhóm HLA,nhưng sau này kỹ thuật sinh học phân tử PCR (Polymerase chain reaction) được sửdụng nhiều hơn vì nó cho phép phân ra nhiều hơn kỹ thuật huyết thanh Vì vậy,danh pháp cũng có thay đổi so với trước đây:

Hình 1.7 Cấu trúc protein hai lớp của MHC Nguồn Andrew J, George T [31]

Với HLA lớp I: trước đây đánh dấu sau locus A, B, C bằng một số thì nay để 2 cột

và 1 cột tiếp theo để ghi kiểu alen

Với HLA lớp II: gồm có locus DP, DQ, DR Phía sau các chữ cái này là: nếu chuỗi

α sẽ ghi thêm A và của chuỗi β sẽ ghi thêm B Dấu hoa thị (*) sau các chữ cái đểchứng tỏ phân loại dùng kỹ thuật gen Ví dụ: HLA-Cw*0602: locus Cw, alen 06,tiểu alen 02 HLA-DR A1, HLA-DRB1

Hình 1.8 Quá trình đáp ứng miễn dịch và vai trò của HLA-II.

Nguồn Jan Klein, Akie Sato (2000) [32]

Trong điều kiện bình thường thì hệ miễn dịch của cơ thể không có phản ứngvới các thành phần của cơ thể (sự dung nạp miễn dịch) mới bảo vệ được các tổ chứccủa cơ thể không bị tổn thương Khởi điểm của quá trình đáp ứng miễn dịch là tếbào T-h (T help) (có nhiệm vụ nhận mặt kháng nguyên), sau đó trình diện khángnguyên để hoạt hóa tế bào lympho T Quá trình nhận mặt kháng nguyên lại chịu sựchi phối của hệ HLA, hay nói cách khác, các tế bào miễn dịch của cơ thể khi nhậnmặt kháng nguyên phải đồng thời nhận mặt được kháng nguyên HLA trên bề mặtcủa tế bào trình diện kháng nguyên mới hoạt hóa được

Hệ kháng nguyên phù hợp tổ chức HLA là một hệ kháng nguyên đa dạng vàphức tạp Tính đa dạng này quyết định sự khác biệt của các cá thể về sự đáp ứngmiễn dịch Đã có nhiều nghiên cứu và giả thuyết về cơ chế của mối liên quan giữacác alen của hệ HLA với bệnh tật

Hình 1.9 Vai trò sinh bệnh học của HLA-Cw06 trong bệnh vảy nến.

Nguồn Fitzpatrick‟s [19]

Chú thích: Kháng nguyên HLA-Cw06 tương tác với thụ thể của tế bàolympho T (T cell receptor: TCR), HLA-Cw06 sẽ được hoạt hóa thông qua peptidetrình diện chéo nằm trên tế bào tua  hoạt hóa tế bào lympho T CD8+ Quá trìnhnày chịu sự chi phối của tế bào lympho T CD4+ và xảy ra ở cả 2 vị trí: lớp bì (nơi cócác tế bào lympho T thường trú) và hạch bạch huyết (nơi chứa tế bào T sơ khai).Sau đó, các tế bào T CD8+ di chuyển đến thượng bì gặp kháng nguyên HLA-Cw06trên bề mặt các tế bào sừng trình diện peptide tương tự như trên Tế bào T CD8+được hoạt hóa nhận ra peptide trình diện bởi HLA-Cw06 trên bề mặt tế bào sừng và

có thể gây tổn thương trực tiếp các tế bào sừng bằng cách gây độc tế bào, đồng thờiphóng thích các chất như: cytokine, chemokine, eicosanoid, chất trung gian miễndịch bẩm sinh gây ra tình trạng viêm tại chỗ và kích thích các tế bào sừng tăng sinhtạo nên tổn thương vảy nến

1.2.2.2 Cơ chế có thể mối liên quan giữa HLA với bệnh tật

Giả thuyết mô phỏng (Mimicry theory)

Kháng nguyên của hệ HLA về mặt cấu trúc phân tử gần giống với khángnguyên của bệnh nguyên (vi sinh vật) nên dẫn đến tình trạng miễn dịch chéo và từ

đó có thể cơ thể sẽ mất phản ứng đáp ứng miễn dịch với bệnh nguyên này, nghĩa là

cơ thể không nhận biết và cũng không bài trừ bệnh nguyên, hoặc đồng thời có thểgây đáp ứng miễn dịch với yếu tố bệnh nguyên và với cả kháng nguyên HLA của cơthể [11]

Giả thuyết thụ thể (Receptor theory)

Kháng nguyên HLA có thể là thụ thể của bệnh nguyên vi sinh vật hoặc cácloại bệnh nguyên khác, khi hai yếu tố này kết hợp với nhau sẽ gây ra tổn thương tổchức và gây bệnh

Giả thuyết gen đáp ứng miễn dịch (Immune Response Gen theory)

Gen đáp ứng miễn dịch của cá thể nằm trong hệ HLA- nhóm II, mỗi loạiHLA-nhóm II khác nhau có lẽ gây ra những phản ứng miễn dịch đặc hiệu bấtthường khác nhau, từ đó gây ra tình trạng nhạy cảm với bệnh tật

Giả thuyết do liên kết không đồng đẳng (Linkage diseuilibrium theory)

Các alen của hệ HLA và các gen nhạy cảm với bệnh tật liên kết không đồngđẳng một cách chặt chẽ với nhau, từ đó alen của HLA thật sự không phải là nguyênnhân trực tiếp gây ra bệnh mà chỉ là một tiêu chí di truyền (maker)

Giả thuyết cùng vị trí biểu hiện (Coepitope theory)

Các alen của HLA tập trung ở khu vực có khả năng biến đổi cao, chúngmang cùng một gốc axit amin hay cùng vị trí biểu hiện, trực tiếp kết hợp với các thụthể của tế bào lympho T làm phát sinh tác dụng tương hỗ [9]

1.2.2.3 Các phương pháp phát hiện HLA

1.2.2.3.1 Kỹ thuật PCR

Kỹ thuật PCR (polymerase chain reaction) là một kỹ thuật dùng sợi đơnDNA khuôn mẫu để tổng hợp nên sợi DNA bổ sung Quá trình tổng hợp DNA này

khởi đầu bằng sự bắt cặp của 1 oligonucleotide (gọi là đoạn mồi) vào DNA khuônmẫu Từ đoạn mồi này enzyme DNA polymerase gắn kết các nucleotide tự do vàođoạn mồi và kéo dài chuỗi DNA theo chiều 5‟- 3‟ tạo thành sợi DNA bổ sung[33],[34].

Các thành phần tham gia phản ứng PCR

DNA đích: Là chuỗi acid nucleotic mà phản ứng PCR sẽ khuếch đại lên để

chúng có thể phát hiện trong bệnh phẩm

Men polymerase: Taq polymerase chịu nhiệt được tách chiết từ vi khuẩn

sống ở các suối nước nóng Thermus aquaticus Enzyme này không bị phá vỡ ở

nhiệt độ biến tính Ngày nay, nhiều polymerase chịu nhiệt khác được đưa ra thịtrường với nhiều chức năng chuyên biệt và hoàn thiện hơn

Primer (đoạn mồi): Là những đoạn DNA đơn (oligonucleotide) có kích

thước chỉ vài chục base (18 – 30), có thể bắt cặp theo nguyên tắc bổ sung Primer làchìa khóa quan trọng cho sự thành công hay thất bại của một thí nghiệm PCR Nếuprimer được thiết kế một cách chính xác thì thí nghiệm sẽ mang lại kết quả đặc hiệu

về sự khuếch đại của một mảnh DNA đơn

Các thành phần khác

Nồng độ dNTP (các deoxynucleotide triphotphat): thường được sử dụng

là 20 – 200 μM.M Nồng độ cao hơn dễ dẫn đến sự khuếch đại “ký sinh" Bên cạnh đó,

sự cân bằng trong thành phần các dNTP cũng ảnh hưởng đến phản ứng PCR

Nồng độ MgCl2: cũng là một nhân tố ảnh hưởng mạnh đến phản ứng PCR.

Mg2+ rất cần cho quá trình liên kết các dNTP, xúc tác cho enzyme Taq polymerase,làm tăng Tm của DNA mạch kép

Số lƣợng chu kỳ của phản ứng PCR: Trong thực tế số chu kỳ cho một

phản ứng PCR không nên vượt quá 40 Số chu kỳ cho một phản ứng PCR tùy thuộc

số lượng mẫu DNA ban đầu Nếu số mẫu ban đầu là 105 thì cần 25 – 30 chu kỳ

Quy trình phản ứng PCR

Hình 1.10 Các bước khuếch đại DNA đích

(a) Vật liệu khởi đầu là 1 phân tử DNA sợi đôi, một cặp đoạn mồi, dNTP và DNApolymerase

(b) Các sợi DNA được tách ra nhờ đun nóng hỗn hợp, rồi hạ nhiệt độ Do đó, đoạnmồi bắt cặp vào 2 vị trí bổ sung của nó trên 2 sợi DNA đơn

(c) DNA polymerase tổng hợp DNA mới bổ sung với sợi cũ Sợi mới được tổnghợp kéo dài qua vị trí đoạn mồi trên sợi đối diện

(d) Hỗn hợp được đun nóng lần nữa Sợi cũ và sợi mới tổng hợp lại tách ra 4 vị trígắn kết đã sẵn sàng để gắn với 4 đoạn mồi (2 đoạn mồi trên 2 sợi cũ và 2 đoạnmồi trên 2 sợi mới) Để đơn giản hóa sơ đồ chỉ vẽ các quá trình xảy ra trên 2sợi DNA vừa tổng hợp

(e) Quy trình được lặp lại

(f) DNA polymerase lại tổng hợp trên 2 sợi bổ sung

1.2.2.3.2 Kỹ thuật Sequences Specific Primer- Polymerase Chain Reaction (SSP-PCR)

Phản ứng SSP - PCR sử dụng cặp mồi (Primers) được thiết kế để khuếch đại

đặc hiệu (chọn lọc đặc biệt) cho trình tự đích mà trình tự này là riêng biệt cho một

allen hay group allen

SSP - PCR: có thể xác định type HLA ở mức độ đặc hiệu thấp hoặc trungbình nếu primer được thiết kế xác định cho nhóm hay vài allen, cũng có thể đạtđược mức độ đặc hiệu cao nếu khuếch đại được chính xác duy nhất một allen nàođó

Hạn chế:

• Chỉ phát hiện được allen mong muốn, không ghi nhận được allen mới

• Yêu cầu biết chính xác trình tự của allen để thiết kế primer chuyên biệt

1.2.2.4 HLA liên quan đến VKVN

VKVN là một bệnh lí có tính di truyền mạnh Tỉ số nguy cơ (λ) ước tính trong phả hệ đời thứ nhất (First-degree relatives-FDRs) của VKVN dao động từ30,4 đến 55 cho thấy yếu tố di truyền đóng vai trò quan trọng trong việc mắc bệnh.Tính thừa kế mạnh này cũng được chứng minh trong một nghiên cứu gần đây ởIceland, nơi mà các bệnh nhân VKVN ở Reykjavik có mối liên quan phả hệ vớinhau Từ thế hệ đầu tiên đến thế hệ thứ tư có nguy cơ tương đối mắc bệnh VKVNtheo thứ tự 39,12, 3.6 và 2.3, những con số đó cho thấy sự quan trọng của yếu tố ditruyền khi mắc bệnh Sự giảm λ-1 nhanh hơn bởi một yếu tố của λ-2 với mức độliên quan biểu thị cho sự tham gia của nhiều gen tác động lẫn nhau trong sự nhạycảm bệnh Các gen liên quan đến VKVN bao gồm các allen HLA, chuỗi các genliên quan đến MHC nhóm I, TNFa, IL23R, IL1 và các gen thụ thể giốngimmunoglobulin tế bào tiêu diệt (killer-cell immunoglobulin-like receptor genes –KIR) HLA-B13, -B16, -B38, -B39, -B17 và –Cw6 liên quan đến vảy nến, có hoặckhông viêm khớp, HLA-B27 và HLA B7 liên quan đặc biệt đến VKVN Tuy nhiên,hầu hết các bệnh nhân VKVN có tổn thương da vảy nến, vì vậy rất khó xác định cácgen tìm được trong bệnh nhân VKVN liên quan đến vảy nến da hay VKVN khi so

sánh với nhóm chứng Một nghiên cứu trên bộ gen đã có thể xác định sự liên quanvới VKVN và sự khác biệt giữa VKVN với vảy nến thông thường HLA-C, IL12B

và TNIP1 có mối liên kết với VKVN khi so sánh với nhóm chứng Di truyền đahình cũng biểu hiện được kiểu hình của VKVN HLA-B39 đơn độc, HLA-B27 đikèm sự hiện diện của HLA-DR7, HLA-DQ3 mà không có sự hiện diện của HLA-DR7 cho thấy tăng nguy cơ thúc đẩy diễn tiến bệnh [7] TNF đa hình cũng có liênkết với sự bùng phát bệnh và gây tổn thương khớp sớm trong bệnh VKVN Gen thụthể IL-4 I50V SNP có liên quan với bùng phát VKVN, mặc dù sự liên kết khôngđược biểu hiện rõ [19]

Hình 1.11 Các giai đoạn hình thành của VN và VKVN Nguồn Fitzpatrick‟s

dermatology in general medicine [19]

Sinh bệnh học

Sinh bệnh học theo trường phái cổ điển cho rằng VKVN là hiện tượng tựmiễn trực tiếp chống lại các kháng nguyên bình thường trên da và khớp dẫn đến tựkích hoạt hoạt động mãn tính tế bào T hướng viêm Tính mẫn cảm gen có khuynhhướng giúp các peptide mục tiêu dễ dàng nhận diện thụ thể tế bào T từ đó dẫn đếnbiểu hiện trên mô đích Đáp ứng tiên phát cho các phối tử ngoại sinh được mã hóabởi các gen bệnh nguyên cũng như giai đoạn đầu quá trình viêm là kết quả của sựtăng phát triển của tế bào T nhớ CD8+, được nhận diện bằng các tự kháng nguyênliên quan đến stress, cũng như sự khởi nguồn và duy trì các chất điều hòa viêm bằngviệc biểu hiện các yếu tố chuyển mã như yếu tố nhân kB, protein hoạt hóa-1, hậuquả sau cùng là tình trạng viêm da và viêm khớp Khuyết điểm đầu tiên của hìnhthái sinh bệnh này bao gồm sự biểu hiện của tự kháng khuyên, các peptide gắn với

tự kháng nguyên bằng phân tử MHC nhóm I dẫn đến sự kích hoạt bản sao sơ khởi

và sự bành trướng đáp ứng miễn dịch thích nghi Tuy nhiên, gần đây các nghiên cứu

về hình ảnh, mô học và di truyền đã khiến chúng ta suy xét lại, đặc biệt là các vấn

đề về khớp và móng Viêm điểm bám rất thường gặp trong VKVN và VN da kèmvới viêm khớp Viêm kết mạc có liên quan đến viêm xương - khớp liền kề Bệnh límóng là một chỉ điểm cho VKVN ở bệnh nhân vảy nến, do nó xuất hiện ở gần 90%bệnh nhân VKVN, nhưng ít hơn 50% trên những bệnh nhân VN da đơn thuần Tổnthương móng có quan hệ chặt chẽ với tổn thương khớp gian đốt ngón xa và vùnggân duỗi bám vào, và mối liên kết giữa bệnh lí khớp liên đốt xa, tổn thương móngvới viêm điểm bám đã được chứng minh gần đây Bao khớp và điểm bám được đềnghị gọi bằng phức hợp bao khớp - điểm bám và viêm điểm bám là một tổn thươngbệnh lí tuy chưa được thống nhất nhưng có thể giải thích nhiều dấu hiệu lâm sàngtrong VKVN Trong thuyết bệnh sinh này, các yếu tố đặc hiệu mô bao gồm vi sangchấn, dẫn đến các đáp ứng miễn dịch tiên phát và quá trình viêm dai dẳng Yếu tố ditruyền của VKVN gồm các allen HLA nhóm 1 và các gen KIR cũng như sự liênquan giữa bệnh VKVN vị thành niên với bệnh Sốt người Địa Trung Hải (MEFV) vànhóm NLR, các gen chứa pyrin 3 (NLRP3) biểu thị rằng VKVN gần hơn với cơ chế

bệnh lí viêm tự miễn (autoinflammatory) hơn là tự miễn (autoimmune) trong phổbao quát của các bệnh lí điều hòa bởi hệ miễn dịch Bệnh lí trong nhóm bệnh viêm

tự miễn được xác định chủ yếu bằng đáp ứng miễn dịch tiên phát với các yếu tố đặchiệu khu trú mô [19]

Bạch cầu đơn nhân biệt hóa thành đại thực bào, hủy cốt bào, tế bàoLangerhans và tế bào tua (dendritic) để đáp ứng với các tín hiệu vi môi trường.Trong mô của viêm điểm gân, các bạch cầu đơn nhân là các tế bào chính xâm nhậpvào sụn sợi Bạch cầu đơn nhân cũng hiện diện trong các sợi bao khớp trong cáckhớp viêm vảy nến Có sự tăng tiền thân của hủy cốt bào trong tuần hoàn và trong

mô bao khớp ở bệnh nhân VKVN Những tiền thân này xuất thân từ bạch cầu monoCD14+, biệt hóa thành hủy cốt bào sau khi tiếp xúc với yếu tố tổng hợp dòng bạchcầu mono (M-CSF) và yếu tố kích hoạt thụ thể của yếu tố nhân kB (RANKL) biểuhiện bằng các tế bào lót xương khớp của các khớp viêm vảy nến, hậu quả dẫn đếnhủy xương Mật độ tuần hoàn của các tiền thân hủy cốt bào ở các bệnh nhân VKVNgiảm đi nhanh chóng khi được điều trị với các thuốc chống TNF có thể nhờ tácdụng chống ăn mòn của thuốc

Hình 1.12 Sinh bệnh học của VKVN.

Nguồn Fitzpatrick‟s Dermatology in general medicine [19]

1.2.2.5 Một số nghiên cứu về mối liên quan giữa HLA và VKVN

1.2.2.5.1 Các nghiên cứu trên thế giới

Mối quan hệ giữa các gen HLA và bệnh vảy nến có liên quan đến việc đánhgiá tính nhạy cảm của bệnh và hiểu biết một số kiểu hình của chúng Chandran nhậnthấy rằng HLA-B27 (OR 2,90, P < 0,0001) có liên quan VKVN ở bệnh nhân VNloại II (bệnh vảy nến bắt đầu từ > 40 tuổi), làm tăng nguy cơ của allele này ởVKVN hơn là VN ngoài da Trong nghiên cứu này, so sánh VKVN không kèm theoviêm ngón thì tần số HLA-C*02 và B*27 cao hơn so với VKVN có kèm viêm ngóntrong phân tích đa biến, HLA-C*02 (OR 1,85, P = 0,046) và HLA-B*27 (OR 1,74,

cơ tiến triển tổn thương khớp qua các lần thăm khám, trong khi các alenDQB1*0604, C*04 và B*50 có liên quan với nguy cơ thấp [35] Những phát hiệnnày có mâu thuẫn bởi vì những bệnh nhân B*27 âm tính phát triển nhiều sự hủy bềmặt khớp hơn những bệnh nhân dương tính B*27 trong một nghiên cứu trước đó[36] Giải thích cho sự khác biệt này được tìm thấy trong một nghiên cứu gần đâycủa Haroon et al trong đó điểm có xu hướng cao nhất đối với VKVN nặng là ởnhóm B*27:05: 02-C*02: 02: 02, B*08: 01: 01-C*07: 01: 01 và B*37: 01: 01-C*06:02: 01 haplotypes chứ không phải B*27: 05: 02-C*01: 01: 01 hoặc B*57: 01: 01-C*06: 02: 01 haplotypes Do đó, các haplotype có chứa B*27-C*02 liên quan đếnbệnh nặng, trong khi đó có chứa B*27-C*01 thì không

Hai nghiên cứu nhỏ sử dụng xét nghiệm kháng nguyên HLA huyết thanh họccho thấy rằng B27 và CW02 có liên quan đến viêm khớp trục ở VKVN [37] Pháthiện này gần đây đã được khẳng định trong một nghiên cứu có sức mạnh sử dụngcách đánh dấu HLA phân tử Nghiên cứu cho thấy C*02 và B*27 không độc lập vớinhau và phát hiện ra mối liên hệ của chúng với viêm khớp cùng chậu và các viêmđiểm bám gân [35] Vì HLA-B*27 có liên quan đến sự tiến triển của tổn thươngkhớp ngoại vi, những phát hiện này chỉ ra rằng HLA-B *27 kèm HLA-C*02 là dấuhiệu tiến triển của bệnh và tiên lượng xấu trong VKVN.

HLA-B*27 có liên quan đến VKVN trục trong một số nghiên cứu về HLA.Trong một loạt các VKVN ở Tây Ban Nha, 57% bệnh nhân nằm trong nhóm bệnhnhân VKVN trục có alen này, so với 19% trong viêm đa khớp kèm với khớp trục và29% ở nhóm bệnh viêm ít khớp trục (P = 0,016) Các tác giả ghi nhận rằng bệnhnhân bị viêm khớp trục thường gặp ở nam, có nhiều biểu hiện lâm sàng hơn (đaulưng, tổn thương của viêm), X quang (viêm khớp cùng chậu 2 bên và viêm điểmbám gân), sinh miễn dịch (HLA-B27) và các đặc điểm ngoài khớp (như là viêmmống mắt) có liên quan chặt chẽ với bệnh VCSDK [38] Gần đây, phát hiện này đãđược xác nhận bởi Chandran và cs [35], nghiên cứu trên 633 đối tượng là người datrắng bị VKVN đáp ứng các tiêu chí phân loại theo tiêu chuẩn CASPAR và thu thập

dữ liệu vào thời điểm có ít nhất trường hợp viêm khớp cùng chậu cấp độ 2 hoặc caohơn và viêm điểm bám gân đầu tiên được quan sát thấy trên X quang của khớp cùngchậu và cột sống Các tác giả tiến hành hai phân tích riêng biệt Kết quả phân tíchđầu tiên là thời gian để phát triển viêm khớp cùng chậu bằng tia X sau khi chẩnđoán VKVN, và kết quả chủ yếu cho phân tích thứ hai là thời gian để phát triển cácviêm điểm bám gân sau khi chẩn đoán VKVN Sự liên quan giữa viêm khớp cùngchậu và VKVN đã được khẳng định trong phân tích đơn biến Trong phân tích đabiến, HLA-B*27 [tỉ số nguy cơ (HR) 1,66 (95% CI 1,21, 2,29), P = 0,002] liên quanđộc lập với nguy cơ cao phát triển viêm chỗ gân bám xương, trong khi alen HLA-A*29 [HR 0,39 (KTC 95% 0,18, 0,85), P = 0,018] có nguy cơ thấp hơn

Eder và cs [39] phát hiện ra rằng allele HLA-Cw*06 liên quan với mộtkhoảng thời gian kéo dài từ khi khởi phát bệnh vảy nến tới VKVN, HLA này có tácdụng bảo vệ HLA-Cw*06 đã tăng gấp đôi khoảng thời gian từ lúc bắt đầu bệnh vảynến đến VKVN Những kết quả này phù hợp với nghiên cứu trước đây của Queiro

et al [10], tác giả đã báo cáo rằng các bệnh nhân VKVN dương tính HLA-C*06 thìthời gian từ VN đến VKVN kéo dài hơn (9 đến 5 năm, P = 0,03) Winchester et al.[22] phát hiện ra, ngoài tính nhạy cảm của các alen và haplotype đặc hiệu củaMHC, những bằng chứng ban đầu cho thấy kiểu gen nhạy cảm ảnh hưởng đến thờigian bắt đầu của các đặc điểm cơ xương trong VKVN liên quan đến sự khởi phátcủa bệnh vảy nến Phân tích số liệu theo tứ vị dựa trên giá trị trung vị của khoảngthời gian giữa khởi phát bệnh vảy nến và sự xuất hiện của VKVN cho thấy trongphân vị đầu tiên, viêm khớp phát triển trước khi bệnh vảy nến, trong khi viêm khớpxảy ra sau khi bệnh vảy nến khởi phát > 14,75 năm, phần tư cuối cùng Các trườnghợp B*27 dương tính chiếm 26,3% trong số những người trong khoảng thời gianphần tư đầu tiên, và phần tư này bao gồm 58,8% của tất cả các bệnh nhân B*27-dương tính Tần số của B*27 dần dần giảm qua từng tứ vị của khoảng thời gian kéodài, chỉ chiếm 5,1% trong số phần tư trong phần tư thứ tư, bao gồm 7,8% của tất cảcác trường hợp B*27 dương tính Những người có kết quả dương tính với C*06chiếm 24,6% số người trong khoảng thời gian đầu tiên-khoảng thời gian, và tỉ lệnày đã tăng lên 38,5% trong phần tư thứ tư Phản ánh sự gia tăng thời gian củaC*06 trong các trường hợp này có khoảng thời gian kéo dài từ có biểu hiện da đến

có biểu hiện viêm khớp, tỉ lệ trường hợp dương tính C*06 đối với trường hợpdương tính B*27 là 0,93 ở nhóm đầu một phần tư, tăng lên tới 7,5 ở phần tư thứ tư.Trong một nghiên cứu nhỏ hơn được thực hiện ở bệnh nhân VKVN có tổn thươngtrục, B*27 đã được tìm thấy có liên quan đến nguy cơ mắc bệnh chung (OR 6,4, P <0,0004); Tuy nhiên, sự kết hợp này mạnh hơn ở những bệnh nhân khởi phát sớm so với trường hợp khởi phát muộn (51% so với 13%, P = 0,001) [40]

Hình 1.13 Vai trò của HLA-B27 trong VKVN Nguồn: Queiro R (2016).[10]

Số liệu từ các nghiên cứu trước đây cho thấy hai mô hình chính, riêng biệtcủa hiệu ứng MHC sẽ dẫn đến kiểu hình bệnh vảy nến (Hình 2.15) Mô hình đầutiên liên quan đến gen nhạy cảm vảy nến Cw06, và được đặc trưng bởi bệnh da hơnvới sự phát triển biểu hiện cơ xương khớp ít hơn và phụ thuộc thời gian hơn Dạngthứ hai dường như được trung gian bởi các allele của locus HLA-B, bao gồm B*27

và B*39 Mô hình thứ hai này bao gồm một kiểu hình xương và chỗ xương bám gânnhư tương đương với của bệnh da, và trong trường hợp của B*27, xảy ra nhiều hơnliên quan đến cơ xương và khớp [41] Ngoài ra, có thể hợp lý hơn là, ngoài locusHLA-B, và do sự mất cân bằng liên kết giữa các gen centromeric với HLA-C, cácgen khác có thể góp phần vào nguy cơ bệnh tổng thể và xác định các kiểu phụ khácnhau của VKVN [10]

Hai phenotypes chính có thể được nhận ra trong bệnh vảy nến, theo sự hiệndiện của HLA-C*06 và B*27 Khoảng 10-20% bệnh nhân vảy nến phát triểnVKVN HLA-C *06 hiện diện trong ~ 30% bệnh nhân VKVN và 60% bệnh nhân

vảy nến, trong khi B*27 hiện diện trong ~ 20% của VKVN và 5% bệnh nhân vảy nến Trong số bệnh vảy nến, 5 - 10% bệnh nhân C*06 dương tính VKVN, trong khi

30 - 60% B*27 người dương tính phát triển VKVN

HLA-B*27 có một mối quan hệ nổi bật với VCSDK và có liên quan đến mức

độ nghiêm trọng của viêm xương trên hình ảnh X quang, bằng chứng chụp MRItrong bộ xương trục và vùng ngoại vi [42, 43] Castillo-Gallego và cs [44] so sánhtổng số điểm MRI của các nhóm bệnh nhân khác nhau (VKVN, Viêm khớp trục tựphát và VCSDK) và bệnh nhân có và không có HLAB* 27 Khi các nhóm đượcphân nhóm theo vị trí HLA-B*27, mức độ nghiêm trọng của bệnh về mặt tổng sốđiểm MRI được thấy liên quan đến sự có mặt của HLA-B*27 Các bệnh nhânVKVN HLA-B*27 có điểm số MRI thấp hơn bệnh nhân VKVN và VCSDK trongHLA-B*27, trong khi bệnh nhân HLA-27 dương tính có điểm tương đồng với bệnhnhân VCSDK Ngoài ra, tổng thể số tổn thương viêm xương, tủy xương có liênquan đến sự hiện diện của HLA-B*27 vì bệnh nhân VKVN âm tính HLA-B*27 có

ít tổn thương cột sống thắt lưng so với VCSDK và HLA-B*27 kèm với VKVN,trong khi không có sự khác biệt giữa các bệnh nhân VCSDK và nhóm VKVN HLA-B*27 dương tính Kết hợp những phát hiện này ủng hộ quan điểm về vai trò chínhcủa gen HLA-B27 như là một yếu tố quyết định mức độ viêm xương trong Viêmkhớp trục tự phát, bao gồm cả VKVN Những phát hiện này hoàn toàn trái ngượcvới các nghiên cứu cắt ngang trước đây về VKVN trên cơ thể, trong đó phân tíchđơn biến không thể chứng minh mối tương quan giữa B*27 và các triệu chứng lâmsàng như sự liên quan khớp trục, viêm điểm bám gân hoặc suy giảm chức năng[36]

Tỉ lệ hiện mắc và tỉ lệ mắc bệnh này đã tăng lên trong những thập niên gầnđây ở nam giới và phụ nữ, nhưng sự gia tăng này đã được nhận thấy rõ hơn ở namgiới hơn ở phụ nữ [45] Lý do cho sự khác biệt về giới này không được biết đầy đủ;Tuy nhiên, có thể giải thích là một biểu hiện khác biệt của các gen có nguy cơ giữacác giới tính Queiro et al [11] gần đây đã so sánh cấu hình gen MHC giữa namgiới và phụ nữ với VKVN, và HLA-B*27 đã được tìm thấy ở 36% nam giới (OR

7,3) và 27% phụ nữ (OR 4,8); So sánh bao gồm kiểm soát sức khoẻ phù hợp vớigiới tính Sự biểu hiện khác biệt này của B*27 giữa giới tính thậm chí còn rõ néthơn khi dân số nghiên cứu bị phân tầng theo tuổi khi bệnh khởi phát Trong sốnhững bệnh nhân khởi phát bệnh trước 40 tuổi, 42% nam giới và 30% phụ nữ cóallele này Hiệu quả giảm của HLA-*27 đã được nhìn thấy song song với sự giatăng tuổi khi khởi phát bệnh, và hiệu quả này đã được nhận thấy rõ hơn ở nam giớihơn ở phụ nữ [46] Trong một số nghiên cứu về bệnh học, nguy cơ liên quan đếnB*27 bị hạn chế chỉ đối với nam giới [10] Do đó, B*27 có thể giúp giải thích nguy

cơ bệnh tật vì nó có liên quan đến sự khởi phát sớm của VKVN, và có thể giúp giảithích tỷ lệ và tần suất xuất hiện của VKVN cao hơn ở nam giới, như được nhấnmạnh trong các nghiên cứu dịch tễ học gần đây

Mặc dù vai trò sinh lý của bệnh vảy nến B*27 đã được công nhận trongnhiều thập kỷ và khẳng định gần đây nhất của GWAS, có vai trò bổ sung xác địnhcác đặc điểm đặc hiệu của bệnh được nhấn mạnh trong thời gian gần đây Vì vậy,các bệnh nhân VKVN biểu hiện allele này có khuynh hướng có khoảng thời gianngắn hơn giữa sự xuất hiện của bệnh da và các triệu chứng cơ xương khớp Chúng

dễ bị viêm khớp cùng chậu, viêm điểm bám gân, viêm móng mắt và chúng thường

có xu hướng phát triển các tổn thương khớp ngoại vi và trục hơn thường xuyên hơntheo thời gian Hiện nay, HLA-C*06 và B*27 là các dấu sinh học quan trọng nhấttrong bệnh vảy nến bởi vì chúng tạo ra các đặc điểm đã được đánh dấu, cho phépnhững khác biệt về kiểu hình ở cả hai quần thể Sokolik và cs trong một nghiên cứumới đây cho rằng sự phối hợp HLA C02 và HLA E góp phần tạo ra đáp ứng miễndịch trong VKVN [47]

1.2.2.5.2 Các nghiên cứu ở Việt Nam

Tại Việt Nam, Từ Tuyết Tâm [48], nghiên cứu cho thấy HLA-Cw06 liênquan đến khởi phát sớm VN, có liên quan đến độ nặng của bệnh, và tiền sử gia đìnhmắc VN, và ít có tổn thương móng nhóm bệnh nhân VN mà có HLA-Cw06 âm tính,tuy nhiên nghiên cứu của tác giả chỉ thực hiện trên bệnh nhân VN thể thông thường

1.3 Điều trị VKVN và Methotrexat trong điều trị VKVN

1.3.1 Chiến lƣợc điều trị VKVN

Hình 1.14 Sơ đồ tóm tắt hướng điều trị VKVN theo hội thấp khớp học Anh quốc-

ARC Nguồn Fitzpatrick‟s Dermatology in general medicine [19]

1.3.2 Điều trị VKVN mức độ nhẹ

VKVN mức độ nhẹ: bao gồm tâm lý liệu pháp, giáo dục sức khỏe cho BN và

sử dụng thuốc Chỉ có khoảng ½ trường hợp VKVN có diễn tiến nặng, còn phần lớnmức độ nhẹ chỉ cần điều trị bằng các thuốc kháng viêm không steroids (nonsteroidalanti-inflammatory drugs - NSAIDs) [49] Khi chỉ có một vài khớp bị tổn thương thì

thường các bác sĩ chuyên khoa về khớp tiêm trực tiếp corticosteroids vào khớp Mặc

dù cả NSAIDs và corticosteroids tiêm đều cải thiện các triệu chứng viêm khớp,nhưng nếu không được điều trị có thể gây tổn thương cấu trúc của khớp

1.3.3 Sử dụng thuốc chống viêm khớp để điều trị VKVN mức độ trung bình

và nặng (DMARDs)

VKVN mức độ trung bình và nặng cần phải điều trị bằng thuốc có hoạt lựcmạnh hơn so với NSAIDs và corticosteroids tiêm như là DMARDs, thật không maycác thử nghiệm lâm sàng còn ít, trên một số lượng bệnh nhân ít và cho thấy có hiệuquả điều trị mức trung bình so với giả dược [49]

Methotrexat (MTX)

Dữ liệu từ 2 thử nghiệm lâm sàng ngẫu nhiên có kiểm soát so với giả dượccho thấy MTX có hiệu quả điều trị trong điều trị VKVN Nghiên cứu đầu tiên đượcthực hiện trên 21 bệnh nhân VKVN tiêm bắp MTX 3 liều liên tục cách nhau 10ngày Nghiên cứu cho kết quả là giảm độ căng, độ sưng của khớp và tốc máu lắng[17] Nghiên cứu thứ 2 cho bệnh nhân uống MTX 7,5 – 15 mg mỗi tuần và so sánhvới giả dược Sau 12 tuần bệnh nhân được các bác sĩ đánh giá đáp ứng trên mức độhoạt động của viêm khớp cao hơn so với nhóm giả dược [50] Mặc dù hiệu quả điềutrị không cao, nhưng MTX thường được sử dụng hơn các thuốc DMARDs vì MTX

có đáp ứng điều trị trên cả viêm khớp và tổn thương da, hơn nữa giá thành thấp

Các DMARDs khác

Sulfasalazine trong một nghiên cứu mới đây trên 121 VKVN sau 36 tuầnđiều trị cho thấy hiệu quả điều trị 58% PsARC so với 45% điều trị với giả dược đạtđược PsARC [51]

Leflunomide là thuốc ức chế chọn lọc tổng hợp prumidine, gây ức chế sựhoạt hóa lympho bào T Một nghiên cứu ngẫu nhiên mù đôi có đối chứng, sau 6tháng điều trị thu được kết quả là ở nhóm VKVN 59% BN đạt được PsARC so vớinhóm giả dược chỉ có 30% BN đạt được PsARC Các DMARDs khác như thuốckháng sốt rét tổng hợp, cyclosporine, vàng thì thường ít được sử dụng vì hiệu quảđiều trị của các thuốc này thấp hơn so với MTX, Sulfasalizine, Leflunomide [49]

Đối với VKVN có mức độ trung bình đến trầm trọng mà bệnh đang tiến triểnnặng hoặc bệnh có ảnh hưởng đến CLCS thì điều trị bằng MTX hoặc thuốc ức chếTNF-α, hoặc phối hợp cả hai trong điều trị Mặc dù MTX có hiệu quả điều trị thấphơn các DMARDs trong một số ít các nghiên cứu, để đánh giá sự khác biệt này rõràng hơn cần có nhiều các nghiên cứu ngẫu nhiên so sánh để đánh giá chính xáchơn Nhiều loại thuốc điều trị VKVN cũng có ảnh hưởng đến VN, chẳng hạn nhiềubác sĩ Da liễu tránh dùng corticosteroid trong điều trị VN vì có nguy cơ gây biếnchứng và bùng phát VN mủ hoặc đỏ da toàn thân xảy ra khi ngưng thuốc đột ngột.Tuy nhiên, các BS chuyên khoa về khớp thì thường sử dụng corticoid đường toànthân ngắn ngày đến nhiều ngày với liều thấp từ 5 – 10 mg/ngày để điều trị VKVNhơn so với các BS Da liễu, họ thường sử dụng corticosteroid trong điều trị các bệnh

da mãn tính Khoảng 10 – 20% bệnh nhân được nghiên cứu điều trị vớiAdalimumab, Etanercept, và Infliximab đã được điều trị bằng corticosteroid uống,tác dụng phụ tối thiểu [52, 53] Tình trạng da của bệnh nhân trở nên xấu khi sử dụngNSAIDs đặc hiệu hay không đặc hiệu với Cyclo-oxygenase-2, với việc chuyển hóaAcid Arachidonic theo con đường tạo ra Leucotriene được xem là giả thuyết gây ratình trạng trên Ngược lại, các phương pháp điều trị bằng MTX và chất kháng TNF-

α thì hiệu quả điều trị cho tổn thương da và viêm khớp

Trong vòng 10 năm qua, người ta ngày càng quan tâm hơn đến TNF-α, làmột cytokine gây viêm, có liên quan đến tổn thương viêm ở da và màng hoạt dịch,

và phân tử này là mục tiêu được hướng tới trong điều trị VKVN, các thuốc ức chếphân tử TNF-α thấy có hiệu quả trong điều trị VKVN Có 3 hoạt chất ức chế TNF-α

là Adalimumab, Etanercept, và Infliximab được FDA chấp nhận cho điều trịVKVN

Mặc dù chất đối kháng TNF-α đắc hơn rất nhiều so với DMARDs nhưng sẽtiết kiệm chi phí về sau và mang lại lợi ích lâu dài Bao gồm giảm nhu cầu phẫuthuật thay khớp, giảm nhu cầu về các dịch vụ y tế, điều dưỡng và điều trị, giảm nhucầu dùng nhiều thuốc cùng lúc, giảm nhu cầu về dịch vụ xã hội và nghề nghiệp, cảithiện CLCS, triển vọng được cải thiện lực lượng lao động và tăng tuổi thọ [54]

1.3.4 Khuyến cáo chung cho bệnh nhân điều trị VKVN

Các bác sĩ Da liễu được khuyến khích xem xét chẩn đoán VKVN đồng thờitrên bệnh nhân VN, việc này sẽ được thực hiện qua mỗi lần thăm khám, tuy nhiênđến hiện nay chưa có công cụ nhạy cảm và chuyên biệt nhằm giúp bác sĩ Da liễuchẩn đoán bệnh Sự phát triển công cụ như vậy hiện nay đang tiến hành, tầm soátVKVN trên bệnh nhân VN về các dấu hiệu và triệu chứng của VK [55]

Trên thế giới, hiện đang có hai hướng dẫn điều trị viêm khớp vảy nến(Psoriasis Arthritis – PsA), một được phát triển bởi Nhóm các nhà nghiên cứu vàđánh giá về VN và VKVN năm 2009 (Group for Re¬search and Assessment ofPsoriasis and Psoriatic Arthritis - GRAPPA) và hướng dẫn còn lại được phát triểnbởi Hiệp hội Phòng chống Bệnh khớp Châu Âu năm 2015 (European Leagueagainst Rheumatism - EULAR) Những hướng dẫn này hiện vẫn đang được tiếp tụcchỉnh sửa, cập nhật Nhóm các thuốc chống viêm không steroid, glucocorticoid,luôn ở vị trí khởi đầu trên các bản hướng dẫn, sau đó lần lượt đến các thuốc điều trịbệnh khớp tổng hợp truyền thống và thuốc ức chế yếu tố hoại tử u Những khuyếncáo năm 2015 cũng hướng dẫn đối với các thuốc mới có cơ chế hoạt động khác nhưUstekinumab, Secukinumab và Apremilast

Ustekinumab Kháng thể người đơn dòng ức chế receptor gắn với IL-12 vàIL-23 Nghiên cứu ở phase 2 trong điều trị VKVN, có hiệu quả điều trị cao và dungnạp tốt

Secukinumab Kháng thể người đơn dòng ức chế receptor gắn với IL-17.Nghiên cứu phase 3 trong điều trị VKVN, có hiệu quả điều trị cao và dung nạp tốt

Apremilast là thuốc ức chế phosphodiesterase-4 Thuốc sinh học dạng uốngđầu tiên được FDA và EMA chấp thuận trong điều trị VKVN Hiệu quả trung bình,thuốc có hiệu quả điều trị cao đối với tổn thương khớp, da và viêm điểm bám gân

Alefacept có chức năng của lympho bào người đầy đủ liên quan với khángnguyên-3/immunoglobulin G1 mà đích là ở lympho T nhớ Nghiên cứu phase 3[Alefacept +MTX] đạt ACR20 cao hơn so với [giả dược +MTX] ở tuần 24, đạtPASI 50 cao hơn so với [giả dược +MTX] ở tuần 24 ở bn có BSA > 3%

Hình 1.15 Sơ đồ quản lý VKVN theo khuyến cáo của EULAR 2015 [14]

1.3.5 Khuyến cáo chung cho VKVN điều trị bằng thuốc ức chế TNF-α

Thuốc ức chế TNF-α được sử dụng trên 10 năm nay trên toàn thế giới vớitính chất chống viêm được sử dụng trong bệnh Bowel và VKDT, trên thế giới cóhơn 1,5 triệu người đang được điều trị với thuốc ức chế TNF-α Những năm gầnđây, chỉ định của hoạt chất này được mở rộng cho điều trị VN và VKVN

Alefacept trong VKVN

Được chỉ định trong điều trị VN mảng mức độ trung bình và nặng, sử dụngđiều trị đường toàn thân hay quang liệu pháp, mặc dù hoạt chất này không đượcFDA chấp thuận trong điều trị VKVN, nhưng được sử dụng trong nghiên cứu chomột liệu pháp điều trị VKVN trong một thử nghiệm phase II phối hợp với MTX sosánh với sử dụng MTX đơn thuần Liều chuẩn Alefacept (15 mg) hoặc giả dượcđược tiêm bắp mỗi tuần một lần trong 12 tuần kết hợp với Methotrexat, tiếp theo là

12 tuần quan sát, trong đó chỉ điều trị bằng Methotrexat tiếp theo với điểm kết thúc chính là tỉ lệ bệnh nhân đạt đáp ứng ACR20 ở tuần 24 [56]

Trong tổng số 185 bệnh nhân được phân ngẫu nhiên dùng Alefacept cộng vớiMethotrexat (n = 123) hoặc giả dược cộng với Methotrexat (n = 62) (liều trung bìnhMethotrexat 14 mg/tuần) Vào tuần 24, 54% bệnh nhân trong nhóm Alefacept cộngMethotrexat đạt được phản ứng ACR20, so với 23% bệnh nhân dùng giả dược cộngvới nhóm Methotrexat (P < 0,001) [57] Độ an toàn của bệnh nhân điều trị vớiAlefacept cộng với Methotrexat trong thử nghiệm này cho thấy không có bấtthường gan nghiêm trọng hoặc các độc tính khác Alefacept dự đoán sẽ làm giảm số

tế bào T CD4 Tuy nhiên, không có bệnh nhân nào ngưng Alefacept do số lượng tếbào T CD4 thấp và không có sự liên quan nào giữa số tế bào T CD4 và tỉ lệ mắcbệnh Giảm các tế bào CD4 ở bệnh nhân điều trị với Alefacept cộng vớiMethotrexat phù hợp với những kết quả được báo cáo trong các thử nghiệm lâmsàng về liệu pháp đơn trị Alefacept ở bệnh nhân VN Kết quả của thử nghiệm phase

II này cho thấy Alefacept kết hợp với Methotrexat có thể là một lựa chọn điều trị có

hiệu quả và được dung nạp tốt đối với một số bệnh nhân VKVN Các nghiên cứusâu hơn được đảm bảo để xác nhận những phát hiện này.

1.3.6 Methotrexat trong điều trị VKVN

1.3.6.1 Tổng quan về Methotrexat

1.3.6.1.1 Cấu trúc phân tử

MTX có tên khoa học là 4-amino-N10 metyl pteroylglutamic acid

MTX có cấu trúc phân tử tương tự như acid folic (chỉ khác ở 2 vị trí: nhómamino ở vị trí C số 4 thay thế nhóm hydroxyl, nhóm metyl ở vị trí N10 thay thế chonguyên tử H)

1.3.6.1.2 Cơ chế tác dụng

Tác dụng lên tổng hợp DNA

MTX cạnh tranh và gắn với men dihydrofolate reductase (DHFR) trong vòng

1 giờ với lực gắn mạnh hơn so với acid folic, ngăn chặn chuyển hóa dihydrofolate

→ tetrahydrofolate, đây là một chất cần thiết tổng hợp thymidylate và purine, những thành phần cần thiết cho tổng hợp DNA và RNA

MTX còn cạnh tranh với emzym Thymidylate synthetase trong vòng 24 giờsau uống → làm giảm folat và thymidylat cần thiết cho sự tổng hợp RNA và DNAtrong pha S của chu kỳ tế bào → sinh tổng hợp DNA bị ức chế và gián phân bịngừng lại Các mô tăng sinh mạnh như tế bào ác tính phân chia nhanh, tủy xương, tếbào thai nhi, biểu mô da, biểu mô miệng và niêm mạc ruột là những tế bào nhạycảm nhất với MTX

Tác dụng ức chế dihydrofolate reductase của MTX có thể hồi phục bởiLeucovorin calcium (folinic acid, yếu tố citrovorum) hoặc Thymidin → độc tínhcủa MTX lên hệ máu có thể điều trị với acid folinic liều cao

Tác dụng lên tế bào T

Cơ chế tác dụng của MTX trong bệnh VN trước đây được cho là do MTX ứcchế sự tăng sinh của tế bào sừng Tuy nhiên, Jefes và cộng sự đã chứng minh hiệu