Tối Ưu Hóa Thuốc Chẹn Thụ Thể AT1 của Angiotensin (ARB) trong Điều Trị Bệnh Nhân Tăng Huyết Áp Nguy Cơ Tim Mạch Cao - PGS.TS. Phạm Mạnh Hùng

Lợi ích của thuốc ức chế men chuyển ACEi trên chuỗi bệnh lý tim mạch Remodelling Ventricular Dilatation Chronic Heart Failure End-Stage Heart Disease and Death Death CONSENSUS SOL

Áp Nguy Cơ Tim Mạch Cao

Eur Heart J 2007;28:1462-1536

Phân tầng nguy cơ tim mạch và

chọn lựa chiến lược điều trị

Tiêu chí của thuốc lý tưởng

Chronic Heart Failure

End-Stage Heart Disease

Myocardial Infarction

Remodelling

Death

Vai trò của Angiotensin II trong các bệnh lý tim mạch

adapted from: Chung, Unger., Am J Hypertens 1999;12:150S–156S

Lợi ích của thuốc ức chế men chuyển

(ACEi) trên chuỗi bệnh lý tim mạch

Remodelling Ventricular

Dilatation

Chronic Heart Failure

End-Stage Heart Disease and Death

Death

CONSENSUS

SOLVD

SAVE ,AIRE TRACE,SMILE

ISIS 4 GISSI 3

HOPE CAPP EUROPA

N/C HOPE

The HOPE Study Investigators, NEJM 2000;342:145–153

Primary Outcomes

HOPE

The HOPE Study Investigators, NEJM 2000;342:145–153

Secondary Outcomes

N/C HOPE

The HOPE Study Investigators, NEJM 2000;342:145–153

Other Outcomes

9

ACE inhibition reduces risk of

CHD and stroke

Favours ACEIs Favours control

Verdecchia V et al Hypertension 2005;46:386–392

Coronary heart disease

10

RAS inhibition reduces risk of

kidney disease progression

Favours ARBs/ACEIs Favours control

Casas JP et al Lancet 2005;366:2026–2033

Prevention of ESRD

All patients

Patients without diabetes

Patients with diabetes

Prevention of doubling of serum creatinine

All patients

Patients without diabetes

Patients with diabetes

Meta-analysis of clinical trials

11

RAS inhibition reduces risk of

developing new diabetes

Favours treatment Favours control

Scheen AJ Diabetes Metab 2004;30:487–496

Meta-analysis of clinical trials

Tiêu chí của thuốc lý tưởng

Chronic Heart Failure

End-Stage Heart Disease

Myocardial Infarction

5 Lựa chọn hàng đầu khi cần Phối hợp thuốc

hạ áp thêm?

Chronic Heart Failure

End-Stage Heart Disease

Myocardial Infarction

Remodelling

Death

Tiêu chí cho một thuốc chẹn thụ thể AT1 (ARB)

lý tưởng cho bệnh nhân tăng huyết áp có yếu tố

nguy cơ cao …

Ít nhất là không thua kém ACE-I?

Liệu các ARB có giống nhau?

2 Đã chứng minh được lợi ích lâm sàng trên chuỗi

bệnh lý tim mạch

1 Hạ huyết áp hiệu quả và …

BP Lowering Efficacy Cough

Tỷ lệ ngưng thuốc do tác dụng phụ

Ann Intern Med 2008;148:16-29.

ARBs hạ huyết áp tương đương nhưng

dung nạp tốt hơn ACEi

Cause-specific HR (95% CI) for discontinuation*

cao nhất

Corrrao et al J Hypertens 2008;26:819–824

Impact of Medication Therapy Discontinuation on Mortality

Không tuân thủ điều trị là yếu tố gia tăng

nguy cơ tử vong cho bệnh nhân

Discontinuation one month after myocardial infarction vs

continued use of at least one medication

17

Heart failure Hypertension

LIFE

VALUE

VALIANT CHARM Val-HeFT ELITE II

Dzau et al Circulation 2006;114:2850–2870; Dzau, Braunwald Am Heart J 1991;121:1244–1263; Yusuf et al Lancet 2004;364:937–952; The ONTARGET Investigators N Engl J Med 2008;358:1547–1559

Các bằng chứng về lợi ích của ARB

trên chuỗi bệnh lý tim mạch và thận

CV high risk

ONTARGET® trial programme

Remodelling

MI and stroke

Cardio/

cerebrovascular death ESRD

Nephrotic proteinuria

Macro- proteinuria

Micro- albuminuria

Endothelial dysfunction

Atherosclerosis and LVH

2 Nếu không dung nạp ACEi , sử dụng các thuốc ARB

có chỉ định trên bệnh nhân sau

MI , Suy tim

ARB!!!

HOPE & ONTARGET

• Nghiên cứu HOPE chứng minh Ramipril giảm các biến cố tim

mạch độc lập với tác dụng hạ huyết áp

• Nghiên cứu ONTARGET chứng minh Telmisartan giảm biến cố

tim mạch không thua kém Ramipril trên bệnh nhân nguy cơ

tim mạch cao

Ramipril, n=4,645 Placebo, n=4,652

0.20

0.15

0.05 0.10

HOPE Study Invest 2000 NEJM (342) 145-53 ONTARGET Investigators NEJM 2008;358(15):1547-59

TELMISARTAN – thuốc chẹn thụ thể AT1 duy nhất

( Dựa trên nghiên cứu ONTARGET)

Product information provided by EMA (http://www.emea.europa.eu) and eMC (http://emc.medicines.org.uk)

Lo- sartan

Epro- sartan

Irbe- sartan

sartan

Olme-Val- sartan

sartan

Cande- sartan

Telmi-Hypertension

- Treatment of renal disease

- Prevention of stroke in LVH

Cardiovascular Prevention

- Manifest Atherothrombotic CV disease:

- Coronary Heart Disease

- Stroke

- Type 2 diabetes with target organ damage

Heart failure or LV dysfunction

Burnier, Brunner Lancet 2000;355:637–645; Brunner J Hum Hypertens 2002;16(Suppl 2):S13–S16; Kakuta et al Int J Clin Pharmacol Res 2005;25:

41–46; Wienen et al Br J Pharmacol 1993;110:245–252; Song, White Formulary 2001;36:487–499; Asmar Int J Clin Pract

2006;60:315–320; Israili J Hum Hypertens 2000;14(Suppl 1):S73–S86; Benson et al Hypertension 2004;43:993–1002

Thời gian bán thải dài nhất

Epro-

sartan

Lo- sartan

Val- sartan

Cande- sartan

Olme- sartan

Irbe- sartan

Telmi- sartan

Val- sartan

Olme- sartan

Lo- sartan

Irbe- sartan

Telmi- sartan

4

27

0 5 10 15 20 25 30

† Active metabolite of losartan

Họat hóa PPARγ

Epro- sartan

Olme- sartan

EXP

3174 †

Cande- sartan

Val- sartan

Irbe- sartan

Val- sartan

Cande- sartan

Olme- sartan

Telmi- sartan

Các nghiên cứu về Telmisartan trong bảo vệ

chuỗi diễn tiến bệnh Tim Mạch

Tử vong

Suy tim gđ cuối

Sa sút trí tuệ

Bệnh thận Giai đoạn cuối

Rối loạn chức năng nội mô

Đạm niệu

vi lượng

Suy tim / Đột quỵ thứ phát

Tiểu đạm cầu thận

Đạm niệu đại lượng

Adapted from Dzau, Braunwald Am Heart J 1991;121:1244–1263

Nhồi máu cơ tim Đột quỵ

Xơ vữa mạch máu

Phì đại thất trái

Giãn thất trái Suy giảm nhận thức Tái cấu trúc

From to

Yếu tố nguy cơ : tăng huyêt áp

Béo phì , tuổi già

EMBPS

0 20 40 60 80 100

The EMBPS:Đỉnh nguy cơ cao lúc sáng sớm

- Gia tăng các biến cố tim mạch

6:00

18:00

Muller et al N Engl J Med 1985;313:1315–1322

Marler et al Stroke 1989;20:473–476

Time of day

Kiểm soát huyết áp 24h với 1 liều dùng duy nhất

Telmisartan Valsartan

White WB et al Am J Hypertens 2004; 17: 347-353

Lựa chọn thuốc ưu tiên điều trị THA (theo

khuyến cáo ESC/ESH 2007)

Subclinical organ damages

 Any BP lowering agent

 ACEi, ARBs , β-blocker

 ACEi, Diuretics, β-blocker, ARBs , antialdosterone agent

Lựa chọn thuốc ưu tiên điều trị THA

theo khuyến cáo ESC/ESH 2007

Điều trị THA thông thường khi không có chỉ

định bắt buộc (CHEP 2012)

Mục tiêu <140/90 mmHg

Thuốc ban đầu và thay đổi lối sống

• chẹn Beta thường không lựa chọn hàng đầu cho bệnh nhân >60 tuổi

Chẹn beta*

Chẹn kênh Calci KD Thiazide ƯCMC ARB

Thay đổi lối sống

ƯCMC, ARB và thuốc ức chế trực tiếp renin là chống chỉ định ở bệnh nhân có thai

Có thể kết hợp thuốc trong nhóm trên ngay từ đầu khi mà HATĐ >20 mmHg hoặc HATT

>10 mmHg đối với đich

Điều trị THA tâm thu đơn độc

Thiazide diuretic

Long-acting DHP CCB

có thể cho thêm vào (ACE inhibitors, alpha blockers, centrally acting agents, or nondihydropyridine calcium channel blocker)

Lựa chọn thuốc khi có chỉ định bắt buộc

• Chiến lược bảo vệ mạch máu ở BN THA

• Statins nếu bệnh nhân có ít nhất 3 yếu tố nguy cơ

tim mạch

• Aspirin khi HA được kiểm soát tốt

Điều trị THA ở bệnh nhân bị

bệnh ĐMV mạn tính

• Caution should be exercised when combining a non DHP-CCB and a beta-blocker

• If abnormal systolic left ventricular function: avoid non DHP-CCB (Verapamil or

Diltiazem)

• Dual therapy with an ACEI and an ARB are not recommended in the absence of

refractory heart failure

• The combination of an ACEi and CCB is preferred

1 Beta-blocker

2 Long-acting CCB

ĐTNÔĐ (Stable angina)

ACEI cũng được chỉ định ở hầu hết

BN THA có bệnh ĐMV*

ARBs không kém ACEI ở BN ĐMV

Short-acting nifedipine

*Those at low risk with well controlled risk factors may not benefit from ACEI therapy

Điều trị THA ở bệnh nhân mới NMCT (có hoặc không có ST chênh lên)

Long-acting Dihydropyridine CCB*

Beta-blocker và ACEI hoặc ARB Mới NMTC

Suy tim?

NO

YES

Long-acting CCB

Nếu có CCĐ với Beta-Blocker

*Avoid non dihydropyridine CCBs (diltiazem, verapamil)

Điều trị THA ở bệnh nhân có rối

loạn chức năng thất trái

Beta-blockers used in clinical trials were bisoprolol, carvedilol and metoprolol

Nếu cần thêm thuốc điều trị:

• Lợi tiểu (Thiazide với BN THA; Lợi tiểu quai để giảm thể tích)

• BN suy tim II-IV hoặc sau NMCT: cho kháng Aldosterone

Rối loạn chức

năng thất trái

• ACEI và Beta blocker

Chỉnh liêu ACEI hoặc ARB theo các nghiên cứu lâm sàng

Nếu ACEI và ARB có chống chỉ định: phối hợp Hydralazine và

Điều trị THA ở bệnh nhân phì đại

Điều trị THA ở bệnh nhân có bệnh

ACEI hoặc ARB (nếu không dung nạp với ACEI)

Kết hợp thuốc nhóm khác

Thuốc thêm vào: Thiazide diuretic

Thay thế: lợi tiểu quai nếu thừa thể tích

Đích HA : < 140/90 mmHg

* albumin:creatinine ratio [ACR] > 30 mg/mmol

or urinary protein > 500 mg/24hr

Monitor serum potassium and creatinine carefully in patients with CKD prescribed an ACEI or ARB

Combinations of a ACEI and a ARB are specifically not recommended in the absence of proteinuria

Điều trị THA ở bệnh nhân ĐTĐ

Có thể cần phối hợp hơn 3 loại thuốc để đạt HA mục tiêu ở bệnh nhân ĐTĐ

Nếu Creatinine > 150 µmol/L hoặc đọ thanh thải creatinine giảm < 30 ml/min ( 0.5 ml/sec), lợi tiểu quai là loại nên được

lựa chọn thay vi thiazid

Bắt đầu điều trị khi HA ≥ 130/80 mmHg và ĐÍCH < 130/80 mmHg

1 ACE Inhibitor hoặc ARB Hoặc

2 DHP-CCB hoặc Thiazide diuretic

Theo dõi chặt chẽ Kali và creatinine ở bệnh nhân suy thận mạn khi dùng ACEI hoặc ARB

Không khuyến cáo phối hợp thường quy ACEI với ARB, chỉ trong một số trường hợp đặc biệt có Protein niệu

Kết hợp 2 loại thuốc trong nhóm đầu nếu HATT >20 mmHg hoặc HATTr >10 mmHg so với đích Phối

hợp ACEi hoặc ARB và

DHP-CCB được khuyến cáo

Diuretics

Angiotensin receptor blockers

(ARBs)

Calcium channel blockers (CCBs)

Angiotensin-converting enzyme (ACE) inhibitors

b -blockers

a -blockers

thuốc trong điều trị tăng huyết áp

Preferred combination

Less frequently used/

combination used as necessary

Task Force of ESH–ESC J Hypertens 2007;25:1105–87 Copyright © 2007, with permission from Lippincott Williams and Wilkins

Lựa chọn thuốc nào cho bệnh

nhân nguy cơ cao?

Telmisartan plus HCTZ is superior to Valsartan plus HCTZ in 24 hour ABPM

reduction

***p < 0.001 vs Valsartan + HCTZ

Sharma AM, et al Cardiovasc Diabetol 2007;6(1):28

SBP change from baseline (mmHg)

12.5 mg (n=412) 12.5 mg (n=428)

Telmisartan +/- HCTZ has an excellent

safety and tolerability profile

Schumacher H and Mancia G Blood Press 2008;17(Suppl 1):32-40

Incidence of AEs per patient-year (%)

< 65 year

(n = 921)

< 65 year (n = 3817)

≥ 65 year (n = 246)

≥ 65 year (n = 1196)

Placebo Telmisartan

< 65 year (n = 1444)

≥ 65 year (n = 399)

Telmisartan/HCTZ

ACCOMPLISH: Lợi ích của phối hợp chẹn RAAS và CCB so với chẹn RAAS và lợi tiểu

cơ tương đối

ACCOMPLISH = Avoiding Cardiovascular events through COMbination

therapy in Patients LIving with Systolic Hypertension

Hiệu quả của Telmisartan + Amlodipine trên mọi

cấp độ tăng huyết áp

1 Littlejohn et al J Clin Hypertens 2009;11:207–213; 2 Neutel et al J Clin Hypertens 2010:

41

Telmisartan + Amlodipine giảm ≥ 50 mmHg trên

phần lớn bệnh nhân tăng huyết áp nặng*

42

Telmisartan/Amlodipine : hiệu quả đạt huyết

áp mục tiêu trên bệnh nhân tăng huyết áp có

nguy cơ tim mạch cao

Moderate-severe HTN 1

1 Factorial design study (data on file; Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc);

2 Neutel et al J Clin Hypertens 2010: In press; ASH 2010 poster presentation (LB-PO-10)

Nguy cơ tuơng đối của biến cố tim mạch

Tỷ lệ tuân trị

Bệnh nhân tuân trị tốt làm giảm

các biến cố tim mạch

Mazzaglia et al Circulation 2009;120:1598-1605

50% lower risk of a CV event

(n = 7,624)

Tóm Tắt

• Liệu pháp điều trị tác động hệ RAAS là liệu pháp điều trị được ưu tiên lựa chọn hàng đầu trong điều trị THA ở bệnh nhân nguy cơ tim mạch cao

để bảo vệ các biến cố tim mạch

• Thuốc ức chế thụ thể AT1 của Angiotensin (ARB)

có hiệu quả so sánh được với UWCMC nhưng có khả năng dung nạp cao hơn

• Telmisartan là một thuốc ARB có nhiều bằng

chứng trong điều trị THA bảo vệ tim mạch ở

bệnh nhân nguy cơ cao