Theo dõi nồng độ thuốc trong trị liệu aminoglycosid vancomycin

 Cách dùngo Cách thông thường : tiêm/ truyền mỗi 8h  Khi không thỏa điều kiện dùng 1 lần/ngày o Cách dùng 1 lần/ngày  1 liều cao duy nhất/ngày  Tăng nồng độ diệt khuẩn, kéo dài thời

Trang 1

ThS Nguyễn Thị Mai Hoàng

BM Dược lâm sàng – Khoa Dược

ĐH Y Dược TPHCM

ntmaihoang@gmail.com

Trang 2

Sau khi học xong bài này, sinh viên phải:

1 Trình bày được đặc điểm dược động học của kháng

sinh aminoglycosid, vancomycin và các thông số cần

theo dõi trong điều trị với 2 loại kháng sinh này.

2 Tính toán được liều khởi đầu và liều hiệu chỉnh của

kháng sinh nhóm aminoglycosid và vancomycin cho

bệnh nhân cụ thể.

Trang 3

 AMINOGLYCOSID

o Đặc điểm

o Dược động học

o Theo dõi điều trị

o Tính liều khởi đầu

o Hiệu chỉnh liều

 VANCOMYCIN

o Đặc điểm

o Dược động học

o Theo dõi điều trị

o Tính liều khởi đầu

o Hiệu chỉnh liều

Trang 4

‒ Phân tử lượng nhỏ

‒ Phân cực, tan trong nước

‒ Tính kiềm yếu

Trang 5

 Dược lực học

o Kháng sinh diệt khuẩn phụ thuộc nồng độ

o Ức chế sinh tổng hợp protein tiểu đơn vị 30S của ribosom

o Hiệu ứng hậu kháng sinh (0,6 – 7,5 h)

o Phổ kháng khuẩn

 Chủ yếu diệt vi khuẩn G(-) hiếu khí

 Serratia nhạy nhất với gentamicin

 Pseudomonas aeruginosa nhạy với tobramicin > gentamicin

 Amikacin thường ưu tiên điều trị nhiễm trùng đề kháng

 Vi khuẩn kỵ khí đề kháng tự nhiên với aminoglycosid

Trang 6

 Chỉ định

Trang 7

 Độc tính

o Thận

 Hồi phục khi ngưng thuốc

 Ít khi xuất hiện trước 5 ngày

 Dùng thuốc 1 lần/ngày làm giảm độc tính thận

 Neltimicin < tobramycin < gentamicin, amikacin

o Tiền đình – ốc tai

 Không hồi phục

 Ù tai , giảm thính lực (âm thanh cường độ cao > 4000 Hz) *

 Mất thăng bằng , nhức đầu, mất điều hòa, buồn nôn, nôn, giật

cầu mắt, chóng mặt

Trang 8

 Cách dùng

o Cách thông thường : tiêm/ truyền mỗi 8h

 Khi không thỏa điều kiện dùng 1 lần/ngày

o Cách dùng 1 lần/ngày

 1 liều cao duy nhất/ngày

 Tăng nồng độ diệt khuẩn, kéo dài thời gian hiệu ứng hậu KS

 Ít nguy cơ độc tính thận hơn cách thông thường

 Nguy cơ: tăng nồng độ endotoxin (tồn dư trong chế phẩm), ức chế thần kinh cơ *

Trang 11

 Phân bố

o Gắn protein huyết tương < 10%

o Phân bố chủ yếu trong dịch ngoại bào (Vd ~ VECF)

 Người lớn: Vd ~ 0,1 – 0,5 L/kg

 Trẻ em < 5 tuổi: Vd ~ 0,5 L/kg

o Tích lũy ở nhu mô thận, tai trong

o Qua được nhau thai

o Phân bố kém vào CSF và dịch kính

 Các yếu tố ảnh hưởng đến thể tích phân bố

o Tăng: béo phì, báng bụng, phù, xơ nang, có thai/ sau sinh

o Giảm: mất nước

Trang 13

 Nồng độ trị liệu của thuốc

Gentamicin

Tobramycin

Neltimicin

Peak 5 – 10 µg/mL Trough < 2 µg/mL

Amikacin Peak 15 – 30 µg/mL

Trough < 5 – 10 µg/mL

Trang 14

0,26 L/kg (0,2 – 0,3)

Liều thông thường

- Gentamicin, Tobramycin, Neltimicin : 3 – 5 mg/kg/ngày

- Amikacin : 15 mg/kg/ngày Liều 1 lần/ngày gentamicin, tobramycin : 5 – 7 mg/kg/ngày Người lớn, suy thận 50 h

Trang 15

AG đi vào dịch ngoại bào

Giả thiết tăng cân do ứ dịch

Thẩm phân máu 3 – 4 h 0,26 L/kg Vd có thể thay đổi tùy tình

trạng ứ dịch/ mất dịch

Trang 16

Trong vòng 30 phút trước khi dùng liều tiếp theo (IM/ IV)

Lấy mẫu đo ở trạng thái ổn định (steady state) : sau 3 – 5 x t 1/2

Dùng 1 lần/

Lấy mẫu ngẫu nhiên

6-14h sau khi bắt đầu truyền liều đầu tiên

Trang 17

 Đảm bảo BN được điều trị đúng phác đồ

 Theo dõi thường xuyên WBC và thân nhiệt  hiệu quả

 Theo dõi SCr  chức năng thận

o Trước khi bắt đầu dùng AG

o Định kỳ 3 lần/ tuần *

 Đo thính lực ít được sử dụng trên lâm sàng

 Theo dõi các biểu hiện độc tính tai

o Trước khi bắt đầu dùng AG

o Định kỳ 3 lần/ tuần (cùng thời điểm đo SCr)

Trang 18

 Dựa vào dược động học

o Áp dụng được cho cách dùng thông thường và 1 lần/ngày

 Nhược điểm : phức tạp  xem Applied Clinical

Pharmacokinetics

Trang 19

o Khi BN không có bệnh lý làm thay đổi Vd

o Chỉ hiệu chỉnh dựa trên 2 yếu tố: cân nặng và CrCl

< 20 mL/phút Theo dõi nồng độ thuốc liên tục, dùng liều tiếp

theo khi trough < 1 µg/mL *

Trang 20

 Suy thận :

o Chỉnh liều dựa vào HARTFORD nomogram

Trang 21

 Suy thận :

o Chỉnh liều dựa vào HARTFORD nomogram

 Dựa vào liều gentamicin 7 mg/kg/ngày

 Nếu dùng amikacin: hiệu chỉnh bằng ½ x nồng độ thuốc/máu

 Nếu dùng liều khởi đầu khác 7 mg/kg/ngày: hiệu chỉnh nồng độ theo liều dùng thực tế

 Nếu nồng độ thuốc/máu nằm ngay trên đường kẻ  chọn

khoảng cách dùng xa hơn

 Nếu nồng độ thuốc/máu nằm ngoài toán đồ  theo dõi liên tục nồng độ thuốc/máu, dùng liều tiếp theo khi trough < 1 µg/mL *

Trang 22

 Ví dụ 1:

o BN nam 50 tuổi, cao 178 cm, nặng 70 kg

o Chẩn đoán: viêm phổi do nhiễm khuẩn Gram (-)

o SCr 0,9 mg/dL, ổn định trong 5 ngày kể từ lúc nhập viện

o Tính liều gentamicin dùng theo cách 1 lần/ngày

o 10h sau khi bắt đầu truyền, nồng độ gentamicin trong máu

là 3 µg/mL

o Xác định khoảng cách liều

Trang 23

 Ví dụ 1:

o Bước 1: Ước tính CrCl BN không béo phì

o Bước 2: Tính liều khởi đầu và khoảng cách liều

 Tính liều khởi đầu

 Xác định khoảng cách liều : theo HARTFORD nomogram

Trang 24

 Ví dụ 2:

o Tính liều gentamicin dùng theo cách 1 lần/ngày

o 13h sau khi bắt đầu truyền, nồng độ gentamicin trong máu

là 9 µg/mL

Trang 25

 Ví dụ 2:

Trang 26

 Ví dụ 2:

 Xác định khoảng cách liều : theo HARTFORD nomogram

 Ngoài toán đồ  theo dõi nồng độ thuốc/máu liên tục

 Ước tính hằng số tốc độ thải trừ ke và t1/2

 ke = 0,00293 x CrCl + 0,014

 t1/2 = 0,693 / ke

Trang 27

 Ví dụ 3:

o BN nữ 35 tuổi, cao 165 cm, nặng 150 kg

o Chẩn đoán: nhiễm trùng ổ bụng

o SCr 1,1 mg/dL, ổn định

o Tính liều tobramycin dùng theo cách 1 lần/ngày

o 8h sau khi bắt đầu truyền, nồng độ tobramycin trong máu

là 4 µg/mL

Trang 28

 Ví dụ 3:

o Bước 1: Ước tính CrCl

 BN béo phì TBW cao hơn IBW 30%

 công thức Salazar & Cocoran

 eCrCl =

Trang 29

Nam IBW (kg) = 50 + 2,3 x (chiều cao (inch) – 60)

Nữ IBW (kg) = 45,5 + 2,3 x (chiều cao (inch) – 60)

ABW = IBW + 0,4 x (TBW – IBW)

Trang 30

 Ví dụ 3:

 Tính khoảng cách liều

Trang 31

 Phương pháp Hull & Sarubbi nomogram

o Khi BN không có tình trạng/ bệnh lý làm thay đổi Vd

o 2 yếu tố hiệu chỉnh được : Cân nặng & CrCl

o Liều khởi đầu theo kinh nghiệm

o Liều duy trì : tính theo % loading dose, khoảng cách dùng thuốc

Trang 33

 Nồng độ trị liệu với một số loại nhiễm trùng

Gentamicin / Tobramycin / Neltimicin

Hiệp đồng điều trị G(+), nhiễm trùng đường tiểu 3 – 5 < 1

Amikacin

Hiệp đồng điều trị G(+), nhiễm trùng đường tiểu 12 – 15 < 5

Nhiễm trùng trung bình (VD: nhiễm trùng ổ

bụng)

Nhiễm trùng nặng (VD: viêm phổi do

Pseudomonas, nhiễm trùng huyết)

25 – 30 < 10

Trang 34

 Ví dụ 1:

o Tính liều gentamicin dùng theo cách thông thường

Trang 35

 Ví dụ 1:

o Bước 2: Tính liều

 BN viêm phổi do VK G(-): Cmaxss ~ 8 – 10 µg/mL

 Tính liều duy trì : theo HULL & SARUBBI nomogram

Trang 36

 Ví dụ 2:

o Tính liều gentamicin dùng theo cách thông thường

Trang 37

 Ví dụ 2:

 BN viêm phổi do VK G(-): Cmaxss ~ 8 – 10 µg/mL

Trang 39

 Ví dụ 3:

 eCrCl = 117 mL/phút

Trang 40

Nam IBW (kg) = 50 + 2,3 x (chiều cao (inch) – 60)

Nữ IBW (kg) = 45,5 + 2,3 x (chiều cao (inch) – 60)

ABW = IBW + 0,4 x (TBW – IBW)

Trang 41

 Ví dụ 3:

 BN nhiễm trùng ổ bụng: Cmaxss ~ 5 – 7 µg/mL

Trang 42

 Theo dõi nồng độ thuốc khi

o BN không đáp ứng với điều trị

o Khi nghi ngờ có độc tính thận / tai / khi có tăng SCr trong

khi điều trị duy trì

o Xác nhận lại khi kết quả đo nồng độ thuốc trước đó bất

thường (lấy mẫu sai thời điểm …)

o Xác định nồng độ thuốc đạt ngưỡng trị liệu sau khi có kết

quả định danh vi khuẩn

o Kiểm tra tính hợp lý của liều khởi đầu theo kinh nghiệm

trong trường hợp BN mất bạch cầu hạt, nghi nhiễm

Pseudomonas

o Theo dõi định kỳ hàng tuần khi BN điều trị dài ngày với AG

Trang 43

 Phương pháp dược động học tuyến tính

Trang 44

 Ví dụ :

o Chỉ định gentamicin 170 mg/ 8h

 Mong muốn: Cmaxss = 9 µg/mL; Cminss = 1 µg/mL

o Sau liều thứ 3, đo nồng độ thuốc:

 Cmaxss = 12 µg/mL; Cminss = 1,4 µg/mL

o Tính lại liều gentamicin để đạt Cmaxss = 9 µg/mL

Trang 45

 Ví dụ :

o Bước 2: ước tính hằng số tốc độ thải trừ (ke) và thời gian

Trang 46

 Ví dụ :

o Bước 3: tính liều mới để đạt nồng độ đỉnh mong muốn

 Liều tiếp theo :

o Bước 4: kiểm tra nồng độ đáy của liều hiệu chỉnh

 Css, mới = (Dmới / Dcũ) x Css, cũ



Trang 47

‒ Kháng sinh nhóm glycopeptid

‒ Thường dùng trong điều trị nhiễm trùng Gram (+)

nặng, đề kháng với các kháng sinh thông thường

Trang 48

 Dược lực học

o Kháng sinh glycopeptid

o Ức chế tổng hợp thành tế bào vi khuẩn do gắn vào đầu alanyl-D-alanine của các đơn vị tiền thân của thành tế bào

D-o Kháng sinh diệt khuẩn phụ thuộc thời gian

o Thường dùng trong nhiễm trùng G(+) đề kháng với KS

thông thường (MRSA, enterococci kháng ampicilin) hay

cho BN dị ứng penicilin

o Kìm khuẩn với enterococcus

Trang 49

 Lưu ý: KHÔNG dùng vancomycin trong trường hợp (CDC)

cấy vi sinh dương tính

chứng nhiễm trùng G(+)

lọc thận

bụng liên tục ngoại trú (CAPD)

Trang 50

 Có thể không hồi phục nếu không điều chỉnh thuốc sớm

 Ù tai , giảm thính lực (âm thanh cường độ cao > 4000 Hz) *

 Mất thăng bằng , nhức đầu, mất điều hòa, buồn nôn, nôn, giật

cầu mắt, chóng mặt

Trang 51

o KHÔNG tiêm bắp vì gây hoại tử mô tại nơi tiêm

o Liều thông thường ở người có chức năng thận bình

thường 30 mg/kg/ngày – chia 2 lần

Trang 52

 Hấp thu

o Không hấp thu qua đường tiêu hóa

Trang 53

 Phân bố

o Phân bố đến mô tùy mức độ viêm/ tình trạng bệnh

o Vd ~ 0,7 L/kg – không thay đổi theo tình trạng bệnh lý

o Gắn protein huyết tương ~ 55%

Trang 54

 Thải trừ

o Đào thải qua lọc cầu thận – không chuyển hóa (≥ 90%)

o T1/2 ~ 6 – 7 h (chức năng thận bình thường)

Trang 55

 Nồng độ trị liệu của thuốc

 MRSA : 15 – 20 µg/mL (nghi ngờ/ xác định nhiễm S aureus

trong viêm nội tâm mạc, viêm phổi, viêm màng não, nhiễm

trùng huyết, nhiễm trùng xương khớp)

Trang 56

0,7 L/kg (0,5 – 1,0)

Liều thông thường: 30 mg/kg/ngày – chia 2 lần Người lớn, suy thận 130h

độ đáy

Trang 57

 Nồng độ đáy (Cminss) – 30 phút trước khi truyền liều kế

o Nhiễm trùng nặng, cần đạt trough 15 – 20 µg/mL

o Phối hợp thuốc độc thận

o Thay đổi nhanh chức năng thận *

o Điều trị vancomycin > 5 ngày

o Điều trị vancomycin liều cao (> 30 mg/kg/ngày với người

lớn, > 60 mg/kg/ngày với trẻ em)

o Béo phì nặng

Trang 58

 Kháng sinh đồ

 Theo dõi thường xuyên WBC và thân nhiệt  hiệu quả

 Theo dõi SCr  chức năng thận

o Trước khi bắt đầu dùng vancomycin

o Định kỳ 3 lần/ tuần *

 Đo thính lực ít được sử dụng trên lâm sàng

 Theo dõi các biểu hiện độc tính tai

o Trước khi bắt đầu dùng vancomycin

o Định kỳ 3 lần/ tuần (cùng thời điểm đo SCr)

 PU dị ứng: sốc phản vệ, sốt, ban da, ớn lạnh

Trang 59

 Dựa vào dược động học

 Ưu điểm : Cá thể hóa liều dùng

 Nhược điểm : phức tạp  xem Applied Clinical

Pharmacokinetics

Trang 60

 Phạm vi áp dụng

o Khi nồng độ ổn định TB ở trạng thái ổn định là 15 µg/mL

o Không rõ peak hay trough

o Xác định tổng liều/ 24h  khó xác định khoảng liều

Trang 61

o Tính CrCl theo mL/phút/kg

o Tính liều duy trì của vancomycin (mg/kg/24h)

D (mg/h/kg) = 0,626 x CrCl (mL/phút/kg) + 0,05

o BN suy thận: liều nạp 15 mg/kg

o Nomogram không chỉ dẫn khoảng cách liều

 chia tổng liều ra dựa vào liều thường dùng (1000 mg)

Trang 62

 Ví dụ 1:

o Chẩn đoán: nhiễm trùng vết thương do MRSA

o Tính liều vancomycin

Trang 63

 Ví dụ 1:

o Bước 2: Tính liều duy trì

 D (mg/h/kg) = 0,626 x CrCl (mL/phút/kg) + 0,05

 BN có chức năng thận bình thường  dùng thuốc mỗi 12h

Trang 64

 Ví dụ 2:

Trang 65

 Ví dụ 2:

o Bước 2: Tính liều duy trì và khoảng cách liều

 D (mg/h) = [0,626 x CrCl (mL/phút/kg) + 0,05] x 70 kg

o Bước 3: Tính liều nạp

Trang 67

 Ví dụ 3:

o Bước 2: Tính liều duy trì và khoảng liều

 BN béo phì, chức năng thận tốt  Ԏ = 8h

Trang 68

 Phạm vi áp dụng

o Nồng độ đỉnh ổn định mong muốn là 30 µg/mL

o Nồng độ đáy ổn định mong muốn là 7,5 µg/mL

o KHÔNG áp dụng với bệnh nhân béo phì (> 30% IBW)

o KHÔNG dùng cho BN thẩm phân màng bụng

o Khoảng cách liều tùy vào CrCl

Trang 69

o Tính CrCl

o Tính liều nạp (25 mg/kg)

o Tính liều duy trì (19 mg/kg) và khoảng cách liều

Trang 70

 Ví dụ 1:

Trang 72

 Ví dụ 2:

Trang 74

 Phương pháp dược động học tuyến tính

 Phương pháp đo nồng độ đáy (trough only)

 Phương pháp cá thể hóa dựa trên dược động học

 Phương pháp tính toán các thông số dược động học

theo mô hình 1 ngăn

 Bayesian pharmacokinetic computer programs

o Chính xác

o Phức tạp

Trang 75

 Ví dụ :

o Chẩn đoán: viêm phổi do MRSA

o Chỉ định vancomycin 1000 mg/ 12h

 Mong muốn: Cmaxss = 35 µg/mL; Cminss = 15 µg/mL

o Sau liều thứ 3, đo nồng độ thuốc:

 Cmaxss = 22 µg/mL; Cminss = 10 µg/mL

o Tính lại liều vancomycin để đạt Cminss = 15 µg/mL

Trang 76

 Ví dụ :

Trang 78

 Ví dụ:

o Chẩn đoán: viêm phổi do MRSA

o SCr 1,5 mg/dL, ổn định trong 3 ngày cuối nay

o Chỉ định vancomycin 1000 mg/ 24h

 Mong muốn: Cminss = 15 µg/mL

o Sau liều thứ 2, đo nồng độ thuốc: Cminss = 10 µg/mL

o Tính lại liều vancomycin để đạt Cminss = 15 µg/mL

Trang 79

 Ví dụ :

Trang 80

 Ví dụ :

o Bước 3: Tính lại khoảng liều mới

Định dạng
Số trang	81
Dung lượng	5,76 MB