BÀI GIẢNG BỆNH ĐỘNG KINH Ở PHỤ NỮ - TS Trần Công Thắng

Biểu hiện của bệnh động kinh ở phụ nữ Thụ - thể GABA-A Thụ thể NMDA trong Hippocampus Nồng độ GABA Các thụ thể GABA-A Estrogen Giảm sự đi vào tế bào của Cl Hoạt hóa Giảm Giảm số

BỆNH ĐỘNG KINH

Ở PHỤ NỮ

TS Trần Công Thắng PGS.TS Vũ Anh Nhị BMTK ĐHYD TP.HCM

• Tần suất và mức độ nặng của cơn co giật liên

quan biến đổi của những hormone steroid giới

tính do buồng trứng tiết ra

• Phụ nữ bị động kinh có nguy cơ bị rối loạn sức

• Chăm sóc sức khỏe sẽ được tối ưu

hóa ở phụ nữ động kinh khi các bác

sĩ lường trước được những mối liên quan và đánh giá đúng ảnh hưởng

bao quát của động kinh lên sức khỏe phụ nữ

Biểu hiện của bệnh động kinh

Biểu hiện của bệnh động kinh ở

phụ nữ

Thụ - thể GABA-A

Thụ thể NMDA trong Hippocampus

Nồng độ GABA Các thụ thể

GABA-A

Estrogen Giảm sự đi

vào tế bào của Cl

Hoạt hóa Giảm Giảm

số lượng

Progesterone Tăng sự đi

vào tế bào của Cl

ức chế tăng Tăng số

lượng

GABA, γ-aminobutyric acid: NMDA, N-methyl-D-aspatate

* Những tác dụng này gián tiếp qua sự thay đổi điện thế nghỉ của màng tế bào Estrogen làm giảm tính ức chế và tăng tính kích thích Progesterone làm tăng tính ức chế và làm giảm tính kích thích

• Tác động kích

thích cơn co giật của estrogen

• Tác động bảo vệ

chống co giật của progesterone

Phụ nữ có chu kỳ kinh nguyệt

• Khoảng 30-50% phụ nữ bị

động kinh, có cơn co giật liên

quan tới chu kì kinh

• Ở ngày trước và trong những

ngày có kinh và ở thời điểm

Phụ nữ động kinh thởi kỳ mãn kinh

• Trong suốt giai đoạn tiền mãn

kinh, những thay đổi rõ ràng

của steroid buồng trứng có thể

dẫn đến suy yếu buồng trứng

của bệnh nhân mãn kinh trong

nhiều năm

• Co giật dường như được cải

thiện hơn ở tuổi mãn kinh nếu

như trước đó có co giật liên

quan tới chu kì kinh

• Sự co giật bị nặng hơn nếu

người phụ nữ có sử dụng liệu

pháp hormone thay thế

• Co giật nhạy cảm hormone có thể đáp

ứng liệu pháp hormone mặc dù hiệu quả

không cao

• Thử nghiệm progeterone sẽ hiệu quả

nhất nếu progesterone được sử dụng ở

liều cao và khi nồng độ được duy trì ổn

định

• Tác dụng phụ liên quan tới progesterone

bao gồm tăng cân, mụn, căng tức ngực

và cáu kỉnh

• Những thí nghiệm đang tiến hành để xác

định liều và dạng phát tán tối ưu của

progesterone

Hiệu quả, khả năng dung nạp, khả năng bảo vệ của ASDs ở phụ nữ

• Các phân tích hiệu quả theo giới tính chỉ có giá trị đối với phần lớn các ASDs mới trên thị trường

• ASDs cũ (kinh điển: gardenal, dihydantoine,

tegretol, valproid.) khả năng dung nạp và hiệu

quả không có sự khác biệt giới tính

• Gabapentin, felbamate, lamotrigine, tiagabine và topiramate, keppra đều có hiệu quả và được dung nạp tốt ở cả nữ và nam (trong các thử nghiệm trước khi thuốc được bán trên thị trường)

• Zonisamide được thấy là có hiệu quả dung nạp

tốt hơn ở nữ

Liên quan tới sức khỏe ở

phụ nữ động kinh

• Một số ASDs thay đổi chuyển hóa chất khoáng ở xương và làm yếu xương

• Các bất thường sinh hóa xương được mô tả ở

bệnh nhân động kinh bao gồm: giảm canxi và

phosphate máu, tăng phosphatase kiềm và PTH, giảm nồng độ vitamin D và dạng hoạt động của

nó

• Bất thường sinh hóa và xương nặng nề nhất được thấy ở những bệnh nhân sử dụng nhiều loại ASDs hoặc sử dụng ASDs lâu dài

• Đan Mạch: mô tả sự tăng nguy cơ gãy xương liên quan tới: Carbamazepin, dihydantoin, phenobarbitol và valproate

Nên nhận 1200-1500 mg Ca/ngày + 600UI vitamin D đồng thời tăng cường tập thể dục kháng trọng lực đều đặn

Sức khỏe sinh sản Nên được chú trọng ở phụ nữ động kinh

• Buồng trứng đa nang, rối loạn

nội tiết sinh sản tác động trên

30% phụ nữ động kinh

• Rối loạn nội tiết sinh sản liên

quan trục hạ đồi – yên được

thấy trong động kinh

• Đến 50% phụ nữ động kinh có

bất thường về nồng độ và sự

phóng thích theo chu kỳ của

gonadotropin tuyến yên,

hormone của hoàng thể

Các nồng độ hormone steroid giới tính bị

thay đổi ở phụ nữ sử dụng ASDs

• Do ASDs thay đổi enzyme cytochrom P450 của gan

• Enzym này làm tăng chuyển hóa các steroid

giới tính và tăng sự gắn hormone vào các globulin tương ứng

• Các thuốc: phenytoin,carbamazepin,

Phenobarbital có sự giảm rõ rệt estradiol và

androgen sinh ra từ buồng trứng và thượng thận

so với những người sử dụng

• Các ASDs không ảnh hưởng tới enzyme này

như gabapentin, phenytoin

• Valproate ức chế enzyme này do đó làm tăng nồng độ androgen

Hội chứng buồng chứng đa nang

• Khoảng 30% phụ nữ động kinh có buồng trứng

đa nang.(bình thường 15%)

• Hội chứng này có đặc điểm béo phì, nổi mụn,

chứng rậm lông, tăng các hormone của hoàng

thể, tăng androgens, bất thường dạng lipid,

tháo đường, ung thư nội mạc tử cung

• con số này là 60% ở valproate Valproate cũng

liên quan béo phì và tăng insulin

Chu kỳ kinh nguyệt

- Các chu kỳ kinh dài ngắn thất thường

(ngắn hơn 25 ngày hoặc dài hơn 35 ngày),

sự thay đổi đặc điểm chu kỳ, chảy máu

giữa kỳ kinh là những dấu hiệu rối loạn

chức năng buồng trứng ở phụ nữ động

kinh

• Phụ nữ rối loạn kinh nguyệt nhiều nên được khám và chăm sóc về phụ khoa

Kế hoạch hóa gia đình

• Ngừa thai dựa vào hormone có thể không hiệu quả ở phụ nữ sử dụng ASDs ảnh hưởng enzyme cytochrom P450, tỉ lệ thất bại có thể vượt quá 6%/năm

• Đối với các phụ nữ sử dụng các ASDs này nên ngừa thai bằng phương pháp BCS hoặc màng ngăn âm đạo

Rối loạn về chức năng

giới tính

“Rối loạn chức năng giới tính liên quan với giảm

nồng độ estrogen ở phụ nữ uống ASDs kích thích hoạt động cytochrom P450 Estrogen thấp liên

quan với giảm ham muốn tình dục và thiếu

arousal, dẫn đến giao hợp đau:

• Rối loạn về chức năng giới tính tác động 30% – 40% bệnh nhân động kinh

• Phụ nữ động kinh có thể mất sự quan tâm về giới tính hay sự ham muốn (Trên 1/3 trường hợp)

• Giảm đáp ứng với các kích thích thị giác khiêu

dâm

Các biến chứng trong thai kỳ:

• Hầu hết các thai kỳ ở phụ nữ động kinh không có biến cố

• Tuy nhiên, khoảng 30% phụ nữ động kinh sẽ bị nhiều cơn co giật hơn hoặc cơn nặng nề hơn

• Nhiều trường hợp không có biến chứng với điều trị ASD

• Nhiều trường hợp khác thay đổi dược lực của ASD dẫn đến thay đổi nồng độ ASDs trong hệ thần

kinh trung ương

• Khoảng 10% có biến chứng thai kỳ như sẩy thai, sinh non, con nhẹ cân Không biết rõ cơ chế

nhưng ít nhất trong số đó là do cơn co giật của

người mẹ, thiếu oxy và acid máu thai nhi

Dược lực ASD trong thai kỳ:

Tần số co giật tăng lên trong khoảng 1/3 phụ

nữ động kinh trong thai kỳ:

• Một phần liên quan với thay đổi dược lực ASD

Tăng thể tích phân phối và độ thanh thải làm giảm nồng độ thuốc trong huyết tương

• Yếu tố khác làm giảm nồng độ ASDs huyết tương

là sự tuân thủ điều tri kém, sợ điều trị sẽ ảnh

hưởng xấu lên thai nhi

• Để kiểm soát điều trị tối ưu trong thai kỳ phụ nữ phải được tư vấn rằng những cơn co giật không

được kiểm soát là có hại đối với thai nhi

Các dị tật và bất thường ở nhũ nhi

của các bà mẹ động kinh

• Con của các bà mẹ động kinh sử dụng ASDs có

nguy cơ cao bị các dị tật lớn bẩm sinh (MCM) và các bất thường nhẹ khác

• MCM liên quan với ASDs bao gồm hở hàm ếch,

bệnh tim bẩm sinh như khiếm khuyết vách ngăn nhĩ, tứ chứng Fallot, khiếm khuyết vách ngăn

tâm thất,bất thương động mạch, hẹp động mạch phổi

• Những bất thường nhẹ hơn bao gồm 2 mắt ở xa nhau, khiếm khuyết phát triển mũi, tai bất

thường, đường chân tóc thấp, giảm sản các đốt ngón xa…

• Carbamazepine và valproate liên quan tới khiếm khuyết ống thần kinh, tỉ lệ xảy ra tuần tự là 0.5%

- 1% và 1% - 2%

Những đứa con bị phơi nhiễm với

trong 3 tháng đầu

• Những phụ nữ sử dụng ASDs trong 3 tháng đầu tiên hầu như sinh con bị MCMs (65/1411; 4.6%)

• Những đứa con bị phơi nhiễm với thuốc:

“Phenobarbital trong 3 tháng đầu, 6.5% xảy ra MCMs (RR 4.2; CI 95% : 1.5 – 9.4) Phơi nhiễm với đơn trị liệu

valproate trong tam cá nguyệt đầu 10.7% xảy ra MCMs” với lamotrigine trong lúc mang thai có 2.9% bị MCM (CI

95% : 1.6 – 5.1),

• Trong số các phơi nhiễm với đơn và đa trị liệu

không có kiểu dị tật nào cố định

Các thử nghiệm chẩn

đoán trước sinh

• Những dị tật liên quan với phơi

nhiễm ASD được khám phá dễ

dàng trong các thử nghiệm chẩn đoán hiện đại

• Đo AFP của người mẹ

• Siêu âm giải phẫu thai nhi vào

tuần thứ 16 để tìm dị dạng thai nhi

có độ nhạy trên 95%

• Trong nhiều trường hợp chọc ối có thể được chỉ định.(tìm rối loạn

nhiễm sắc thể)

Sự bổ sung acid folic ở những phụ nữ

sử dụng ASDs

• Có nhiều cơ chế có vẻ phù hợp về sự sinh quái thai

do điều trị ASD

• Các cơ chế phân tử và sinh hóa bao gồm sự can

thiệp vào con đường chuyển hóa folate/methionine

• Sự thay đổi biểu hiện gen, sự phát sinh chuyển hóa phản ứng thông qua sự thành lập cầu nối oxy hoặc con đường đồng oxy hóa prostaglandin và sự can thiệp của cơ chế retinoid nội sinh

• Thai độc liên quan thiếu folate và sự phơi nhiễm với các chất trung gian có cầu nối oxy có thể ít đi bằng các chiến lược điều trị căn bản

Sự bổ sung acid folic ở những phụ

Xuất huyết sơ sinh

• Sơ sinh của những bà mẹ động kinh có nguy cơ

bị xuất huyết sớm

• Điều này nghĩ là do hậu quả bệnh lý đông máu

do sự tác động của ASD lên sự chuyển hóa

vitamin K trong máu dây rốn của những trẻ sơ

sinh

• Phơi nhiễm với ASDs trong tử cung được báo cáo thấp dưới mức phát hiện được

• Về trị liệu, sự thiếu hụt này có thể điều chỉnh

bằng cách bổ sung cho mẹ 10mg vitamin

K1/ngày trong suốt tháng cuối của thai kỳ

• Còn sơ sinh cần được tiêm bắp 1mg vitamin K

Ngay lập tức khảo sát sự đông máu Nếu tìm thấy giảm các yếu tố đông máu phụ thuộc vitamin K, sau đó cần truyền huyết tương tươi đông lạnh với liều 20ml/kg trong 1 – 2 giờ

Nuôi con bằng sữa mẹ

• Phụ nữ sử dụng ASDs luôn được khuyến khích

nuôi con bằng sữa mẹ

• Nếu sơ sinh có biểu hiện kích thích, bú kém, hoặc tăng cân không đủ sự quyết định này nên được cân nhắc

• nói cho họ hiểu rằng thai nhi đã tiếp xúc với nồng

độ ASD cao hơn trong tử cung

• Nồng độ ASDs trong sữa mẹ nói chung tỉ lệ

nghịch với độ gắn của thuốc vào protein

• Những thuốc gắn protein cao như phenytoin và valproate có nồng độ thấp trong sữa mẹ, trái lại những thuốc không hoạc ít gắn protein có nồng

độ thuốc cao gần với nồng độ trong huyết thanh người mẹ

Những khiếm khuyết về nhận thức từ sự

phơi nhiễm với ASDs trong tử cung

• Phơi nhiễm trong thai kỳ với một số ASDs có hậu quả trái ngược với hiểu biết về thần kinh và đạo đức

• Nhiều nghiên cứu thấy rằng valproate liên quan

với giảm chỉ số IQ và nhiều khó khăn trong học

tập

• Nghiên cứu hồi cứu ở Hoa Kỳ chứng minh rằng

nhu cầu về giáo dục đặc biệt cao hơn ở những

đứa trẻ có phơi nhiễm với valproate trong tử

cung

• Trong một nghiên cứu khác, phơi nhiễm trong tử cung với valproate hay ASD đa trị liệu có liên

quan với IQ về lời nói thấp, nhưng con của những

bà mẹ uống carbamazepine thì IQ bình thường

Những khiếm khuyết về nhận thức từ

sự phơi nhiễm với ASDs trong tử cung

• Kiểm tra IQ 249 đứa trẻ phơi nhiễm với ASDs

trong tử cung thì thấy rằng IQ về lời nói giảm rõ ràng ở nhóm valproate so với nhóm không phơi nhiễm và nhóm đơn trị liệu khác mặc dù những yếu tố tác động có hại khác đã được điều chỉnh

• Dữ liệu thu được chỉ ra rằng valproate có nguy cơ tiềm ẩn trì làm chậm sự phát triển thần kinh và suy giảm nhận thức Nghiên cứu phụ sẽ làm rõ ràng các hiệu quả của các ASDs khác trên sự

phát triển của não bộ

Cách sử dụng ASDs ở những phụ

nữ động kinh mang thai

• Mục đích điều trị các cơn co giật ở phụ nữ mang thai là:

- Phải kiểm soát tốt các cơn co giật ở người mẹ

và có ít nguy cơ nhất đối với thai nhi

• Vì vậy, theo trường phái nội thần kinh đề nghị cần đánh giá lại sự cần thiết sử dụng ASDs và những người cần tiếp tục điều trị nên sử dụng những thuốc hiệu quả nhất đối với từng loại cơn

co giật của bệnh động kinh

• Nồng độ thuốc tự do nên được theo dõi mỗi tam

cá nguyệt và trước khi sinh

• Nên kiểm tra α-fetoprotein và siêu âm thai vào tuần thứ 16 của thai kỳ

Các bác sĩ thần kinh - tâm thần và sản phụ khoa đã nỗ lực trong các vấn đề nổi bật

chăm sóc phụ nữ động kinh

Những nỗ lực y khoa cũng như những đóng góp ý kiến trực tiếp từ người sử dụng thuốc trong Tổ chức động kinh đã cung cấp thông tin và nguồn tài liệu cần thiết để nâng cao

sự chăm sóc toàn diện phụ nữ động kinh

Anaemia; Thiếu máu Tiredness: mệt mỏi Untimelysigne 0f Aging: sai lệch giờ giấc

Weakness; yếu mệt Lethargy : ngủ gà Difficult Periods: thay đổi tính tình

Hairfall, Greying: rung tóc và

mám mặt

Phụ nữ

Cám ơn sự chú ý các đồng nghiệp