Nghiên cứu đặc điểm tăng acid uric máu và một số yếu tố liên quan trên bệnh nhân đến khám và điều trị tại bệnh viện 198

Hội chứng tăng acid uric AU máu là một trong số những bệnh rối loạn chuyển hóa thường gặp nhất, bệnh là do rối loạn chuyển hóa các nhân purin, do nguyên nhân chủ yếu là AU được sản sinh

NGUYỄN LÊ LIÊM

NGHIÊN CỨU ĐẶC ĐIỂM TĂNG ACID URIC MÁU

VÀ MỘT SỐ YẾU TỐ NGUY CƠ TRÊN BỆNH NHÂN

ĐẾN KHÁM VÀ ĐIỀU TRỊ TẠI BỆNH VIỆN 198

BỘ CÔNG AN

LUẬN VĂN BÁC SĨ CHUYÊN KHOA II

THÁI BÌNH - 2017

NGUYỄN LÊ LIÊM

NGHIÊN CỨU ĐẶC ĐIỂM TĂNG ACID URIC MÁU

VÀ MỘT SỐ YẾU TỐ LIÊN QUAN TRÊN BỆNH NHÂN

ĐẾN KHÁM VÀ ĐIỀU TRỊ TẠI BỆNH VIỆN 198

BỘ CÔNG AN

Chuyên ngành: Nội khoa

Mã số: 627220040

LUẬN VĂN BÁC SĨ CHUYÊN KHOA II

Người hướng dẫn khoa học: PGS.TS Trần Văn Sáu

BsCKII Tô Đình Tân

THÁI BÌNH - 2017

Tên tôi là Nguyễn Lê Liêm, học viên khóa đào tạo trình độ bác sĩ chuyên khoa cấp II

Chuyên ngành Nội khoa của Trường Đại học Y Dược Thái Bình, xin cam đoan:

1 Đây là luận văn (luận án) do bản thân tôi trực tiếp thực hiện dưới sự hướng dẫn của: PGS TS Trần Văn Sáu

BSCKII Tô Đình Tân

2 Công trình này không trùng lặp với bất kỳ nghiên cứu nào khác đã được công bố tại Việt Nam

3 Các số liệu và thông tin trong nghiên cứu là hoàn toàn chính xác, trung thực và khách quan, đã được xác nhận và chấp thuận của nơi nghiên cứu

Tôi xin chịu trách nhiệm trước pháp luật về những điều cam đoan trên

Thái Bình, ngày 14 tháng 12 năm 2017

NGƯỜI CAM ĐOAN

Nguyễn Lê Liêm

Để hoàn thành luận văn này tôi đã nhận được sự quan tâm, giúp đỡ của

các Quý thầy cô với sự kính trọng, tôi xin bày tỏ lòng biết ơn sâu sắc tới: Ban

Giám hiệu Trường Đại học Y Dược Thái Bình, Phòng Đào tạo sau đại học,

Ban Giám Đốc Bệnh Viện 19-8 - Bộ công an, đã quan tâm giúp đỡ, tạo mọi

điều kiện thuận lợi cho tôi trong quá trình học tập và thực hiện đề tài

Tôi xin trân trọng cám ơn PGS.TS Trần Văn Sáu, BSCKII Tô Đình Tân

là những người thầy đã trực tiếp hướng dẫn tôi về phương pháp nghiên cứu,

phương pháp tư duy khoa học, trang bị cho tôi kiến thức kỹ năng lâm sàng,

cận lâm sàng và chỉnh sửa hoàn thành luận văn này

Tôi xin trân trọng cảm ơn các thầy cô trong Hội Đồng đã tận tình giúp

đỡ tôi hoàn thành bản luận văn này

Tôi xin bày tỏ lòng biết ơn sâu sắc tới các thầy cô đã tận tình giảng dạy,

hướng dẫn tôi trong quá trình học tập tại Trường Đại học Y Dược Thái Bình

Tôi xin chân thành cảm ơn Phòng Kế Hoạch Tổng Hợp, Khoa sinh

Hóa, Khoa khám bệnh Bệnh viện 19-8 đã giúp đỡ tôi hoàn thành tốt đề tài

Xin chân thành cảm ơn gia đình, người thân, bạn bè, đồng nghiệp đã

giúp đỡ, cổ vũ, động viên tôi trong suốt thời gian học tập và nghiên cứu

Hà Nội, tháng 12 năm 2017 Tác giả

Nguyễn Lê Liêm

ADP : Adenosine diphosphate

AMP : Adenosine monophosphate

ATP : Adenosine triphosphate

ALT : Alanine aminotransferase

AST : Aspartate transaminase

AU : Acid uric

ApoB : Apoprotein B

ADN : Axit Deoxyribonucleic

ARN : Axit Ribonucleotit

BN : Bệnh nhân

BMI : Body Mass Index ( Chỉ số khối cơ thể ) CRP : C-reactive-Protein ( Protein C phản ứng ) CTM : Công thức máu

FPG : Fasting plasma glucose

GLP : Ganaderma Lucidum Polysaccharides

G6PD : Glucose-6-Phosphat dehydrogenase

Hb : Hemoglobin ( Huyết sắc tố)

HPRT : Hypoxanthine Phosphoribosyl-Transferase MSU : Monosodium urat

OGTT : Oral glucose tolerance test

ĐẶT VẤN ĐỀ 1

Chương 1: TỔNG QUAN 3

1.1 Định nghĩa hội chứng tăng AU máu 3

1.2 Dịch tễ học 3

1.3 Nguyên nhân và cơ chế bệnh sinh 5

1.4 Đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng, tiêu chuẩn chẩn đoán và điều trị hội chứng tăng AU máu 16

1.5 Thuốc Forgout 28

1.6 Tình hình nghiên cứu trong và ngoài nước 33

Chương 2: CHẤT LIỆU, ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 38

2.1 Đối tượng nghiên cứu 38

2.2 Địa điểm và thời gian nghiên cứu 38

2.3 Phương pháp nghiên cứu 39

2.4 Xử lý số liệu 46

2.5 Vấn đề đạo đức trong nghiên cứu 46

Chương 3: KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 48

3.1 Đặc điểm chung của đối tượng nghiên cứu 48

3.2 Phân bố BN theo các yếu tố nguy cơ và tiền sử 49

3.3 Nồng độ AU máu và một số yếu tố nguy cơ 52

3.4 Đặc điểm lâm sàng 55

3.5 Đặc điểm cận lâm sàng 58

3.6 Đánh giá hiệu quả điều trị của thuốc Forgout 63

3.7 Tác dụng không mong muốn của Forgout 64

4.2 Nồng độ AU máu và một số yếu tố nguy cơ 68

4.3 Về đặc điểm lâm sàng 79

4.4 Về đặc điểm cận lâm sàng 81

4.5 Hiệu quả điều trị và tác dụng không mong muốn của Forgout 84

KẾT LUẬN 86

KIẾN NGHỊ 87 TÀI LIỆU THAM KHẢO

PHỤ LỤC

Bảng 3.1 Phân bố theo nhóm tuổi 48

Bảng 3.2 Phân bố BN theo các yếu tố nguy cơ 50

Bảng 3.3 Phân bố BN theo tiền sử dùng thuốc 51

Bảng 3.4 Phân bố BN theo tiền sử gia đình 51

Bảng 3.5 Nồng độ acid uric máu trung bình theo nhóm tuổi 52

Bảng 3.6 Nồng độ acid uric máu trung bình theo giới 52

Bảng 3.7 Nồng độ AU máu trung bình theo thời gian mắc bệnh 53

Bảng 3.8 Nồng độ acid uric máu trung bình và BMI 53

Bảng 3.9 Nồng độ AU máu trung bình và các bệnh mắc kèm 54

Bảng 3.10 Nồng độ AU máu trung bình và các thói quen 54

Bảng 3.11 Cơ cấu đối tượng nghiên cứu theo chần đoán 55

Bảng 3.12 Hoàn cảnh xuất hiện Gout 55

Bảng 3.13 Phân bố theo thời gian mắc bệnh của BN Gout 56

Bảng 3.14 Số đợt tái phát trong năm của BN Gout 56

Bảng 3.15 Triệu chứng lâm sàng của BN Gout 57

Bảng 3.16 Mức độ đau khớp của BN Gout 58

Bảng 3.17 Công thức máu ngoại vi 58

Bảng 3.18 Xét nghiệm sinh hóa máu 59

Bảng 3.19 Nồng độ AU máu trung bình và vị trí khớp 60

Bảng 3.20 Nồng độ AU máu trung bình và tính chất khớp viêm 61

Bảng 3.21 Nồng độ acid uric máu trung bình và điểm số VAS 61

Bảng 3.22 Nồng độ AU máu trung bình và các chỉ số CLS 62

Bảng 3.23 Kết quả hạ AU máu sau 1 tháng điều trị của Forgout Error! Bookmark not defined. Bảng 3.24 Kết quả AU máu trở về bình thường sau 1 tháng điều trị của Forgout 64

Bảng 3.25 Tác dụng không mong muốn của Forgout 64

Bảng 3.26 Công thức máu ngoại vi 654

Bảng 3.27 Xét nghiệm sinh hóa máu 65

DANH MỤC BIỂU ĐỒ

Biểu đồ 3.1 Phân bố theo giới 48Biểu đồ 3.2 Đặc điểm về nghề nghiệp 49Biểu đồ 3.3 Yếu tố nguy cơ 49

DANH MỤC SƠ ĐỒ

Sơ đồ 1.1 Cân bằng acid uric trong tổ chức 5

Sơ đồ 1.2 Chuyển hóa acid uric 7

Sơ đồ 1.3 Sơ đồ quá trình hình thành và thải trừ acid uric 8

ĐẶT VẤN ĐỀ

Ngày nay với sự phát triển nhanh chóng của nền kinh tế cùng với mức sống ngày càng cao của người dân dẫn đến sự thay đổi cơ cấu các loại hình bệnh tật trong xã hội, trong đó các bệnh rối loạn chuyển hóa đang trở thành vấn đề thời sự

Hội chứng tăng acid uric (AU) máu là một trong số những bệnh rối loạn chuyển hóa thường gặp nhất, bệnh là do rối loạn chuyển hóa các nhân purin, do nguyên nhân chủ yếu là AU được sản sinh quá nhiều hoặc bài tiết quá ít Thông thường quá trình sản xuất và bài tiết AU là cân bằng; một phần

ba việc tạo thành AU là do thức ăn và hai phần ba là do sự chuyển hóa trong

cơ thể sinh ra Quá trình bài tiết AU một phần ba được đào thải qua đường tiêu hóa và hai phần ba được bài tiết qua thận Khi quá trình sản xuất và bài tiết AU bị mất cân bằng sẽ gây ra hội chứng tăng AU máu có thể có triệu chứng hoặc không có triệu chứng

Hội chứng tăng AU máu và bệnh Gout được biết từ thời Hypocrate nhưng mãi đến năm 1683 Fydenham mới mô tả đầy đủ các triệu chứng và đến cuối thế kỷ XIX Schelle, Bargman và Wollaston tìm thấy vai trò của AU trong nguyên nhân gây bệnh [4]

Với sự gia tăng số người cao tuổi, chế độ dinh dưỡng, hội chứng chuyển hoá gia tăng làm tỷ lệ bệnh nhân mắc hội chứng tăng AU máu ngày càng cao ở nhiều quốc gia trên thế giới Tại Mỹ, tỷ lệ mắc mới của bệnh tăng gấp đôi sau 20 năm (1977-1996) Một khảo sát ở Anh và Đức (2000-2005) cho thấy tỷ lệ mắc bệnh Gout và tăng AU máu vào khoảng 1,4% dân số [47]

Ở Việt Nam, theo một nghiên cứu dịch tễ tiến hành ở một số tỉnh miền Bắc vào năm 2000, tỷ lệ bệnh Gout và tăng AU máu là 0,14% dân số [1], [32] Tại khoa Cơ Xương Khớp bệnh viện Bạch Mai, trong những năm 1978-1989

bệnh Gout trong đó có tăng AU máu chiếm 1,5% các bệnh nhân mắc các bệnh

về khớp điều trị nội trú Nhưng con số này đã lên tới 8,57% vào các năm 1991-2000, đứng hàng thứ 4 trong số các bệnh khớp gặp tại khoa [41], [42]

Theo nghiên cứu của Trần Ngọc Ân và Tạ Diệu Yên thì có đến 90% bệnh nhân Gout là nam giới [41],[42] Bệnh thường khởi phát ở nam giới tuổi trung niên trong khoảng từ 30 – 40 tuổi Bệnh thường tái phát khi có các yếu tố nguy cơ như: rượu bia, thuốc lá, thức ăn nhiều đạm động vật, béo phì, bệnh tim mạch….Nếu bệnh tiến triển từng đợt cấp liên tục và kéo dài thường để lại nhiều hậu quả nặng nề: giảm khả năng lao động, mất khả năng vận động, có thể tử vong vì các biến chứng thận, não, tim, nhiễm khuẩn cơ hội, suy mòn [9], [43]

Do vậy, hội chứng tăng AU máu và bệnh Gout đã trở thành một trong những vấn đề có tính chất thời sự được rất nhiều tác giả quan tâm nghiên cứu

Chính vì vậy, chúng tôi tiến hành nghiên cứu đề tài “Nghiên cứu đặc

điểm tăng acid uric máu và một số yếu tố nguy cơ trên bệnh nhân đến khám

và điều trị tại Bệnh viện 19-8 – Bộ Công an” nhằm mục tiêu:

1 Nghiên cứu đặc điểm tăng acid uric máu và một số yếu tố nguy cơ trên bệnh nhân đến khám và điều trị tại Bệnh viện 19-8 Bộ Công

an

2 Nhận xét kết quả hạ acid uric máu của viên Forgout trên bệnh nhân tăng acid uric máu tiên phát

Chương 1 TỔNG QUAN 1.1 Định nghĩa hội chứng tăng AU máu

Hội chứng tăng AU máu là do mất cân bằng trong quá trình sản xuất và bài tiết AU trong đó chủ yếu do rối loạn chuyển hóa các nhân purin, có đặc điểm chính là tăng AU máu Khi AU bị bão hòa ở ngoài dịch tế bào, sẽ gây lắng đọng các tinh thể Monodium urat ở các mô Tùy theo vi tinh thể urat bị tích lũy ở mô nào, nhiều hay ít mà bệnh biểu hiện bởi một hoặc nhiều triệu chứng lâm sàng như viêm khớp và cạnh khớp cấp hoặc mạn tính, thường được gọi là viêm khớp do Gout; hạt tôphi ở mô mềm; bệnh thận do Gout và sỏi tiết niệu hoặc không có triệu chứng [34]

1.2 Dịch tễ học

Tỷ lệ hội chứng tăng AU máu gặp nhiều trong vài thập niên gần đây ở nước ta cũng như nhiều nước phát triển trên thế giới, và đang là một vấn đề sức khỏe cộng đồng đáng quan tâm Bệnh chủ yếu gặp ở nam giới tuổi trung niên, có tính chất gia đình trong nhiều trường hợp, đỉnh khởi phát bệnh là

50 tuổi, nhưng tỷ lệ mắc bệnh tăng dần ở cả hai giới nam và nữ ở các nhóm tuổi cao hơn [1],[3],[63],[81]

Tỷ lệ mới mắc và hiện mắc bệnh Gout tỷ lệ thuận với tỷ lệ mới mắc và hiện mắc của tình trạng tăng AU máu trong cộng đồng Tăng AU máu có liên quan rõ rệt với nguy cơ mắc bệnh Gout Những người có nồng độ AU máu trên 594 μmol/L thì tỷ lệ mới mắc Gout hàng năm là 70/1000 và tỷ lệ mắc bệnh trong 5 năm là 30%, trong khi những người có nồng độ AU máu dưới

416 μmol/L thì tỷ lệ mới mắc Gout hàng năm chỉ là 0,9/1000 và tỷ lệ mắc bệnh trong 5 năm là 0,6%

Nghiên cứu ở Rochester, Minnesota (2004) cho thấy xu hướng mắc bệnh Gout tăng lên trong hơn hai thập kỷ qua [62] Tỷ lệ hiện mắc Gout 0,7% – 1,4% ở nam giới và 0,5% - 0,6% ở nữ giới [52] Tỷ lệ này tăng lên 4,4% – 5,2% ở nam và 1,8% – 2,0% ở nữ trong độ tuổi trên 65 [63] Một nghiên cứu trên các bác sĩ nam trong thời gian trung bình 28 năm sau tốt nghiệp, tỷ lệ mắc Gout là 5,8% ở người da trắng và 10,9% ở người Mỹ gốc Phi [52] Ở những bệnh nhân khởi phát Gout sau 60 tuổi, tỷ lệ mắc bệnh của nam và nữ là gần bằng nhau và nếu khởi phát sau 80 tuổi thì tỷ lệ nữ lại cao hơn nam Nghiên cứu của Harrold và cộng sự trên 6133 người thấy tỷ lệ nam/nữ = 4:3; nữ có độ tuổi trung bình cao hơn (70 ± 13 tuổi) so với nam (58 ± 14 tuổi) với p< 0,001 và nữ mắc nhiều bệnh kết hợp và sử dụng lợi tiểu nhiều hơn (77% và 40% với p< 0,001) [70]

Ở Việt Nam, năm 1958 tác giả Phạm Song đã có tài liệu đề cập tới bệnh Gout Đến những năm 1980 các tác giả Trần Ngọc Ân, Đặng Ngọc Trúc

đã nghiên cứu tìm hiểu các biểu hiện lâm sàng của những bệnh nhân Gout [4],[3] Tại khoa xương khớp Bệnh viện Bạch Mai trong 5 năm (1985 – 1989)

có 29 bệnh nhân Gout, thống kê (1990 – 1994) đã có tới 192 bệnh nhân Gout (tăng 6,6 lần)

Ngoài ra còn có nhiều tác giả đã nghiên cứu về bệnh Gout và hội chứng tăng AU máu: Trần Ngọc Ân: Chẩn đoán xác định, bệnh cảnh lâm sàng đặc biệt (bệnh Gout có biểu hiện thận) với tỷ lệ bệnh nhân uống bia rượu là 65% – 80% [4] Hà Hoàng Kiệm, Đoàn Văn Đệ: Nghiên cứu thanh thải acid uric ở bệnh nhân suy thận mạn [17] Lê Thanh Vân: Đặc điểm lâm sàng bệnh Gout và chẩn đoán phân biệt với viêm khớp dạng thấp [39] Vũ Thị Loan: Biến đổi chức năng thận ở bệnh nhân Gout [23] Tạ Diệu Yên, Trần Ngọc Ân: Biểu hiện lâm sàng 121 trường hợp Gout điều trị tại bệnh viện Bạch Mai

(1985 -1994) với kết quả: Tỷ lệ bệnh nhân có tiền sử gia đình mắc bệnh Gout

là 8,1%; 28,7% bệnh nhân Gout có tăng huyết áp [41]

1.3 Nguyên nhân và cơ chế bệnh sinh

1.3.1 Cấu trúc, nguồn gốc AU

- Cấu trúc của AU: Là sản phẩm cuối cùng của quá trình thoái giáng purin ở người Nó là một acid yếu với hệ số phân ly (pKaS) là 5,75 - 10,3, urat là dạng ion chủ yếu của AU ở huyết tương, dịch ngoài tế bào và dịch khớp với 98% là ở dạng có monosodium urat ở pH = 7,4 Các dạng ion của

AU trong nước tiểu có mono, disodium, potasium, ammonium và calcium urat Huyết tương được bão hòa monosodium urat ở nồng độ 415 mol/L (6,8 mg%) ở 37oC AU dễ hòa tan trong nước tiểu hơn trong nước, pH nước tiểu có ảnh hưởng đến sự hòa tan urat [14]

- Nguồn gốc:

Trong cơ thể AU được tạo thành từ ba nguồn [1]:

- Thoái giáng các chất có nhân purin do thức ăn mang vào

- Thoái giáng các chất có nhân purin trong cơ thể

- Tổng hợp các purin theo đường nội sinh Đây là nguồn cung cấp AU chủ yếu, chiếm khoảng 70 – 80 lượng AU, do vậy những rối loạn trong quá trình tổng hợp purin là nguyên nhân chính gây tăng AU tiên phát

Sơ đồ 1.1 Cân bằng acid uric trong tổ chức

(Nguồn: Vũ Thanh Bình Tim mạch học Việt Nam [81])

Tham gia vào quá trình hình thành AU còn có vai trò của các enzym như

xanthinoxydase, HPRT (Hypoxanthine Phosphoribosyl-Transferase)

Lượng AU được tạo ra từ giáng hóa các acid nhân (nucleotid) có chứa

purin trong chu trình tổng hợp mới acid nhân chiếm 90% Lượng AU sản sinh

ra từ sự thoái giáng các nucleotid từ thức ăn và từ tế bào của cơ thể chỉ chiếm

10% Dù từ nguồn gốc nào trong cơ thể quá trình tổng hợp AU đều phải qua

khâu tạo acid inosinic Enzym xanthinoxydase xúc tác quá trình chuyển hoá

từ xanthin thành AU Enzym HPRT cho phép tái tổng hợp acid inosinic từ các

purin tự do như guanin, xanthin, hypoxanthin, do vậy có tác dụng làm giảm

lượng AU Việc thiếu hụt enzym này gây nên hội chứng tăng AU bẩm sinh

[35], [50], [58], [66], [69]

1.3.2 Chuyển hóa và thải trừ AU

- Chuyển hóa AU

Trong cơ thể 98% dạng ion hóa của AU tồn tại dưới dạng monosodium

urat ở pH = 7,4, chúng có nhiều trong huyết tương dịch ngoài bào và hoạt

dịch Mối liên kết giữa urat và các protein huyết tương chiếm tỷ lệ nhỏ chỉ có

4% ở dạng gắn không đặc hiệu với globulin

Lượng AU trong cơ thể phụ thuộc vào hiệu số giữa lượng urat được sản

xuất và bị đào thải

Trong huyết tương monosodium urat được bão hòa ở nồng độ

415 mol/L, ở nồng độ cao hơn sẽ tạo khả năng kết tủa các tinh thể urat

Trong nước tiểu AU được hòa tan tốt hơn Các nghiên cứu cho thấy rằng độ

pH nước tiểu có tác động rất lớn tới khả năng hòa tan của AU, pH nước tiểu = 5,0

thì nước tiểu bão hòa với nồng độ AU từ 300 – 900 mol/L, pH nước tiểu = 7,0 thì

độ bão hòa từ 9.450 – 12.000 mol/L, các dạng ion của AU trong nước tiểu gồm

mono, disodium urat, potasium, và calcium urat

Sơ đồ 1.2 Chuyển hóa acid uric

Purin nucleotid được tổng hợp và thoái giáng trong tất cả các mô, nhưng urat chỉ được tạo ra ở các mô có Enzym Xanthin Oxydase, Enzym này

có chủ yếu ở gan và ruột non

Ở người bình thường lượng AU trong máu giao động cụ thể: Nam giới

từ 180 – 420 mol/L, Nữ giới từ 150 – 360 mol/L [3] Ở các bệnh nhân Gout tăng AU không được điều trị, lượng AU trong cơ thể tăng rất cao, có thể lên tới 2.000 – 4.000 mol/L ở các bệnh nhân không có hạt Tophi, và có thể tới 30.000 mol/L ở bệnh nhân có hạt Tophi

- Thải trừ AU

Bình thường nồng độ AU trong máu được giữ ở mức độ hằng định do

sự cân bằng giữa quá trình tổng hợp và đào thải chất này Lượng AU luân chuyển vào khoảng 1.200mg ở người bình thường Hàng ngày AU được thải trừ ra ngoài (khoảng 3.900 – 4.200 mol/L trong 24 giờ), có khoảng 2/3 đến 3/4 lượng urat được đào thải qua thận, lượng còn lại được thoái giáng qua

đường tiêu hóa nhờ các vi khuẩn đường ruột, khoảng 1% được bài tiết qua mồ hôi [9]

Sơ đồ 1.3 Sơ đồ quá trình hình thành và thải trừ acid uric

Ở thận khoảng 98 – 100% lượng urat được lọc qua cầu thận sẽ được tái hấp thu, 50% lượng urat tái hấp thu, do đó sẽ được bài tiết trở lại ống lượn gần và 40% trong số đó lại được tái hấp thu để cuối cùng còn 8 – 12% lượng urat được lọc ở cầu thận sẽ được đào thải ra nước tiểu dưới dạng AU [56], [54] Ở các bệnh nhân mắc hội chứng tăng AU, lượng thải AU qua con đường ngoài thận có thể tới 50%

Qua đường ruột, AU được các vi khuẩn phân hủy, lượng AU bài tiết qua đường này khoảng 1.200 mol/L trong 24 giờ

1.3.3 Nguyên nhân và phân loại

1.3.3.1 Hội chứng tăng AU máu do rối loạn enzyme

Tăng AU máu có thể tăng rối loạn bẩm sinh các enzyme tham gia tổng hợp AU Một nguyên nhân quan trọng mang tính di truyền, đó là sự thiếu hụt enzyme HPRT Bình thường các loại enzyme này có tác dụng trong việc tái

sử dụng các phosphoribosyl-pyrophosphate (PRPP) để tạo thành các nucleotid

để không chuyển hypoxathyn và guanin thành AU, sự thiếu hụt nặng hoàn toàn enzyme này có thể gây ra hội chứng Lesch-Nyhan Hội chứng này được biểu hiện bằng tăng AU máu và AU niệu bẩm sinh kèm theo các rối loạn thần kinh như múa giật, múa vờn, tăng trương lực cơ, chậm phát triển tinh thần [2]

Hoạt động quá mức enzyme phosphoribosyl-pyrophosphate (PRPP) gây ra do đột biến liên quan đến nhiễm sắc thể X Sự dư thừa PRPP dẫn đến hoạt hoá amido-phosphoribosyl-transferase Sự hoạt động quá mức của enzyme này thường kèm theo sự tăng đột ngột quá trình tổng hợp purin nội sinh

Các bệnh nhân nam dị hợp tử xuất hiện các triệu chứng tăng AU từ khi còn là trẻ em, với biểu hiện tăng AU máu và niệu, chậm phát triển tinh thần thường hay bị điếc do nguyên nhân thần kinh thính giác

1.3.3.2 Hội chứng tăng AU máu nguyên phát

Bệnh gắn liền với yếu tố di truyền và cơ địa gây tăng AU máu Đây là nhóm nguyên nhân chủ yếu gây bệnh Gout Trong tình trạng tăng AU máu thường hay phối hợp đồng thời 2 quá trình: Tăng tổng hợp và giảm thải trừ AU Các nguyên nhân thuộc nhóm này hay gặp là:

Bệnh thiếu hụt enzyme glucose-6-phosphatase hay còn gọi là bệnh Gipke (bệnh lý dự trữ glycogen type I) Bệnh gây ra rối loạn trong quá trình giải phóng glucose từ glucose-6-phosphatase vào gan, xuất hiện xu hướng giảm kali máu, tạo ra một lượng purin thừa Quá trình tổng hợp AU được tăng lên từ nucleotid purin và do giảm bài tiết ở thận (do tăng AU và toan ceton)

Tăng thoái giáng ATP và các nucleotide khác dẫn đến tăng AU máu (thuộc nhóm các bệnh lý rối loạn dự trữ glycogen type III, V, VII), co giật, tình trạng thiếu oxy Các bệnh nhân này khi tăng cường vận động nhẹ có thể tăng AU có nguồn gốc từ cơ và tăng AU niệu do rối loạn khả năng sử dụng glucose để tái tạo ATP từ ADP ở cơ Trong thời gian gần đây, các tác giả đã nhấn mạnh vai trò của Apoprotein B ( ApoB) ApoB được hấp thu ở bề mặt của các tinh thể urat và cản trở việc hoạt hoá các tinh thể của bạch cầu trong

hệ thống các mediator của quá trình viêm

1.3.3.3 Hội chứng tăng AU máu thứ phát

Tăng AU máu như là một hậu quả của các bệnh lý liên quan đến tăng sản xuất hoặc thoái giáng purin dẫn đến tăng tổng hợp AU

Do tế bào trong cơ thể bị thay thế quá nhanh, tăng sinh hoặc chết nhiều dẫn đến tăng cường thoái giáng purin nội sinh Tình trạng bệnh lý trên có thể gặp trong một số bệnh: Leucemia, tiêu cơ, bệnh đa hồng cầu, tan máu, bệnh Hodgkin, sarcom hạch, suy tuyến giáp, cường tuyến cận giáp, nhiễm độc thai nghén, đái tháo đường có nhiễm toan cetone, bệnh đa u tuỷ xương, điều trị các bệnh lý ác tính bằng các thuốc gây độc tế bào

Do thoái giáng quá mức hoặc phá vỡ quá nhiều ATP Trong nhiều trường hợp do tiêu thụ ATP hoặc giảm nhiều ATP khi không có đủ phospho, oxy và glucose hoặc axit béo thì tốc độ tổng hợp ATP không đạt mức cần thiết nên ATP giảm nặng gây tăng AU máu nhất là khi có tăng nhu cầu sử dụng ATP Thoái giáng nhiều ATP sẽ dẫn đến tích luỹ ADP và AMP, những chất này nhanh chóng chuyển thành AU qua các chất trung gian như adenosine, inosine, hypoxathin và xathin

Sự rối loạn dung nạp fructose do sự thiếu hụt di truyền phosphat-aldolase sẽ dẫn đến tích tụ fructose-l-phosphat-purine từ thành phần của ATP đã được huy động tăng cường chuyển thành urat

fructose-l-Vì vậy sự thiếu hụt enzyme frutose-l-phosphat-aldolase cần được xem như là một trong những nguyên nhân hay gặp của tăng AU máu Trong thí nghiệm truyền fructose nhanh ở bệnh nhân có rối loạn dung nạp frutcose, frutcose phosphoryl hoá ở gan, quá trình này sử dụng nhiều ATP Trong vòng vài ba phút sau khi truyền đã thấy nồng độ inosine, hypoxathin, xathin và AU trong máu và trong nước tiểu tăng lên

Các quá trình vận động nặng và kéo dài gây thiếu hụt oxy ở mô cơ làm giảm quá trình adenyl hóa ở cơ và gây tăng tái tạo tổng hợp hypoxathine Chất này được chuyển tới gan và tạo thành AU Ngoài ra trong các trường hợp này còn có vai trò của tăng acid lactic máu và tình trạng mất nước

Các bệnh nhân thiếu hụt enzyme G6PD có giảm đường huyết hoặc do được điều trị bằng glucagon cũng làm giảm ATP ở gan và quá trình dị hoá purine góp phần làm tăng AU máu

Trong một số bệnh diễn biến nặng như suy hô hấp cấp, nhồi máu cơ tim, động kinh, sốc…cũng gây giảm oxy mô dẫn đến bất hoạt quá trình tổng hợp ATP từ ADP ở ti lạp thể Hậu quả là tăng dị hoá ADP và tăng nồng độ inosine, hypoxathine, xathine và AU máu

Sốc và tình trạng tương tự sốc, đặc biệt là sốc chấn thương và sự khác nhau về phối hợp rất đặc trưng của quá trình giảm thải trừ và tăng tổng hợp urat Đồng thời cùng một lúc có nhiều hiện tượng xảy ra: Tiêu hủy tế bào, tiêu hủy nucleotid, tăng tiêu hủy ATP trong điều kiện thiếu oxy và suy thận cấp tính Tất cả đều làm cho nồng độ AU trong máu tăng cao

1.3.3.4 Tăng AU máu do giảm đào thải qua thận

Giảm thanh thải AU qua thận gây tăng AU máu gặp ở 90-98% các bệnh nhân bị Gout Đa số bệnh nhân có độ thanh thải thấp hơn so với người bình thường Khả năng thải AU ở bệnh nhân Gout giảm 40% so với người bình thường và những bệnh nhân này chỉ đạt được độ thanh thải AU trong huyết

thanh cao hơn mức bình thường từ 60-120 µmol/l Giảm thải tiết urat có thể gây ra do nhiều nguyên nhân khác nhau:

Giảm lọc ở cầu thận gặp trong suy thận, tăng urê huyết Chính vì vậy

mà khi bệnh nhân có tăng urê huyết thường hay có viêm khớp, mặt khác cũng hay gặp một sự trùng hợp là bệnh nhân bị Gout hay kết hợp với thận đa nang, bệnh cầu thận, hay gặp ở người suy thận mạn Giảm lọc urat ở các nephron có thể làm tăng AU đi kèm

Giảm bài tiết AU ở ống thận trong tất cả các dạng nhiễm toan bao gồm salicylate, xeton, lactac, rượu và một số acid vô cơ

Giảm tiết urat và một số chất khác có thể xảy ra khi bị ngộ độc chì, tổn thương thận do cyclosporine, suy chức năng tuyến giáp Trong các bệnh trên

có sự tích luỹ của các muối như β-hydroxylbutyrate, acetoscetate, lactate, salicylate; các chất này có khả năng cạnh tranh với sự bài tiết urat ở ống thận nên làm tăng AU máu

Tăng tái hấp thu ở ống lượn xa: nếu quá trình tái hấp thu AU ở ống lượn xa tăng lên sẽ gây nên sự ứ đọng urat Đa số các tác giả như Zaichik; Churilop-L.P(2000); Rathmann-W; Funkhouser-E; Dyer-A.R và cộng sự (1998) đều cho rằng chính hiện tượng tăng AU máu xảy ra do cơ chế tăng tái hấp thu ở ống lượn xa hay đi kèm với sự mất nước ngoại bào, đái tháo nhạt, dùng lợi tiểu điều trị

Các nghiên cứu đã chứng minh luôn tồn tại một mối liên quan thuận giữa quá trình tái hấp thu canxi và urat Một trong hai hoặc đồng thời cả hai quá trình trên có thể xảy ra mạnh hơn trong trường hợp cường chức năng tuyến cận giáp khi có hiện tượng cường vitamin D nội sinh Ngược lại, quá trình tái hấp thu giữa Mg2+

và urat thì lại đối nghịch nhau, chẳng hạn trong hội chứng Barttera quá trình tái hấp thu Mg2+ bị giảm đi còn sự hấp thu urat lại tăng lên

Karlik-L.N(1936) đã nhận thấy rằng: nếu so sánh với bệnh nhân Gout

và một người khoẻ mạnh có cùng một chố độ ăn không có purin, dùng liều

nucleinat như nhau, thì người bệnh đào thải AU kéo dài 2-2,5 lần so với

người khoẻ mạnh Điều đó cho thấy rằng sự rối loạn bài tiết AU qua nước tiểu

đóng vai trò như một cơ chế gây tăng AU ở nhiều hội chứng và ở nhiều bệnh

Khi phân tích nguyên nhân giảm đào thải AU qua thận, các tác giả phân

chia thành ba cơ chế khác nhau (như đã trình bày ở trên) Tuy vậy, một số

trường hợp hiện tượng này xảy ra không do một cơ chế đơn độc mà thường là

sự phối hợp, chẳng hạn trong hội chứng Down

1.3.3.5 Tăng AU máu do ăn uống (ngoại sinh)

Chế độ ăn có dư thừa các purin ngoại sinh có thể gây tăng AU máu, bởi

vì trên 50% purin cùa ARN và 20% của ADN có nguồn gốc từ thức ăn Do

đó, chế độ ăn giàu purin là chống chỉ định đối với các trường hợp tăng AU

máu và đặc biệt bệnh nhân bị bệnh Gout Một số loại thức ăn có nguồn gốc từ

động vật có chứa nhiều purin, chẳng hạn như trứng cá (>100mg/100gram),

gan (94mg/100gram), thận (80mg/100gram),… Trong cá nồng độ purin cũng

khá cao, đặc biệt cá hộp (46mg/100gram) Nồng độ purin trong mỡ thấp hơn

(từ 27-41mg/100gram), thấp hơn nữa là trứng gà, vịt, bia đen Rượu vang đỏ

và một số đồ uống có cồn (trừ rượu vodka) rất giàu purin Purin còn có trong

ca cao, cà phê, chè, sôcôla sữa, phô mai, rau và hoa quả chứa rất ít purin

Trong các sản phẩm thực vật thì dừa có hàm lượng purin thấp nhất (14-19mg/100gram) Đặc biệt khi uống rượu có đồ ăn kèm theo không những

bổ sung thêm nồng độ purin mà còn gây hạn chế thải trừ purin theo nước tiểu

Khi hạn chế các loại thức ăn có chứa nhiều purin có thể giảm được

nồng độ urat huyết thanh tới 60µmol/l và giảm nồng độ AU trong nước tiểu

tới 1,2 mmol/l Tuy thức ăn có vai trò quan trọng trong việc góp phần làm

tăng AU trong máu, nhưng thực ra đây chỉ là các tác nhân phát động bệnh hơn

là nguyên nhân trực tiếp gây bệnh

1.3.3.6 Tăng AU máu do dùng thuốc

Một số loại thuốc với liều điều trị hoặc ngộ độc cũng làm thay đổi chức năng ống thận làm tăng AU máu, như: Salicylate liều nhỏ; Thuốc lợi tiểu nhóm Chlorothiarid; Thuốc chống lao: Ethambutol, Pyrazinamid; Steroid liều cao và kéo dài; Acid nicotinic; Cyclosporine; Phenylbutazone; một số thuốc cản quang…

1.3.4 Vai trò gây bệnh của AU

Sự lắng đọng của AU

Tăng AU máu là nguyên nhân chủ yếu gây ra bệnh Gout [9], [3] Tăng

AU kéo dài, cơ thể sẽ có hàng loạt phản ứng thích nghi nhằm làm giảm AU máu bằng cách: Tăng bài tiết AU qua thận, lắng đọng muối urat trong các tổ chức như: màng hoạt dịch, da, kẽ thận, gan dẫn đến sự biến đổi về hình thái học của tổ chức

Sự lắng đọng của tinh thể AU hay muối urat monosodium ở xung quanh khớp, màng hoạt dịch, sụn, da tạo thành những hạt urat kết tinh ở trong mô, dưới da, gọi là hạt tô phi, có kích thước to, nhỏ khác nhau, ở các vị trí khác nhau, đặc biệt hay có ở vành tai Tinh thể urat lắng đọng lâu ngày dẫn tới Gout

Lắng đọng các tinh thể nói trên ở thận gây tổn thương thận, gây viêm thận kẽ, xơ hóa cầu thận, xâm nhập tới xương dưới sụn, gây phá hủy xương dạng ổ khuyết, xương hình cầu

1.3.5 Các yếu tố nguy cơ

- Yếu tố tuổi và giới tính: Đa số bệnh nhân có hội chứng tăng AU máu

và bệnh Gout là nam giới (90 - 95%) thường gặp ở độ tuổi 30-50, điều này có thể do gen ảnh hưởng tới nồng độ AU máu là gen trội Hơn nữa, nam giới có lối sống, chế độ ăn nhiều chất đạm giàu purin, rượu, bia Với nữ giới, thường gặp ở lứa tuổi sau mãn kinh [28], [55]

- Tình trạng uống rượu bia: Sự kết hợp giữa rượu, bia và hội chứng tăng AU máu đã được nói đến từ thời cổ xưa, trong đó bia là yếu tố nguy cơ độc lập mạnh nhất đối với tăng AU Nhiều nghiên cứu thấy rằng có tới 75-84% bệnh nhân tăng AU máu uống rượu bia thường xuyên trung bình từ

7 - 10 năm Uống nhiều rượu, bia làm tăng dị hóa ATP thành AMP làm tăng acid lactic máu gây giảm đào thải AU qua thận, tăng sản xuất AU, ngoài ra bia, rượu cũng là nguồn cung cấp purin ngoại sinh phong phú Kết quả cuối cùng làm tăng AU máu [85]

- Béo phì: Người có chỉ số khối cơ thể (BMI: Body Mass Index) > 25 bị tăng nguy cơ mắc hội chứng tăng AU máu lên 5 lần so với người không béo phì Hội chứng tăng AU máu thường kết hợp với một số rối loạn chuyển hóa khác như: rối loạn chuyển hoá lipid, glucose ) [67],[83]

- Yếu tố gia đình và chủng tộc: Có thể có yếu tố gen nào đó chưa được phát hiện hoặc do thói quen sinh hoạt, chế độ ăn uống giống nhau trong gia đình

- Dùng kéo dài một số loại thuốc ảnh hưởng đến tăng tổng hợp hoặc giảm thải AU, dẫn đến tăng AU máu Nhóm này gồm các thuốc lợi tiểu thiazit, furosemid, aspirin, thuốc chống lao như pyrazynamid [2],[48]

+ Thuốc lợi tiểu: Pramingham nghiên cứu thấy có 50% bệnh nhân tăng

AU máu có liên quan đến thuốc lợi tiểu nhóm Thiazide, dùng kéo dài có thể làm tăng thêm AU máu từ 80 – 110 mol/L

+ Thuốc Salicylate: Liều nhỏ dưới 2g/24 giờ gây ức chế bài tiết urat ở ống thận, liều cao trên 3g/24 giờ gây ức chế tái hấp thu

+ Thuốc chống Lao: Pyrazinamide, Ethambutol, Acid nicotinic làm giảm thanh thải AU qua thận

+ Cyclosporin, Levodopa, Phenylbutazol, Corticoid và một số thuốc cản quang cũng ảnh hưởng đến quá trình thanh thải AU ở thận gây tăng AU máu

- Ngoài ra, các bệnh nhân tăng AU máu cũng bị tăng huyết áp và bệnh tim mạch, có thể do tổn thương thận hoặc là hậu quả của các rối loạn chuyển hoá khác (thường là rối loạn chuyển hoá lipid, glucose ) kèm theo [1], [32]

+ Tăng huyết áp và bệnh tim mạch: Tăng huyết áp làm giảm bài tiết

AU qua thận làm cho AU máu tăng cao và ngược lại tăng AU máu và bệnh Gout làm tổn thương thận cũng có thể dẫn tới tình trạng tăng huyết áp [2]

+ Tăng Lipid máu: Kết quả nghiên cứu của Saggiani.F, Dilati.S (1986) cho thấy 31,2% bệnh nhân có tăng lipid máu kèm theo tăng AU máu Phần lớn bệnh nhân có nồng độ Triglycerides > 2,3mol/L thường có nồng độ AU máu tăng (Dyer.D.R – 1998) [5]

+ Đái tháo đường: 20% bệnh nhân tăng AU máu và 33% bệnh nhân Gout có rối loạn dung nạp glucose: 22,55% bệnh nhân đái tháo đường type 2

có tăng AU máu Tình trạng nhiễm toan ở bệnh nhân đái tháo đường có liên quan đến việc đào thải urat qua đường thận [53]

1.4 Đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng, tiêu chuẩn chẩn đoán và điều trị

hội chứng tăng AU máu

1.4.1 Đặc điểm lâm sàng

- Hội chứng tăng AU máu không có triệu chứng: Bệnh nhân xét nghiệm

có tăng AU máu nhưng không có các triệu chứng biểu hiện trên khớp, da, thận

- Hội chứng tăng AU máu có triệu chứng biểu hiện bằng cơn Gout cấp tính hoặc mạn tính [2],[12]

* Cơn Gout cấp tính điển hình

- Vị trí: Cơn Gout ban đầu thường chỉ ảnh hưởng đến một khớp (85 – 90% bệnh nhân) vị trí thường gặp ở các khớp chi dưới như các khớp ở bàn ngón chân cái (60 – 70%), gối, bàn ngón khác, khớp cổ chân Hơn 1/2 các trường hợp có triệu chứng đầu tiên ở khớp bàn ngón chân cái

- Hoàn cảnh xuất hiện: Cơn Gout xuất hiện tự phát hoặc sau bữa ăn nhiều chất đạm hoặc uống rượu, bia quá mức, một chấn thương, một can thiệp phẫu thuật, một đợt dùng thuốc: aspirin, lợi tiểu (thiazid, furosemid, ethambutol, pyrazynamide, thuốc gây huỷ tế bào…)

- Tiền triệu: có thể có một số triệu chứng xảy ra trước có khi cơn Gout cấp mà một số bệnh nhân có thể tự nhận biết như: đau đầu, mệt mỏi, táo bón,

ợ hơi, đái nhiều, đái dắt Đặc biệt các triệu chứng tại chỗ: khó cử động chi dưới, nổi tĩnh mạch, tê bì ngón chân cái Thời điểm khởi phát: cơn thường khởi phát đột ngột vào nửa đêm

Tính chất: khớp đau ghê gớm, bỏng rát, đau đến cực độ trong 6-12 giờ, đau làm mất ngủ, mất ngủ càng tăng thêm do cảm giác đau của da Đau chủ yếu về đêm, ban ngày có giảm đau Thường kèm theo cảm giác mệt mỏi, đôi khi sốt 38-38,50C; có thể kèm rét run Đau tăng về đêm trong 5-6 đêm tiếp đó Ban ngày đau giảm dần, có thể hết đau hoàn toàn về ban ngày Những đợt viêm khớp thường có thể tự hết sau 3 – 10 ngày và tái phát nhiều đợt

- Khám: khớp bị tổn thương sưng, da trên đỏ hồng hoặc đỏ Nếu là khớp lớn thường kèm tràn dịch, khớp nhỏ thường phù nề Nếu có tràn dịch, có thể chọc dò lấy dịch xét nghiệm để chẩn đoán

- Đáp ứng với điều trị: nhạy cảm với colchicin, các triệu chứng viêm thuyên giảm hoàn toàn sau 48 giờ Đây là một dấu hiệu tốt cho phép chẩn đoán xác định từ những cơn Gout cấp đầu tiên

* Cơn Gout cấp tính không điển hình

Khá thường gặp do vị trí tổn thương và đặc điểm của thể này mà vấn đề chẩn đoán phân biệt phải đặt ra

- Biểu hiện tại chỗ chiếm ưu thế: dễ nhầm với viêm khớp nhiễm khuẩn

- Biểu hiện tràn dịch chiếm ưu thế: thường ở khớp gối, diễn biến bán cấp, dễ nhầm với lao khớp

- Biểu hiện toàn thân là chính: cơ thể suy nhược, trong khi hiện tượng viêm tại chỗ không đáng kể dễ nhầm với ung thư

- Biểu hiện bằng viêm nhiều khớp: Dấu hiệu gợi ý là khởi phát đột ngột, viêm 3-4 khớp, thường ở chi dưới Thể này thường gặp trong giai đoạn tiến triển của bệnh

- Biểu hiện cạnh khớp cấp tính: biểu hiện cạnh khớp có thể đơn độc hoặc kèm theo cơn Gout cấp có triệu chứng khớp điển hình Biểu hiện chính

là viêm gân do Gout, nhất là viêm gân Achille, viêm túi thanh mạc khuỷu tay, hoặc hiếm hơn, có thể gặp viêm tĩnh mạch

- Triệu chứng lâm sàng của viêm đa khớp

- Các khớp bị viêm thường là các khớp nhỏ và nhỡ: Bàn ngón chân và tay, đốt ngón gần, cổ tay, gối, khuỷu Viêm có tính chất đối xứng, thường viêm nhẹ, không đau nhiều, diễn biến chậm, các khớp háng, vai, cột sống không bị tổn thương [2], [4]

- Vì dấu hiệu viêm đa khớp này, Gout mạn tính dễ bị chẩn đoán nhầm với viêm khớp dạng thấp, qua nghiên cứu trên 60 bệnh nhân điều trị nội trú tại bệnh viện 175 thành phố Hồ Chí Minh (1994 – 2000) có 13/35 bệnh nhân được chẩn đoán ở tuyến trước là viêm khớp dạng thấp

và đốt ngón gần, có một vị trí đặc biệt là trên sụn vành tai, không bao giờ thấy

ở khớp háng, khớp vai, cột sống

- Hình dạng tròn hoặc ô van, số lượng có thể từ một vài hạt đến rất nhiều hạt Kích thước có thể rất khó phát hiện (0.5-1mm), hoặc có thể rất to (3-10cm), lồi, lõm, hơi chắc hoặc mềm, không di động, ấn không đau [3]

- Da phủ trên một lớp mỏng bình thường, màu sắc da phụ thuộc tình trạng viêm của hạt Qua lớp da có thể nhìn thấy màu trắng nhạt của các tinh thể urat trong hạt tô phi

- Hạt có thể ở tình trạng viêm cấp da nóng, đỏ; hoặc chảy ra chất nhão

và trắng như phấn và chảy dịch vàng

- Hạt thường là nguyên nhân gây biến dạng, vô cảm và hạn chế vận động chức năng của bàn tay và bàn chân trong trường hợp tiến triển lâu năm

và bệnh nặng

Tỷ lệ xuất hiện hạt tôphi có liên qua đến nồng độ AU máu Kích thước và

số lượng hạt tôphi cũng phụ thuộc vào quá trình điều trị, giảm nồng độ AU máu

có thể làm giảm sự xuất hiện của hạt tôphi ở những bệnh nhân Gout [55], [85]

- Tổn thương khớp mạn tính do muối urat

Do tích luỹ muối sodium trong mô cạnh khớp, trong sụn, và trong xương Tổn thương khớp xuất hiện muộn, trong thể nặng, thể tiến triển, điều trị chưa thích đáng

+ Vị trí tổn thương: chủ yếu ở các khớp đã bị tổn thương trong cơn Gout cấp Lúc đầu thường ở chi dưới, sau đó tổn thương thêm các khớp chi trên, đặc biệt ở khuỷu, bàn ngón tay dễ nhầm với viêm khớp dạng thấp

+ Tính chất: đau khớp kiểu cơ học, tiến triển bán cấp với các đợt cấp tính Khớp thường bị biến dạng do hủy hoại khớp và do các tô phi gồ ghề như các mấu quanh các gốc cây giả Viêm khớp thường không đối xứng, kèm theo cứng khớp

-Biểu hiện ở thận

+ Sỏi Urat: Thường biểu hiện lâm sàng bằng cơn đau quặn thận, hay chỉ đái ra máu, hiếm gặp nhiễm trùng tiết niệu, có thể có biến chứng tắc nghẽn (vô niệu do sỏi)

+ Tổn thương thận kẽ: Thường ít gặp, bệnh có thể độc lập không kết hợp với sỏi thận Triệu chứng: protein niệu không thường xuyên và vừa phải,

có thể có đái máu, vi thể có bạch cầu niệu

+ Suy thận: Trước kia có khoảng 25% bệnh nhân Gout tử vong do bệnh thận nhưng ngày nay tỷ lệ này giảm nhiều Tăng huyết áp, đái tháo đường, nhiễm độc chì mạn tính và xơ vữa động mạch là những yếu tố chính gây ra biến chứng này Bệnh lý thận mạn tính do urat được mô tả là một tình trạng bệnh lý riêng gây ra bởi sự lắng đọng các vi tinh thể urat trong nhu mô và tháp thận

* Tiến triển của Gout

- Cơn Gout cấp tính thông thường xuất hiện từ 1 – 2 cơn mỗi năm Khoảng cách giữa các cơn này ngắn lại dần, các lần sau thường kéo dài và nặng hơn các lần trước Lúc đầu viêm chỉ xuất hiện ở một khớp sau xuất hiện

ở nhiều khớp

- Gout mạn tính tiến triển chậm và kéo dài, bệnh tăng dần, sau khoảng

10 – 20 năm kể từ cơn Gout đầu tiên sẽ xuất hiện các hạt tô phi làm hạn chế vận động, dần dần gây biến dạng khớp dẫn tới tàn phế Theo Gutman thì có 62% số bệnh nhân có cơn Gout tái phát trong năm đầu tiên, 16% tái phát trong vòng 2 năm, 11% trong vòng 2 – 5 năm, 4% trong vòng 5 – 10 năm và

7% không có cơn tái phát trong 10 năm [5],[14]

+ Có 40% số bệnh nhân có AU máu bình thường trong cơn Gout cấp Trong các trường hợp này, cần làm lại trong nhiều ngày liên tiếp, và không nên chỉ định ngay thuốc hạ AU

- Xét nghiệm acid uric niệu 24 giờ xác định tăng tình trạng bài tiết urat (trên 600 mg/24 giờ) hay giảm thải tương đối (dưới 600 mg/24h) [14]

- Xét nghiệm dịch khớp: Đặc điểm của dịch khớp trong bệnh Gout là dịch khớp viêm, rất giàu tế bào (có thể 3.000-100.000 bạch cầu/mm3), chủ yếu là bạch cầu đa nhân (không thoái hoá), nếu tìm thấy tinh thể AU cho phép chẩn đoán Gout

- Xét nghiệm chức năng thận: Cần phải dò tổn thương thận và chức năng thận một cách có hệ thống: urê, creatinin máu, protein niệu 24 giờ, tế bào niệu,

pH niệu, siêu âm thận Đôi khi chỉ phát hiện được sỏi thận khi chụp UIV

- Xét nghiệm phát hiện các bệnh lý kết hợp: Cần thăm dò lipid máu, triglycerides máu, cholesterol máu, đường máu, đường niệu vì các rối loạn chuyển hoá này thường kết hợp

- Các xét nghiệm thông thường:

+ Tốc độ lắng máu thường tăng cao (có thể trên 100 mm giờ thứ nhất) + Số lượng bạch cầu tăng, trong đó bạch cầu cần đa nhân trung tính tăng

- X quang khớp: Cần chụp khớp tổn thương, có thể chụp cả hai bên để

so sánh Giai đoạn Gout cấp, hình ảnh X quang nói chung không đặc hiệu thể hiện ở hình ảnh sưng nề phần mềm quanh khớp

+ AU niệu trong 24 giờ bình thường từ 400 - 450 mg, tăng nhiều trong Gout nguyên phát, giảm rõ rệt với Gout thứ phát sau bệnh thận

- Dịch khớp: Có biểu hiện viêm rõ rệt (lượng mucin giảm, bạch cầu tăng nhiều); đặc biệt thấy tinh thể urat monosodium nằm trong hoặc ngoài tế bào, tinh thể hình que, hai đầu nhọn, lưỡng chiết quang dài bằng hoặc hơn

kích thước của bạch cầu [51]

+ Khuyết lúc đầu ở dưới sụn khớp và vỏ xương, như phần vỏ được thổi bung ra (hình lưỡi liềm) khe khớp hẹp rõ

+ Sau cùng hình khuyết lớn dần tạo nên hình hủy xương rộng, xung quanh có vệt vôi hóa

+ Ghép thêm hình ảnh khuyết xương và hẹp khe khớp nếu bệnh tiến triển lâu, có thể thấy những hình ảnh thoái hóa thứ phát (hình các gai xương)

+ Biến đổi ở phần mềm: Khối mờ cạnh khớp của hạt tô phi, có thể vôi hóa hạt tô phi

1.4.3 Tiêu chuẩn chẩn đoán hội chứng tăng AU máu

- AU máu tăng cao: Đối với nam trên 70 mg/l (420 mol/l), đối với nữ trên 60mg/l (360 mol/l) được chẩn đoán là hội chứng tăng AU máu [3], [14]

* Tiêu chuẩn chẩn đoán bệnh Gout của Bennett và Wood 1968 [44]

a Hoặc tìm thấy tinh thể urat trong khớp hay trong các hạt tô phi

b Hoặc có từ hai tiêu chuẩn sau trở lên:

+ Tiền sử hoặc hiện tại có tối thiểu hai đợt sưng đau của một khớp với tính chất khởi phát đột ngột, đau dữ dội và khỏi hoàn toàn trong vòng hai tuần

+ Tiền sử hoặc hiện tại có sưng khớp bàn ngón chân cái với các tính chất như trên

+ Có hạt tô phi

+ Đáp ứng tốt với Colchicin (giảm viêm, giảm đau trong vòng 48 giờ) trong tiền sử hoặc hiện tại

Chẩn đoán xác định khi có tiêu chuẩn (a) hoặc hai yếu tố của tiêu chuẩn (b)

* Tiêu chuẩn chẩn đoán Gout của Hội thấp khớp học Mỹ 1977 (American

heumatism Association Criteria: ARA)

1 Có hơn một đợt của viêm khớp cấp tính

2 Khởi phát viêm khớp đạt tối đa trong vòng một ngày

3 Viêm một khớp cấp

4 Có tình trạng tấy đỏ tại khớp viêm

5 Sưng đau cấp khớp bàn ngón chân I

6 Sưng đau cấp khớp bàn ngón chân I một bên

7 Sưng đau cấp khớp cổ chân một bên

8 Có hạt tô phi (chắc chắn hoặc nghi ngờ)

9 Tăng AU máu

10 Sưng một khớp không đối xứng trên X quang

11 Hình ảnh kén xương dưới vỏ không kèm theo dấu hiệu bào mòn trên Xquang

12 Tìm thấy tinh thể monosodium urat trong khớp trong đợt cấp

13 Cấy dịch khớp không tìm thấy vi khuẩn trong đợt cấp

Chẩn đoán Gout khi tìm thấy tinh thể urat, hạt tô phi hoặc ít nhất 6/11

tiêu chuẩn trên lâm sàng, xét nghiệm và X quang còn lại

* Chẩn đoán phân biệt

- Viêm khớp nhiễm khuẩn: Do tổn thương một khớp với tính chất: sưng, nóng, đỏ, đau rõ rệt, bệnh nhân có thể sốt, đôi khi kèm theo rét run, dịch khớp có thể có bạch cầu đa nhân trung tính thoái hóa nên có thể nhầm Song nếu nhìn thấy tinh thể monosodiun urat trong bạch cầu đa nhân thì rất có giá trị chẩn đoán bệnh Gout

- Viêm khớp dạng thấp: Giai đoạn Gout mạn tính thường có tổn thương nhiều khớp, các khớp nhỏ ở bàn ngón tay, bàn ngón chân, khớp cổ chân, khớp gối

Chẩn đoán phân biệt dựa vào: Giới tính, tuổi tính chất các đợt viêm khớp cấp tính trong tiền sử, việc phát hiện ra các hạt tô phi ở vành tai, ở bàn tay hay các vị trí khác rất có giá trị chẩn đoán xác định, ngoài ra dựa vào: AU máu, hình ảnh X Quang

- Phân biệt với một số bệnh khớp khác: Bệnh cảnh ngón chi hình khúc dồi trong viêm khớp vảy nến (thuộc nhóm bệnh lý huyết thanh âm tính) có thể nhầm với cơn Gout cấp

- Giả Gout (viêm khớp do các vi tinh thể khác) Chẩn đoán xác định dựa vào tìm thấy tinh thể trong dịch khớp

1.4.4 Điều trị hội chứng tăng AU máu

- Cần điều trị viêm khớp cấp trước, chỉ sau khi tình trạng viêm khớp đã

ổn định hoặc thuyên giảm mới bắt đầu dùng các thuốc hạ AU máu

- Để điều trị hiệu quả cần thường xuyên kiểm tra AU máu và AU niệu, chức năng thận

* Điều trị cơn Gout cấp hoặc đợt cấp của Gout mạn tính

Mục đích là chống viêm khớp và giảm đau Các thuốc chống viêm bao

gồm: Thuốc chống viêm không steroid, Colchicin, Corticosteroid [3]

- Thuốc chống viêm không steroid: Đây là thuốc được lựa chọn hàng đầu để điều trị cơn Gout cấp ở bệnh nhân không mắc bệnh lý dạ dày tá tràng hay bệnh về thận Một số thuốc thường dùng như:

+ Diclofenac ống 75 mg, tiêm bắp 1 ống/24 giờ từ 2-3 ngày, sau đó chuyển sang uống 100 mg/24 giờ

+ Mobic ống 15 mg, tiêm bắp 1 ống/24 giờ trong 3 ngày, sau đó chuyển sang uống viên 7,5 mg uống 2 viên/24 giờ uống 1 lần

Các thuốc này chỉ nên dùng trong 3 – 5 ngày, có thể duy trì liều thấp nhưng không nên kéo dài

- Colchicin: viên nén loại 1 mg

Liều: Bắt đầu bằng 3mg/24 giờ, chia làm 3 lần, trong 2 ngày; tiếp theo 2mg/24 giờ, chia 2 lần trong 2 ngày kế tiếp; sau đó 1mg/24 giờ, duy trì trong

15 ngày để tránh tái phát

Tác dụng của Colchicin: giảm đau nhanh trong 48 giờ

Tác dụng phụ: Ỉa chảy, nôn, đau bụng, cần dùng thuốc giảm nhu động kết hợp Có thể gặp hạ bạch cầu do Colchicin

Cơ chế: Colchicin có ái lực đặc biệt và tập trung nhiều trong bạch cầu

đa nhân trung tính Nó vẫn còn phát hiện được trong bạch cầu đa nhân trung tính và nước tiểu 10 ngày sau uống Colchicin cũng ức chế quá trình phosphoryl hóa protein tyrosin, được cảm ứng với tinh thể Gout Do vậy Colchicin ức chế quá trình thực bào tinh thể urat của bạch cầu đa nhân trung tính Colchicin còn ngăn chặn giải phóng các yếu tố hóa hướng động, giảm độ

di động và kết dính của bạch cầu đa nhân trung tính, ức chế tổng hợp Leukotrien B4 Colchicin có tác dụng tốt khi dùng trong 12 – 36 giờ đầu của

đợt Gout cấp Thuốc có tác dụng chống viêm, nhưng không có tác dụng giảm đau, Colchicin không làm thay đổi AU máu

Trước đây Colchicin là thuốc lựa chọn hàng đầu, góp phần giải quyết hoàn toàn cơn Gout cấp ở 80% bệnh nhân trong vòng 48 giờ và được coi là một test quan trọng giúp chẩn đoán Gout Tuy nhiên hiện nay Colchicin ít được ưa chuộng vì tác dụng chậm và dễ gây tiêu chảy

Xu hướng hiện nay dùng Colchicin liều thấp, có thể phối hợp với thuốc chống viêm không steroid khác

- Corticosteroid: Chỉ được chỉ định trong một số trường hợp đặc biệt, chủ yếu ở bệnh nhân viêm nhiều khớp do Gout không đáp ứng hoặc chống chỉ định với Colchicin và thuốc chống viêm không steroid Thường chỉ định cho bệnh nhân cao tuổi và có bệnh lý kèm theo

- Các thuốc khác: Trong đợt cấp bệnh nhân đau nhiều có thể sử dụng thêm các thuốc giảm đau đơn thuần hoặc phối hợp với codein như Efferalgan – Codein

+ Thuốc hạ AU máu <360 mol/L điều trị giữa các cơn Gout cấp

- Phòng cơn Gout cấp tái phát

+ Chế độ ăn uống, sinh hoạt

+ Giảm calo, đạt trọng lượng cơ thể ở mức sinh lý

+ Ăn giảm đạm, tránh thức ăn giàu purin (phủ tạng động vật, tôm cua,

cá béo, thịt bê, đậu các loại ) Có thể ăn trứng sữa, hoa quả Bỏ thức uống có cồn (bia, rượu ), tránh trà, cà phê

+ Cố gắng bỏ mọi thuốc có thể làm tăng AU máu, tránh lao động quá mức, tránh các yếu tố có thể khởi phát cơn Gout cấp như chấn thương

+ Khi cần phải phẫu thuật hay mắc một bệnh toàn thân nào đó, phải chú

ý theo dõi AU máu để điều chỉnh kịp thời

+ Tránh sỏi thận: kiềm hóa nước tiểu, uống đủ nước

* Điều trị Gout mạn

- Chế độ dinh dưỡng hợp lý và kiềm hóa nước tiểu như đối với cơn Gout cấp

- Chế độ sinh hoạt nên duy trì tập thể dục, tập dưỡng sinh

- Thuốc:

+ Thuốc dự phòng cơn Gout cấp: Colchicin 1 mg/24 giờ uống trước khi

đi ngủ, uống 03 tháng liền để phòng cơn Gout cấp

+ Thuốc ức chế tổng hợp AU:

- Allopurinol có tác dụng tốt, là thuốc lựa chọn hàng đầu ở bệnh nhân Gout có lắng đọng hạt tô phi nặng, viêm khớp mạn tính do Gout có khuyết xương [36], [40]

Biệt dược là Zyloric, Zyloprim, dưới dạng viên nén 100 mg, 200 mg,

300 mg

Không nên dùng Allopurinol ngay trong khi đang có cơn Gout cấp, mà đợi khoảng 1 tuần sau mới bắt đầu Nếu đang dùng mà có đợt cấp thì vẫn tiếp tục dùng Nên bắt đầu dùng với liều 50 – 100 mg/24 giờ, sau đó tăng dần liều

50 – 100 mg 2 tuần 1 lần, cho đến khi nồng độ AU nhỏ hơn 360 mol/L (có những quan điểm giảm nồng độ Acid Uric < 250 mol/L) Liều dùng thông thường từ 200 – 300 mg/24 giờ

Tuy nhiên Allopurinol cũng có nhiều tác dụng không mong muốn như: Ngứa, ban đỏ ngoài da, giảm bạch cầu, rối loạn tiêu hóa, hiếm gặp nhưng nguy hiểm là hội chứng quá mẫn gây tử vong, kèm theo sốt, suy tủy xương, ngộ độc gan, suy thận và viêm mạch quá mẫn hệ thống Vì vậy cần theo dõi sát khi dùng thuốc

- Febuxostat là thuốc ức chế Xanthine Oxydase mới, gắn kết với gen theo kiểu khác với Allopurinol và Oxypurinol Thuốc có nhiều ưu điểm hơn Allopurinol Thuốc chuyển hóa tại gan nên có thể dùng cho bệnh nhân suy

thận nhẹ đến vừa Thuốc cũng an toàn khi điều trị cho bệnh nhân suy gan mức

độ nhẹ đến vừa và không gây ra phản ứng quá mẫn

- Thuốc tăng thải trừ AU sử dụng nhóm thuốc riêng cho từng loại Gout nặng, u cục có lượng AU máu cao, nhóm này được dùng theo nguyên tắc: cách xa đợt cấp với liều tăng dần gồm:

Benetnid (Probenecid) viên 500 mg: 1 – 2 viên /24 giờ

Anturan (Sulfiupy Razon) viên 100 mg: 2 – 4 viên /24 giờ

1.5 Thuốc Forgout

1.5.1 Thông tin về thuốc

Febuxostat 20 mg Bột Tam thất 20 mg Cao Đan sâm 50 mg

- Cơ sở sản xuất: Công ty Dược phẩm Trung Ương 3

+ Giúp hạ acid uric máu

+ Giúp giảm sưng, nóng, đỏ, đau các khớp

Febuxostat

* Cấu tạo

Febuxostat là một dẫn chất của 2-arylthiazole, ức chế xanthine oxidase mới, gắn kết với gen theo kiểu khác với Allopurinol và Oxipurinol, thiếu vòng purin không ảnh hưởng đến các Enzym khác tham gia vào quá trình chuyển hóa purine hay pyrimidin [57]

* Dược lực học

AU là sản phẩm chuyển hóa của các acid amin có nhân purin Các thức

ăn có chứa nhiều acid amin có nhân purin như: tim, gan, tôm, cua, cá, thịt bò Thông thường AU được đào thải qua thận, AU trong máu tăng lên, gây kết tinh thành các tinh thể tại các ổ khớp Do đó gây nên các viêm khớp mà người ta gọi là các cơn Gout cấp với biểu hiện như: khớp sưng đỏ, ấn đau nhiều, khớp hoạt động hạn chế, dị dạng khớp, nổi u cục dưới da và quanh khớp Cơ chế chuyển hóa các acid amin có nhân purin thành AU như sau: Hypoxanthin → Xanthin → Acid Uric Cả hai bước chuyển hóa trên đều cần phải có sự tham gia của một loại Enzym chuyển hóa đó là Enzym Xanthin Oxidase [57]

Các nghiên cứu từ động vật đã chứng minh rằng hiệu lực của Febuxostat mạnh gấp 10 – 30 lần so với Allopurinol [80]

Febuxostat là một dẫn xuất của 2 – Arylthiazole có tác dụng làm giảm lượng AU trong máu bằng cách ức chế chọn lọc Enzym Xanthin Oxidse Do

đó các acid amin có nhân purin không được chuyển hóa thành AU Sự tác dụng ban đầu của Febuxostat là đủ nhanh có hiệu quả giảm AU máu chỉ sau 2 tuần điều trị [61]

* Dược động học

Febuxostat được hấp thu tốt sau khi uống (84% bằng đường uống) Ảnh hưởng của thức ăn hoặc thuốc kháng acid hấp thu vào không thấy có liên quan về mặt lâm sàng và Febuxostat có tác dụng nhất định mà không liên

quan đến lượng thức ăn Thời gian bán hủy là 5 – 8 giờ, cùng với tính phân bố

ở trạng thái ổn định trong khoảng từ 29 – 75 giờ sau khi uống 10 – 300 mg

Febuxostat gần như hoàn toàn gắn kết với Protein huyết tương ( phụ thuộc 99%) Chủ yếu là Albumin Các chất chuyển hóa hoạt động của

Febuxostat là 82 – 91% phụ thuộc Protein [80]

* Liều lượng và sử dụng

Liều khởi đầu được khuyến cáo của Febuxostat là 40 mg hàng ngày, có

thể tăng lên đến 80 mg hàng ngày sau 02 tuần điều trị nếu bệnh nhân không

đạt được mức AU dưới 360 µmol/L Điều chỉnh liều ở người già và ở bệnh

nhân suy thận vừa, suy gan và những người dùng Hydrochlorothiazide [80]

Kiểm tra an toàn và hiệu quả ở những bệnh nhân bị bệnh Gout đã được

công bố tháng 03 năm 2005 vấn đề viêm khớp và bệnh thấp khớp

Tại hội nghị thấp khớp Hoa kỳ (ACR) hàng năm, trong tháng 11 năm

2002 các tác giả đã tiến hành nghiên cứu phase II, ngẫu nhiên, mù đôi, kiểm

soát giả dược ở 153 bệnh nhân (Từ 23 – 80 tuổi) Đối tượng dùng Febuxostat

(40 mg, 80 mg, 120 mg) hoặc giả dược mỗi ngày một lần trong 28 ngày và dự

phòng Colchicine 14 ngày sau Kết quả nghiên cứu đã cho thấy nồng độ AU

đạt < 360 µmol/L vào ngày thứ 28 Với tỷ lệ giữa các nhóm nghiên cứu tương

ứng là: 0% ở những người dùng giả dược, 56% ở những người dùng 40 mg,

76 % uống 80 mg và 94% uống 120 mg Febuxostat Phần lớn các đối tượng

trong mỗi nhóm dùng Febuxostat thì đạt được nồng độ AU mục tiêu sớm ở

ngày điều trị thứ 7 Trung bình AU giảm so với ban đầu đến ngày 28 là: 2% ở

nhóm dùng giả dược 37% ở nhóm dùng Febuxostat 40 mg, 44% nhóm dùng

Febuxostat 80 mg, và 59% trong các nhóm dùng Febuxostat 120 mg [61]

Tam Thất

- Tam thất có chứa hai hoạt chất căn bản thuộc nhóm Saponin là:

Arasaponin A và Arasaponin B Tam thất có vị đắng ngọt tính ấm quy vào

kinh can, thận [24]

- Tác dụng của Tam thất: Hoạt huyết, bổ huyết, cầm máu, tiêu ứ huyết, tiêu sưng, giảm đau

Đan sâm

- Đan sâm có chứa các chất Ceton, Tansinon I, Tansinon II, Tansinon

III, ngoài ra còn có Acid Lactic Phenol Vitamin E [24]

- Đan sâm có tác dụng hoạt huyết hóa ứ, lương huyết tiêu ung, an thần, thanh nhiệt, trừ phiền Kết quả nghiên cứu dược lý hiện đại cho thấy Đan sâm có tác dụng cải thiện tuần hoàn ngoại vi, chống đông máu, làm giảm Lipid máu Do

đó Đan sâm được dùng trong điều trị chứng huyết ứ trong bệnh thống phong, tan

máu cục, bầm tím, tan ứ huyết, huyết tụ, máu lưu thông chậm [24]

1.5.2 Tình hình nghiên cứu về Febuxostat trong nước và thế giới

* Tình hình nghiên cứu về Febuxostat ở Việt Nam

Phan Thanh Tuấn thực hiện đề tài “ Đánh giá kết quả điều trị của Forgout trên bệnh nhân Gout tiên phát” trường Đại học Y khoa Hà Nội năm 2015 Kết quả nghiên cứu trên 30 bệnh nhân Gout tiên phát có tăng AU máu trong thời gian 3 tháng tại Khoa Khớp Bệnh viện Bạch Mai cho thấy tác dụng hạ AU máu (chỉ số hiệu quả trung bình sau 1 tháng điều trị là 21,6%, sau 2 tháng là 29,8% và sau 3 tháng là 31,9%); tác dụng giảm tỷ lệ tái phát cơn Gout chiếm 10,5% sau 3 tháng điều trị và không có tác dụng không mong

muốn trên lâm sàng [37]

*Tình hình nghiên cứu về Febuxostat trên thế giới

Năm 2009 Hatoum và cộng sự nghiên cứu so sánh hiệu quả điều trị giữa Allopurinol và Febuxostat nhằm đạt mức AU mục tiêu [59]

- Phương pháp: So sánh hiệu quả điều trị của hai thuốc Allopurinol và Febuxostat nhằm đạt mức AU mục tiêu < 6mg/dl (360 µmol/L) trong vòng thời gian 06 tháng, các yếu tố làm ảnh hưởng đến khả năng đạt mức AU mục tiêu và kết quả của những bệnh nhân điều trị bằng Allopurinol rồi chuyển