BÀI GIẢNG Hiệu quả và An toàn của các thuốc có tác động trên incretin - ThS.BS. Trần Thế Trung

Nội dung• Các thuốc tác động dựa trên incretin: – GLP-1 analog – DDP-4 inhibitor • Hiệu quả của thuốc: – Đường huyết và HbA1c... Hiệu quả giảm đường huyết HbA1c:DDP4i so với các thuốc kh

Trang 1

Hiệu quả và An toàn của các thuốc có tác động trên incretin

ThS.BS Trần Thế Trung

Bộ môn Nội Tiết Đại học Y Dược TP.HCM

Trang 3

…và 2006

DPP-4 inhibitor

Manufactured and marketed by

MSD

Approved by FDA in October 2006

Trang 4

Nhóm thuốc ức chế DDP4

• Ức chế DPP-4 là nhóm thuốc tương đối mới (từ 2006)

Trang 5

Nội dung

• Các thuốc tác động dựa trên incretin:

– GLP-1 analog

– DDP-4 inhibitor

• Hiệu quả của thuốc:

– Đường huyết và HbA1c

Trang 6

Các hormon Incretins

• Hormon từ tế bào ruột, đáp ứng khi có thức ăn

• Có tác dụng tăng tiết insulin từ tế bào β tụy phụ thuộc glucose máu và ức chế tiết glucagon từ tế bào α

• Có 2 hormon có tác dụng incretin mạnh:

– Glucagon-like peptide–1 (GLP-1)

– Glucose-dependent insulinotropic peptide (GIP)

(còn gọi là gastric inhibitory peptide)

Trang 7

Tthời gian (phút)

Uống TTM

Nauck M et al J Clin Endocrinol Metab 1986;63:492-498.

Hiệu ứng này suy giảm ở bệnh

nhân đái tháo đường

Trang 8

GLP-1 và GIP hoạt động

Giải phóng hormone incretin ở ruột

Kiểm soát glucose ổn định hơn

Ống tiêu hóa

Thức ăn

Incretins (GLP-1 và GIP) điều hòa cân bằng glucose thông

qua tác động lên chức năng tế bào tiểu đảo

Pancreas

Beta cells Alpha cells

 Glucagon

từ tế bào alpha (GLP-1) phụ thuộc glucose

phóng thích glucose từ gan vào máu

Brubaker PL, Drucker DJ Endocrinology 2004;145:2653–2659; Zander M et al Lancet 2002;359:824–830; Ahrén B Curr Diab Rep 2003;3:365–372; Holst JJ Diabetes Metab Res Rev 2002;18:430–441; Holz GG, Chepurny OG Curr Med Chem 2003;10:2471–2483; Creutzfeldt WOC et al Diabetes Care 1996;19:580–586; Drucker DJ Diabetes Care 2003;26:2929–2940.

chất chuyển hóa GLP-1 và GIP

DPP-4 enzyme

• Ở động vật bị ĐTĐ cả GLP-1 và GIP đều cho thấy làm tăng khối lượng tế bào β

• Trục incretin bất thường ở BN ĐTĐ típ 2: giảm phóng thích GLP-1; giảm đáp ứng với GIP

Trang 9

Garber A J Am Osteopath Assoc 2011;111:S20-S30

Tác dụng của GLP-1

Trang 10

Hiệu quả của nhóm thuốc DDP-4i

trên các chỉ số đường huyết

Trang 11

Nghiên cứu tổng hợp:

Ức chế DDP4 trong điều trị Đái tháo đường type 2

Thomas Karagiannis và cs. BMJ 2012;344:e1369 doi: 10.1136/bmj.e1369 (Published 12 March 2012)

Trang 12

Hiệu quả giảm đường huyết:

DPP-4i so với Metformin

• 7 NC (n=3237) so sánh DPP4i với metformin

Trang 13

Sitagliptin đơn trị liệu

Trang 14

*Initial combination therapy

All statistically significant

Met

≥1500 mg/d

Reprinted with permission from Rosenstock J et al Curr Opin Endocrinol Diabetes

Trang 15

Hiệu quả giảm đường huyết (HbA1c):

DDP4i so với các thuốc khác

khi phối hợp với metformin

Trang 16

Trang 17

Trang 18

Hiệu quả giảm HbA1c khi phối hợp

DDP4i với Metformin

Sitagliptin vs Glipizide (phối hợp Metformin)

Sitagliptin 100 mg qd (n=382) Glipizide (n=411)

Trang 19

Hiệu quả giảm HbA1c khi phối hợp DDP4i

(Sitagliptin) với thuốc khác

LSM  = squares mean change

least-1Charbonnel B et al Diabetes Care 2006;29:2638-2643 |

2Rosenstock J et al Clin Ther 2006;28:1556-1568.

–0.65% (P<0.001) –0.70%

(P<0.001)

Trang 20

Phối hợp DDP4i với insulin

• 641 bệnh nhân, dùng insulin +/- Metformin

• Phân nhóm ngẫu nhiên: thêm Sitagliptin hoặc Placebo

• Giữ nguyên liều insulin và Metformin

• Theo dõi 24 tuần

Diabetes, Obesity and Metabolism 12: 167–177, 2010.

Trang 21

Trang 22

• Giảm HbA1c: 0.6% (Sitagliptin) so với 0.0% (Placebo)

• Giảm đường huyết đói (15 mg/dl so với placebo)

Trang 23

Cải thiện đường huyết trước (15 mg/dl) và sau ăn (36mg/dl) so với nhóm placebo

Trang 24

– Nhóm Sitagliptin bị hạ đường huyết nhiều hơn (16% so với 8%)

và có 2 trường hợp hạ đường huyết nặng (nhóm placebo có 1).

• Phối hợp DDP4i (Sitagliptin) với insulin (+/- Metformin) giúp cải thiện kiểm soát đường huyết và dung nạp tốt

Trang 25

Kết luận về hiệu quả của nhóm thuốc

ức chế DDP4

• Mức giảm HbA1c tương đương các thuốc (thứ

hai) khác

Giảm HbA1c: 0.5 – 1.0%

• Phối hợp DDP4i với metformin có hiệu quả

giảm đường huyết tương đương phối hợp

SU/Pioglitazone và metformin

• DDP4i có thể phối hợp với pioglitazone hoặc

insulin (+/- metformin) giúp cải thiện kiểm soát

đường huyết

Trang 26

So sánh giữa các ức chế DPP4

Trang 27

• Methods Adult type 2 diabetes mellitus patients (N = 801) with

glycated haemoglobin (HbA1c) 6.5–10% on stable metformin doses (1500–3000 mg/day) were randomized 1 : 1 to add-on 5 mg

saxagliptin or 100 mg sitagliptin once daily for 18 weeks.

• Conclusions Saxagliptin added to metformin therapy was effective

in improving glycaemic control in patients with type 2 diabetes

mellitus inadequately controlled by metformin alone; saxagliptin

plus metformin was noninferior to sitagliptin plus metformin, and

was generally well tolerated.

Kết quả:

• Saxagliptin với hợp với metformin có tác dụng không thua kém Sitagliptin phối hợp metformin, và cả hai có sự dung nạp tốt.

• Mức giảm HbA1c của nhóm Saxagliptin là −0.52 và của nhóm Sitagliptin

là −0.62%.

• Sự khác biệt giữa 2 nhóm là 0.09% (95%CI, −0.01 đến 0.20%)

Trang 28

Nghiên cứu Phân tích tổng hợp:

• Sitagliptin và saxagliptin đều có hiệu lực giảm HbA1c so với placebo, mức giảm khoảng 0.5–0.8% HbA1c

• Không có sự khác biệt giữa Sitagliptin và Saxagliptin khi

so sánh trực tiếp trong nghiên cứu đối đầu

Trang 29

Hiệu lực giảm HbA1c Các thuốc DPP4i so với giả dược

% thay đổi HbA1c WMD (KTC 95%)

Mục tiêu HbA1c (<7%) OR gộp

Trang 30

DPP4i trên bệnh nhân đái tháo đường típ 2 lớn tuổi

Trang 31

Nghiên cứu: Sitagliptin trên bệnh nhân đái tháo đường típ 2 lớn tuổi

• 206 bệnh nhân ĐTĐ típ 2, tuổi ≥65 HbA1c ≥7% - 10%

• Phân nhóm ngẫu nhiên: Dùng Sitagliptin đơn trị liệu

uống thuốc viên

hoặc không uống

thuốc viên điều trị

Giả dược (n=104)

R

Giai đoạn mù đôi

Giai đoạn mù đơn

2 tuần

6–8 Tuần

Thích hợp nếu HbA 1c 7%–10%

Giai đoạn thử nghiệm

Ăn kiêng/tập thể dục

và thải thuốc

Trang 32

Sitagliptin trên bệnh nhân đái tháo đường típ 2 lớn tuổi:

Thay đổi HbA1c sau 24 tuần

–0.6 –0.4 –0.2 0.0 0.2 0.4

Current Medical Research & Opinion 2011 Vol 27, No 5, 2011, 1049–1058

Trang 33

–30 –20 –10 0 10 20

Khác biệt trung bình –27 mg/dL; P<0.001

–16 mg/dL

11 mg/dL

Thay đổi đường huyết đói sau 24 tuần

Trang 34

Kết quả Đường huyết 2h sau ăn vào tuần 24

Sitagliptin (n=74) Trung bình ĐH tương sau ăn ban đầu=245.0 mg/dL

Giả dược (n=68) Trung bình ĐH tương sau ăn ban đầu=240.2 mg/dL

LS=bình phương tối thiểu; SE=sai số chuẩn

Trang 35

Tính An toàn và Hiệu quả của DDP4i

trên bệnh nhân suy thận mạn

Trang 36

• Không uống thuốc

viên (≥8 tuần) với

• Đang uống thuốc

viên với HbA 1c

Giả dược Glipizide 5 mg/ngày

(tăng liều chọn lọc lên 20 mg/ngày)

Pha thử nghiệm

Giai đoạn giả dược

mù đơn

Vào pha giả dược mù đơn

Sitagliptin trên bệnh nhân ĐTĐ típ 2 bị suy thận mạn

Thiết kế nghiên cứu

Trang 37

Tần suất Biến cố ngoại ý

ASVD: bệnh xơ vữa động mạch (bao gồm bệnh động mạch vành (CAD)

HF: suy tim

Sitagliptin (65) Giả dược/Glipizide (26)

Bệnh tim mạch n/100 bệnh nhân-năm n/100 bệnh nhân-năm

Adapted from Chan JCN, et al Safety and efficacy of sitagliptin in patients with type 2 diabetes and chronic renal

insufficiency Diabetes Obes Metab 2008;10:545–555

Trang 38

Nguyên nhân Tử vong

– 5 trong nhóm sitagliptin (8.8 ca /100 bệnh nhân-năm)

– 1 trong nhóm giả dược/glipizide (4.0 ca /100 bệnh nhân-năm)

– 1 bệnh nhân  ung thư tụy

– 4 bệnh nhân  biến cố phù hợp với bệnh tim mạch nền (nhồi máu cơ tim hoặc đột tử)

– Choáng nhiễm trùng trên bệnh nhân suy thận giai đoạn cuối và

bị đái tháo đường 28 năm

Chan JCN et al Diabetes Obes Metab 2008;10:545–555.

Trang 39

Thay đổi trung bình nồng độ Creatinin huyết thanh

Chan JCN et al Diabetes Obes Metab 2008;10:545–555.

Nồng độ Creatinin huyết thanh trung bình

Ban đầu (suy thận trung bình, tầng 1) 138.8 μmol/L

Thay đổi vào tuần 12 sitagliptin

giả dược/glipizide

+10.8 μmol/L +6.2 μmol/L Thay đổi vào tuần 54

sitagliptin giả dược/glipizide

–1.8 μmol/L +61.0 μmol/L

Trang 40

Thay đổi HbA1c so với ban đầu trên bệnh nhân

được điều trị Sitagliptin

Thay đổi LSM của HbA 1c

so với ban đầu trong nhóm giả dược/glipizide

Adapted from Chan JCN, et al Safety and efficacy of sitagliptin in patients with type 2 diabetes and chronic renal insufficiency Diabetes Obes

Metab 2008;10:545555 with permission from Blackwell Publishing Ltd., Boston, MA

Tính An toàn và Hiệu quả của Sitagliptin trên bệnh nhân ĐTĐ típ 2 bị suy thận mạn

Trang 41

Tần suất hạ ĐH và thiếu máu qua 54 tuần

Adapted from Chan JCN et al Diabetes Obes Metab 2008;10:545–555.

Giả dược/Glipizide Sitagliptin

Trang 42

Tác dụng của nhóm thuốc DDP-4i trên biến cố tim mạch

Trang 43

Tác dụng tim mạch của đồng vận GLP-1 trên thực nghiệm

• Những tác dụng của đồng vận GLP-1R:

– Giảm huyết áp

– Giảm lipid máu sau ăn

– Chống viêm và giảm stress oxi hóa

– Tăng nhịp tim

Trang 44

- Tổng hợp 70 nghiên cứu 41 959 bệnh nhân

- Thời gian theo dõi trung bình 44.1 tuần

Kết luận:

 Điều trị với thuốc DPP4i làm giảm nguy cơ biến

cố tim mạch (đặc biệt là nhồi máu cơ tim) và tử vong do mọi nguyên nhân ở BN ĐTĐ type 2

 OR lần lượt là:

0.71 (0.59-0.86), p < 0.001 0.60 (0.41-0.88), p = 0.008

Trang 46

Tác dụng của Sitagliptin trên tim mạch

Samuel S Engel và cs.Cardiovascular Diabetology 2013, 12:3

Phân tích gộp 25 nghiên cứu, 14611 bệnh nhân

Sitagliptingliptin so với placebo: nguy cơ tim mạch giống nhau (0.80 sv 0.76)*

Sitagliptin so với SU: nguy cơ tim mạch của Sitagliptin ít hơn (0.0 sv 0.86)*

*Nguy cơ tính trên 100 người-năm

Trang 47

Nhận xét về Biến cố tim mạch

• Dựa trên phân tích tổng hợp

• Thời gian nghiên cứu ngắn (tối đa 52 –

104 tuần)

• Không có nghiên cứu nhằm khảo sát biến cố tim mạch (là mục tiêu chính)

Trang 48

– 1 BN dùng GLP-1 agonist (n=381)– 0 xảy ra trên 445 BN dùng pioglitazone

• Không khác nhau về tỉ lệ tử vong chung.

Thomas Karagiannis và cs BMJ 2012;344:e1369 doi: 10.1136/bmj.e1369 (Published 12 March 2012)

Trang 49

Tác dụng ngoại ý của DPP-4i

Amori RE et al JAMA 2007;298:194-206.

Tác dụng ngoại ý Nguy cơ RR DPP-4 /chứng

Tỉ lệ % DPP-4 Chứng

Trang 50

Các đặc tính an toàn khác của DDP4i

Trang 51

Những quan ngại về tính an toàn của

GLP-1 analog và DPP-4 inhibitor

• Viêm tụy

• Ung thư tụy

• Ung thư giáp (tế bào C)

Nghiên cứu trên động vật thực nghiệm:

• Tuyến tụy và tế bào tủy giáp có thụ thể nhạy cảm với GLP-1

• Gia tăng kéo dài nồng độ GLP-1 trong máu có thể dẫn đến tăng sản, viêm tụy và ung thư tủy tuyến giáp

Trang 52

Giả thuyết cơ chế gây viêm tụy và ung thư tụy

PETER C BUTLER, SARAH DRY, ROBERT ELASHOFF DIABETES CARE, VOLUME 33, NUMBER 2, FEBRUARY 2010

Trang 53

Giả thuyết Cơ chế gây ung thư tụy

Belinda Gier, Peter C Butler JAMA INTERN MED/VOL 173 (NO 7), APR 8, 2013

Published Online: March 5, 2013

Trang 54

• Hồ sơ ghi nhận báo các tác dụng phụ

của thuốc (của US FDA)

• Có liên quan Sitagliptin và Exenatide

• Thời gian: từ 2004 – 2009

• Đối chứng với 4 loại thuốc khác

MICHAEL ELASHOFF và cs GASTROENTEROLOGY 2011;141:150–156

Trang 55

Nghiên cứu hồi

cứu – sổ bộ:

Sử dụng Sitagliptin

hoặc Exenatide liên

quan tăng nguy cơ

Trang 56

• Đối tượng: (hồ sơ sức khỏe 2005 – 2007)

– Exenatide (N = 25 719)

– Thuốc khác (N = 234 536)

• Kết quả:

– Nhóm Exenatide: 40 ca viêm tụy cấp

– Thuốc hạ đường huyết khác: 254 ca

Trang 57

Nguy cơ viêm tụy cấp của Exenatide so với thuốc khác trên BN ĐTĐ típ 2

Trang 58

 Phân tích tổng hợp 53 thử nghiệm lâm sàng:

sitagliptin, saxagliptin, vildagliptin và alogliptin)

arcabose, liraglutide)

Trang 59

0.0 0.5 1.0 1.5 2.0

Nguy cơ tương đối (RR) viêm tụy cấp

(±95% CI)

• Nguy cơ tuyệt đối Viêm tụy cấp là tương tự nhau giữa Exenatide và

Sitagliptin với Metformin/Glyburide

Dore DD et al Curr Med Res Opin 2009;25(4):1019–1027.

Nguy cơ Viêm tụy cấp của các

thuốc dựa trên incretin

Exenatide-Met/Gly Sitagliptin-Met/Gly

Nhóm 1: Exenatide 0.13% (N = 27,996); Met/Gly 0.13% (N = 27,983) Nhóm 2: Sitagliptin 0.12% (N = 16,267); Met/Gly 0.12% (N = 16,281)

Trang 60

Tính an toàn trong dài hạn?

• Cần quan sát, theo dõi và thực hiện các nghiên cứu dài hơi nhằm đánh giá về

tính an toàn trong dài hạn của nhóm

thuốc DPP-4i.

Trang 61

Kết luận

• DPP-4 inhibitors có tác dụng giảm đường huyết “êm

dịu” - Không gây nguy cơ hạ đường huyết và:

– Không tăng cân

– Hiệu quả và an toàn cho bệnh nhân lớn tuổi, suy thận

• Phân tích tổng hợp cho thấy giảm biến cố tim mạch

• Chưa đủ chứng cứ kết luận về nguy cơ viêm tụy và ung thư (tụy và tuyến giáp)

Trang 62

Trân trọng Cám ơn Quí vị!

Định dạng
Số trang	62
Dung lượng	2,59 MB