Đánh giá hiệu lực dihydroartemisinine piperaquine điều trị sốt rét do plasmodium falciparum chưa biến chứng và chloroquine điều trị plasmodium vivax tại một số điểm miền trung tây nguyên (2011 2012) ( Luận án tiến sĩ)

Đánh giá hiệu lực dihydroartemisinine piperaquine điều trị sốt rét do plasmodium falciparum chưa biến chứng và chloroquine điều trị plasmodium vivax tại một số điểm miền trung tây nguyên (2011 2012) ( Luận án tiến sĩ)Đánh giá hiệu lực dihydroartemisinine piperaquine điều trị sốt rét do plasmodium falciparum chưa biến chứng và chloroquine điều trị plasmodium vivax tại một số điểm miền trung tây nguyên (2011 2012) ( Luận án tiến sĩ)Đánh giá hiệu lực dihydroartemisinine piperaquine điều trị sốt rét do plasmodium falciparum chưa biến chứng và chloroquine điều trị plasmodium vivax tại một số điểm miền trung tây nguyên (2011 2012) ( Luận án tiến sĩ)Đánh giá hiệu lực dihydroartemisinine piperaquine điều trị sốt rét do plasmodium falciparum chưa biến chứng và chloroquine điều trị plasmodium vivax tại một số điểm miền trung tây nguyên (2011 2012) ( Luận án tiến sĩ)

1

Viện Sốt rét - Ký sinh trùng - Côn trùng TW

Huỳnh Hồng Quang

Đánh giá hiệu lực dihydroartemisinine -

piperaquine điều trị sốt rét do Plasmodium falciparum chƣa biến chứng và chloroquine điều trị Plasmodium vivax tại một số điểm miền

Trung-Tây Nguyên (2011-2012)

Họ và tên nghiên cứu sinh: Huỳnh Hồng Quang

Hướng dẫn khoa học: 1 PGS.TS Triệu Nguyên Trung

2 PGS.TS Phạm Văn Thân

2014

2

ĐẶT VẤN ĐỀ

Hơn một thập niên qua, thế giới đã có nhiều tiến bộ quan trọng chống lại căn bệnh sốt rét-vốn dĩ từ lâu được xem là “vua của các bệnh” bởi sự tổng hòa các triệu chứng và biến chứng của nhiều bệnh nội khoa và truyền nhiễm khác nhau Kể từ năm 2000, tử vong do sốt rét đã giảm hơn 25% Với gần 100 quốc gia có sốt rét lưu hành đang tiếp cận dần đến mục tiêu của Hội đồng Y tế thế giới 2015 về giảm tỷ lệ mắc mới hơn 75% [109] Dù đã có sự can thiệp tích cực của biện pháp phòng chống vector, song hành cùng chẩn đoán và điều trị thuốc hiệu quả nhưng sốt rét vẫn cướp

đi sinh mạng 660.000 người trên toàn thế giới, chủ yếu là trẻ em nhỏ và phụ nữ mang thai ở vùng cận sa mạc Sahara, châu Phi [109] Mỗi năm hơn 200 triệu ca mắc mới xảy ra Đồng thời, các dẫn liệu gần đây cho thấy nhiều thách thức và có nguy cơ

đe dọa các thành quả do tình trạng côn trùng kháng hóa chất và ký sinh trùng sốt rét kháng thuốc [114]

Thành quả các chiến lược phòng chống sốt rét đạt được không thể không kể đến tác dụng của thuốc sốt rét, nên công tác giám sát thường quy tình hình nhạy kháng thuốc là một trong những điểm then chốt làm giảm tỷ lệ mắc bệnh và tử vong

Tình trạng Plasmodium falciparum đa kháng thuốc lan rộng nghiêm trọng trên thế

giới và khu vực Tây Thái Bình Dương là một trở ngại kỹ thuật cho việc lựa chọn thuốc[107] Hiện tượng kháng artemisinin và artesunatee tại khu vực biên giới Thái Lan-Campuchia trong 5 năm qua [110] như thể cảnh báo sớm chúng ta đang mất dần

vũ khí tối ưu nhất chống lại ký sinh trùng Việt Nam chia sẻ một dải biên giới với

Campuchia, Plasmodium falciparum đã kháng cao với chloroquin, fansidar,

mefloquin và giảm đáp ứng với nhiều loại thuốc hiện dùng, kể cả nhóm thuốc phối hợp ACTs [110]

Vấn đề đánh giá đáp ứng ký sinh trùng sốt rét Plasmodium falciparum với một

số thuốc sốt rét hiện đang sử dụng và thử nghiệm thuốc sốt rét mới là một yêu cầu

cần thiết, nhất là theo dõi đáp ứng chủng Plasmodium falciparum tại một số vùng

sốt rét lưu hành nặng, phát hiện sớm tình trạng và diễn tiến kháng Mặc dù, artemisinin và dẫn xuất ra đời và đưa vào áp dụng đã giúp chống đa kháng do

3

Plasmodium falciparum từ những năm 1990, song nhược điểm lớn nhất là tái phát

sớm sau điều trị cao cũng như giảm nhạy trên in vitro, cùng với một số ca thất bại

trên lâm sàng [3],[5],[15] Đứng trước các dấu cảnh báo, Tổ chức Y tế thế giới đã khuyến cáo các quốc gia nên dùng sang phác đồ phối hợp có artemisinin (ACTs) Thuốc phối hợp dihydroartemisinin + piperaquin phosphat được Bộ Y tế đưa vào danh mục thuốc sốt rét thiết yếu từ năm 2007 tại Việt Nam, đến nay thời gian trên 5 năm và xuất hiện kháng tại một số tỉnh miền Nam, miền Trung-Tây Nguyên Trước viễn cảnh kháng thuốc và giảm nhạy artemisinin và phối hợp tại các khu vực biên giới Campuchia, Thái Lan, Myanmar (WHO, 2011) thì việc một nghiên cứu nhằm

đánh giá hiệu lực thuốc phối hợp này với sốt rét Plasmodium falciparum là hết sức

quan trọng

Bên cạnh đó, thuốc chloroquin từ lâu đã sử dụng tại Việt Nam với đa mục đích

như dự phòng, cấp tự điều trị và điều trị sốt rét cả Plasmodium falciparum và

Plasmodium vivax trong thời gian gần 60 năm, dù hiện tại chưa có báo cáo kháng

chloroquin do Plasmodium vivax tại miền Trung-Tây Nguyên, song nhiều nghiên

cứu tại các quốc gia Đông Nam Á đã cho thấy nhiều tỷ lệ kháng khác nhau Do vậy, việc đánh giá hiệu lực các phác đồ thuốc trên bệnh nhân sốt rét chưa biến chứng do

Plasmodium falciparum và Plasmodium vivax là rất cần thiết, đồng thời nhận định

thực chất diễn biến kháng thuốc do hai loài ký sinh trùng này, góp phần bổ sung dữ liệu và đề xuất các phác đồ điều trị sốt rét phù hợp với thực tế, làm cơ sở cho việc

xây dựng chính sách thuốc sốt rét ở Việt Nam trong tương lai

Trên cơ sở đó, đề tài “Đánh giá hiệu lực dihydroartemisinin - piperaquin điều

trị sốt rét do Plasmodium falciparum chưa biến chứng và chloroquin điều trị

Plasmodium vivax tại một số điểm miền Trung-Tây Nguyên (2011-2012)” được tiến

hành với hai mục tiêu:

1 Đánh giá hiệu lực phác đồ dihydroartemisinin - piperraquin phosphat trong

điều trị bệnh nhân sốt rét do Plasmodium falciparum chưa biến chứng

2 Đánh giá hiệu lực phác đồ chloroquin phosphat trong điều trị bệnh nhân sốt

rét do Plasmodium vivax;

4

Chương 1 TỔNG QUAN TÀI LIỆU

Sốt rét hiện vẫn còn là một bệnh phổ biến và hiện đang lưu hành tại ít nhất 99 quốc gia và vùng lãnh thổ trên thế giới, nhất là tại khu vực các quốc gia châu Phi, Nam Mỹ, Đông Nam Á Hàng năm sốt rét (SR) đã gây mắc và tử vong lên đến hàng triệu người và là một trong những nguyên nhân chính gây tử vong và ảnh hưởng đến sức khỏe và phát triển kinh tế cho cộng đồng dân các vùng miền cao nguyên Việt Nam Mặc dù, SR trong thời gian gần 10 năm qua đã giảm thấp, song khu vực miền Trung-Tây Nguyên vẫn phải đối mặt với thách thức và khó khăn do đặc điểm phức tạp: vector truyền bệnh chính vẫn tồn tại và có nguy cơ tái phục hồi, cơ cấu ký sinh

trùng sốt rét (KSTSR) với Plasmodium falciparum (P falciparum) chiếm trên 80%,

dân di biến động quy mô lớn nên khó có biện pháp phòng chống hiệu quả, đặc biệt tình trạng đa kháng thuốc lan rộng, dẫn đến bệnh diễn tiến nặng, tái phát nhiều, tỷ lệ chuyển SR ác tính và tử vong do SR cao hơn

1.1 Sốt rét kháng thuốc: Tổng hợp dữ liệu từ Mạng lưới kháng thuốc toàn cầu

Nửa đầu thế kỷ 20, việc giảm tình hình SR dựa vào rất nhiều biện pháp phòng chống sốt rét (PCSR) có hiệu quả Các thành công sớm này đã được nâng lên thêm nhờ vào việc sử dụng chloroquin (CQ) rộng rãi Vào những năm 1950, chiến lược loại trừ SR đã khởi động trong một thập niên đã đạt được một phần tham vọng của mục đích là khắc phục các thử thách cũng như ngăn chặn chủng

P falciaprum Nửa sau thế kỷ cuộc chiến chống lại đã có phần suy giảm khi KST

phát triển và hình thành kháng CQ và rồi đến các thuốc sốt rét (TSR) khác Dù có nhiều tiến bộ trong “thiết kế” các liệu pháp thuốc mới song các hoạt chất đó vẫn

có tuổi thọ ngắn vì tình trạng kháng diễn ra quá nhanh và có tính ảnh hưởng toàn cầu [70],[75] Chính vì vậy, chiến lược PCSR đã phần nào suy giảm và gánh nặng bệnh tật vì thế tăng thêm

Triển vọng toàn cảnh SR vào đầu thế kỷ 21 có vẻ khả quan hơn Một nguồn tài chính khổng lồ sẵn sàng phát triển cho cơ sở hạ tầng và các nhu cầu thiết yếu để ngăn chặn KSTSR Một trong những cơ sở nền tảng của chương

5

trình phòng chống hôm nay là chẩn đoán sớm và điều trị kịp thời ca bệnh SR với thuốc hiệu lực cao Các liệu pháp thuốc mới có thành phần artemisinin (ART) và dẫn chất là trọng tâm của tiếp cận mới này, từ đó về khía cạnh thực hành chúng

đã cho ra các liệu pháp điều trị với tỷ lệ chữa khỏi cao và tiềm năng ngăn chặn lan truyền tốt nhất Tác động một thời gian ngắn nhưng với hiệu lực cao đã làm giảm đi dung khối KSTSR rất lớn và số KSTSR còn lại vẫn bị loại bỏ bởi lượng thuốc tồn lại nhưng hiệu quả kém hơn, do đó cần thuốc đi cặp đôi [75] Dưới sự khuyến cáo của TCYTTG, hiện đã có ít nhất 80 quốc gia dùng liệu pháp ACTs tại các vùng sốt rét lưu hành (SRLH)

Về định nghĩa, kháng thuốc là khả năng của một chủng KSTSR sống sót hoặc nhân lên mặc dù đã được chỉ định một liều thuốc SR hợp lý và bản thân bệnh nhân có hấp thu thuốc bình thường Kháng với một thuốc SR có thể là một hậu quả của mối liên quan đáp ứng giữa nồng độ - hiệu quả thuốc đó Vì đặc tính dược động học của thuốc SR thay đổi rất rộng tùy thuộc giữa các bệnh nhân với nhau, khi xét về định nghĩa của kháng thuốc SR cũng có khi gặp phải trường hợp nồng độ thuốc trong huyết tương bình thường (vì chúng còn liên quan chuyển hóa, phân bố, thải trừ thuốc trong cơ thể)[24] Kháng thuốc (drug resistance) không nhất thiết luôn xem nó như một ca thất bại điều trị (treatment failure) nghĩa là thất bại với việc làm sạch KST trong máu và/ hoặc giải quyết các triệu chứng lâm sàng khi đã chỉ định thuốc đúng TSR Do vậy, trong khi kháng thuốc

ắt sẽ dẫn đến thất bại điều trị, nhưng không phải tất cả trường hợp thất bại điều trị đều là do kháng thuốc Thất bại điều trị có thể do sử dụng liều không đúng, vấn

đề chấp nhận điều trị của bệnh nhân, chất lượng thuốc kém, tương tác giữa các thuốc, hấp thu thuốc kém, hoặc chẩn đoán nhầm bệnh[24] Hiện tại, tình trạng kháng thuốc diễn biến rất phức tạp, nên việc giám sát cần xem như một công việc thường quy để theo dõi sự xuất hiện kháng cũng như quy mô lan rộng là cần thiết Các thông tin ghi nhận được từ các nghiên cứu kháng thuốc sẽ giúp hướng dẫn lựa chọn phác đồ điều trị và tiên đoán mô hình kháng trong tương lai[24]

Lịch sử kháng thuốc SR đã cho thấy bức tranh toàn cảnh về tình hình và

quy mô ký sinh trùng sốt rét (KSTSR), đặc biệt là loài P falciparum kháng thuốc

6

trên thế giới, các thông tin cập nhật về nghiên cứu đánh giá hiệu lực thuốc SR toàn cầu của Tổ chức Y tế thế giới (WHO, 2009) cũng chứng minh rằng dùng thuốc chống SR đơn trị liệu trong phạm vi rộng và thời gian dài là một trong

những nguyên nhân làm P falciparum phát triển kháng với tất cả thuốc SR

[61],[105] Một số thuốc SR tổng hợp vừa mới ra đời đã xuất hiện kháng ngay sau đó chưa đầy 1 năm (sulfadoxin/pyrimethamin ra đời năm 1967 và cũng trong năm đó xuất hiện kháng [104]; Atovaquone ra đời và xuất hiện kháng năm 1996; Proguanil trong năm 1949)hoặc có loại thuốc sau khi giới thiệu chỉ 5 - 7 năm (CQ ra đời 1945 và xuất hiện kháng đầu tiên năm 1957; mefloquin ra đời 1977 và xuất hiện kháng 1982); tuy nhiên với các thuốc SR có nguồn gốc thiên nhiên như quinine ra đời khá lâu (1632) nhưng xuất hiện quá trình phát triển kháng rất chậm (mãi đến năm 1910), artemisinin và dẫn xuất ra đời vào những năm 1990 liệu có cùng số phận với quinin và các thuốc SR khác

Quá trình hình thành và phát triển kháng thuốc có thể chia thành hai phần: một là các yếu tố liên quan đến di truyền phát sinh và hình thành các đột biến kháng và thứ hai chính là quá trình chọn lọc kháng thuốc do lan truyền đột biến kháng, nên kháng sẽ lan rộng [24] Nếu không có thuốc SR, các đột biến kháng

có thể có bất lợi về mặt sống sót và vấn đề gia tăng áp lực thuốc cũng nên đánh giá trong vùng SRLH Kháng với một thuốc có thể chọn lọc kháng với một thuốc kháng mà ở đó cơ chế kháng là tương tự hay kháng chéo [24]

1.2 Thuốc phối hợp có artemisinin: Giảm gánh nặng bệnh tật và tử vong

Vì tình hình kháng thuốc phạm vi diện rộng, nên liệu pháp phối hợp ART và dẫn xuất là những thuốc hiệu lực để lựa chọn điều trị tại nhiều vài quốc gia trên thế giới Nhưng nếu có tỷ lệ thất bại cao của ACTs sử dụng ở các quốc gia tiểu vùng sông

Mê Kông đã góp phần cảnh báo cho liên vùng, tất cả những phác đồ khuyến cáo của TCYTTG hiện tại đều dựa trên nền dẫn xuất ART Nếu thật như vậy, thì nguy cơ mở rộng diện kháng đối với thuốc này sẽ xuất hiện trong thời gian không xa, nhất là khu vực miền Trung - Tây Nguyên, Việt Nam Một trong những chiến lược có thể kéo dài hiệu lực lâm sàng của một TSR và giảm nguy cơ KST lựa chọn kháng là sử dụng ACTs Từ dữ liệu dựa trên hiệu quả và độ an toàn của ACTs rất hữu ích trong việc

cơ sở thành công phối hợp CV-8, một số phối hợp (dihydroartemisinin - piperaquine phosphat) DHA-PPQ như biệt dược Artekin, Arterakin, CV artecan và (artemisinin + piperaquin phosphat) như Artequick có thể được xem như dạng CV-8 cải tiến khi bớt

đi hai thành phần primaquin và trimethoprim, nhưng vẫn đảm bảo hiệu quả diệt nhanh

KST và giảm giao bào P falciparum Từ những ưu điểm của DHA-PPQ, thuốc đã

được danh mục thuốc SR thiết yếu ở Việt Nam từ năm 2007 Song song nghiên cứu thuốc Artekin, phác đồ Artequick liệu trình điều trị ngắn (2 ngày), hiệu lực cao [4],[5],[9],[14], ít tác dụng ngoại ý được TCYTTG khuyến cáo nghiên cứu và đưa vào sử dụng trong cộng đồng sau khi có dữ liệu về hiệu lực cũng như tính an toàn,

có thể đưa vào sử dụng rộng rãi trong Chương trình PCSR các quốc gia để điều trị P

falciparum kháng thuốc tại một số nước có SRLH [80]

Thuốc phối hợp ACTs đang được khuyến cáo sử dụng trong điều trị ưu

tiên các bệnh nhân sốt rét do P falciparum chưa biến chứng, dẫn chất ART phối

hợp trong ACTs vốn đã có hiệu lực cao và càng hiệu lực hơn khi phối hợp với piperaquin có thời gian bán hủy kéo dài dài, trì hoãn kháng diễn ra, thuốc tác động nhanh và dung nạp tốt trên hầu hết mọi bệnh nhân sốt rét (WHO, 2009; WHO, 2011)

Miền Trung - Tây Nguyên là khu vực trọng điểm SR với gần 50% số mắc

và 90% tử vong hàng năm so với cả nước, đặc biệt chủng P falciparum đa kháng

thuốc và có xu hướng giảm đáp ứng với ART (7 - 50%) và dẫn xuất AS (7 - 45%), Arteether (1%) ở Việt Nam và khu vực trọng điểm [16],[93],[95] Việc đánh giá

đáp ứng P falciparum với các phác đồ phối hợp ACTs trên BNSR do P

falciparum là hết sức cần thiết trước khi kháng thuốc xảy ra thật sự Trong nhiều

thử nghiệm lâm sàng in vivo tiến hành tại Bình Phước (phía nam Việt Nam) vào

8

2008 - 2011 và tại Gia Lai vào 2010 - 2011 (phía Tây Nguyên) đánh giá phác đồ

AS đơn trị liệu và DHA-PPQ [13],[48], theo dõi 28 hoặc 42 ngày với nhiều cỡ mẫu khác nhau cho thấy trung bình khoảng 20% số ca còn tồn tại KST ngày D3

(WHO, 2012) Tuy nhiên, hiện tượng này chỉ kéo dài thời gian làm sạch KST so với các nghiên cứu trước đây tại các quốc gia châu Phi và Đông Nam Á (WHO, 2010; WHO, 2011) và chỉ số này có thể đóng vai trò như một chỉ điểm lâm sàng gián tiếp của thất bại điều trị hoặc kháng với AS hoặc DHA-PPQ Việc phát hiện hiệu lực thuốc giảm không chỉ là bước đầu tiên phổ cập các thông tin hữu ích đưa

ra quyết định, từ đó gia tăng tiếp cận dữ liệu chuyển thành các bằng chứng có thể

sử dụng được cho xây dựng kế hoạch và chính sách thuốc với sự phối hợp toàn cầu để ngăn chặn

1.3 Sốt rét do P falciparum giảm nhạy với artemisinin và các dẫn xuất

Artemisinin (ART) là một chất Qinghaosu cấu trúc sesquiterpen lacton chiết

xuất từ lá của cây thanh hao hoa vàng, được sử dụng hơn 1000 năm trong y học

cổ truyền Trung Quốc để điều trị sốt và có mặt trong ít nhất 52 bài thuốc cổ truyền Trung Quốc Artemisinin có tiềm năng tác động và diệt nhanh từ thể tư dưỡng trẻ đến thể phân liệt già và có thể ức chế hình thành giao bào qua trung

gian làm giảm các giai đoạn khác nhau trong chu kỳ KSTSR Plasmodium spp

Dihydroartemisinin (DHA) là một dẫn xuất và chất chuyển hóa chính của ART,

về hiệu lực có thể sánh ngang với artemisinin và artesunate

Đã có nhiều báo cáo về phác đồ đơn trị liệu artesunate (AS) trong thời gian

10 năm trở lại đây với liệu trình 3 ngày, 4 ngày hoặc 5 ngày được thử nghiệm tại

Thái Lan, Tanzania cho tỷ lệ khỏi ACPR từ 72 - 100% [104] Mặc dù P

.falciparum đa kháng thuốc nhưng thuật ngữ “kháng” đến thời điểm hiện nay vẫn

là “ngoại lệ” đối với ART và dẫn xuất Từ cảnh báo đó, TCYTTG yêu cầu các hãng dược phẩm dừng tiếp thị và bán thuốc dạng đơn trị liệu ART [104] Thực tế lâm sàng điều trị SR đến nay chưa báo cáo kháng thuốc ART, nhưng mô hình

kháng ART thực nghiệm trên SR của vật chủ gặm nhấm đã khẳng định (P yoelii hoặc P berghei kháng ART và artemether hoặc P chabaudi kháng với AS)

9

Hình 1 Một số vùng biểu hiện giảm nhạy và/ hoặc kháng thuốc tại Đông Nam Á

Nguồn: WHO Global malaria programme, 2012

Dù chưa có hiện tượng kháng ART trên lâm sàng, song có 3 bằng chứng đủ để

cảnh báo nguy cơ kháng ART xảy ra (WHO, 2006): (i) Giảm nhạy P falciparum với dẫn xuất artemisinin tại Trung Quốc qua thử nghiệm tính nhạy P falciparum trên in

vitro với AS giảm đáng, nồng độ ức chế (IC50) tăng lên gấp 2-3 lần, (ii) Giảm hiệu

lực ART từ nghiên cứu in vivo quy mô đa quốc gia với tỷ lệ tái phát sớm cao, (iii)

Giảm hiệu lực thuốc từ những báo cáo ca bệnh lâm sàng đơn lẻ Một số kinh nghiệm cho thấy tình trạng kháng có thể rút ngắn “tuổi thọ” thuốc SR Nếu không có kế hoạch giám sát tình hình kháng thuốc thì việc đầu tư tiền vào phát triển một thuốc mới sẽ lãng phí lớn[31]

10

Phát minh ra một loại TSR mới cần đầu tư nhiều công sức, tiền của và không kể đến nguy cơ thất bại nếu như không thực hiện hai mặt của một vấn đề nêu trên Do vậy, trong khi chờ đợi một TSR mới trong tương lai, việc cần làm ngay trong thời điểm này chính là kéo dài tuổi thọ của thuốc bằng cách bảo vệ không để gia tăng đột biến kháng thuốc.Một trong những chương trình hành động đó, tập trung vào phối

hợp thuốc có artemisinin (ACTs)[24] Các phác đồ ACTs như Coartem, CV-8,

Artecom, Coarsucam, Artemodi, Artequick, Artekin, Arterakin, CV-artecan đã được nghiên cứu tại nhiều quốc gia như Thái Lan, Campuchia, Indonesia, Việt Nam, Trung Quốc, Myanmar cùng các nước châu Phi nhằm đưa ra giải pháp tốt nhất đối phó với

kháng thuốc do chủng P falciparum

1.4 Hiệu lực thuốc phối hợp có artemisinin với sốt rét do P falciparum

Tương tự như các quốc gia có SRLH khác trong khu vực tiểu vùng sông Mê Kông, tại Việt Nam kháng thuốc cũng đã được ghi nhận với tất cả thuốc SR, ngoại trừ artemisinin và các dẫn xuất Do đó, DHA-PPQ đã triển khai ứng dụng điều trị ưu

tiên cho SR do P falciparum rất có hiệu quả và theo hướng dẫn của Bộ Y tế (2009) Phối hợp DHA-PPQ chứng minh có hiệu lực cao trong điều trị SR P falciparum và

là công cụ hữu ích tại các vùng SRLH ở Việt Nam [5],[13],[19]

Một nghiên cứu đánh giá hiệu lực thuốc do nhóm tác giả Trần Tịnh Hiền và cộng sự (2004) với thuốc DHA-PPQ báo cáo có ACPR là 94,7%, không có ca thất bại điều trị sớm Một điều tra và tổng hợp do nhóm tác giả Tạ Thị Tĩnh và cộng sự (2011) qua các nghiên cứu theo dõi 28 ngày về hiệu lực DHA-PPQ và artesunate đơn trị liệu tại Bình Phước, Đăk Nông, Ninh Thuận, Gia Lai, Quảng Trị và Quảng Bình từ 2005 - 2010 [13],19],[48] Tổng số 417 BNSR điều trị bằng DHA-PPQ chỉ

ra hiệu lực cao, tỷ lệ ACPR từ 97,8% (ở Bình Phước) đến 100% tại các vùng khác,

tỷ lệ sạch KST P falciparum vào ngày D3 là 100% tại các nghiên cứu Quảng Bình, Quảng Trị, Gia Lai, Ninh Thuận, Đăk Nông, nhưng vẫn còn 15,3% số ca còn tồn tại

KST P falciparum vào ngày D3 tại Bình Phước Tỷ lệ ACPR của liệu pháp artesunate đơn trị liệu từ 96,8 - 100% ở các vùng nghiên cứu khác nhau, nhưng ở

Bình Phước chỉ có 84,8% vào năm 2009 Đặc biệt, KSTSR P falciparum tồn tại vào

ngày D3 tại Bình Phước từ 13,2% (năm 2009) đến 24% (vào năm 2010), đặc biệt đã

có một mối liên quan giữa sự tồn tại KSTSR ngày D3 với tái phát KST (OR = 8.54,

11

95% CI: 1,29 - 56,45) nhưng không có khác biệt có ý nghĩa giữa mật độ KST ngày

D0 với sự tái phát tìm thấy sau đó [13]

DHA-PPQ là một thuốc phối hợp dung nạp tốt, đang sử dụng tăng lên tại các

quốc gia Đông Nam Á - nơi mà SR P falciparum kháng thuốc cao Một thử nghiệm

lâm sàng thăm dò liều của 2 loại thuốc ACTs là Artequick và Arterakin tiến hành tại

Gia Lai đối với SR do P falciparum, điều trị bằng thuốc DHA-PPQ, só liệu cho thấy

thuốc dung nạp tốt, đáp ứng lâm sàng và KST đầy đủ là 94,6% ở nhóm dùng Arterakin và 100% ở nhóm dùng thuốc Artequick [14],[17],[18],[19]

Trong giai đoạn 2000-2010, một nghiên cứu khác tiến hành bởi Tạ Thị Tĩnh

và cộng sự[13] với test in vivo 28 ngày theo hướng dẫn TCYTTG (2009) tại Bình

Phước để đánh giá hiệu lực artesunate và artemether đơn trị liệu 5 ngày, artesunate 7 ngày và DHA-PPQ liệu trình 3 ngày Tổng số 261 BNSR điều trị artesunate 7 ngày cho thấy artesunate vẫn còn hiệu lực cao với ACPR là 97-100% Tuy nhiên, sự tồn tại KST ngày D3 năm 2011 và năm 2010 lần lượt là 8,7% và 6,3% Hiệu lực

artesunate với P falciparum tại Đăk Nhau, Bình Phước có ACPR chỉ 84,8% (năm

2009) và xuống còn 88,0% (năm 2010) Đặc biệt, tỷ lệ tồn tại KST ngày D3 > 10%

(16% năm 2003 và 24% năm 2010) Arterakine vẫn có hiệu lực cao trong điều trị P

falciparum với ACPR 97,8% (năm 2009) nhưng tỷ lệ tồn tại KST vào D3 là 15,3%,

có 1 ca thất bại điều trị sớm Nói tóm lại, DHA-PPQ trong nghiên cứu thử nghiệm lâm sàng tại Việt Nam trên những vùng SRLH nặng, đa kháng thuốc ở Quảng trị, Ninh Thuận, Bình Phước, Gia Lai trong thời gian 3 năm gần đây liên quan đến phác

đồ này đều cho kết quả tỷ lệ đáp ứng lâm sàng và KST đầy đủ rất cao, có một tỷ lệ nhỏ thất bại điều trị muộn [9],[13],[14],[48],[90]

Bên cạnh đó, tại nhiều tuyến bệnh viện điều trị khu vực miền Trung - Tây

Nguyên trong thời gian qua (2007 - 2011) đã ghi nhận nhiều trường hợp SR do P

falciparum và/ hoặc nhiễm phối hợp P falciparum với một loài khác điều trị bằng

DHA-PPQ cho kết quả còn tồn tại KST vào ngày D3 sau hết liệu trình 3 ngày, bất luận có ghi nhận về dung nạp hoặc không và một số yếu tố có thể ảnh hưởng lên hiệu quả điều trị cho các BNSR tại hệ điều trị, cho thấy hiệu lực DHA-PPQ phần nào đã giảm, đặc biệt là khâu làm sạch KST qua các cuộc giám sát đánh giá chất lượng chẩn đoán và điều trị [7],[11]

12

Một số nghiên cứu triển khai từ 2008-2011 cho thấy P falciparum giảm nhạy

với artemisinin, artesunate và ngay cả với thuốc phối hợp DHA-PPQ tại một số điểm theo dõi liên tục trên thế giới, đặc việt khu vực tiểu vùng sông Mê Kông như Thái Lan, Campuchia [100], Myanmar [105],[107], Việt Nam [107],[110] với biểu hiện là thời gian làm sạch KST kéo dài và chậm hơn so với trước đây[110] Tỷ lệ KST thể

vô tính còn dương tính vào ngày D3 hoặc sau 72 giờ tại một số điểm còn cao, dao động 10 - 25%, điều này cho phép nghi ngờ kháng thuốc[107], xem đó như chỉ điểm lâm sàng gián tiếp thất bại điều trị và chỉ còn chờ các phân tích về mặt dược động học và sinh học phân tử để làm rõ [99],[108]

Tất cả những kết quả trên làm cho mối quan tâm đến kháng thuốc ngày càng xem đó là vấn đề cấp bách tại Việt Nam, một quốc gia chia sẻ với dải biên giới dài với Campuchia, Lào, Trung Quốc, đặc biệt là các tỉnh miền Trung và Tây Nguyên - nơi có tỷ lệ mắc và tử vong cao về SR hàng năm và các nguy cơ giảm hiệu lực DHA-PPQ, thậm chí thất bại điều trị hoặc kháng là có thể rất cao

1.5 Ƣu thế từ phối hợp dihydroartemisinin - piperaquin phosphat

Liệu pháp TSR phối hợp dựa trên gốc artemisinin được khuyến cáo lựa chọn

ưu tiên trong điều trị SR do P falciparum trên khắp thế giới và phối hợp cố định liều

dùng được khuyến cáo [78] TCYTTG đã khuyến cáo dùng ACTs như một chính

sách trong điều trị SR, nơi mà P falciparum là loài nhiễm nổi trội Các phối hợp

ACTs khác nhằm mục đích đạt được hoạt tính diệt thể phân liệt trong máu nhanh bằng cách lựa chọn phối hợp có artemisinin cùng với một thuốc có hiệu lực kéo dài hơn liên quan đến cơ chế tác động khác nhau và thời gian bán hủy cũng khác nhau khi lựa chọn các thuốc đi kèm Phối hợp DHA-PPQ với nhiều biệt dược thương mại khác nhau như Artekin, Arterakine, CV Artecan, Eurartesim, Duo-Cotecxin là một trong 5 phối hợp ACTs [26] được khuyến cáo của TCYTTG, nhiều BNSR dùng DHA-PPQ chưa thấy có phản ứng có hại nghiêm trọng, biểu hiện (nếu có) có thể nhẹ và tự khỏi khi ngừng điều trị như buồn nôn, đau bụng, tiêu chảy, nhức đầu, hoa mắt, chóng mặt hoặc một số tác dụng ngoại ý trên tim mạch,…[78],[90]

DHA là 1 sesquiterpen lacton với cầu nối endoperoxide, có tác dụng rất quan trọng đối với KST vì diệt thể phân liệt, nhưng thực tế không có tác dụng trên thể ngoại hồng cầu, thể thoi trùng, thể giao bào DHA, với vai trò là một chất chuyển

13

hoá chính có hoạt tính sinh học của artesunate và artemether, đã được sử dụng rất lâu trên BNSR khắp thế giới Cơ chế tác dụng của DHA hiện chưa được biết thấu đáo Một vài nghiên cứu cho rằng thuốc tập trung có tính chọn lọc vào tế bào nhiễm

và tác động với hemozoine dẫn đến tiêu diệt KST, trên in vitro, phản ứng này sinh ra

các gốc tự do độc hại có thể phá huỷ các màng KST

Thành phần đi cùng PPQ, một dẫn xuất thuộc nhóm 4-aminoquinolein, loại biquinolin có cơ chế tác dụng tương tự như các thuốc nhóm quinolein khác, được dùng thay cho CQ và đóng vai trò quan trọng trong PCSR trên thế giới trong những năm của thập kỷ 80 Thành phần PPQ có tác dụng tốt trên các thể trong hồng cầu

của P vivax, P malariae và hầu hết các thể P falciparum, ngoại trừ giao bào

Các dữ liệu về hiệu lực được bổ sung từ các nghiên cứu tiến hành từ

2005-2008 với việc thay đổi liều khác nhau và hiệu lực tương tự như trong các báo cáo ở nghiên cứu tổng hợp [78] DHA-PPQ có thể xem là “đa trị liệu”? Một trong những vấn đề chủ yếu của 2 thuốc trên khi dùng đơn trị liệu là tỷ lệ kháng thuốc và/ hoặc tái phát rất cao sau khi ngừng điều trị Nghiên cứu gần đây khẳng định phối hợp DHA-PPQ là một phối hợp ACTs hiệu quả cao và an toàn đối với các thể SR, kể cả

BNSR do P falciparum đa kháng Phác đồ DHA-PPQ khắc phục nhược điểm của cả

2 thuốc khi dùng đơn trị liệu, cũng như có khả năng làm chậm sự kháng thuốc PPQ

Một trong những thay đổi quan trọng chính là chuyển đổi từ phác đồ đơn trị liệu sang đa trị liệu với các thử nghiệm phối hợp có thành phần artemisinin như

DHA-PPQ trong điều trị P falciparum đa kháng là một minh chứng như tại Thái

Lan[15],[16] hay tại Peru [28] Thử nghiệm liệu trình 1 ngày một lần với DHA-PPQ

trong xử trí P falciparum đa chống kháng[16]; hoặc DHA-PPQ liệu trình 3 ngày xử trí đa chống kháng do P falciparum tại Việt Nam[1],[2],[13] So sánh hiệu lực

DHA-PPQ với AS + MEF trong một nghiên cứu mở [45]; hoặc một nghiên cứu ngẫu

nhiên mở đánh giá hiệu lực và tính an toàn của DHA-PPQ trên BNSR do P

falciparum tại Campuchia[31] và tại Myanmar [56] Thử nghiệm DHA-PPQ so sánh

với AS+MEF [48]; phối hợp AS+AA (M Edstein và cs., 2008; Ndiaye JL và cs., 2009), so sánh phác đồ AS+AA với ART+PPQ (Artequick), hoặc đánh giá hiệu lực phối hợp ART+PPQ đơn thuần [64], tất cả cho biết thuốc DHA-PPQ hiệu lực còn

P falciparum điều trị bằng DHA-PPQ Hiệu lực từ các nghiên cứu cho DHA-PPQ

đối với chủng đa kháng P falciparum cao, tỷ lệ chữa khỏi sau 28 ngày, ước tính

Kaplan-Meier ≈ 97 - 98% tại Trung Quốc, Campuchia, Myanmar, Lào, Thái Lan và Việt Nam [105], ngoài ra phân tích cũng cho biết hiệu lực DHA-PPQ tương đương như phác đồ MQ/AS và cao hơn liệu pháp AS+AA[78]

Một nghiên cứu đa trung tâm khác nhằm đánh giá hiệu lực và tính an toàn

DHA-PPQ trong điều trị SR do P falciparum, gồm 7 thử nghiệm tại châu Phi và

Đông Nam Á Thuốc so sánh trong nghiên cứu là phác đồ mefloquine - artesunate (MAS3) tại Thái Lan, Myanmar, Lào, Campuchia; artemether - lumefantrine tại Uganda [20]; amodiaquine + fansidar và artesunate + amodiaquine tại Rwanda Tổng số 3.547 bệnh nhân đưa vào nghiên cứu, 1.814 (32%) trẻ em dưới 5 tuổi) nhận điều trị DHA-PPQ và 1.733 nhận điều trị thuốc đối chứng tại 12 điểm nghiên cứu khác nhau và theo dõi từ 28 - 63 ngày Không có sư khác biệt về các thông số giữa các nhóm thử nghiệm DHA-PPQ dung nạp tốt trên cơ thể với 1,7% biểu hiện buồn

nôn sớm [23] Điều trị DHA-PPQ cho kết quả làm sạch KST và cắt sốt nhanh Phân

tích về mặt gen học PCR hiệu chỉnh cho hiệu lực thuốc vào ngày D28 của thuốc DHA-PPQ là 98,7% DHA-PPQ có ưu thế và nhiều điểm mạnh hơn các thuốc so

sánh khác trong việc chống lại P falciparum khỏi sự tái phát sớm và tái phát KST

Không có sự khác biệt giữa phác đồ DHA-PPQ và MAS3 trong điều trị đồng nhiễm

với P vivax Trẻ em dưới 5 tuổi có nguy cơ cao hơn về vấn đề tái phát KSTSR,

thuốc DHA-PPQ chứng minh an toàn, dung nạp tốt, hiệu lực cao trong điều trị

BNSR do P falciparum tại các quốc gia châu Á và châu Phi[78]

Từ năm 2007 đến 2010, một số ấn bản báo cáo khi thử nghiệm lâm sàng cho kết quả về hiệu lực thuốc DHA-PPQ với cỡ mẫu khác nhau và thời gian theo dõi 28-

63 ngày tại nhiều vùng SRLH là tương tự nhau [78] Tỷ lệ chữa khỏi sau hiệu chỉnh PCR của DHA-PPQ là cao hơn so với các phối hợp ACTs khác (AS/MQ, A/L và AS/AQ), trong khi tỷ lệ chữa khỏi chưa hiệu chỉnh PCR luôn ưu thế thuộc về DHA-

15

PPQ, chỉ ra một tỷ lệ nhiễm mới thấp hơn so với các phối hợp thuốc khác qua liệu trình theo dõi 42 ngày hoặc 63 ngày [34],[39],[46],[50],[53],[54]

Một lượng lớn các thử nghiệm lâm sàng được báo cáo gần đây với DHA-PPQ

với tổng số 4.116 bệnh nhân, trẻ em châu Phi < 5 tuổi bị SR P falciparum chưa biến

chứng [78], điều trị với ACTs cho thấy 1.226 bệnh nhân với thuốc A/L, 1.002 bệnh nhân với AS/AQ, 413 bệnh nhân với CDA và 1.475 bệnh nhân với DHA-PPQ Với

10 điểm tại 7 quốc gia châu Phi, tỷ lệ chữa khỏi sau hiệu chỉnh PCR vào ngày D63không có khác biệt giữa DHA-PPQ, A/L và AS/AQ [34],[39],[46],[50]

1.6 Hiệu lực điều trị, tính dung nạp và độ an toàn của phối hợp DHA-PPQ

DHA-PPQ đã được thử nghiệm lâm sàng pha III tiến hành theo nghiên cứu vệ

tinh của TCYTTG trên các BNSR do P falciparum Thử nghiệm thứ nhất tiến hành

bởi Sigma tau (2010) trên trẻ em và BNSR châu Á và nghiên cứu thứ hai trên các trẻ

em châu Phi (≥ 6 tháng, ≤ 5 tuổi) Thử nghiệm pha III tại châu Á [78] là một thử

nghiệm ngẫu nhiên, có đối chứng đánh giá hiệu lực và tính an toàn DHA-PPQ so với

phác đồ AS+MQ trên bệnh nhân trẻ em và người lớn bị SR do P falciparum Tổng số

769 BNSR điều trị DHA-PPQ và 381 ca dùng AS+MQ Phân tích chỉ ra tỷ lệ chữa khỏi vào ngày D63 sau hiệu chỉnh PCR ở hai thử nghiệm lần lượt là 97,0% (với DHA-PPQ) và 95,3% (với AS+MQ) và 98,7% (với DHA-PPQ) và 97,0% (với AS+MQ) Ngoài ra, phân tích hiệu lực theo dõi D63 cho thấy giảm nguy cơ nhiễm mới qua ước tính Kaplan-meier về tỷ lệ nhiễm mới ngày D63 là 22,7% (với DHA-PPQ) và 30,3%

(với AS+MQ) Thử nghiệm pha III tại châu Phi trên trẻ em nhiễm P falciparum

không biến chứng với thử nghiệm ngẫu nhiên có đối chứng để đánh giá hiệu lực và tính an toàn DHA-PPQ so với AL [54],[78]

Quần thể nghiên cứu chọn ngẫu nhiên gồm 1.039 trẻ em điều trị DHA-PPQvà

514 trẻ em với phác đồ AL Kết quả cho thấy tỷ lệ chữa khỏi có hiệu chỉnh PCR vào

D28 là 92,7% (với DHA-PPQ)và 94,8% (với phác đồ AL) và 95,7% đối với cả 2 phác

đồ DHA-PPQvà AL Kết quả cho thấy cả hai phác đồ ACTs đều cho hiệu lực tương

tự về chữa khỏi P falciparum, thêm vào đó, phân tích theo dõi 42 ngày cho thấy phác

đồ DHA-PPQ giảm nguy cơ nhiễm mới đáng kể so với AL (Kaplan-meier ước tính tỷ

lệ bệnh nhân nhiễm mới vào ngày D42 là 13.6% đối với phác đồ DHA-PPQ và 24% đối với AL) Hiệu quả này góp phần do thời gian bán hủy của PPQ và xem như đó là

16

một tác động quan trọng tại các vùng SRLH [78]

Dữ liệu về hiệu lực cũng đã được đánh giá theo 2 nghiên cứu dược động

học trên BNSR do P falciparum không biến chứng[48] Một thử nghiệm tiến hành

ở Burkina Faso[78], nơi có 32 trẻ em (≥ 1 tuổi, ≤ 5 tuổi) chỉ định điều trị bằng PPQ Tỷ lệ chữa khỏi sau khi hiệu chỉnh PCR là 87,5% và 93,3% trên nhóm chưa hiệu chỉnh Một thử nghiệm tương tự về dược động học tại Thái Lan [48] với 25

DHA-BNSR người lớn có sốt rét P falciparum điều trị bằng DHA-PPQ Tỷ lệ chữa khỏi

sau khi có hiệu chỉnh PCR vào D90 là 100%

Trong thử nghiệm pha III tại châu Á, tỷ lệ ít nhất xuất hiện một tác dụng ngoại

ý là thấp hơn trên nhóm DHA-PPQ so với nhóm AS+MQ; 69,4% (với DHA-PPQ) so với 72,4% (với AS + MQ) Hồ sơ về tác dụng ngoại ý của DHA-PPQ và AS + MQ là tương tự về các triệu chứng và tần suất xuất hiện Vào thời điểm đưa BNSR vào nghiên cứu có giảm nhẹ tiểu cầu, tan máu Trong suốt nghiên cứu, các thay đổi về xét nghiệm đều hằng định cho đến khi hồi phục Khoảng QTc trên điện tâm đồ kéo dài [18],[39],[40] đã được báo cáo như một tác dụng ngoại ý trong 5,4% (DHA-PPQ) so với 4,2% (AS + MQ) Thay đổi khoảng QTc từ số liệu ban đầu đến D2 giữa điều trị có

ý nghĩa thống kê [65],[78] Vào ngày D7, khoảng QT kéo dài hoàn toàn được giải quyết hết Trong nghiên cứu pha III tại châu Phi, tỷ lệ bệnh nhân có ít nhất một tác dụng ngoại ý tương tự giữa hai nhóm; 79,3% (DHA-PPQ) so với 80,6% (A/L) Sốt

(29,1% so với 32,0%) và nhiễm P falciparum (19,0% so với 25,9%) đã được báo cáo

thường gặp hơn trên nhóm dùng A/L, không thấy trường hợp nào rối loạn nhịp

Theo sau kết quả nghiên cứu phase III, một nghiên cứu thiết kế thích hợp hơn nhắm vào khoảng QTc kéo dài đã được tiến hành Nghiên cứu này cho thấy rằng sự kéo dài khoảng QTc nhìn thấy vào thời điểm cuối điều trị thuốc Eurartesim khi chỉ định dùng với chế độ ăn giàu calo, song giảm đi đáng kể khi thuốc chỉ định dùng lúc đói với nước bình thường Hiệu lực và độ an toàn Eurartesim trên các trẻ em tuổi < 6 tháng và các trẻ cân nặng < 5kg chưa được đánh giá thấu đáo [65]

Liệu pháp thuốc hiện tại đang dùng đồng thời sử dụng hai hay nhiều thuốc diệt thể phân liệt trong máu theo các cơ chế tác động riêng biệt Điều này cải thiện hiệu lực điều trị và cũng làm trị hoãn phát triển kháng với từng thành phần của thuốc phối hợp Để chống lại sự phát triển kháng, TCYTTG khuyến cáo các liệu pháp đơn

17

trị liệu phải được loại bỏ và các trường hợp SR nên điều trị với thuốc phối hợp có dẫn xuất ART và một thuốc khác có cơ chế tác động khác, nên ACTs ra đời là vậy Các dẫn xuất ART làm giảm nhanh dung khối KST, trong khi có sự hiện diện của thuốc thứ hai với cơ chế tác động khác sẽ làm giảm đi khả năng xuất hiện chủng kháng thuốc TCYTTG khích lệ phát triển các phiên bản thuốc phối hợp ACTs, hơn là chế phẩm cùng vỉ vì có thể dẫn đến sử dụng nhầm lẫn dùng để hỗ trợ cho các đơn trị liệu của ART Điều đáng chú ý là trong phiên bản số 2 của Hướng dẫn chẩn đoán và điều trị sốt rét của TCYTTG [78] đã đề cập DHA-PPQ vào như 1 liệu pháp ACTs ưu tiên

trong điều trị SR do P falciparum trên toàn cầu Việc bổ sung này xem như là một

khuyến cáo mạnh dựa trên bằng chứng có giá trị

Trong một vài nghiên cứu về DHA-PPQ đều cho kết quả chữa khỏi trên 95%

với tính dung nạp tốt trong điều trị trên cả trẻ em và người lớn SR do P falciparum

[34],[39],[46],[50],[53],[54] cùng với tác dụng ngoại ý không đáng kể Thuốc DHA-PPQ cũng được nghiên cứu với cỡ mẫu lớn tại Southern Papua, Indonesia và không có sự khác biệt có ý nghĩa trong tái phát thật sự được phát hiện trong nhóm DHA-PPQ và AL với giá trị trung bình là 4,7% và 4,1% Cả hai phác đồ cho thấy dung nạp tốt, tác dụng ngoại ý thoáng qua DHA-PPQ giảm đi tái phát thật sự

có ý nghĩa (4,8%) so với artesunate-amodiaquine (16%) và dung nạp tốt Hầu hết các bệnh nhân (97%) sạch KST trong vòng 48 giờ, chỉ ra tốc độ làm sạch KSTSR do thuốc DHA rất nhanh

Một nghiên cứu tiến hành tại Rwanda đánh giá hiệu lực DHA-PPQ trên trẻ em, cho thấy lợi điểm tỷ lệ tái phát thấp và chậm hơn, có lẽ do PPQ có thời gian bán huỷ

pha cuối dài Tổng số 762 bệnh nhi mắc SR chưa biến chứng P falciparum được

tiến hành thử nghiệm lâm sàng từ 2003 - 2004, tuổi bệnh nhi từ 12 - 59 tháng, lựa chọn ngẫu nhiên hoặc amodiaquin + fansidar hoặc AQ + SP hoặc DHA-PPQ Bệnh nhân được theo dõi 28 ngày, ghi nhận và đánh giá đáp ứng lâm sàng, cận lâm sàng

và tác dụng ngoại ý, kết quả cho thấy trẻ em điều trị với DHA-PPQ hoặc AQ + AS cho tỷ lệ chữa khỏi cao hơn có ý nghĩa so với amodiaquine + fansidar (95,2% và 92% so với 84,7%) Sạch KST nhanh hơn đáng kể ở nhóm dùng DHA-PPQ và AQ +

AS so với nhóm điều trị bằng amodiaquine + fansidar Tác dụng ngoại ý cũng thấp hơn ở nhóm dùng DHA-PPQ so với nhóm dùng amodiaquine + fansidar

18

Nghiên cứu thử nghiệm lâm sàng ngẫu nhiên mở được tiến hành so sánh phác

đồ MEF+AS với DHA-PPQ từ 2003 - 2005, tổng số 522 BNSR do P falciparum

chưa biến chứng (260 bệnh nhân với MEF+AS và 262 bệnh nhân với DHA-PPQ, điều trị và theo dõi đến 63 ngày) Đáp ứng lâm sàng và KST sau hiệu chỉnh PCR, ước tính phân tích Kaplan meier cả 2 phác đồ rất cao (99,6% đối với MEF + AS và 98,4% với DHA-PPQ) Tất cả trường hợp tái phát đều là thất bại KST muộn Toàn

bộ giao bào đều sạch nhanh ở nhóm DHA-PPQ hơn so với MEF + AS (28 so với 35 ngày) và các giao bào mới có xu hướng xuất hiện thường gặp hơn trong nhóm DHA-

PPQ[45] Về hiệu lực, DHA-PPQ tương đương MEF + AS trong điều trị P

falciparum nhưng dung nạp tốt thuốc hơn và dễ chấp nhận hơn MEF + AS về mặt

giá thành một liều[53],[54] Do đó, xem DHA-PPQ như một ứng cử viên tiềm năng

điều trị SR P falciparum tại Peru

Song song với thử nghiệm tại Peru, một thử nghiệm khác đánh giá hiệu lực

biệt dược Duo-Cotecxin (DHA-PPQ) trong điều trị SR chưa biến chứng do P

falciparum ở trẻ em Tanzania mắc SR đưa vào điều trị hoặc AL hoặc DHA-PPQ, kết

quả cho thuốc vẫn còn có hiệu lực cao [43] Eurartesim™ (DHA-PPQ), với dữ liệu

từ nhiều thử nghiệm lâm sàng liên quan đến 2.700 BNSR tại châu Phi và châu Á, trong số đó có 1.600 trẻ em dưới 5 tuổi cũng cho kết quả về hiệu lực cao [104] Một trong những vấn đề khó khăn trong sốt rét trên cơ địa phụ nữ mang thai

là lựa chọn thuốc điều trị SR [12] Một nghiên cứu khác đánh giá hiệu lực, tính dung nạp của DHA-PPQ trong điều trị SR chưa biến chứng ở phụ nữ mang thai (PNMT) tại Ghana Ghana đã dùng QNN trong điều trị SR trên PNMT 3 tháng đầu trong khi AS+AA và phác đồ QNN được sử dụng các tháng sau của thai kỳ thì với kết quả nghiên cứu phác đồ này cho thấy hiệu quả rất cao trong điều trị cho PNMT 3 tháng giữa và 3 tháng cuối Một số ít dữ liệu về DHA-PPQ trên PNMT thích hợp trong nghiên cứu đã cho kết quả rất an toàn, dung nạp tốt và hiệu quả trên PNMT Thử nghiệm lâm sàng ngẫu nhiên đối chứng so sánh DHA-PPQ và AS+AQ trong điều trị các PNMT 3 tháng giữa và 3 tháng cuối bị SR chưa biến chứng để đánh giá tính an toàn, dung nạp và hiệu lực thuốc DHA-PPQ Hiệu lực được đánh giá là tỷ lệ chữa khỏi vào thời điểm D28 và D42, hemoglobine của mẹ vào thời điểm ngày D28 và D42,

tỷ lệ bất thường bẩm sinh và sinh non với độ tin cậy 95%

19

Tại Việt Nam, ngay từ đầu những năm 1990 đã thử nghiệm lâm sàng các thuốc artemisinin và dẫn xuất (artesunate, dihydroartemisinin) và đầu năm 2000, các thử nghiệm đầu tiên với thuốc ACTs như CV8 và 5 năm trở lại đây với các thuốc DHA-PPQ và ART+PPQ, hoặc AS+AA, hay artesunate với mefloquin [85],[92],[93] bước đầu cho hiệu lực rất cao, nhiều phác đồ thử nghiệm nhiều vùng cho hiệu lực lên đến 100% [93] Nhìn chung, với các liệu trình ngắn ngày (2 hoặc 3 ngày), các phác đồ thuốc ACTs trên đều cho hiệu lực cao từ 97 - 100%, một số ít có

tỷ lệ thất bại điều trị vì nhiều lý do khoảng 1 - 3% [101], song nhìn chung các phác

đồ được dùng phổ biến và rộng rãi tại các quốc gia hiện nay và chỉ tập trung vào DHA-PPQ, AL, AS + AA [78], thực tế hiện trên phạm vi toàn cầu có đến ít nhất 90 quốc gia đang dùng các phác đồ phối hợp thuốc này [101],[104]

Một nghiên cứu đánh giá và giám sát P falciparum kháng thuốc ART và AS

tại tỉnh Bình Phước, Việt Nam từ 1998 - 2009 Đây là một công trình phối hợp giữa khoa y, đại học Melbourne, bệnh viện Royal Melbourne, Parkville, Victoria, Úc và Viện Sốt rét-KST-CT TƯ, Việt Nam tiến hành [4] Các dẫn chất của ART đã được dùng tại Việt Nam từ 1989, đã làm giảm số ca SR và từ vong SR đáng kể từ năm

1991 - 2006 Hướng dẫn cũng như chính sách hiện tại của quốc gia đang khuyến cáo dùng các liệu pháp thuốc sốt rét phối hợp ACTs, dù AS vẫn đang còn có sẵn tại hệ thống y tế tư nhân Các báo cáo gần đây cho thấy hiệu quả của ACTs và liệu pháp

AS đơn trị liệu có giảm tại phía tây Campuchia[100] Nghiên cứu này nhằm đánh

giá mô hình kháng do P falciparum qua 10 năm tại một tỉnh phía nam Việt Nam với

BNSR được điều trị bằng các thuốc phối hợp có ART [30],[47]

Nghiên cứu được tiến hành tại hai xã của huyện Phước Long, tỉnh Bình Phước, cách biên giới Campuchia về phía tây khoảng 100km, nên khả năng xảy ra sốt rét kháng thuốc trên nhóm dân di biến động như đã từng xảy ra với các vùng khác trên thế giới [94] Lựa chọn này như một vùng có khả năng xuất hiện kháng

ART vì tỷ lệ SR do P falciparum cao ở đây, thời gian dùng thuốc ART và dẫn xuất tại đây cũng rất lâu Các giám sát dựa vào kỹ thuật in vivo và in vitro đối với tính nhạy của P falciparum với các TSR qua thời gian năm 1998, 2001, 2004, 2005,

2008, 2009 [99],[101] Các bệnh nhân xác định có nhiễm P falciparum được đưa

vào điều trị liệu pháp ART 5 ngày (lần lượt 1998 và 2001) hoặc 7 ngày AS Trong 4

20

điều tra, 270 bệnh nhân được đưa vào nghiên cứu và điều trị Thời gian làm sạch KST khác nhau giữa các năm 1998, 2001 và 2004/2005 (1.8, 2.3 và 2.1 ngày, p < 0.01) nhưng giữa 1998 và 2008/2009 Thời gian làm sạch KSTSR trung bình có có liên quan đến mật độ KSTSR ngày D0 (r = 0.4; p < 0.001) Tỷ lệ thất bại điều trị sau

khi hiệu chỉnh PCR lần lượt là 13,8%, 2,9%, 1,2%, và 0% Độ nhạy của P

falciparum với ART trên in vitro ổn định trong thời gian theo dõi, ngoại trừ có tăng

EC90 và EC99 vào năm 2001[6]

Nghiên cứu này chỉ ra mức độ nhạy của P falciparum ổn định đối với hợp

chất ART tại 2 vùng nghiên cứu qua thời gian theo dõi là 10 năm Việc triển khai và

áp dụng các ACTs trong vùng năm 2003 có thể bảo vệ chống lại hình thành và phát sinh kháng ART Sự phối kết hợp giữa hướng dẫn của Việt Nam và phiên bản mới nhất của TCYTTG khuyến cáo ACTs như liệu pháp đầu tay tại tất cả các vùng SRLH và giám sát liên tục dọc theo biên giới Việt Nam - Campuchia là cần thiết để

ngăn ngừa lan tràn kháng thuốc ART tại Việt Nam[52]

Nhìn chung, thuốc phối hợp DHA-PPQ dường như là một thuốc đầy hứa hẹn

để điều trị SR Tuy nhiên, DHA không thể là một dẫn xuất phù hợp nhất của dẫn xuất artemisinin trong các phối hợp ACTs vì tính ổn định với nhiệt kém khi công thức phối hợp Artesunate-piperaquine có thể là một thay thế tốt hơn do lợi điểm tăng ổn định với nhiệt độ hơn DHA Phối hợp nên có hiệu lực tương đương vì AS là chuyển hóa nhanh thành DHA sau uống Điểm tồn tại trong nghiên cứu về cung

cấp thông tin mới đặc tính dược động học PPQ, bao gồm cả các nghiên cứu in vivo

lâm sàng và phi lâm sàng và cung cấp thêm cho vấn đề sử dụng PPQ như một thuốc

đi cùng trong ACTs tại các vùng SRLH Có thể nói rằng liệu pháp phối hợp PPQ như 1 công cụ sống còn trong nổ lực loại trừ SR Các ACTs làm tăng tỷ lệ chữa khỏi lâm sàng và sạch KSTSR cũng như giúp giảm quá trình lựa chọn áp lực thuốc

DHA-để xuất hiện kháng với các thuốc[98],[113]

1.7 Sốt rét do Plasmodium vivax: Căn bệnh ký sinh trùng nhiệt đới lãng quên

Sốt rét hiện vẫn còn là một vấn đề y tế công cộng nghiêm trọng với nhiều quốc gia có SRLH nặng, gây mắc và tử vong cao ở nhiều quốc gia trên thế giới, đặc biệt các quốc gia châu Phi và tiểu vùng sông Mê Kông, trong đó có Việt Nam Hàng năm sốt rét (SR) đã ảnh hưởng lên hàng triệu người, nhất là ở cận sa mạc Sahara,

21

châu Phi, Nam Mỹ và Đông Nam Á và được xem là một trong những nguyên nhân chính gây tử vong và ảnh hưởng đến sức khỏe, góp phần chậm phát triển kinh tế cho cộng đồng [73],[74],[91] Mặc dù, SR trên toàn cấu trong thời gian gần 20 năm qua

đã cải thiện rất rõ với số ca mắc và tử vong giảm thấp đáng kể, song thời gian qua do nhiều nguyên nhân khác quan lẫn chủ quan cho thấy bệnh SR khiến thế giới phải đối mặt với nhiều thách thức và khó khăn, phức tạp

Việt Nam, một quốc gia có SRLH, thời gian qua cũng đạt được nhiều thành quả quan trọng trong Chương trình Phòng chống sốt rét, song diễn tiến bệnh gần đây, đặc biệt từ đầu năm 2009 đến nay vẫn còn phức tạp với tỷ lệ BNSR và tỷ lệ KSTSR tăng đáng kể tại một số vùng trọng điểm SR trong khu vực miền Trung - Tây Nguyên và Nam bộ Lâm Đồng với nhiều yếu tố góp phần vào như sự phục hồi các vector truyền bệnh chính, tình hình KSTSR, quần thể dân di biến động, dân giao lưu biên giới, dân đi rừng ngủ rẫy quy mô lớn nên khó có biện pháp phòng chống

hiệu quả Đồng thời, phải kể đến tình trạng đa kháng thuốc SR do Plasmodium

falciparum (P falciparum) đang lan rộng tại các vùng lưu hành nặng, dẫn đến SR

diễn tiến nặng, tái phát và tái nhiễm nhiều, tỷ lệ chuyển đổi từ SR thường sang SR

ác tính và tử vong cao hơn[74]

SR do P vivax hiện đang đe dọa ít nhất 40% dân số thế giới Hầu hết số ca

này từ Đông Nam Á, châu Phi và Tây Thái Bình Dương, Nam Mỹ [73],[74] KSTSR

P vivax với sự phân bố về mặt địa lý trên toàn cầu khá rộng, lên đến 2,85 tỷ người

có nguy cơ nhiễm (Guera CA và cs., 2010) và khoảng 80 - 390 triệu ca mắc SR do

P vivax mỗi năm (trong đó 80% số ca xảy ra ở Nam Á và Đông Nam Á), kể cả

SRAT và tử vong do P vivax [91], có những năm tỷ lệ P vivax chiếm đến 25 - 40% của gần 515 triệu ca SR chung trên toàn cầu[74] Về gánh nặng của bệnh, cho dù P

vivax chỉ được xem “cái bóng” của một vấn đề nghiêm trọng khác - đó là P falciparum, nhất là tại các vùng châu Phi, châu Á, song chúng đã gây tác hại không

nhỏ đến sức khỏe cộng đồng[74],[91],[97] P vivax đã được ghi nhận truyền bệnh

toàn bộ vùng nhiệt đới, ngoại trừ Tây Phi

1.8 Loài Plasmodium vivax: Điểm đặc biệt trong chu kỳ và sự tái hoạt thể ngủ

Với sự tiến bộ khoa học, đặc biệt về sinh học phân tử, các nhà khoa học gần

đây đã phân tích giải trình tự toàn bộ gen P vivax, đồng thời nhấn mạnh “cần xem

22

P vivax cũng quan trọng không khác gì loài P falciparum”[91] Tuy nhiên, vì đặc

điểm sinh học và phát triển trong chu kỳ của loài P vivax, khó có thể cắt được lan truyền P vivax; nên các nhà khoa học cũng đồng ý rằng hiện với các kỹ thuật sẵn có không đủ để điều trị tiệt căn P vivax; nên việc phát triển các công cụ mới là một ưu tiên đầu tư Để làm được điều đó, phải hiểu rõ chu kỳ sinh học, cơ chế bệnh sinh P

vivax [74]

Về chu kỳ, so với loài P falciparum thì P vivax cũng tương tự, nghĩa là sau

khi thoi trùng vào dòng tuần hoàn vào tế bào gan, ở đó chúng phân chia thành thể phân liệt mô gồm nhiều merozoite [97] Rời tế bào gan, các merozoite này xâm nhập vào hồng cầu và sinh sản Sau 48 giờ, đủ merozoite làm “nổ tung” hồng cầu nhiễm,

dẫn đến cơn sốt Một số merozoite phát triển thành thể cái và đực Song, so với P

falciparum, thì P vivax cũng có một số điểm khác là bản thân P vivax thích xâm

nhập vào các hồng cầu non, kích thước nhỏ Chúng có thể tạo nên trạng thái “ngủ” phức tạp trong tế bào gan từ 3 tuần đến nhiều năm, rồi sau đó tái hoạt bất kỳ lúc nào, gây bệnh trở lại (tái phát xa) Nghiên cứu về thể ngủ đến nay vẫn còn nhiều tranh luận và còn những điểm vẫn chưa thấu hiểu hết, do vậy nhiều tác giả đưa ra các thuật ngữ theo cách ghi nhận riêng như ngủ đông “hibernate”, giai đoạn ngủ dài

“dormant stage”, hay thể ẩn, ngủ “hypnozoite forms”,…Chính điểm quan trọng này chỉ ra một thách thức trong nhận định tái phát (relapse) hay tái nhiễm (reinfetion)

hay kháng thuốc chloroquin thật sự do P vivax và ngay cả khâu phân tích di truyền kháng thuốc đối với loài này cũng phức tạp hơn so với P falciparum P vivax có tỷ

lệ gây biến chứng ít hơn, chiếm ưu thế cao ở các vùng ôn đới và lan rộng hơn P

falciparum [74] . Điểm quan trọng là P vivax chưa phát hiện thấy hiện tượng dính

vào tế bào nội mô mạch máu sâu nên hiếm khi gây tắc nghẽn mạch, xuất huyết đa cơ

quan [76] qua ghi nhận các ca SRAT do đơn loài P vivax

Với 2,85 tỷ người có nguy cơ nhiễm P vivax toàn cầu (WHO, 2010), đặc

biệt tại Đông Nam Á, Trung và Nam Mỹ Trong một thập niên qua, tại nhiều vùng SRLH nặng có cơ cấu KST đảo ngược, thậm chí cân bằng với số lượng

BNSR mắc P falciparum và P vivax, đặc biệt tại các tỉnh ven biển miền Trung

và Tây Nguyên[8],[10]

23

Trong một số trường hợp SR do P vivax biểu hiện sẽ không điển hình[30],

thậm chí đủ tiêu chuẩn phân loại vào SRAT mà trước đây chưa từng xảy ra Từ

lâu, SR do P vivax bị xem nhẹ với ý niệm là sốt cách nhật, lành tính và nhiễm

trùng tự giới hạn[74], nên đã có những khoảng trống kiến thức về sự hiện diện của các phân lập kháng, sự thay đổi khoảng thời gian tái phát và biến động cũng

như tái hoạt của thể ngủ P vivax[97] Nhiều nghiên cứu tổng hợp quy mô lớn đã làm rõ [74] các triệu chứng và hình thái lâm sàng: SR do P vivax kinh điển dần

dần bị thay đổi về hình thái lâm sàng trong 5 năm trở lại đây

Một thử nghiệm tại Hàn Quốc [116] và một loạt các nghiên cứu loạt ca bệnh,

các tác giả đã tổng kết đặc điểm lâm sàng trên 101 ca nhiễm P vivax, trong đó thời

gian nhiễm tiềm tàng trên 6 tháng (66,2%); sốt cách nhật chỉ 68,3%, giảm tiểu cầu 29,6%, mật độ KSTSR trung bình là 1287/ l [97], đánh giá về mặt lâm sàng ghi nhận không có biểu hiện cơn bộc phát sốt (22,8%), đau đầu kiểu migraine (4,5%), đau cơ (6,3%), nổi ban đỏ, ngứa và dạng mày đay từng đợt (1,8%), chậm nhịp tim (13,6%), hạ huyết áp (2,7%) được xem là các đặc điểm lâm sàng không

điển hình, góp phần vào thể bệnh SRAT do P vivax [8],[9],[10],[62],[113] Bên

cạnh đó, một số dấu chứng biểu hiện SRAT là vàng da (7,2%), rối loạn thần kinh (0,9%), thiếu máu nặng (7,2%), giảm tiểu cầu (3,6%), giảm huyết cầu toàn thể (0,9%) Khi điều trị liệu trình CQ thì có 2 trường hợp xuất hiện kháng thuốc

(1,8%) Nghiên cứu trên cho thấy SR do P vivax có nhiều biểu hiện lâm sàng

không điển hình[8],[10] và kháng thuốc, đây là dấu hiệu cảnh báo sớm [62]

24

Hình 2 Chu kỳ phát triển của ký sinh trùng sốt rét Plasmodium spp

Nguồn: http://www.cddep.org, 2013

Tổng hợp số liệu cũng chỉ ra P vivax cũng có thể có các thể SRAT và gây

tử vong không khác gì P falciparum [8],[10] Một tổng kết khác từ Ấn Độ báo cáo 11 ca bệnh SRAT P vivax điển hình có biến chứng thể não, trụy mạch, suy

thận, thiếu máu nặng, tiểu ra hemoglobin niệu, xuất huyết, suy hô hấp và vàng

da, đặc biệt các ca này xác định sinh học phân tử PCR chỉ nhiễm đơn loài P

vivax [62] Năm 2006, một báo cáo tại Thổ Nhĩ Kỳ cũng đã cho biết một bệnh

nhi bị SRAT do P vivax, biểu hiện bệnh lý não lan tỏa với cơn co giật, động

kinh, rối loạn sóng trên điện não đồ[62],[113]

1.9 Nghiên cứu về Plasmodium vivax kháng chloroquin: Tổng hợp y văn

Khi các nỗ lực phòng chống và điều trị SR do loài P falciparum chưa dứt

điểm, đặc biệt là vấn đề kháng thuốc tại các quốc gia tiểu vùng sông Mê Kông thì

tỷ lệ số ca SR do P vivax cũng đang gia tăng Dự án Malaria Atlas Project của

TCYTTG ước tính có khoảng 2,85 tỷ người có nguy cơ nhiễm bệnh vào năm

25

2009 Trong khi tử vong so SR ở P vivax ít hơn nhiều so với P falciparum, thì

P vivax lại là nguồn bệnh chính trong cơ cấu tỷ lệ bệnh tật do KSTSR chưa kiểm

soát đầy đủ, đặc biệt trên những phụ nữ và trẻ em ở các vùng nghèo đói và

khoảng 3,1% số ngân sách toàn cầu dành cho nghiên cứu đang tập trung vào P

vivax trong thời gian 2007-2009 và hiện nay loài P vivax đang là mối quan tâm

của cộng đồng khoa học

CQ vẫn còn là liệu pháp đầu tay trong điều trị P vivax trên nhiều vùng

trên thế giới Song tiếp cận này đang bị đe dọa bởi sự xuất hiện và lan rộng chủng

P vivax kháng thuốc CQ, kể từ khi báo cáo đầu tiên tại Papua New Guinea cách

nay 20 năm Trong những năm 1990, việc sử dụng các công cụ đơn giản để xác

định kháng thuốc do P vivax - các nghiên cứu lâm sàng theo dõi thời gian ngắn

và không có phân tích sinh học phân tử đã dẫn đến trì hoãn công bố trước khi

chúng ta nhận ra tiến trình kháng của P vivax đối với CQ như thế nào Giờ đây,

đã có bằng chứng rằng hiệu lực thuốc CQ chống lại P vivax đang giảm tại nhiều vùng SRLH của các quốc gia mà P vivax chiếm tỷ trọng không nhỏ trong cơ cấu

KST, trong đó tỷ lệ kháng cao nhất và là nơi phát hiện đầu tiên là tại đảo Papua

New Guinea Không như P falciparum, loài P vivax có thể ngủ trong gan và có

khả năng tái hoạt và khởi động lại một giai đoạn nhiễm trùng trong máu nhiều tuần hoặc nhiều năm kể từ lần nhiễm đầu tiên Chính chu kỳ phức tạp này đã khiến cho khó khăn trong phân biệt tái phát với kháng thuốc Một số nhóm nghiên cứu như Mạng lưới kháng thuốc toàn cầu, Viện nghiên cứu y sinh học São Paulo, Brazil đang cùng nhau nghiên cứu xác định các chỉ điểm phân tử phân

biệt các chủng P vivax Tại các la bô họ cũng đang chuẩn hóa các chỉ điểm phân

tử để giúp các thầy thuốc xác định sự tái phát của P vivax với thất bại thật sự,

khác biệt giữa tái phát và tái nhiễm

P vivax thực tế dù đưa đến tỷ lệ SRAT và tử vong thấp hơn rất nhiều so với

P falciparum, song chúng vẫn được xem là gánh nặng bệnh tật không nhỏ khi xem

xét tổng thể bệnh SR trong phạm vi toàn cầu và là nguyên nhân chính gây bệnh tại châu Á Tại vùng SRLH, khía cạnh phụ nữ mang thai và trẻ em có liên quan các biến chứng thiếu máu nặng, suy thai và trẻ sơ sinh cân nặng thấp [63],[73]

26

Các biện pháp phòng chống có thể bị “nhiễu” do sự tồn tại các thể ngủ trong gan, gây hiện tượng tái phát xa nếu liệu pháp tiệt căn không được chỉ định

CQ vẫn là một lựa chọn điều trị ưu tiên đối với P vivax, nhưng kháng thuốc lại

đang lan rộng qua số liệu báo cáo y văn!

SR do P vivax dù không phải là mối đe dọa lớn về tử vong như P

falciparum, nhưng gánh nặng tại một số quốc gia có tỷ lệ P vivax trong cơ cấu

tương đối cao thì lại là vấn đề y tế nghiêm trọng (Indonesia, Papua New Guinea, Đông Timor, Thái Lan, Ethiopia, Triều Tiên, Thỗ Nhĩ Kỳ) [31],[62],[63],[73] vì các cơn SR tái phát cùng với nhiều đợt tái nhiễm khiến cho sức khỏe cộng đồng

giảm sút rõ rệt Bên cạnh đó, quan điểm cho rằng P vivax là gây sốt cách nhật, lành tính đã khiến nhiều BNSR P vivax dường như bị lãng quên trên lâm sàng, thêm vào đó là tình trạng kháng thuốc CQ do P vivax qua nhiều báo cáo khiến

tình trạng gánh nặng bệnh tật nặng hơn [73]

Nhiều nghiên cứu công bố sự kháng thuốc của P vivax đối với những

thuốc cổ điển như CQ tại Papua New Guinea, Indonesia, Myanmar, Nam Mỹ, Ethopia và Đông Ấn Độ,…Những mối quan tâm gần đây đối với tính kháng

thuốc của P vivax tại khu vực Nam Á làm gia tăng nhu cầu cấp bách để xác định hiệu lực của các dẫn xuất artemisinin trên các bệnh nhân sốt rét do P vivax

Năm 1945, CQ chính thức được sử dụng điều trị SR trên thế giới, sau đó thuốc CQ không những khuyến cáo để điều trị, dự phòng hoặc điều trị dự phòng từng đợt tại nhiều quốc gia châu Á và châu Phi Một lượng lớn CQ hàng năm được cấp với nhiều mục đích khác nhau và có thể sử dụng lạm dụng Một bằng

chứng cụ thể tại Hàn Quốc nhiều thế kỷ nay, số ca SR do P vivax tại đây có giai

đoạn chiếm trên 70%, điển hình là giai đoạn 1950 - 1953, giai đoạn 1960 - 1970,

có khi lên đến 629 ca bệnh do P vivax một tuần, đến năm 1979, TCYTTG công

bố Hàn Quốc không còn SR nữa, nhưng 13 năm sau (1993) SR do P vivax tái

xuất hiện tại quốc gia ôn đới này, nhiều nhất và tập trung tại các khu phi quân sự, đỉnh điểm cao gấp 3 - 4 lần so với trước là những năm 1995, 1996, 1997 [63]

So với P falciparum kháng CQ lần đầu tiên năm 1957 tại biên giới Colombia - Venezuela (Moore và cs., 1961) thì P vivax kháng CQ muộn hơn và

27

lần đầu tiên phát hiện tại Papua New Guinea [42] Về tính lan rộng của P

falciparum cũng nhanh hơn, sau khi kháng tại Papua New Guinea [73], tiếp đó là

báo cáo P falciparum kháng CQ năm 1959 ở biên giới Colombia-Venezuela

(Peters và cs., 1960); biên giới Campuchia -Thái Lan (Harinasuta và cs., 1961); tại Cam Ranh, Khánh Hòa của Việt Nam (Powell, Brewer và Alving., 1963); từ

đó P falciparum tiếp tục kháng CQ ở mức độ cao và trên diện rộng hầu hết các quốc gia có SRLH Trong vòng 20 năm, P falciparum kháng CQ đã lan ra nhiều

vùng Thái Lan và các nước Campuchia, Việt Nam, Lào [73],[104]; tới năm 1978 xuất hiện kháng ở Kenya, Tanzania, Madagascar (1980), Angola, Rwanda (1984), Cameroon (1985), Nigeria (1987) Do đó, thuốc này nhanh chóng bị loại khỏi danh mục thuốc thiết yếu cũng như chính sách thuốc quốc gia từ những năm

1990

Một điểm khác thứ hai trong kháng thuốc giữa P falciparum và P vivax là trong khi cơ chế kháng của P vivax với CQ vấn chưa hiểu hết thì cơ chế kháng mức độ phân tử của P falciparum đã rõ ràng Sự đột biến bên trong yếu tố vận

chuyển CQ có thể gây giảm nồng độ thuốc CQ nên gây ra tình trạng không đáp ứng với CQ, ý nghĩa của sự đột biến liên quan đến kiểu hình kháng CQ, ngoài ra một số công trình cho biết có sự đột biến tại vị trí codon 76 và codon 86 trên vùng mà có liên quan lựa chọn với protein vận chuyển [74] Một số yếu tố được quy kết có liên quan đến góp phần vào cơ chế kháng CQ gồm do dùng thuốc không đủ liều, mức độ miễn dịch vật chủ, đột biến và tần suất tái nhiễm

Nghiên cứu in vivo cho thấy P vivax kháng CQ với các tỷ lệ khác nhau

Trường hợp đầu tiên kháng CQ tại Papua New Guinea [42], tiếp đó tại Indonesia [28]; một nghiên cứu tiếp theo cũng tiến hành tại Kalimantan, Indonesia khi

nghiên cứu hiệu lực CQ trên một vùng có tỷ lệ nhiễm P vivax cao 72%, qua theo dõi liệu trình 28 ngày, cho thấy 23,08% xuất hiện lại thể vô tính P vivax trong vòng 28 ngày theo dõi và thời điểm xuất hiện lại P vivax là vào D12 [40]

Một nghiên cứu đa trung tâm tiến hành tại Alor thuộc quần đảo Lesser Sundas, phía đông Indonesia, kết quả cho biết 8,33% thất bại điều trị sớm ở D2-3,

có 5,56% xuất hiện lại KST thể vô tính P vivax vào ngày D7, 27,78% trường hợp

28

xuất hiện P vivax vào ngày D14; 5,56% vào ngày D21 và 2,78% vào ngày D28, tỷ

lệ kháng trên 50% [83]

Qua nghiên cứu đánh giá hiệu lực phác đồ CQ tại bệnh viện Mirpurkhas,

Sindh, Pakistan cho thấy 19% số ca P vivax kháng thuốc CQ phải thay thế phác

đồ khác Tại Colombia, tỷ lệ P vivax cao và qua 1 nghiên cứu cho thấy tỷ lệ kháng 11% và các trường hợp này xuất hiện lại P vivax vào ngày D11, D26 [81]

Ấn Độ là quốc gia có tình hình SR phức tạp với tỷ lệ P vivax cao, ca P

vivax kháng CQ đầu tiên vào năm 1995[67], nghiên cứu thứ hai tiến hành tại khu

vực Nadiad taluka, tỉnh Gujarat đánh giá hiệu lực CQ cũng cho thấy có tỷ lệ tái phát 28,31%, tỷ lệ tái phát cao nhất ở nhóm tuổi từ 5 - 10, không có sự khác biệt giữa nam và nữ, chủ yếu là thời gian tái phát ngắn sau 2 - 3 tháng, thời gian tái phát dài nhất là 17 tháng[77] Nghiên cứu thứ ba tiến hành tại Mumbai, Ấn Độ

đánh giá hiệu lực phác đồ trên 283 trường hợp nhiễm P vivax với CQ, điểm thú

vị trong nghiên cứu này là thời gian theo dõi lên đến 12 tháng, tổng số 150/283 trường hợp theo dõi đủ 12 tháng thì có đến 19 ca tái phát, 17/19 ca đó tái phát trong vòng 6 tháng đầu và xác định là chủng Chesson, sau đó các tác giả đề nghị

nếu đã theo dõi hiệu lực đối với P vivax thì nên theo dõi liệu trình dài ít nhất 6

tháng [42]

29

Hình 3 Một số vùng Plasmodium vivax kháng thuốc chloroquin được báo cáo

Nguồn: httpp://www.pnas.org 2013

Tiếp đó, một nghiên cứu thứ 4 tiến hành nhằm đánh giá hiệu lực CQ trên

bệnh nhân P vivax tại Calcutta và Orissa, Ấn Độ trên 800 trường hợp [42] từ

năm 1998 - 2001 cho kết quả theo dõi đủ liệu trình là 480 và có 6 trường hợp

kháng thuốc CQ (1,25%) và thời điểm vẫn còn lại KSTSR P vivax là D5 [67]

Nhận định vấn đề P vivax kháng CQ tại châu Phi [44], châu Á và Nam Mỹ

[68] có thể lan rộng, một nghiên cứu tại Thái Lan đánh giá hiệu lực CQ trên 886 BNSR từ năm 1992-1997, sau đó dùng ngẫu nhiên primaquin, kết quả cho thấy trong vòng 7 ngày theo dõi đều sạch KST, song từ D8 đến D28 thì có 4 ca (0,45%)

xuất hiện lại P vivax, không có sự khác biệt giữa nhóm dùng và không dùng

primaquin [47] Năm 2003, một nghiên cứu khác đánh giá hiệu lực CQ trên 161 bệnh nhân và có chỉ định primaquin vào ngày D28, tất cả bệnh nhân đều sạch KSTSR trong 7 ngày và có 1/161 trường hợp (0,62%) kháng thuốc [96]

Vấn đề kháng thuốc CQ do P vivax “đang nổi lên” tại vùng Dawei,

Myanmar gần biến giới Thái Lan-Myanmar, trong thời gian 2002 - 2003, tổng số

235 bệnh nhân mắc SR do P vivax được đánh giá hiệu lực CQ thì có đến 34%

bệnh nhân xuất hiện lại KST và được xem là thất bại điều trị, 59,4% trong số xuất

Luận án đầy đủ ở file: Luận án Full