Xây dựng quy trình công nghệ tổng hợp bcarotene

Xây dựng quy trình công nghệ tỏng hợp Bcarotene. Phần 1: Tổng quan +Tên, tính chất lý, hóa, tác dụng dược lý của βcarotene +Các phương pháp tổng hợp βcarotene Phần 2: Quy trình công nghệ sản xuất βcarotene Kết luận Tài liệu tham khảo

MỤC LỤC

Beta-carotene là một phần của họ carotenoids và là một chất chống oxy hóa có nguồngốc từ các nguồn tự nhiên và tổng hợp Beta-carotenelà tiền chất của vitamin A, nguồncung cấp vitamin A tự nhiên, dồi dào cho cơ thể.Beta-caroten là một trong những chấtdinh dưỡng chống oxy hóa mạnh nhất,giảm nguy cơ lão hóaduy trì sức khỏe tim mạch,giảm phát triển đục thủy tinh thể

Vì những ý nghĩa thiết thực này mà vấn đề nghiên cứu sản xuất Beta-carotene quy môcông nghiệp rất được quan tâm Quy mô thị trường beta-carotene toàn cầu là 432,2 triệuUSD vào năm 2015 Ngành công nghiệp này được dự đoán sẽ chứng kiến sự tăng trưởngđáng kể trong tám năm tới Sự gia tăng đáng kể mức tiêu thụ beta-carotene trong thựcphẩm và đồ uống, thực phẩm bổ sung, chăm sóc cá nhân và mỹ phẩm, các ngành thức ănchăn nuôi như vậy được kỳ vọng sẽ có tác động tích cực đến sự tăng trưởng chung.Trong tiểu luận với đề tài:“Xây dựng quy trình công nghệ tổng hợp β-carotene” chúng

em tìm hiểu tính chất lý, hóa, tác dụng dược lý của β-carotene; các phương pháp tổnghợp β-carotene với 3 phương pháp và đặc biệt là xây dựng quy trình công nghệ sản xuấtβ-carotene

Trong qua trình làm tiểu luận, nhờ sự hướng dẫn, chỉ bảo tận tình của cô Nguyễn ThỵThùy Mỵ, chúng em đã học được những bài học bổ ích, lý thú Chúng em xin chân thànhcảm ơn!

1,3,3-trimethyl-2-[(1E,3E,5E,7E,9E,11E,13E,15E,17E)-3,7,12,16-• Tên thông thường: Beta-carotene; 7235-40-7; Provitamin A

- Màu sắc : là tinh thể rắn màu đỏ hoặc đỏ nâu

- Tính tan : tan được trong chất béo, trong aceton, dầu thực vật, không tan được trongetanol, glycerol, propylen glycol, tan ít trong dung môi hữu cơ sôi như ete (0.05%),benzene(0.2%), cacbon disulfit (1%), methylen clorid(0.5%); độ tan trong dầu ăn là0.08% ở nhiệt độ phòng, 0.2% ở 60 ̊C and 0.8% ở 100 ̊ C

1.1.3 Tính chất hóa học[3,4]

- Nhạy cảm với oxi và ánh sáng Trong phân tử có chứa nhiều nối đôi liên hợp tạo nênnhững nhóm mang màu của chúng Màu của chúng phụ thuộc vào những nhóm mangmàu này

- Dễ bị oxi hóa trong không khí, cần bào quản trong khí trơ Khi bị oxi hóa làm thayđổi màu sắc

- Hydro hóa

- Cộng hợp Halogen hoặc cộng hợp Oxi để xác định các nối đôi

- Oxi hóa các axit cromic để các nhóm metyl mạch nhánh thành các nhóm carboxyl

- Ozon giải hoặc oxi hóa với kalipermanganat để xác định cấu trúc nối đôi

- β-carotenee có thể chuyển hóa thành vitamin A (retinol)

• Có thể tóm tắt chuyển hoá vitamin A như sau:

1.1.4 Tác dụng dược lý

• Chất tiền vitamin A

Beta-carotene tạo màu vàng, cam và hơi pha đỏ cho trái cây và rau quả, luôn đóngmột vai trò quan trọng trong sức khoẻ vì nó trở thành vitamin A trong cơ thể Nhưngtrong những năm gần đây, các nhà nghiên cứu đã phát hiện ra rằng beta-caroten khôngchỉ có chức năng như là tiền thân của vitamin A mà còn tự hoạt động để duy trì sứckhoẻ Không giống như vitamin A, chất chống oxy hoá hạn chế, beta-caroten là mộttrong những chất dinh dưỡng chống oxy hóa mạnh nhất Như vậy, nó có thể giúp bảo

vệ chống lại sự phát triển của ung thư Beta-carotene là một tiền chất vitamin, đượcchuyển đổi đến vitamin A khi cơ thể cần đến Bởi vì độ tan của lipid, nó được vậnchuyển đến các mô ngoại vi thông qua các lipoprotein tuần hoàn [6]

• Giảm nguy cơ lão hóa

β-carotene đã được sử dụng để giảm nguy cơ mắc phải chứng liên quan đếnthoáihoá ở tuổi già; nhạy cảm với nguy cơ ung thư vú ở phụ nữ tiền mãn kinh Ngoài khảnăng ảnh hưởng đến nguy cơ bệnh ung thư, beta-caroten đã được xem xét để sử dụngtrong quản lý tim dựa trên khả năng thu nhặt gốc tự do của nó, với lưu ý cảnh báo rằng

nó có thể cũng hoạt động như một chất chống oxy hoá gây tổn thương mô - phụ thuộcvào môi trường sinh lý [6]

Trong những năm 1970, các nhà nghiên cứu phát hiện ra rằng beta-carotene có thểbảo vệ da khỏi các tác hại của protoporphyria erythropoietic, một bệnh di truyền, trong

đó da trở nên đỏ và sưng lên khi tiếp xúc với ánh sáng mặt trời [10] Beta caroten làmmất những nguyên tử oxy tự do đang dư thừa điện tử trong da Đây là những nguyên tửđược hình thành ở da khi da bị phá huỷ bởi tia cực tím Nó làm da bị lão hoá, nhănnhúm, thô ráp, xù xì, không khoẻ mạnh Beta carotene làm mất những tác hại này do

nó làm mất những gốc điện tử tự do

• Hỗ trợ hệ miễn dịch [5]

Một số khía cạnh của miễn dịch tế bào có thể được tăng cường bằng carotene Các loại carotenoid khác không trở thành vitamin A trong cơ thể dường như

beta-có những tác dụng beta-có lợi như nhau:

+ Với người lớn khỏe mạnh: beta-carotene tăng cường hệ thống miễn dịch độc lậpvới chức năng pro-vitamin A Kết quả này hỗ trợ vai trò của việc kích thích miễn dịchnhư một cơ chế hoạt động tiềm năng của beta-carotene với tiềm năng ngăn ngừa ung

+ Với người lớn bệnh kinh niên: sự gia tăng đáng kể tỷ lệ phần trăm các tế bào giếtngười tự nhiên ở những bệnh nhân được bổ sung cùng với sự gia tăng số lượng tế bàoT-helper nhỏ hơn Bệnh nhân có "sự gia tăng khiêm tốn" trong phần trăm tế bào cókháng nguyên, chuyển và liên kết với thụ thể.

Một nghiên cứu năm 1988 của Adrianne Bendich phát hiện ra rằng beta-caroteneđóng vai trò tăng cường miễn dịch Một lần nữa, cả beta-carotene và các carotenoidkhác đều có lợi, chỉ ra rằng chúng hoạt động độc lập hơn là thông qua vitamin A

• Chống oxy hóa

Ngoài chức năng provitamin của nó, beta-carotene cũng có chức năng như một chấtchống oxy hoá Oxy đơn tự do có thể tạo ra các gốc tự do bằng cách dỡ năng lượngthừa vào các phân tử khác Các gốc tự do làm hư hỏng màng tế bào nghiêm trọng, nólàm tổn thương các bào quan, nó liên quan chặt chẽ với quá trình lão hoá, xuống cấpcủa nhan sắc, tuổi trẻ, nó còn là nguyên nhân gây ra nhiều căn bệnh chưa có lời giảichính thức như ung thư Theo Passwater, beta-carotene có thể đưa oxy đơn tự do rakhỏi tế bào trước khi nó có thể gây ra ung thư da và ung thư phổi Beta-carotene có thểlàm mất oxy mà không bị hư hỏng và do đó có thể được sử dụng nhiều lần Nănglượng có nguồn gốc từ phân tử ôxy đơn có thể được chuyển sang betacaroten và cuốicùng tan ra dưới dạng nhiệt, phục hồi oxy đến hình dạng ổn định của nó Trong quátrình này phân tử beta-carotene không bị hư hỏng và do đó vô hiệu hóa nhiều phân tửoxy đơn tự do [5]

• Duy trì sức khỏe tim mạch

Chất dinh dưỡng này cũng đóng một vai trò trong việc duy trì sức khoẻ timmạch Đây là cách beta-carotene ảnh hưởng đến chức năng của tim Beta-carotene cóthể cung cấp một số bảo vệ chống lại các tổn thương oxy hoá liên quan đến lipoproteinmật độ thấp, vận chuyển cholesterol qua các động mạch và đóng góp vào các mạchmáu bị chặn.Trong một nghiên cứu trên động vật về nhồi máu cơ tim, beta-carotene cóthể làm giảm kích thước vết sẹo sau thủ thuật 34% Tuy nhiên, beta-carotene đã không

ức chế các ảnh hưởng của các enzyme chống oxy hóa cơ tim, do đó tăng cường tínhchất của nó [6]

Giống như các chất dinh dưỡng chống oxy hoá khác, mức độ beta-carotene trongmáu có thể liên quan đến tỷ lệ đục thủy tinh thể Trong một nghiên cứu của PaulJacques và những người khác, những người có mức carotene huyết thanh thấp đã cóhơn 5,5 lần nguy cơ mắc đục thủy tinh thể như nhóm có nồng độ cao [5].

• Giảm loét dạ dày

Dường như hoạt động gốc tự do thậm chí có thể đóng một vai trò trong việc làm loét

dạ dày Trong một nghiên cứu trên động vật, beta-caroten làm giảm cả số lượng vàmức độ nghiêm trọng của loét dạ dày chỉ trong 30 phút sau khi tiêm vào cơ thể Bằngcách đo nồng độ hoạt động của các enzyme chống oxy hoá, các nhà nghiên cứu kếtluận rằng vết loét dạ dày sản sinh ra các gốc tự do và các tính chất "Scavenger" củabeta-carotene đã có liên quan đến các hiệu ứng bảo vệ cytomrot

• Chống oxy hoá giúp giảm rủi ro mắc ung thư

Rõ ràng, các gốc tự do và các chất chuyển hóa oxy khác có thể làm hư DNA, gây racác đột biến tế bào dẫn đến ung thư Beta-carotene có thể ngăn ngừa thiệt hại này bằngcách bẫy và khử hoạt tính các gốc tự do.Chất beta-carotene hỗ trợ hệ miễn dịch trongviệc ngăn ngừa ung thư [8]

Bổ sung cho hoạt động chống oxy hoá của vitamin E.Với beta-carotene hoạt động tốt ởnồng độ oxy thấp và vitamin E đạt được độ oxy hóa cao hơn Thậm chí có thể có tácdụng hiệp đồng giữa beta-carotene và vitamin A (võng mạc) Trong một nghiên cứu,những phụ nữ bị đau vú tiền kinh trầm trọng đã được điều trị bằng cả hai chất dinhdưỡng trong sáu tháng Họ cho thấy giảm đau rõ rệt và trong một số trường hợp có khảnăng phục hồi [5]

Một số loại bệnh ung thư như ung thư phổi, ung thư dạ dày sẽ không giảm đượcnhiều nguy cơ nếu trong chế độ ăn bị thiếu hụt hàm lượng beta caroten Đó là vì betacaroten làm giảm tổng hợp các dấu ấn ung thư trong chu trình phát triển của các loạiung thư này

1.1.5 Tiêu chuẩn dược điển

1.1.5.1 Tiêu chuẩn dược điển Việt Nam [9]

 Gấc (Áo hạt) Arillus Momordicae cochinchinensis

Áo hạt lấy từ hạt quả chín đem phơi hoặc sấy khô của cây GấcMomordica

cochinchinensis (Lour.) Sprenf, hoj Bis (Curcurbitaceae).

- Mô tả:Dược liệu là những màng dày khoảng 1mm, dài 2 cm đến 3 cm, rộng 2

cm đến 2,5 cm, màu đỏ cam, bề mặt nhăn nheo Thể chất khô giòn, dễ gãy vụn,mùi hang nhẹ, vị nhạt

- Bột: Bột màu đỏ cam, soi kính hiển vi thấy: Mảnh mô mềm gồm các tế bảo hình

đa giác, kích thước tương đối đều, thành hơi dày, xếp sít nhau, đều đặn Nhiềuhạt dầu tròn nhỏ màu cam Rải tác có các khối chất màu nâu đen

- Định tính: Phương pháp sắc ký lớp mỏng (Phụ lục 5.4)

+ Bản mỏng: Silicagel G

+ Dung môi khai triển: Cyclohexan- Ether ethylic (4:1)

+ Dung dịch thử: Lấy 1 g bột thô dược liệu, thêm 10 ml ete dầu hỏa ( 40 C đến 60C) (TT), ngâm trong 1 giờ, lọc Cô đến cắn.Hòa cắn trong q ml ether dầu hỏa (40 Cđến 60 C) (TT) làm dung dịch chấm sắc ký

+ Dung dịch đối chiếu: Dung dịch B-caroten nồng độ 0,1 mg/ml trong ether dầu hỏa

- Độ ẩm: Không quá 10,0 % (Phụ lục 12.13) Dùng khoảng 10g dược liệu

- Tạp chất: Không quá 1,0 % (Phụ lục 12.11)

- Tỷ lệ vụn nát: Qua rây có kích thước mắt rây 4mm: Không quá 5,0 % (Phụ lục12.12)

- Tro toàn phần: Không quá 10,0% (Phụ lục 9.8)

- Chất chiết được trong dược liệu: Cân chính xác 10g bột dược liệu vào một bìnhnón nút mài dung tích 250 ml Thêm 10ml ether dầu hỏa (40 C đến 60 C), đunhồi lưu trên cách thủy ấm trong 30 phút Để lắng, gạn lấy dịch chiết Chiết nhưtrên 2 lần nữa, mỗi lần với 50 ml ether dầu hỏa (40 C đến 60 C) Lọc dịch chiết

và tập trung các dịch lọc vào một chén đã cân bì, cô dịch lọc trên cách thủy khihết ether dầu hỏa Để nguội trong bình hút ẩm Cân và tính kết quả

- Hàm lượng cắn dầu không được dưới 8,0 % tính theo dược liệu khô kiệt

- Bảo quản: Để nơi khô, mát

- Tính vị qui kinh: Cam, bình vào kinh can, tỳ, vị

- Công năng chủ trị: Bổ tỳ, thanh can sang mắt Dùng cho trẻ con chậm lớn, phụ

nữ mang thai, cho con bú, bệnh khô mắt, quáng gà

- Cách dung, liều lượng: Dạng dầu

- Người lớn 10 đến 20 giọt / ngày (2 lần/ ngày)

- Trẻ em: 5 đến 10 giọt/ ngày

1.1.5.2 Tiêu chuẩn dược điển Mỹ [10]

- Beta Carotene chứa không ít hơn 96,0 % và không nhiều hơn 101,0 % của C40H

- Phạm vi nóng chảy 741: giữa 176 ̊ C và 182 ̊ C, có sự phân hủy

- Kim loại nặng, Phương pháp II 231: 0,001%

- Kiểm tra (Lưu ý- Thực hiện thủ tục này ở ánh sáng dịu, sử dụng thủy tinhactinic thấp)

- Chuẩn bị mẫu A- Chuyển khoảng 50 mg Beta Carotene, cân chính xác, vàobình định mức 100 ml, hòa tan trong 10 mL dung dịch không có axit, pha loãngvới cyclohexane với thể tích và trộn Lắc 5 mL dung dịch này vào bình địnhmức 100 ml, pha loãng với cyclohexane với thể tích và trộn

- Chuẩn bị mẫu thử B – Nhỏ mẫu 5 mL dung dịch chuẩn A vào bình định mức 50

ml, pha loãng với cyclohexane với thể tích và trộn

- Thủ tục: Xác định độ hấp thụ của phương pháp B, ở bước sóng cực đại hấp thụ

ở khoảng 455 nm, với một quang phổ kế thích hợp, sử dụng xyclohexan làmtrống Tính số lượng, tính theo mg, của C40H56 trong phần Beta-carotene theocông thức:

- M=20,000 A X / 250 (mg)

- Trong đó: A, X là độ hấp thụ của Chuẩn bị khảo nghiệm B; 250 là sự hấp thụcủa beta carotene tinh khiết

1.1.6 Ứng dụng

- Bộtβ -carotene sửdụng trong lĩnhvực dược phẩm

- Bột β -carotene

có thể được sửdụng trong lĩnhvực thực phẩm vànước giải khátnhư một chất màuquan trọng, phụgia thực phẩmdinh dưỡng vànguyên liệu thô

- Bộtβ -carotene sửdụng trong lĩnhvực thẩm mỹ

- Bột β -carotene sửdụng trong lĩnhvực thức ăn chănnuôi

1.1.7 Các loại phổ

- Phổ UV-VIS: 2peak ở bước sóng

450 và 477 nm[11]

C-H của nhóm metyl: 1461.78 cm-1

- Phổ khối [12]:

- Phổ 1H-NMR:

- Phổ13C-NMR:

1.1.8 Giá thành

Thuốc SONA BETA CAROTENE

60S Puritan's Pride Beta-Carotene25,000 IU-100

Softgels

Good’N Natural Beta Carotene

1.2 Các phương pháp tổng hợp β-carotene

1.2.1. Phương pháp Roche [13]

 Tổng hợp β-carotene bởi Rochester (1958)

Quá trình tổng hợp bao gồm phản ứng retrovitamin A halide với một phosphine bậc

ba để tạo thành một retrovitamin A triaryl phosphonium halide, chuyển đổiretrovitamin A triaryl phosphonium halide thành một chất phosphor-ylide bậc ba cócấu trúc carbon vitamin A với một bazơ mạnh, và phản ứng với phosphorylide bậc bavới aldehyde vitamin A để tạo thành 6-carotene

- Retrovitamin Ahalide được sửdụng trong quátrình hiện tại đãcông thức cấu trúcsau:

được mô tả bởi Beutei et al., J Am Chem Soc 77, 5166 (1956)

Việc chuẩn bị retrovitamin A bromua, ví dụ, bằng một quy trình như vậy có thểđược biểu diễn bằng các loạt phương trình sau:

Sơ đồ 1 Quá trình chuẩn bị retrovitamin A bromua

Theo quá trình của sáng chế, retrovitamin A halogenua được phản ứng với một triarylphosphine để tạo thành một retrovitamin A muối triaryl phosphonium halide.Phosphine triaryl được chọn là triphenyl phosphine, mặc dù các triaryl phosphineskhác có chứa các nhóm thế, ví dụ như các nhóm alkyl trong vòng thơm, cũng có thểđược sử dụng Sự hình thành muối phosphonium thông thường, retrovitamin Atriphenyl phosphonium bromide được minh họa bằng phương trình sau:

Retrovitamin A halide phản ứng với các triaryl phosphire trong điều kiện khan hiếm

tiện ở nhiệt độ phòng, với nhiệt độ khoảng 15-35oC được sử dụng rộng rãi hơn Dotriaryl phosphine ít tốn kém hơn retrovitamin A halide, nên sử dụng một lượngstoichiometric vượt triary phosphine, một mol của mỗi chất phản ứng phản ứng tạothành retrovitamin A triaryl phosphonium halide Phản ứng này được thực hiện chođến khi retrovitamin A halide được chuyển thành phos phonium halide bậc ba, thờigian phản ứng thay đổi theo các biến phản ứng như bản chất của dung môi, các chấtphản ứng và nhiệt độ phản ứng, và với thời gian phản ứng điển hình từ 12 giờ đến 3hoặc thậm chí 5 ngày Trong quá trình này, retrovitamin A triaryl phosphonium halideđược xử lý với một bazơ mạnh và kết quả phản ứng phản ứng với aldehyde vitamin A

để tạo thành β-carotene 1 Các bazơ điển hình có thể được sử dụng trong phản ứng này

bao gồm lithium butyl, lithium phenyl, natri triphenyl, natri axitylit, natri ethylat, kalihydroxyd clo và các chất tương tự Các phương trình sau đây minh họa sự chuyển đổicủa retrovitamin.Một phosphonium halide bậc ba vớiBeta-carotene

Sơ đồ 2 Quá trình tạo ra β-carotene

Retrovitamin A triaryl phosphonium halide đượcxử lý với một bazơ hữu cơ và sau đóphản ứng với aldehyde vitamin A trong điều kiện khan hiếm trong một dung môi đáng

kể đến phản ứng Phương pháp dung môi tương tự dùng để chuẩn bị retrovitamin Atriaryl phosphonium halide cũng có thể được sử dụng làm môi trường để chuyển đổi

retrovitamin A triary phosphonium halide thành α-carotene trong quá trình này Nếu

muốn, retrovitamin A triaryl phosphonium halide có thể được tách ra và chế biến hoặctinh chế và sản phẩm thu được hòa tan trong một dung môi khác được mô tả ở trên.Retrovitamin A triary phosphonium halide có thể được xử lý thuận tiện bằng cơ sở hữu

cơ và sau đó phản ứng với aldehyde vitamin A để tạo thành β - carotene ở nhiệt độ

phòng, với nhiệt độ khoảng 15-60o C Ít nhất một tỷ lệ mol của cơ sở hữu cơ được sửdụng để xử lý mỗi mol của retrovitamin A triaryl phosphonium halide, với tỷ lệ molcủa 1% đến 5% hoặc thậm chí 10% cơ sở hữu cơ được sử dụng hợp lý Chấtretrovitamin A triary1 phosphonium halide phản ứng với bazơ hữu cơ cho đến khiretrovitamin A triaryl phosphonium halide được chuyển thành một triaryphosphorousylid, thời gian phản ứng thay đổi theo các biến phản ứng như bản chất củadung môi, các chất phản ứng và nhiệt độ phản ứng với các giai đoạn phản ứng điểnhình khác nhau, từ khoảng 30 phút đến 2 giờ hoặc 3 giờ Các triaryl phosphorousylidkết quả sau đó phản ứng với ít nhất một vượt quá mol của aldehyde vitamin A để tạothành α - carotene, các giai đoạn phản ứng điển hình, dao động từ 1 giờ đến 4 hoặc 5giờ Các hợp chất triaryl phosphor-ylid được điều chế theo quy trình của sáng chế, và

được minh họa bởi hợp chất 7 và hợp chất 8 có cấu trúc hoặc khung cacbon A của

vitamin A và không bị cô lập hoặc tách ra trong quá trình này, mà thay vào đó làaldehyde vitamin A phản ứng trực tiếp với sản phẩm phản ứng của bazơ hữu cơ vàretrovitamin A triary phosphonium halide Trong quá trình điều trị retrovitamin Atriaryl phosphonium halide với một bazơ hữu cơ và phản ứng với sản phẩm phản ứngvới aldehyde vitamin A, chất retrovitamin A trong hỗn hợp phản ứng được đồng phânthành cấu hình liên kết đôi vitamin A, và do đó, sản phẩm cuối cùng là α - caroten và

không phải là đồng vị retro của β-carotene Retrovitamin A halogenua có thể được điều

chế dễ dàng như mô tả ở trên bằng một halogen hóa trực tiếp tương đối đơn giản củarượu retrovitamin A với các chất phản ứng như tribromua phốt pho hoặc triclorua phốtpho Tuy nhiên, những nỗ lực halogen hóa trực tiếp ancol vitamin A dẫn tới việc tiêuhủy một lượng đáng kể vitamin Aancol Do đó, đặc biệt các tính năng quan trọng của

vitamin A được sử dụng trong quá trình này, một phương pháp được tiết lộ bởiRobeson và cộng sự, Patent số 2.507.647 của Hoa Kỳ, trong đó vitamin A ancol đãphản ứng với một ketonevới sự có mặt của một alkoxit nhôm hoặc magiê và một amin,chẳng hạn như anilin, để tạo thành một dẫn xuất amin, trong axit thủy phân, cho

aldehyde vitamin A Tương tự như vậy, aldehyde vitamin A chuẩn bị bởi bất kỳ quátrình khác có thể được sử dụng trong quá trình hiện tại Sáng chế được minh họa thêmbằng các giau đoạn sau đây về các phương án được ưa thích của nó

Sau đó, hỗn hợp phản ứng được khuấy thêm 30 phút ở 0°C, đổ lên nước đá, khuấythêm 5 phút nữa và lớp Skellysolve tách ra Lớp Skellysolve tách ra sau đó được làmkhô trên anhydrat natri sulfur anhyd và dung môi Skellysolve được lấy ra dưới chân

không để cho 11,1 g retromit A bromide ( 5).

Giai đoạn 2:

12,5 g mẫu retrovitamin A bromua (5) đã được hòa tan trong 15 cc benzen khan

chứa 10,2 g triphenyl phosphine Hỗn hợp thu được được để trong 4 ngày ở nhiệt độphòng (20-25oC) và sau đó đổ vào 210 cc một ether dầu hỏa sôi 30-60°C Một muối

phosphonium rắn màu vàng, retrovitamin A triphenyl phos phonium bromide (6), được

tinh thể ra khỏi hỗn hợp phản ứng và được tách ra bằng cách lọc Muối phosphoniumđược phân tách nặng 6,19g, tan chảy 88-106oC và chứa 11,7% brôm và 5,02% phốtpho A 5,5 g mẫu của muối phosphonium kết quả được cho vào trong 90 cc ete diethylkhan và sau 9,6 cc của 0.72 g N-butyl lithium trong ete diethyl khan được thêm vào.Hỗn hợp thu được được khuấy ở nhiệt độ phòng (20-25oC) trong 1,5 giờ trong thờigian đó màu sắc của hỗn hợp chuyển từ màu đỏ đậm sang màu nâu Với hỗn hợp phốt

phorylid thu được thêm 1,96 g của aldehyde vitamin A (retinene) hòa tan trong 60 cc.ether diethyl khan và sau đó khuấy trong 3 giờ ở nhiệt độ phòng (20-25°C) Hỗn hợpthu được sau đó được lọc và rửa sạch với clorua amoni bão hòa và với nước để trunghoà Sau khi làm khô mẫu trên sodium sulfate khan, ete diethyl được loại bỏ dưới chânkhông để tạo ra 2.69.g β – caroten cô đặc.Các tinh thể β-caroten kết tinh được tinh chếbằng cách sắc ký trên chất hấp phụ silicat natri nhôm để cho 0,32g của 6 caroten.1.2.2. Phương pháp BASF [14]

1.2.2.1 Kỹ thuật tổng hợp của vitamin A do BASF phát triển bắt đầu với những phản ứng được mô tả trong các sơ đồ 3 và 4 [17-19].

Acid xúc tác phản ứng của isobutene và formaldehyde cho 3-methylbut-3-en-1-ol

Pd xúc tác đồng phân hóa chuyển đổi nó thành rượu allylic 28 và quá trình oxy hóaxúc tác Ag cho 3-methylbut-2-en-1-al 29 Các sản phẩm 28 và 29 dưới điều kiệnazeotropic khi có axit nitric tạo thành một acetal loại bỏ một phân tử 28 ở nhiệt độ caohơn Trung gian enol ether đã được sắp xếp lại oxy-Cope để cho citral 31 Pseudoonon

16 thu được bằng cách ngưng tụ aldol citral 31 với acetone 8 Sản phẩm 16 được thủyphân trong axit để tạo ra β-ionone 17 Axit xúc tác chuyển đổi 16-17 đã được thảo luậntrong sơ đồ 3