Nghiên cứu chỉ số kháng insulin và chức năng tế bào beta ở phụ nữ đái tháo đường thai kỳ tại bệnh viện nội tiết tư

Đái tháo đường thai kì là thể đặc biệt của đái tháo đường, có cơ chế bệnh sinh tương tự với đái tháo đường týp 2 trong đó tình trạng kháng insulin và rối loạn chức năng tế bào beta là đặ

NGÔ THỊ HOÀI

NGHIÊN CỨU CHỈ SỐ KHÁNG INSULIN VÀ

CHỨC NĂNG TẾ BÀO BETA

Ở PHỤ NỮ ĐÁI THÁO ĐƯỜNG THAI KÌ TẠI BỆNH VIỆN NỘI TIẾT TRUNG ƯƠNG

LUẬN VĂN BÁC SĨ NỘI TRÚ

THÁI BÌNH - 2017

NGÔ THỊ HOÀI

NGHIÊN CỨU CHỈ SỐ KHÁNG INSULIN VÀ

CHỨC NĂNG TẾ BÀO BETA

Ở PHỤ NỮ ĐÁI THÁO ĐƯỜNG THAI KÌ TẠI BỆNH VIỆN NỘI TIẾT TRUNG ƯƠNG

Chuyên ngành : Nội khoa

LUẬN VĂN BÁC SĨ NỘI TRÚ

Người hướng dẫn khoa học: PGS.TS Nguyễn Thị Phi Nga

THÁI BÌNH - 2017

ơn đến:

Ban Giám hiệu, Phòng Đào tạo sau Đại học, Bộ môn Nội trường Đại học Y Dược Thái Bình, Ban Giám đốc Bệnh viện Đa khoa tỉnh Thái Bình, Ban Giám đốc Bệnh viện Nội tiết Trung ương đã tạo mọi điều kiện thuận lợi và giúp

đỡ cho tôi trong quá trình học tập, nghiên cứu và hoàn thành luận văn này Với lòng kính trọng và biết ơn sâu sắc, tôi xin bày tỏ lời cảm ơn chân

thành nhất tới PGS TS Nguyễn Thị Phi Nga - Chủ nhiệm khoa Khớp - Nội

Tiết Bệnh viện Quân Y 103, người Thầy đã tận tâm dạy dỗ, chỉ bảo và trực tiếp hướng dẫn tôi trong suốt quá trình học tập, nghiên cứu và hoàn thành luận văn

Tôi xin được gửi lời cảm ơn tới tập thể bác sỹ, điều dưỡng, đặc biệt là

PGS TS Trần Thị Thanh Hóa - PGĐ Bệnh viện Nội tiết Trung ương, và PGS TS Nguyễn Ngọc Chức cùng các đồng nghiệp tại bộ môn Nội trường

Đại học Y Dược Thái Bình đã luôn động viên góp ý cho tôi trong suốt quá trình học tập và nghiên cứu

Tôi xin gửi lời cám ơn tới tất cả bạn bè, đồng nghiệp đã luôn động viên, giúp đỡ và ủng hộ tôi để tôi vượt qua mọi khó khăn trong quá trình học tập cũng như quá trình hoàn thành luận văn của mình

Cuối cùng với lòng biết ơn sâu sắc, con xin gửi lời cảm ơn đặc biệt đến

Bố, Mẹ, Chồng, Con, những người đã luôn ở bên con trong mọi hoàn cảnh Gia đình sẽ mãi là chỗ dựa vững chắc và động lực to lớn giúp con vững tin bước đi trên con đường sự nghiệp của mình

Thái Bình, ngày 22 tháng 12 năm 2017

Ngô Thị Hoài

Tôi là: Ngô Thị Hoài, học viên khóa đào tạo Bác sĩ nội trú

Chuyên ngành: Nội chung, của Trường Đại học Y Dược Thái Bình xin cam đoan:

1 Đây là luận văn do bản thân tôi trực tiếp thực hiện dưới sự hướng đẫn của PGS TS Nguyễn Thị Phi Nga

2 Công trình này không trùng lặp với bất kì nghiên cứu nào khác đã được công bố tại Việt Nam

3 Các số liệu và thông tin trong nghiên cứu là hoàn toàn chính xác trung thực và khách quan, đã được xác nhận và chấp thuận của nơi nghiên cứu Tôi xin chịu trách nhiệm trước pháp luật về những điều cam đoan trên

Thái Bình, ngày 22 tháng 12 năm 2017

Ngô Thị Hoài

1 ADA American Diabetes Association

(Hiệp hội đái tháo đường Mỹ)

phân tử cao)

(chỉ số kháng insulin)

11 HOMA2-%B Chỉ số chức năng tế bào beta

12 HOMA2-%S Chỉ số độ nhạy insulin

phân tử thấp)

(Hiệp hội Tim mạch Hoa Kỳ)

đường uống)

ĐẶT VẤN ĐỀ 1

CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN TÀI LIỆU 3

1.1 Đại cương về đái tháo đường thai kì 3

1.1.1 Khái niệm và chẩn đoán đái tháo đường thai kì 3

1.1.2 Các yếu tố nguy cơ đái tháo đường thai kì 5

1.1.3 Bệnh sinh đái tháo đường thai kì 6

1.1.4 Hậu quả của đái tháo đường thai kì 7

1.2 Kháng insulin và chức năng tế bào beta 11

1.2.1 Kháng insulin 11

1.2.2 Chức năng tế bào beta 15

1.2.3 Đánh giá kháng insulin và chức năng tế bào beta bằng mô hình HOMA 17

1.3 Kháng insulin và chức năng tế bào beta ở phụ nữ mang thai 21

1.3.1 Một số biến đổi liên quan đến kháng insulin ở thời kỳ mang thai 21 1.3.2 Vai trò của một số hormon đối với kháng insulin và chức năng tế bào beta ở thời kì mang thai 23

1.4 Một số nghiên cứu trong và ngoài nước về kháng insulin và chức năng tế bào beta ở phụ nữ mang thai 25

1.4.1 Nghiên cứu trong nước 25

1.4.2 Nghiên cứu nước ngoài 25

CHƯƠNG 2: ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 28

2.1 Đối tượng nghiên cứu 28

2.1.1 Tiêu chuẩn lựa chọn và tiêu chuẩn loại trừ của nhóm đái tháo đường thai kì 28

2.1.2 Tiêu chuẩn lựa chọn và tiêu chuẩn loại trừ của nhóm mang thai bình thường 29

2.2.1 Địa điểm nghiên cứu 30

2.2.2 Thời gian nghiên cứu 30

2.3 Phương pháp nghiên cứu 30

2.3.1 Thiết kế nghiên cứu 30

2.3.2 Phương pháp chọn mẫu 30

2.3.3 Nội dung nghiên cứu 30

2.4 Xử lý số liệu 38

2.5 Đạo đức trong nghiên cứu 39

CHƯƠNG 3: KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 41

3.1 Đặc điểm chung của đối tượng nghiên cứu 41

3.2 Đặc điểm kháng insulin và chức năng tế bào beta 45

3.3 Mối liên quan giữa kháng insulin và chức năng tế bào beta với một số chỉ số ở phụ nữ đái tháo đường thai kì 48

CHƯƠNG 4: BÀN LUẬN 54

4.1 Đặc điểm của đối tượng nghiên cứu 54

4.1.1 Đặc điểm về tuổi của đối tượng nghiên cứu 54

4.1.2 Đặc điểm về BMI của thai phụ trước khi mang thai 54

4.1.3 Đặc điểm nồng độ glucose máu ở các thời điểm chẩn đoán đái tháo đường thai kì 56

4.1.4 Đặc điểm về rối loạn chuyển hóa Lipid 57

4.1.5 Đặc điểm về tuổi thai 59

4.2 Kháng insulin và chức năng tế bào beta ở phụ nữ đái tháo đường thai kì 59

4.2.1 Đặc điểm về nồng độ insulin và C-peptid 59

4.2.2 Hiện tượng kháng insulin và chức năng tế bào beta 62

4.3.1 Liên quan với chỉ số BMI 67

4.3.2 Liên quan với lipid máu 68

4.3.3 Liên quan với nồng độ glucose máu ở các thời điểm chẩn đoán đái tháo đường thai kì 70

4.3.4 Liên quan với trọng lượng thai 71

KẾT LUẬN 72

KIẾN NGHỊ 73

TÀI LIỆU THAM KHẢO PHỤ LỤC

pháp 2 bước 5 Bảng 2.1 Tiêu chuẩn chẩn đoán ĐTĐTK theo ADA 2017 35 Bảng 2.2 Phân độ tăng huyết áp theo JNC VI-1997 37 Bảng 2.3 Phân loại rối loạn Lippid máu theo khuyến cáo của Nội tiết Việt Nam 37 Bảng 2.4 Phân nhóm chỉ số BMI theo khuyến cáo của WHO đề nghị cho

khu vực Châu Á – Thái Bình Dương tháng 2/2000 38 Bảng 3.1 Đặc điểm về tuổi của nhóm nghiên cứu 41 Bảng 3.2 Phân bố tuổi thai của nhóm phụ nữ mang thai 41 Bảng 3.3 Đặc điểm chỉ số khối cơ thể của thai phụ trước khi mang thai 42 Bảng 3.4 Đặc điểm về nồng độ glucose máu khi đói và HbA1c ở ba nhóm

nghiên cứu 42 Bảng 3.5 Đặc điểm về nồng độ glucose máu khi làm nghiệm pháp dung

nạp đường huyết ở nhóm đái tháo đường thai kỳ 43 Bảng 3.6 Tình trạng rối loạn lipid máu và tăng HA của nhóm phụ nữ mang thai 43 Bảng 3.7 Tỷ lệ rối loạn các thành phần lipid máu ở phụ nữ mang thai 44 Bảng 3.8 Đặc điểm về số lượng hồng cầu và nồng độ hemoglobin máu ở

ba nhóm nghiên cứu 44 Bảng 3.9 Đặc điểm nồng độ insulin máu, chỉ số kháng insulin và độ nhạy

insulin ở ba nhóm nghiên cứu 45 Bảng 3.10 Tỉ lệ thay đổi nồng độ insulin máu ở nhóm phụ nữ mang thai 46 Bảng 3.11 Tỉ lệ thay đổi chỉ số kháng insulin ở nhóm phụ nữ mang thai 46 Bảng 3.12 Tỉ lệ thay đổi dộ nhạy insulin ở nhóm phụ nữ mang thai 46 Bảng 3.13 Đặc điểm nồng độ C-peptid máu, chức năng tế bào beta ở ba

nhóm nghiên cứu 47 Bảng 3.14 Tỉ lệ thay đổi nồng độ C-peptid ở nhóm phụ nữ mang thai 47

Bảng 3.17 Liên quan giữa kháng insulin và chức năng tế bào beta với chỉ số

khối cơ thể trước khi mang thai của mẹ 49 Bảng 3.18 Liên quan giữa kháng insulin và chức năng tế bào beta với tình

trạng rối loạn lipid máu của mẹ 49 Bảng 3.19 Liên quan giữa kháng insulin và chức năng tế bào beta với các

thành phần lipid máu của mẹ 50 Bảng 3.20 Liên quan giữa kháng insulin và chức năng tế bào beta với thời

gian của thai kì 51 Bảng 3.21 Liên quan giữa nồng độ insulin máu và C-peptid máu với thời

gian của thai kì 51

Biểu đồ 3.1 Mối tương quan giữa chỉ số HOMA2-IR với glucose máu ở

thời điểm sau 1 giờ 52 Biểu đồ 3.2 Mối tương quan giữa chỉ số HOMA2-IR với glucose máu ở

thời điểm sau 2 giờ 52 Biểu đồ 3.3 Mối tương quan giữa chỉ số HOMA2-IR với trọng lượng thai 53 Biểu đồ 3.4 Mối tương quan giữa chỉ số HOMA2-%B với glucose máu ở

thời điểm sau 2 giờ 53

Hình 1.1 Cơ sở sinh lý học cơ bản của mô hình HOMA 18

Hình 1.2 Phần mềm dùng để tính toán chỉ số HOMA2 21

Hình 1.3 Sự bài tiết các hormon trong thời gian mang thai 23

Hình 2.1 Mô hình HOMA 2 33

ĐẶT VẤN ĐỀ

Cùng với bệnh đái tháo đường, đái tháo đường thai kì đang là bệnh lý ngày càng gia tăng trên thế giới trong đó có Việt Nam Theo thống kê của liên đoàn đái tháo đường quốc tế IDF ước tính hiện nay trên thế giới có khoảng

366 triệu người mắc, con số này tăng lên 552 triệu bệnh nhân đái tháo đường

và 398 triệu bệnh nhân có rối loạn dung nạp đường vào năm 2030 [61] Tại Việt Nam theo điều tra trên quy mô toàn quốc của Bệnh viện Nội tiết Trung ương năm 2012 tỉ lệ bệnh đái tháo đường toàn quốc là 5,7% [20] Hiện nay tỉ

lệ mắc đái tháo đường thai kì ở Việt Nam khá cao, theo kết quả nghiên cứu sàng lọc trên 515 thai phụ tại khoa Sản bệnh viện Bạch Mai từ tháng 11 năm

2011 đến tháng 8 năm 2012 của Nguyễn Khoa Diệu Vân thấy tỉ lệ mắc đái tháo đường thai kì là 39% [18] Theo nghiên cứu của Nguyễn Mai Phương khi sàng lọc 545 thai phụ tại bệnh viện Phụ sản Hải Phòng năm 2015 thấy tỉ lệ mắc đái tháo đường thai kì là 37,4% [10]

Đái tháo đường thai kì là thể đặc biệt của đái tháo đường, có cơ chế bệnh sinh tương tự với đái tháo đường týp 2 trong đó tình trạng kháng insulin

và rối loạn chức năng tế bào beta là đặc điểm nổi bật nhất Kháng insulin đóng vai trò quan trọng trong việc thúc đẩy sự gia tăng tỉ lệ mắc đái tháo đường týp 2 cũng như trong việc chuyển từ đái tháo đường thai kì thành đái tháo đường thực sự ở phụ nữ mang thai [8], [11]… Đái tháo đường thai kì nếu không được chẩn đoán sớm và kiểm soát glucose máu chặt chẽ sẽ gây ra rất nhiều biến chứng nguy hiểm trước mắt cho mẹ (tăng huyết áp, tiền sản giật, sản giật…) và thai nhi (thai chết lưu, dị tật bẩm sinh, thai to, hạ glucose máu

sơ sinh…) cũng như các hậu quả lâu dài (tăng nguy cơ mắc đái tháo đường týp 2 cho cả mẹ và con) [9]

Phụ nữ mang thai được xem là một cơ địa đái tháo đường vì khi mang thai làm giảm độ nhạy của các mô với insulin, làm tăng nồng độ insulin máu

và làm tăng liều insulin ở các đối tượng đã bị đái tháo đường trước đó Khi mang thai do nhau thai tiết ra các hormon như HPL (human placental lactogen), estrogen, progesterone, prolactin… Những hormon này được sản xuất tăng dần lên trong quá trình mang thai và phần lớn đều góp phần kháng insulin và gây rối loạn chức năng tế bào beta của tụy [7], [22], [30]

Tại Việt Nam những năm gần đây đã có nhiều nghiên cứu về các khía cạnh khác nhau của đái tháo đường thai kì Tuy nhiên, theo thời gian cùng với

sự diễn biến phức tạp của đái tháo đường nói chung, đái tháo đường thai kì cũng đang gây nhiều ảnh hưởng đến sức khỏe của mẹ và thai nhi Chúng tôi thấy hướng nghiên cứu về hiện tượng kháng insulin ở phụ nữ đái tháo đường thai kì là cần thiết và cần được quan tâm Vì vậy chúng tôi tiến hành nghiên

cứu đề tài “Nghiên cứu chỉ số kháng insulin và chức năng tế bào beta ở

phụ nữ đái tháo đường thai kì tại Bệnh viện N ội tiết Trung ương” với 2

CHƯƠNG 1 TỔNG QUAN TÀI LIỆU 1.1 Đại cương về đái tháo đường thai kì

1.1.1 Khái niệm và chẩn đoán đái tháo đường thai kì

1.1.1.1 Khái niệm

Đái tháo đường thai kì (ĐTĐTK) là tình trạng đái tháo đường (ĐTĐ) được chẩn đoán vào 3 tháng giữa hoặc 3 tháng cuối của thai kì và không có bằng chứng của ĐTĐ týp 1, týp 2 trước đó Nếu phụ nữ có thai 3 tháng đầu được phát hiện tăng glucose huyết: Chẩn đoán là ĐTĐ chưa được chẩn đoán hoặc chưa được phát hiện và dùng tiêu chuẩn chẩn đoán ĐTĐ như ở người không có thai [26]

1.1.1.2 Thời điểm tầm soát đái tháo đường thai kì

Thực hiện xét nghiệm chẩn đoán ĐTĐ (đối với ĐTĐ chưa được chẩn đoán trước đây) tại lần khám thai đầu tiên đối với những người có các yếu tố nguy cơ của ĐTĐ, sử dụng các tiêu chuẩn chẩn đoán ĐTĐ như người không mang thai (không áp dụng tiêu chuẩn về HbA1c)

Thực hiện xét nghiệm chẩn đoán ĐTĐTK ở tuần thứ 24 đến 28 của thai

kì đối với những thai phụ không được chẩn đoán ĐTĐ trước đó

Thực hiện xét nghiệm để chẩn đoán ĐTĐ thật sự (bền vững): Ở phụ nữ

có ĐTĐTK sau khi sinh từ 4 đến 6 tuần Dùng nghiệm pháp dung nạp glucose đường uống và các tiêu chuẩn chẩn đoán không mang thai phù hợp trên lâm sàng Sử dụng các tiêu chuẩn chẩn đoán ĐTĐ như ở người không mang thai (không áp dụng tiêu chuẩn về HbA1c)

Ở phụ nữ có tiền sử ĐTĐTK nên thực hiện xét nghiệm để phát hiện sự phát triển ĐTĐ hay tiền ĐTĐ ít nhất mỗi 3 năm một lần

Phụ nữ có tiền sử ĐTĐTK, sau đó được phát hiện có tiền ĐTĐ: cần được điều trị can thiệp lối sống tích cực hay metformin để phòng ngừa ĐTĐ [26]

1.1.1.3 Tầm soát và chẩn đoán ĐTĐTK

Có thể thực hiện một trong 2 phương pháp sau

Thực hiện nghiệm pháp dung nạp glucose đường uống 75g (75-g OGTT): Đo nồng độ glucose huyết tương lúc đói và tại thời điểm 1 giờ, 2 giờ,

ở tuần thứ 24 đến 28 của thai kì đối với những thai phụ không được chẩn đoán ĐTĐ trước đó Nghiệm pháp dung nạp glucose đường uống phải được thực hiện vào buổi sáng sau khi nhịn đói qua đêm ít nhất 8 giờ Chẩn đoán ĐTĐTK khi bất kỳ giá trị glucose huyết thoả mãn tiêu chuẩn sau đây [26]:

- Lúc đói ≥ 92 mg/dL (5,1 mmol/L)

- Ở thời điểm 1 giờ ≥ 180 mg/dL (10,0 mmol/L)

- Ở thời điểm 2 giờ ≥ 153 mg/dL (8,5 mmol/L)

* Phương pháp 2 bước (two-step strategy)

Thực hiện nghiệm pháp uống glucose 50g hoặc uống tải glucose 50

gam (glucose loading test: GLT): Uống 50 gam glucose (trước đó không nhịn

đói), đo glucose huyết tương tại thời điểm 1 giờ, ở tuần thứ 24 đến 28 của thai

kỳ đối với những thai phụ không được chẩn đoán ĐTĐ trước đó Nếu mức glucose huyết tương được đo lường tại thời điểm 1 giờ sau uống ≥ 130 mg/dL; 135 mg/dL, hoặc 140 mg/dL (7,2 mmol/L; 7,5 mmol/L; 7,8 mmol/L) tiếp tục với nghiệm pháp dung nạp glucose đường uống 100g

- Bước 2:

Thực hiện nghiệm pháp dung nạp glucose đường uống 100g (100-g

OGTT): Nghiệm pháp phải được thực hiện khi bệnh nhân đang đói: Bệnh nhân nhịn đói, uống 100 gam glucose pha trong 250-300 ml nước, đo glucose huyết lúc đói và tại thời điểm 1 giờ, 2 giờ, 3 giờ, sau khi uống glucose Chẩn

đoán ĐTĐTK khi ít nhất có 2 trong 4 giá trị mức glucose huyết tương bằng hoặc vượt quá các ngưỡng sau đây:

B ảng 1.1 Tiêu chuẩn chẩn đoán đái tháo đường thai kì đối với phương

1.1.2 Các yếu tố nguy cơ đái tháo đường thai kì

1.1.2.1 Yếu tố nguy cơ thấp [34], [36]

+ Tuổi < 25

+ Thuộc nhóm chủng tộc có tỷ lệ ĐTĐTK thấp

+ Quan hệ họ hàng bậc 1 không có ai bị ĐTĐ

+ Trọng lượng trước khi mang thai bình thường

+ Không có tiền sử dung nạp glucose bất thường

+ Không có tiền sử sản khoa xấu

Phụ nữ có nguy cơ ĐTĐTK thấp khi đáp ứng tất cả các tiêu chuẩn trên

Có thể không cần thiết sàng lọc ĐTĐTK đối với những đối tượng này

1.1.2.2 Yếu tố nguy cơ cao [34], [36]

+ Béo phì dựa trên tiêu chuẩn địa phương

+ Tiền sử bị ĐTĐTK, có tiền sử dung nạp glucose bất thường

+ Tiền sử gia đình có người bị ĐTĐ

+ Có glucose trong nước tiểu

+ Hội chứng buồng trứng đa nang

Nếu phụ nữ có một hoặc nhiều hơn các tiêu chuẩn trên thì được xác định có nguy cơ cao bị ĐTĐTK Cần tiến hành sàng lọc ngay khi có thai và nếu âm tính thì tiến hành sàng lọc lại vào tuần thứ 24 - 28 hoặc bất kỳ lúc nào nếu có triệu chứng hoặc dấu hiệu tăng glucose máu

1.1.2.3 Yếu tố nguy cơ trung bình [34], [36]

Tất cả các trường hợp không được phân loại nguy cơ thấp hoặc cao

1.1.3 Bệnh sinh đái tháo đường thai kì

hormon Khi có thai, có sự tăng sản xuất glucose ở gan làm tăng tiết insulin

cơ sở và trong giai đoạn này người ta còn phát hiện có hiện tượng kháng insulin ở tế bào gan Tuy nhiên nồng độ glucose máu vẫn thấp là do nhau thai tăng cường sử dụng glucose

Sự cân bằng chuyển hóa năng lượng cũng rất khác nhau tùy từng giai đoạn của thai kì Trong giai đoạn thai kì các tác giả thấy có sự tăng phân hủy lipid và tăng hấp thụ lipid sau ăn dẫn tới tăng acid béo tự do, glycerol, giảm

sử dụng glucose ở hệ cơ và xương, đặc biệt ở 3 tháng cuối của thai kì Hiện tượng kháng insulin ở phụ nữ có thai còn liên quan tới một số hormon như lactogen của nhau thai, progesteron, prolactin, cortison và có sự tổn thương đồng thời kém đáp ứng của hậu thụ thể insulin tại tế bào gan và cơ Trong thời kì có thai glucagon bị ức chế bởi glucose Một số nghiên cứu còn cho thấy ở phụ nữ có thai, sau bữa ăn, phần lớn glucose được chuyển hóa thành triglycerid và tăng tích mỡ dẫn tới phụ nữ có thai béo lên

Thai nghén là điều kiện thuận lợi thúc đẩy sự xuất hiện các rối loạn điều hòa đường huyết do tăng tình trạng kháng insulin sinh lý, song song với

sự thiếu hụt insulin tương đối do nhu cầu cơ thể khi mang thai

Trong cả quá trình mang thai, người phụ nữ trung bình tăng 10 kg 12kg), ở nửa đầu của thai kì có sự tăng nhạy cảm của insulin tạo điều kiện cho

(9-sự tích lũy mỡ của cơ thể người mẹ, (9-sự tích mỡ đạt tối đa vào giữa thai kì Đến nửa sau của thai kì xuất hiện sự kháng insulin, song song với sự phát triển của thai nhi dẫn tới nhu cầu insilin của người mẹ cũng tăng lên, trong khi đó sự kháng insulin ở tổ chức ngoại vi tăng dẫn tới sử dụng glucose ở tổ chức ngoại vi giảm Những thay đổi của chuyển hóa đường và tác dụng của insulin sẽ được phục hồi dần sau khi đẻ [9]

1.1.4 Hậu quả của đái tháo đường thai kì

1.1.4.1 Đối với mẹ

Hậu quả trước mắt [9]

Thai phụ ĐTĐTK có nguy cơ bị các tai biến sản khoa hơn các thai phụ bình thường

- Tăng huyết áp (THA): Thai phụ ĐTĐ dễ bị THA hơn các thai phụ bình thường

Bệnh sinh của THA trong thời gian mang thai vẫn chưa được rõ ràng,

có nhiều yếu tố góp phần làm THA Người ta thấy rằng ở người ĐTĐTK, chính sự giảm dung nạp gulucose và kháng insulin giữ vai trò sinh lý bệnh chủ yếu làm tăng nguy cơ của THA THA trong thời gian mang thai có thể gây ra nhiều biến chứng cho mẹ và thai nhi: Tiền sản giật, sản giật, co giật, đột quỵ, suy gan, suy thận, thai chậm phát triển trong tử cung, đẻ non và chết chu sinh Vì vậy, đo huyết áp thường xuyên, theo dõi cân nặng, tìm protein niệu cho các thai phụ ĐTĐTK là việc làm rất cần thiết, nhất là nửa sau của thai kì

- Tiền sản giật và sản giật: Thai phụ ĐTĐTK có nguy cơ bị tiền sản giật cao hơn các thai phụ thường Tiền sản giật bao gồm các triệu chứng: THA, có protein niệu, acid uric máu tăng >6mg/dL Thậm chí có bệnh nhân bị hội chứng

HELLP (Hemolysic, Elevated Liver ezyms, Low Platelet) rất rõ gồm các triệu chứng tan máu, tăng men gan, số lượng tiểu cầu thấp Tỷ lệ các phụ nữ ĐTĐTK

bị tiền sản giật khoảng 12% cao hơn các phụ nữ không bị ĐTĐTK (8%)

- Sảy thai và thai chết lưu: Người ĐTĐTK tăng nguy cơ sảy thai tự nhiên nếu glucose máu kiểm soát không tốt ở 3 tháng đầu Ngược lại các phụ

nữ hay bị sảy thai liên tiếp không rõ nguyên nhân thì cần phải kiểm tra glucose máu cho họ xem có phải họ bị ĐTĐ không

Thai chết lưu ở thai phụ bị ĐTĐTK gặp với tần suất cao hơn với nhóm chứng Phần lớn các trường hợp thai chết lưu ở người ĐTĐTK xảy ra đột ngột Thai hay bị chết lưu khi glucose máu của người mẹ kiểm soát kém, khi thai to so với tuổi thai, khi bị đa ối và thường xảy ra vào những tuần cuối của thai kỳ Người ta nhận thấy rằng mặc dù tỷ lệ tử vong chu sinh giảm đi một cách có ý nghĩa so với trước đây nhưng tỷ lệ thai chết lưu vẫn còn và tỷ lệ thai chết lưu tử vong chu sinh là 2:1

- Các biến chứng khác: Nhiễm trùng tiết niệu, đẻ non, đa ối

Hậu quả lâu dài [9]

Nhiều nghiên cứu nhận thấy rằng các phụ nữ có tiền sử ĐTĐTK dễ mắc ĐTĐ týp 2 Theo Hyer, khoảng 17% đến 63% các phụ nữ ĐTĐTK sẽ bị ĐTĐ týp 2 trong thời gian từ sau 5 năm đến 16 năm Thường thì khoảng 50% phụ nữ có tiền sử đái tháo đường thai kỳ sẽ bị đái tháo đường type 2 trong tương lai Các nghiên cứu khác nhau với thời gian theo dõi khác nhau trên các nhóm chủng tộc khác nhau cho kết quả khác nhau Tỷ lệ mắc sẽ tăng theo thời gian, nguy cơ phát triển thành ĐTĐ type 2 tăng 3% mỗi năm Tóm tắt của 28 nghiên cứu cho thấy rằng tỷ lệ bị ĐTĐ 2 của các phụ nữ có tiền sử ĐTĐTK từ 2,6% tới

>70% với thời gian theo dõi từ 6 tuần tới 28 năm

Ngoài ra thai phụ ĐTĐTK sẽ tăng nguy cơ bị ĐTĐTK trong những lần

có thai sau đó Họ cũng dễ bị béo phì, tăng cân quá mức sau đẻ nếu không có chế độ ăn và tập luyện thích hợp

1.1.4.2 Đối với thai nhi và trẻ sơ sinh

Hậu quả trước mắt [9]

- Thai to: Với phân bố mở chủ yếu ở vùng ngực làm tăng nguy cơ đẻ khó và có các sang chấn thương sau đẻ như: Liệt đám rồi thần kinh cánh tay, gãy xương đòn Thai to làm tăng nguy cơ phải mổ đẻ Tỷ lệ mổ đẻ ở các thai phụ ĐTĐTK khá cao 47% Pedersen cho rằng thai to là do tăng glucose máu

mẹ đi qua rau thai làm glucose máu thai tăng sẽ kích thích tụy thai tăng sản xuất insulin gây cường insulin ở thai Mà insulin có tác dụng đồng hóa kích thích tăng trưởng một cách trực tiếp hoặc gián tiếp thông qua các yếu tố tăng trưởng như IGF-1 và IGF-2

- Hạ glucose máu sơ sinh trong những ngày đầu sau đẻ: Khi glucose máu

mẹ tăng vào 3 tháng cuối thai kì và đặc biệt là vào giai đoạn chuyển dạ thì glucose máu của thai cũng tăng sẽ kích thích tụy tăng sản xuất insulin Sau khi sinh, nguồn glucose máu từ mẹ cung cấp cho thai ngừng đột ngột nhưng nồng độ insulin trong máu con vẫn còn cao Insulin cao làm cho các mô bắt giữ glucose nhiều hơn trong khi gan trẻ sơ sinh vẫn chưa sản xuất được đủ glucose nhiều hơn trong khi gan trẻ sơ sinh vẫn chưa sản xuất được đủ glucose dẫn đến hạ glucose máu Thời gian hạ glucose máu kéo dài tới 24-72 giờ sau khi sinh Vì vậy, kiểm soát tốt glucose máu cho các thai phụ ĐTĐTK trong thời gian mang thai và chuyển dạ sẽ tránh được tai biến này Và cũng vì vậy mà cần phải theo dõi chặt glucose máu cho trẻ sơ sinh trong 3 ngày đầu sau đẻ

- Hạ calci máu sơ sinh: Tỷ lệ hạ calci máu sơ sinh của các trẻ đẻ non hoặc ngạt có mẹ bị ĐTĐ cao hơn các trẻ có mẹ không bị ĐTĐ, trong 3 ngày đầu, tỷ lệ hạ calci có thể đạt tới 50% nếu kiểm soát tốt, mẹ sẽ bị mất ion Mg (magnesium) qua nước tiểu, làm nồng độ magnesium máu mẹ giảm, dẫn đến nồng độ magnesium máu con giảm Mất magnesium sẽ ảnh hưởng tới sự bài tiết hormone PTH (Para hormon) của thai nhi và gây hạ calci máu Hạ calci máu trẻ

sơ sinh càng nặng nếu glucose máu mẹ càng cao

- Đa hồng cầu: Hematocrit có thể >70% vào 2 giờ sau sinh và >65% vào 6 giờ sau sinh Tỷ lệ đa hồng cầu gặp từ 12-40% tùy theo các nghiên cứu

Có hai lý do để giải thích hiện tượng đa hồng cầu ở trẻ sơ sinh của các bà mẹ đái tháo đường

Thứ nhất là do thiếu oxy máu làm tăng sản xuất erythropoietin (vì tăng

glucose máu, tăng insulin máu và tăng ceton máu làm tăng tiêu thụ oxy dẫn tới độ bão hòa oxy máu động mạch giảm) Nồng độ erythropoietin của trẻ vào lúc sinh sẽ tương quan với nồng độ glucose và nồng độ insulin trong nước ối

và máu cuống rốn

Thứ hai là do thay đổi độ phân bố dòng máu giữa rau và thai nhi Bình

thường thể tích máu của rau và thai trong tử cung khoảng 110mg/kg, trong đó rau chiếm 35%, thai chiếm 65% Khi thiếu oxy luồng máu phân bố sẽ thay đổi giữa rau và thai Đa hồng cầu cần được chăm sóc cẩn thận vì gây cô đặc máu dẫn tới tím, nhược cơ hô hấp, hạ glucose máu, hoại tử ruột và tắc tĩnh mạch,

- Tăng blilirubin máu: Do nhiều yếu tố gây nên như là tăng khối lượng

tế bào máu, tan máu, chấn thương, chậm sản xuất các men của gan v.v Nhưng 2 nguyên nhân chủ yếu làm tăng bilirubin máu ở các trẻ có mẹ ĐTĐTK là đa hồng cầu và đẻ non

- Hội chứng suy hô hấp cấp chu sinh: Trước đây, hội chứng suy hô hấp cấp chu sinh thường gặp và có tiên lượng rất nặng Ngày nay với những tiến

bộ trong điều trị và chăm sóc cho các bà mẹ ĐTĐTK nên tỷ lệ trẻ bị hội chứng suy hô hấp cấp chu sinh đã giảm từ 31% xuống còn 3% Do vậy, có thể nói đây là những biến chứng có thể dự phòng được nếu bà mẹ được chăm sóc điều trị tích cực

Cơ chế bệnh sinh của hội chứng suy hô hấp cấp sơ sinh: Các thai phụ ĐTĐTK tăng nguy cơ đẻ non Do đó phổi thai nhi chưa trưởng thành nên dễ

bị suy hô hấp lúc được sinh ra Ngoài ra, nên kiểm soát glucose máu cho các

bà mẹ ĐTĐTK không tốt sẽ đẫn đến bất thường sản xuất chất surfactant ở phổi gây bệnh màng trong Hawdon và Aynsely- Green tiến hành nghiên cứu trên các tế bào phổi type II của chuột và thỏ, tác giả nhận thấy rằng khi nồng

độ glucose máu cao, làm nồng độ insulin tăng, insulin có tác dụng ức chế cortisol, mà sản xuất phosphatidylcholin (lecithin) lại phụ thuộc vào cortisol

và chính phosphatidylcholin là nguyên bào sợi của tế bào phổi

- Tăng tỷ lệ tử vong chu sinh: Người ta nhận thấy rằng, tỷ lệ tử vong chu sinh của các trẻ sinh ra từ các thai phụ ĐTĐTK cao hơn các thai phụ không bị ĐTĐ Nguyên nhân tử vong chu sinh vẫn còn chưa được biết rõ Nhiều tác giả cho rằng có thể tăng glucose máu và tăng insulin máu làm thai nhi bị giảm oxy máu, nhiễm toan, từ đó gây mất khả năng chống đỡ của trẻ với tình trạng hạ oxy

- Ngoài ra trẻ còn dễ mắc các bệnh khác như: Dị tật bẩm sinh, chậm phát triển trong tử cung, phì đại cơ tim v.v…

Về lâu dài: 10 đến 20 năm sau

- Tăng nguy cơ béo phì ở các trẻ em

- Tăng nguy cơ ĐTĐ týp 2

Chính vì ĐTĐTK để lại nhiều hậu quả cho mẹ và con nên việc chẩn đoán và điều trị kịp thời có thể làm giảm biến chứng cho mẹ, giảm bệnh lý và

tỷ lệ tử vong chu sinh cho con [9]

1.2 Kháng insulin và chức năng tế bào beta

1.2.1 Kháng insulin

1.2.1.1 Khái niệm kháng insulin

Kháng insulin là sự suy giảm hiệu quả tác dụng sinh học của insulin trên tế bào đích, biểu hiện thông thường bằng gia tăng nồng độ insulin trong máu Hay có thể nói cách khác kháng insulin máu xảy ra khi tế bào của mô đích không đáp ứng hoặc bản thân các tế bào này chống lại sự tăng insulin

máu [62] [56]

1.2.1.2 Vị trí kháng insulin

Kháng insulin tồn tại cả ở gan và các mô ngoại vi Hình thức kháng insulin cũng rất phong phú bao gồm giảm khả năng ức chế sản xuất glucose ở gan, giảm khả năng thu nạp glucose ở mô ngoại vi và giảm khả năng sử dụng glucose ở các cơ quan [1], [11], [63]

Sản xuất glucose ở gan: Sau khi ăn glucose máu tăng, insulin máu được tiết ra sẽ ức chế sản xuất glucose từ gan Ở người ĐTĐ týp 2 nồng độ insulin khi đói trong máu cao gấp 2 lần người bình thường nên sẽ ức chế sản xuất glucose ở gan rất mạnh Chính điều này buộc phải có tình trạng kháng insulin ở gan, thì gan mới tiếp tục sản xuất glucose để đáp ứng theo yêu cầu của cơ thể

Thu nhận và sử dụng glucose ở các cơ quan trong cơ thể: Sự thu nạp glucose vào các cơ quan phụ thuộc vào độ nhạy cảm của các cơ quan này với insulin, thông qua các thụ thể tiếp nhận insulin trên các màng tế bào Mức độ nhạy cảm của các cơ quan lại chịu ảnh hưởng của nhiều yếu tố, trong đó quan trọng nhất là bởi nồng độ acid béo Tăng acid béo tự do cũng gây tăng sinh tạo đường tân tạo tại gan, gây tăng glucose máu ngoại vi và tăng đề kháng insulin

Thu nạp và sử dụng glucose ở các mô ngoại vi: Hệ thống cơ vân tiếp nhận và tiêu hao từ 70% đến 80% toàn bộ lượng glucose của cơ thể, trong khi

đó mô mỡ chỉ sử dụng 10% tổng số glucose đã được cung cấp Tỷ lệ này giảm đáng kể ở bệnh nhân đái tháo đường týp 2 Những kết quả nghiên cứu còn cho thấy vị trí kháng insulin cơ bản của người ĐTĐ týp 2 là ở mô cơ vân

Như vậy kháng insulin liên quan đến quá trình giảm dung nạp glucose

ở cả gan và cơ Ở gan biểu hiện bằng hiện tượng tăng sản phẩm glucose, mặc

dù lúc này đồng thời có cả tăng insulin lẫn tăng đường máu Trong tình trạng tăng glucose máu do ăn hoặc truyền (tức là có tình trạng kích thích tăng tiết insulin), cũng không thay đổi được những rối loạn đó mà chỉ làm nặng hơn

lên Ở những người béo phì và thừa cân mắc ĐTĐ týp 2 (chiếm > 80%) có tình trạng thừa mỡ Đa số họ là béo tạng Các tế bào mỡ ở tạng có tỷ lệ phân hủy lipid cao, đây là lý do làm tăng lượng acid béo tự do vào tuần hoàn Tăng axit béo tự do đồng thời với tăng triglycerit gây ra các rối loạn chuyển hóa lipid Quá trình này có thể xảy ra ở cơ vân, ở gan, ở tế bào beta tuyến tụy, dẫn đến phát triển kháng insulin ở mô đích và rối loạn bài tiết insulin của chính tế bào beta

- Những bất thường trong hoạt động insulin ở mức độ tế bào trong bệnh ĐTĐ týp 2 có thể chia ra 2 mức:

+ Tại thụ thể: Giảm gắn insulin vào các thụ thể sẽ giảm khả năng hoạt động của insulin Những bất thường về điểm gắn đã được tìm thấy có biến đổi về cấu trúc ở gen điều hòa tổng hợp insulin và các thụ thể đặc hiệu gắn insulin

+ Vấn đề hậu thụ thể: Sự hoạt hóa của enzyme tyrosinkinase trên chuỗi beta bị suy giảm dẫn đến khả năng chuyên chở glucose nội bào bị rối loạn

Nhiều nghiên cứu cho thấy rằng, ở các đối tượng có rối loạn dung nạp glucose và ĐTĐ týp 2 mức độ nhẹ thì vấn đề chính là giảm gắn insulin tức là

ở mức tại thụ thể, còn ĐTĐ týp 2 có mức glucose máu trên 7,8 mmol/l thì những khiếm khuyết ở mức tế bào là chính (tại thụ thể và hậu thụ thể) [1]

1.2.1.4 Cơ chế kháng insulin

Cơ chế kháng insulin đang còn là vấn đề gây tranh cãi nhưng người ta cũng đưa ra một số cơ chế có tính giả định như sau:

- Hawkin, người đầu tiên đưa ra giả định là các acid béo tự do (FFA)

đã hoạt hóa con đường hexosamin và đây là nguyên nhân gây ra tăng đề kháng insulin

- Long và Pekala thì cho rằng các FFA làm giảm mức thông tin của acid ribonucleic của GLUT-4 Như vậy FFA có thể gây kháng insulin bằng cách ức chế gen điều hòa GLUT-4 của tế bào

- Cuối cùng FFA có thể làm thay đổi tính thấm màng tế bào do đó làm

thay đổi các thụ thể nhận cảm của insulin gắn trên màng [1], [63]

1.2.1.5 Nguyên nhân gây kháng insulin

- Tế bào beta chế tiết insulin bất thường: Những phân tử insulin có cấu

trúc bất thường hoặc do đột biến gen hoặc do khiếm khuyết trong quá trình sinh tổng hợp các proinsulin trong tế bào beta

- Có chất đối kháng insulin lưu hành trong máu:

+ Các hormone chống điều hòa: Glucagon, các catecholamine, cortisol,

GH là những hormone đối kháng lại tác dụng của insulin

+ Chất đối kháng không phải hormone:

Acid béo tự do (FFA): Bệnh nhân ĐTĐ týp 2 thể béo phì nồng độ FFA lúc đói thường tăng cao do điều hòa FFA sau ăn bị rối loạn Randle và cộng

sự cho thấy FFA cạnh tranh với glucose trong chuyển hóa oxy (oxidative metabolism) tại cơ vân Gia tăng FFA cũng gây rối loạn sử dụng glucose ngoại biên Nghiên cứu cặp glucose se đã khẳng định tăng FFA gây đề kháng insulin FFA cũng có vai trò trong điều hòa phóng thích glucose ở gan và kháng insulin ở gan ở người béo phì và ĐTĐ týp 2

Kháng thể kháng insulin: Những người sử dụng insulin có nguồn gốc động vật về lâu dài có thể gây xuất hiện kháng thể kháng insulin [8]

Kháng thể kháng thụ thể insulin: Bệnh tự miễn xuất hiện globulin miễn dịch nội sinh lưu hành trong máu chống lại thụ thể insulin [1] [11]

- Một số chất kháng insulin khác:

+ Resistin là loại protein lưu hành trong máu được tiết ra từ mô mỡ + TNF alpha có thể góp phần gây kháng insulin cùng với nhiễm khuẩn,

xơ gan hoặc các bệnh khác

vai trò gây kháng insulin ở người béo và ĐTĐ týp 2 [56]

+ IL-6 (interleukin 6) do tế bào mỡ và tế bào miễn dịch sản xuất, tăng ở người béo phì và ĐTĐ typ 2 Chất IL-6 kích thích trục dưới đồi - tuyến yên - thượng thận và làm tăng FFA Cả IL-6 và FFA đều gây kháng insulin [1], [63]

1.2.2 Chức năng tế bào beta

Vấn đề nổi cộm trong sinh lý bệnh của ĐTĐ typ 2 vẫn xoay quanh câu hỏi kháng insulin (tức là sự suy giảm hoạt động của insulin) có trước hay suy giảm bài tiết insulin (suy giảm chức năng tế bào beta) có trước? Nhiều nghiên cứu đã cho thấy sự suy giảm chức năng bài tiết insulin của tế bào beta đã có ngay từ khi người bệnh có rối loạn dung nạp glucose lúc đói Nhưng cũng có nhiều ý kiến cho rằng chính khiếm khuyết trong hoạt động của insulin là nguyên nhân gây suy giảm bài tiết insulin của tế bào beta dẫn đến tăng glucose máu và sau cùng chính sự tăng glucose máu lại có tác dụng ngược làm suy giảm chính khả năng hoạt động của insulin

Trong thực tế khi glucose máu tăng đã ở mức cao (>10mmol/l) thì cả quả trình bài tiết insulin của tế bào beta và khả năng hoạt động của insulin đều

bị suy giảm nặng [1]

1.2.2.1 Đặc điểm sinh lý của tế bào beta trong ĐTĐ týp 2

- Khối lượng của tế bào beta: Ở người trưởng thành tế bào beta chiếm

khoảng 1% khối lượng của tụy, ở người ĐTĐ týp 2 khối lượng đảo tụy chỉ còn lại khoảng 50% so với người bình thường Đây là điều rất dáng ngạc nhiên bởi vì chỉ với 50% còn lại này mà trong một thời gian rất dài tế bào beta vẫn có đủ khả năng duy trì nồng độ insulin máu bình thường, thậm chí ở mức cao để giữ cho lượng glucose máu luôn ổn định Trong trường hợp ĐTĐ týp 2 thể béo, tức là tình trạng kháng insulin là chủ yếu, thì tế bào đảo không những giảm mà lại tăng Kết quả thực nghiệm tăng glucose mạn tính người ta thấy không chỉ tăng số lượng các tế bào beta mà còn có sự phì đại tế bào beta ở những động vật thực nghiệm thừa cân béo phì

- Hiện tượng có đảo tụy mới hình thành trong các ống tụy: Nghiên cứu giải phẫu bệnh cho thấy ở bệnh nhân ĐTĐ týp 2 có các đảo tụy mới hình thành trong ống tụy Trong trường hợp này người ta cho rằng các tế bào beta mới được hình thành từ hai nguồn, một từ những tế bào trưởng thành trải qua quá trình gián phân thông thường, nguồn thư hai từ những tế bào khác là tiền thân của tế bào beta, được tìm thấy trong ống tụy Có lẽ đây là nguyên nhân làm tăng insulin máu ở ĐTĐ týp 2? [1]

1.2.2.2 Đặc điểm bài tiết insulin ở người ĐTĐ týp 2

- Ở người bình thường sau khi tiêm glucose vào tĩnh mạch, insulin sẽ

có hai pha rõ rệt:

+ Pha sớm xảy ra trong vòng 5 phút sau khi tiêm Đây có thể xem là sự phản ánh khả năng dự trữ insulin của tế bào beta

+ Pha muộn thể hiện khả năng tổng hợp mới insulin của tế bào beta

- Ở người ĐTĐ týp 2: Suy giảm bài tiết insulin và có đề kháng insulin ngay từ giai đoạn sớm là đặc điểm của ĐTĐ týp 2 Giai đoạn sớm thường có insulin máu tăng hoặc bình thường đến giai đoạn sau khi glucose máu > 13,8 mmol/l các rối loạn chức năng tế bào beta về bài tiết insulin mới rõ rệt

Khi nghiên cứu nồng độ insulin lúc đói và sau nghiệm pháp OGTT giờ thứ 2 của bệnh nhân ĐTĐ týp2 có cân nặng bình thường và ở 100 người gầy

không có ĐTĐ hoặc có rối loạn dung nạp đường, Defronzo và cộng sự thấy

sự tương quan giữa nồng độ glucose huyết tương đói và nồng độ insulin huyết tương đói có thay đổi đặc biệt như sau:

+ Khi glucose máu tăng đến 120 mg/dl (6,7 mmo/l) lượng insulin sẽ tăng gấp đôi (hiện tượng quá khích) tức là vào khoảng 120 µU/ml

+ Khi lượng glucose máu từ 150-160 mg/dl (8,3-8,9 mmol/l) lượng insulin tiết giống như người bình thường

+ Khi lượng glucose máu vượt ngưỡng 160 mg/dl đã bắt đầu có xu hướng giảm đáp ứng, còn khi glucose máu 200- 220 mg/dl (11,2- 12,2 mmol/l) thì đáp ứng “bị cùn đi rõ rệt” lúc này không chỉ giảm tiết insulin mà

cả C- peptid sau ăn cũng giảm xuống

+ Khi glucose máu tiếp tục tăng lượng insulin này không những không tăng mà còn giảm xuống từ từ [1]

1.2.3 Đánh giá kháng insulin và chức năng tế bào beta bằng mô hình HOMA

1.2.3.1 Cơ sở sinh lý của mô hình HOMA

Mô hình HOMA được sử dụng để đưa ra ước tính độ nhạy insulin và chức năng tế bào beta từ insulin huyết tương và nồng độ glucose trong máu lúc đói Mối quan hệ giữa glucose và insulin ở trạng thái cơ bản phản ánh sự cân bằng giữa lượng glucose trong gan và tiết insulin, được duy trì bởi vòng lặp thông tin phản hồi giữa gan và tế bào beta Các tiên đoán được sử dụng trong mô hình phát sinh từ dữ liệu thực nghiệm ở người và động vật Các đường cong đáp ứng tế bào beta (hình 1 A) ban đầu được xây dựng trên cơ sở của một tỷ lệ sản xuất cơ bản của 10 mU/phút (74 pmol/phút) ở mức độ glucose trong huyết tương của 4 mmol/l, vào không gian insulin là 13 I với thời gian bán huỷ trong huyết tương là 4 phút Nồng độ glucose trong gan

và sự hấp thu được mô hình hoá phụ thuộc vào nồng độ glucose huyết tương và insulin trong huyết tương (hình 1 B) Insulin được mô hình hoá để phân rã với thời gian bán hủy 3,8 phút với một thành phần chậm hơn, nồng

độ insulin kiểm soát sự hấp thu glucose trong chất béo và cơ (hình 1 C và D) Dòng chảy glucose cơ bản 0,8 mmol/phút được giả định để vào một

không gian của 17 I Ở người bình thường, 50% hấp thu glucose ở cơ sở là

hệ thần kinh, và đây là một quá trình phụ thuộc glucose (hình 1 E) Phần còn lại của sự hấp thu glucose của cơ bắp và chất béo là cả glucose và insulin phụ thuộc (hình 1 C và D)

Giảm chức năng tế bào beta được mô phỏng bằng cách thay đổi đáp ứng tế bào beta với nồng độ glucose trong huyết tương Độ nhạy của Insulin được mô phỏng bằng cách giảm tương ứng nồng độ insulin trong huyết tương

ở cả gan và ngoại biên Trong cả hai tình huống, doanh thu glucose trong mô hình vẫn không đổi Không có sự phân biệt giữa sự nhạy cảm với insulin ở gan và sự nhạy cảm với insulin ngoại vi [60]

Cơ sở sinh lý (F) vì chỉ phụ thuộc vào đường huyết, chất béo và cơ là phụ thuộc vào nồng độ glucose và insulin (C

và D)

Hình 1.1 Cơ sở sinh lý học cơ bản của mô hình HOMA

Vòng phản hồi giữa gan và tế bào beta là trung tâm của mô hình Nồng

độ glucose trong huyết tương ở trạng thái cơ bản được điều chỉnh bởi lượng glucose trong gan, phụ thuộc insulin (B) Nồng độ insulin phụ thuộc vào phản ứng tế bào beta với glucose (A) Insulin báo hiệu sự hấp thu glucose trong

chất béo và cơ (C và D) Xử lý glucose được mô hình hoá trong não (E) và

thận (F) vì chỉ phụ thuộc vào đường huyết, chất béo và cơ là phụ thuộc vào

nồng độ glucose và insulin (C và D ) [60]

1.2.3.2 Chỉ số HOMA (Homeostasis model assessement): Mô hình HOMA1

Năm 1985, Matthews DR và cộng sự đã đưa ra công thức tính chỉ số kháng insulin và chức năng tế bào beta nhờ sử dụng nồng độ glucose và insulin lúc đói gọi là mô hình HOMA1 [49], [60]

Mô hình HOMA1 xác định công thức tính chỉ số kháng insulin (IR)

như sau:

HOMA1-IR = (FI x G)/22,5

+ FI là nồng độ insulin máu lúc đói, đơn vị đo là µU/ml + G là glucose máu lúc đói, đơn vị tính là mmol/l

Điểm cắt giới hạn là tứ phân vị cao nhất của nhóm chứng

Chức năng tế bào beta (HOMA1- %B) được tính theo công thức:

QUICKI = 1/[log(FI) + log(G)]

+ FI là nồng độ insulin máu lúc đói, đơn vị đo là µU/ml + G là glucose máu lúc đói, đơn vị tính là mmol/l

Tổ chức y tế Thế giới quy định được coi là kháng insulin khi giá trị QUICKI nhỏ hơn giá trị tứ phân vị thấp nhất ở nhóm chứng khỏe mạnh

1.2.3.3 Mô hình HOMA2

Năm 1998 Levy JC và Matthews DR lập lên mô hình vi tính, để tính chỉ số HOMA dựa vào nồng độ insulin (hoặc C-peptid lúc đói) kết hợp với nồng độ glucose máu, phương pháp này được hoàn thiện cập nhật và đưa vào

sử dụng từ năm 2004 gọi là mô hình HOMA2 [49], [60]

Đây cũng là phương pháp nghiên cứu chức năng tế bào beta và độ nhạy cảm insulin dựa vào sự hằng định nội môi Từ những phương trình thực nghiệm lặp lại thu được đã được máy tính mô phỏng, tính toán dựa trên không gian ba chiều Mô hình này có tính toán đến tất cả các yếu tố như mất glucose qua thận nên có thể sử dụng với các đối tượng đường máu cao, sự sử dụng glucose ở não, sự biến thiên về kháng insulin ở gan và các mô Ngoài việc sử dụng nồng độ glucose, insulin, mô hình HOMA2 còn cho phép chúng ta sử dụng nồng độ insulin đặc hiệu hoặc C-peptid để tính toán Việc đưa vào sử dụng nồng độ insulin đặc hiệu hoặc C-peptid sẽ tránh được 3% -5% sai số do các xét nghiệm định lượng nồng độ insulin thông thường có phản ứng chéo với proinsulin như RIA (định lượng miễn dịch phóng xạ) hoặc sử dụng cả nồng độ insulin ngoại sinh đưa vào cơ thể trong quá trình điều trị có sử dụng insulin tái tổ hợp theo công nghệ gen

Phần mềm HOMA2 để tính toán các chỉ số hiện có trên trang web: http://www.dtu.ox.ac.uk/homacalculator/index.php với các cặp glucose và insulin trong đó glucose có thể đo với đơn vị mmol/l hoặc mg/dl, insulin tính bằng đơn vị pmol/l hoặc µUI/ml hoặc với cặp glucose - C-peptid, C-peptid tính bằng đơn vị nmol/l hoặc ng/ml Sau khi điền nồng độ của các biến, kết

quả sẽ trả lời đồng thời 3 chỉ số trong đó %B là chức năng tế bào beta , %S là

độ nhạy insulin và IR là chỉ số kháng insulin Như vậy với mô hình HOMA2

sẽ đồng thời xác định được 3 chỉ số kháng insulin (HOMA2-IR), chức năng tế bào beta (HOMA2-%B), độ nhạy insulin (HOMA2-%S) có thể tính thông qua

2 cặp nồng độ glucose - insulin hoặc glucose - C-peptid

http://www.dtu.ox.ac.uk

Hình 1.2 Phần mềm dùng để tính toán chỉ số HOMA2

Những giá trị đầu vào mà mô hình HOMA2 chấp nhận: Vì HOMA là một mô hình trạng thái ổn định nên chỉ sử dụng những giá trị thực tế lâm sàng của bệnh nhân ở trạng thái đói đó là:

- Glucose huyết tương từ 3,5 mmol/l – 22,5 mmol/l

- Insulin huyết tương từ 20 đến 400 pmol/l

- C-peptid huyết tương từ 0,2- 3,5 nmol/l

1.3 Kháng insulin và chức năng tế bào beta ở phụ nữ mang thai

1.3.1 Một số biến đổi liên quan đến kháng insulin ở thời kỳ mang thai

Thai kì được xem là một cơ địa ĐTĐ vì mang thai làm giảm nhạy cảm của mô với insulin, hay làm tăng liều insulin cần dùng ở đối tượng đã có ĐTĐ trước đó Những biến đổi của chuyển hóa glucose và tác dụng của insulin được phục hồi nhanh chóng trong giai đoạn hậu sản Nghiên cứu sử dụng kỹ thuật kẹp glucose (theo dõi thay đổi nồng độ insulin máu trong khi glucose máu được giữ không đổi) nhận thấy đáp ứng của mô với insulin giảm gần 80% trong thai kì

bình thường [24], [51] Hiện tượng kháng insulin là do nhau thai tiết ra các hormon như lactogen, estrogen, progesterone…là các hormon vừa kích thích tiết insulin lại vừa có tác dụng đối kháng insulin Ryan và cộng sự là những người đầu tiên báo cáo sự khác nhau giữa thai phụ bình thường và thai phụ ĐTĐTK về tình trạng nhạy cảm với insulin Sau đó các nghiên cứu khác cũng chỉ ra rằng ở các thai phụ ĐTĐTK thì sự nhạy cảm với insulin thấp hơn so với các thai phụ bình thường ngay từ tuần thứ 12-14 của thai kỳ [36] Nghiên cứu thực nghiệm trên động vật cho thấy có sự giảm 40% sử dụng glucose qua trung gian insulin của các tế bào cơ trơn, cơ tim và các tế bào mỡ của thỏ và chuột mang thai có rối loạn glucose máu [27], [63]

Trong thời gian mang thai, nhau thai sản suất ra các hormon, đặc biệt là hPL (human placental lactogen), các hormon này gắn với receptor tiếp nhận insulin và làm giảm sự phosphoryl hóa của IRS-1[52], [58] Tất cả phụ nữ mang thai đều thấy hiện tượng giảm IRS-1 so với nhóm chứng Giảm IRS-1 song hành cùng với giảm tác động của insulin dẫn tới giảm các bước tiếp theo trong hệ thống truyền tín hiệu insulin làm cho GLUT4 giảm chuyển động tới

bề mặt tế bào, do vậy glucose không vận chuyển được vào trong tế bào Ngoài

ra còn do một số các yếu tố khác nữa như yếu tố hoại tử tổ chức TNF-α, yếu

tố có khả năng làm tổn thương chức năng của IRS-1

Sản xuất các hormon có khuynh hướng tăng trong thời gian mang thai

và phần lớn các hormon này đều góp phần kháng insulin và gây rối loạn chức năng tế bào beta của tụy Nửa đầu của thai kì có sự tăng nhạy cảm với insulin tạo điều kiện cho sự tích trữ mỡ của cơ thể mẹ, sự tích mỡ đạt mức tối đa vào giữa thời kì mang thai Vào nửa sau của thai kì có hiện tượng kháng insulin, đồng thời nhu cầu insulin của các thai phụ cũng tăng khi thai càng phát triển gây thiếu hụt insulin tương đối Sự kết hợp của hai yếu tố làm thai phụ có xu hướng dẫn tới ĐTĐ ở nửa sau của thai kì Nồng độ progesterone, estrogen, HPL, do nhau thai tiết ra tăng song song với đường cong phát triển thai Nồng

độ các hormon nhau thai tăng dần theo trọng lượng nhau thai sẽ làm tăng bài

tiết của đảo tụy, giảm đáp ứng với insulin và tăng tạo ceton ĐTĐTK thường xuất hiện vào khoảng tuần thứ 24 của thai kì, khi mà nhau thai sản xuất một lượng đủ lớn các hormon gây kháng insulin [32]

http://www.medscape.com

Hình 1.3 Sự bài tiết các hormon trong thời gian mang thai

1.3.2 Vai trò của một số hormon đối với kháng insulin và chức năng tế bào beta ở thời kì mang thai

Vai trò của estrogen và progesterone với sự kháng insulin

Estrogen có thể làm tăng đáp ứng của cơ đối với tác dụng của insulin trong khi progesteron thì lại là chất đối kháng nhẹ tác dụng của insulin, làm giảm sự nhạy cảm của mô với insulin, vì vậy hai hormon này có thể trung hòa tác dụng của nhau [26], [32], [50], [52]

Vai trò của cortisol với sự kháng insulin

Nồng độ cortisol tăng khi mang thai, vào giai đoạn cuối của thai kì, nồng

độ cortisol tăng gấp 3 lần ở người không mang thai [32][45] Rizza và cộng sự

sử dụng kỹ thuật kẹp glucose trong nghiên cứu ở những người được truyền liều cao cortisol, các tác giả nhận thấy có sự tăng sản xuất glucose ở gan và giảm nhạy cảm với insulin Tại các tế bào cơ (nơi có tăng glucocorticoid nhiều) thấy

có hiện tượng giảm phosphoryl hóa tyrosine của các thụ thể insulin [63] Qua đó thấy rằng sự kháng insulin gây ra bởi glucocorticoid có cơ chế hậu receptor

Vai trò của prolactin với sự kháng insulin

Trong thời gian mang thai, nồng độ prolactin tăng cao gấp 7 - 10 lần [40] Skouby thăm dò mối liên quan giữa nồng độ prolactin và tình trạng dung nạp glucose ở thai phụ bình thường và thai phụ ĐTĐTK bằng cách tiến hành làm nghiệm pháp dung nạp glucose vào nửa sau của thai kì và sau đẻ Kết quả nghiên cứu cho thấy rằng: Vào nửa sau của giai đoạn mang thai, nồng độ glucose máu lúc đói của thai phụ ĐTĐTK cao hơn một cách có ý nghĩa so với nhóm chứng, còn sau khi uống đường thì đáp ứng tiết insulin ở nhóm ĐTĐTK lại giảm hơn một cách có ý nghĩa so với nhóm chứng Sự khác nhau về chuyển hóa glucose ở 2 nhóm càng rõ rệt hơn ở giai đoạn ngay sau đẻ Trong khi đó nồng độ prolactin ở cùng thời điểm của 2 nhóm hoàn toàn không có sự khác nhau Nồng độ prolactin cũng không bị rối loạn trong thời gian làm nghiệm pháp dung nạp glucose Tác giả đi đến kết luận rằng không có mối liên quan giữa tình trạng dung nạp glucose và nồng độ prolactin Như vậy prolactin không giữ vai trò quan trọng trong cơ chế bệnh sinh ĐTĐTK

Vai trò của lactogen (HPL: human placental lactogen) với sự kháng insulin

Nồng độ HPL vào thời điểm cuối của thai kỳ gấp 1000 lần nồng độ của

GH (growth hormon) Ngoài tác dụng đồng hóa protein và ly giải mỡ, HPL còn có tác dụng lên tuyến vú và hoàng thể Dùng một liều HPL duy nhất có thể gây tình trạng rối loạn dung nạp glucose nhẹ từ 5-12 giờ Nồng độ HPL bắt đầu tăng vào 3 tháng giữa của thai kỳ, gây giảm sự phosphoryl hóa của các thụ thể IRS-1 tại các receptor tiếp nhận insulin và gây kháng insulin [47]

Human Placental Growth Hormone (hPGH)

hPGH (hormon tăng trưởng có nguồn gốc rau thai) kích thích tổng hợp yếu tố tăng trưởng giống insulin (IGF - 1) hPGH và IGF- 1 kích thích tân tạo glucose, ly giải mỡ, hPGH làm giảm số lượng thụ thể insulin, gây kháng insulin

1.4 Một số nghiên cứu trong và ngoài nước về kháng insulin và chức năng tế bào beta ở phụ nữ mang thai

1.4.1 Nghiên cứu trong nước

Tại Việt Nam đã có nhiều nghiên cứu về ĐTĐTK: Nguyễn Khoa Diệu Vân năm 2012,Vũ Hiền Trinh năm 2013, Nguyễn Mai Phương năm 2015 những nghiên cứu này đều nghiên cứu về tỉ lệ mắc ĐTĐTK, yếu tố nguy cơ, hay đặc điểm lâm sàng và cận lâm sàng của ĐTĐTK Nhưng những nghiên cứu về tình trạng kháng insulin và chức năng tế bào beta ở phụ nữ ĐTĐTK còn rất hạn chế Chúng tôi mới chỉ tham khảo được nghiên cứu của Nguyễn Giang Nam (2015) [5] khi tiến hành nghiên cứu mô tả cắt ngang trên 83 PNCT, 37 phụ nữ bình thường thấy chỉ số HOMA- Beta trung bình ở PNCT

là 169,88 ± 61,18 cao hơn có ý nghĩa thống kê so với nhóm chứng 122,66 ± 37,19 (p < 0,001) Tỷ lệ tăng chức năng tế bào beta 30,1% cao hơn có ý nghĩa thống kê so với nhóm chứng 2,7% (p < 0,01) Chỉ số HOMA-IR trung bình là 2,10 ± 1,35 cao hơn có ý nghĩa thống kê so với nhóm chứng 1,39 ± 0,58 (p < 0,01), tỷ lệ kháng insulin là 21,7% cao hơn so với nhóm chứng 2,7% (p < 0,01) Vì vậy việc nghiên cứu tình trạng kháng insulin và chức năng tế bào ở thai phụ có ĐTĐTK trong nước là vấn đề cần được quan tâm thực hiện nhằm nâng cao chất lượng tầm soát cũng như điều trị tích cực thai phụ có ĐTĐTK

1.4.2 Nghiên cứu nước ngoài

Nghiên cứu mô tả cắt ngang của Sea Jeong Yang và cộng sự (2013) [55] về tình trạng tiết insulin và kháng insulin ở thai phụ tại Hàn Quốc trên

1163 thai phụ, trong đó, có 588 thai phụ có dung nạp đường bình thường, 294 thai phụ có rối loạn dung nạp đường và 281 có ĐTĐTK kết quả nghiên cứu cho thấy chỉ số HOMA-IR ở nhóm thai phụ bình thường là 2,0 (1,5 - 2,6), nhóm thai phụ có rối loạn dung nạp glucose là 2,3 (1,8 - 3,0), nhóm ĐTĐTK

là 2,3 (1,7 - 2,9), sự khác biệt có ý nghĩa thống kê (p < 0,001) Chỉ số

HOMA-beta ở nhóm thai phụ bình thường là 257,1 (196,4 - 349,2), nhóm thai phụ có rối loạn dung nạp glucose là 212,7 (155,2 - 285,8), nhóm ĐTĐTK là 165,4 (128,6 - 225,0), sự khác biệt có ý nghĩa thống kê (p < 0,001)

Nghiên cứu của Wang Q, Huang R, và cộng sự (2013) [59] trên 65 BN

có ĐTĐTK và 83 thai phụ bình thường tại Trung Quốc kết quả nghiên cứu cho thấy: Cả nồng độ insulin và proinsulin của thai phụ và thai nhi và HOMA-IR ở nhóm ĐTĐTK cao hơn so với nhóm chứng (thai phụ: Nồng độ insulin 24,8 so với 15,4 μU/mL, p = 0,004, nồng độ proinsulin 23,3 so với 16,2 pmol/L, p = 0,005, và HOMA-IR, 5,5 so với 3,5, p = 0,041, tương ứng; thai nhi: Nồng độ insulin 15,1 so với 7,9 μU/mL, p < 0,001, nồng độ proinsulin 25,8 so với 15,1 pmol/L, p = 0,015, và HOMA-IR 2,8 so với 1,4, p

= 0,017, tương ứng) Thai nhi chỉ số HOMA-IR (không gồm HOMA-B) có tương quan có ý nghĩa thống kê với chỉ số HOMA-IR của mẹ bị ĐTĐTK (r = 0,307, p = 0,019) Kháng insulin của thai cao hơn ở phụ nữ mang thai có ĐTĐ

so với nhóm chứng và tương quan với kháng insulin của mẹ

Nghiên cứu của Alina Sokup (2013) [57] trên 1254 thai phụ da trắng có ĐTĐTK tại Ba Lan, nhằm đánh giá sự bài tiết insulin, tình trạng kháng insulin

và chức năng tế bào beta trong điều trị ĐTĐTK kết quả nghiên cứu cho thấy: Chỉ số HOMA-IR của tất cả các đối tượng nằm trong khoảng 0,34 - 20,39 Chỉ số BMI, glucose máu khi đói, insulin khi đói, liều insulin hàng ngày tăng lên cùng với tăng tứ phân vị (HOMA-IR > 1,29) Có sự giảm chỉ số HOMA-B trong tứ phân vị thứ 3 (1,92 - 2,89) so với tứ phân vị thứ nhất (0,34 - 1,29) Điều trị insulin có liên quan đến HOMA-IR, glucose máu khi đói, tuổi, BMI Liều insulin tối đa có liên quan tới HOMA-IR sau khi được điều chỉnh tiền sử gia đình có ĐTĐ và glucose máu 2h sau ăn Sự kháng insulin được đánh giá bằng chỉ số HOMA lúc chẩn đoán có liên quan độ nhạy và cơ chế bệnh sinh phức tạp của ĐTĐTK Nếu HOMA-IR > 1,29 có vai trò chủ yếu của kháng

insulin, khi đó cần điều trị để tăng nhạy cảm với insulin tại mô Nếu

HOMA-IR từ 1,29 đến 2,89 có sự giảm bài tiết insulin, khi đó cần sử dụng liệu pháp insulin trong điều trị Nếu HOMA-IR > 2,89 điều này chỉ ra rằng thiếu sự bù đắp cho sự kháng insulin, khi đó cần điều trị tăng cường nhạy cảm insulin tại

mô kết hợp với liệu pháp insulin

Tiange Wang MD (2013), [58] prolactin là một yếu tố chính kích thích đáp ứng của tế bào beta trong thời kỳ thai nghén và bảo vệ phụ nữ sau sinh chống lại ĐTĐTK Nồng độ cao prolactin trong máu có liên quan có ý nghĩa thống kê với sự giảm thấp tỷ lệ ĐTĐ và sự giảm glucose máu

Dongyu Wang (2013) [33] nghiên cứu nồng độ các yếu tố tăng trưởng của tế bào sợi FGF 19 và FGF 21 trên 30 bệnh nhân ĐTĐTK và 60 thai phụ bình thường nhận thấy: nồng độ lưu hành của FGF 19 giảm có ý nghĩa thống kê

ở thai phụ có ĐTĐTK so với thai phụ bình thường, trong khi đó, nồng độ lưu hành của FGF 21 tăng ở BN ĐTĐTK Nồng độ FGF 19 độc lập, có mối tương quan nghịch với kháng insulin và có mối liên quan rõ với nồng độ adiponectin trong cả 2 nhóm Trái lại, nồng độ FGF 21 độc lập, có mối tương quan thuận với kháng insulin, nồng độ triglycerid và có mối liên quan nghịch với nồng độ adiponectin Như vậy nồng độ của cả FGF 19 và FGF 21 có mối liên quan mạnh

mẽ với tình trạng kháng insulin và nồng độ adiponectin Sự khác nhau giữa nồng

độ FGF 19 và FGF 21 đã gợi ý rằng: Sự giảm nồng độ FGF 19 có thể đã tham gia vào cơ chế bệnh sinh của ĐTĐTK Trong khi đó, sự tăng nồng độ FGF 21 huyết thanh có thể là một sự phản ứng bù trừ của tình trạng này

CHƯƠNG 2 ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU

2.1 Đối tượng nghiên cứu

Đối tượng nghiên cứu gồm 140 phụ nữ mang thai 3 tháng giữa hoặc 3 tháng cuối và 32 phụ nữ không mang thai tình nguyện tham gia nghiên cứu chia làm 3 nhóm:

+ Nhóm ĐTĐTK: Gồm 100 phụ nữ mang thai được chẩn đoán ĐTĐTK + Nhóm MTBT: Gồm 40 phụ nữ phụ nữ mang thai không bị ĐTĐTK tương đồng về tuổi mẹ và tuổi thai với nhóm ĐTĐTK

+ Nhóm PNBT: Gồm 32 phụ nữ không mang thai tương đồng về tuổi với nhóm ĐTĐTK

2.1.1 Tiêu chuẩn lựa chọn và tiêu chuẩn loại trừ của nhóm đái tháo đường thai kì

2.1.1.1 Tiêu chuẩn lựa chọn

Những phụ nữ mang thai thuộc mọi lứa tuổi, mọi lần mang thai đến

khám và được chẩn đoán ĐTĐTK tại bệnh viện Nội tiết Trung ương

2.1.1.2 Tiêu chuẩn loại trừ

- Đã điều trị ĐTĐ týp 1, ĐTĐ týp 2, ĐTĐ có nguyên nhân như: Viêm tụy mạn tính, sỏi tụy, dùng thuốc corticoid, u tuyến yên…

- Phụ nữ có thai 3 tháng đầu

- Đang có nhiễm độc thai nghén nặng: Phù, tăng huyết áp, protein niệu

- Có thai do các biện pháp can thiệp vô sinh: Thụ tinh trong ống nghiệm

- Sử dụng các thuốc nội tiết tố sinh dục nữ trong thời kỳ mang thai

- Đang có triệu chứng của dọa xảy thai

- Có các bệnh phối hợp: Basedow, u tuyến yên, lupus ban đỏ hệ thống, suy thận, suy tim, viêm gan, nhiễm trùng, thiếu máu nặng…

- Không hợp tác, không thu thập đủ chỉ tiêu nghiên cứu