nghiên cứu đặc điểm bệnh thalassemia tại khoa nhi bệnh viện tỉnh đăklăk từ tháng 1 2006 đến tháng 12 2010

Tại ĐăkLăk theo nghiên cứu của Lâm Thị Minh Lệ năm 2006, bệnh Thalassemia chiếm tỉ lệ 26.6% trong các nguyên nhân gây thiếu máu ở trẻ em tại 10 bệnh viện của Tỉnh và dântộc Êđê mắc bệnh

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ

TRƯỜNG ĐẠI HỌC TÂY NGUYÊN

KHOA Y DƯỢC

LUẬN VĂN TỐT NGHIỆP BÁC SĨ ĐA KHOA

NGHIÊN CỨU ĐẶC ĐIỂM BỆNH THALASSEMIA TẠI KHOA NHI BỆNH VIỆN TỈNH ĐĂKLĂK TỪ THÁNG 1/2006 ĐẾN THÁNG 12/2010

Người hướng dẫn: ThS.BS Trần Thị Thúy Minh

MỤC LỤC

Đặt vấn đề ……….1

Chương 1 TỔNG QUAN TÀI LIỆU ……….3

1.1.Di truyền học ……… 3

1.1.1 Hemoglobin bình thường và phân loại hemoglobin ……… 3

1.1.2 Chức năng sinh học của hemoglobin ……….5

1.1.3 Bệnh Thalassemia ………7

1.1.4 Phân loại Thalassemia ……… 12

1.1.5.Phân loại hemoglobin bất thường ……… 13

1.2.Phân bố bệnh Thalassemia trên thế giới ……… 14

1.3.Đặc điểm lâm sàng ……… 18

1.4.Biến đổi về huyết học ……… 20

Chương 2 ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU ……… 21

2.1 Đối tượng nghiên cứu ……… 21

2.2 Phương pháp nghiên cứu ……… 21

2.3 Định nghĩa các biến số ……….21

2.4 Công cụ thu thập số liệu ……… 25

2.5 Phân tích và xử lý số liệu ……….25

2.6 Y đức ………25

Chương 3 KẾT QUẢ NGHIÊN CÚU ……….26

3.1 Đặc điểm dịch tễ học ………26

3.3 Đặc điểm lâm sàng ……… 29

3.4 Đặc điểm cận lâm sàng ………30

3.5 Đặc điểm điều trị ……….33

Chương 4 BÀN LUẬN ……….35

4.1 Đặc điểm dịch tễ học ………35

4.2 Đặc điểm lâm sàng ……… 35

4.3 Đặc điểm cận lâm sàng ………38

4.4 Đặc điểm điều trị ……… 39

Chương 5 KẾT LUẬN VÀ KIẾN NGHỊ ………40

1.Kết luận ……… 40

2.Kiến nghị ……….42

TÀI LIỆU THAM KHẢO ………43

DANH MỤC CÁC BẢNG, HÌNH VÀ BIỂU ĐỒ

Hình 1.1 Cấu trúc 3 chiều của hemoglobin ……….5

Bảng 1.1 Tần số bệnh b Hb ở Việt Nam………16

Sơ đồ sinh lý bệnh của Thalassemia (theo Weatherrall)…….………17

Bảng 2.1 Các giá trị bình thường của hồng cầu……….25

Bảng 3.1 Tỷ lệ mắc bệnh theo từng năm ……… 27

Bảng 3.2 Bệnh Thalassemia theo tuổi ……… 27

Bảng 3.3 Bệnh Thalassemia theo giới ……… 28

Bảng 3.4 Bệnh Thalassemia theo địa phương ……… 28

Bảng 3.5 Bệnh Thalassemia theo dân tộc……… 29

Bảng 3.6 Lý do vào viện ……… 29

Bảng 3.7 Triệu chứng lâm sàng ……….30

Bảng 3.8 Tuổi phát hiện bệnh ………31

Bảng 3.9 Nồng độ hemoglobin ……….31

Bảng 3.10 Số lượng hồng cầu ……… 32

Bảng 3.11 Thể tích huyết cầu ……… 32

Bảng 3.12 Thể tích hồng cầu trung bình ……… 33

Bảng 3.13 Nồng độ hemoglobin trung bình hồng cầu……… 33

Bảng 3.14 Mức độ thiếu máu ………34

Bảng 3.15 Nồng độ ferritin huyết thanh ………34

Bảng 3.16 Kết quả điều trị ………35

NHỮNG TỪ VIẾT TẮT TRONG LUẬN VĂN

MCHC : nồng độ hemoglobin trung bình hồng cầu

MCH : số lượng hemoglobin trung bình trong 1 hồng cầu

ĐẶT VẤN ĐỀ

Thalassemia là bệnh huyết tán di truyền có tỷ lệ cao nhất toàn cầu Thường gặp ở ĐịaTrung Hải, Trung Đông, Ấn Độ, Bruma, Đông Nam Á Các bệnh này có đặc điểm phân bốkhá rõ như: Alpha-Thalassemia tập trung cao nhất ở Đông Nam Á và dân cư có nguồn gốc

từ biển đông Phi châu: Thái Lan, Trung Quốc, Ấn Độ, Kuwait, Trung Đông, Hy Lạp, Ý vàĐông Dương, Beta- Thalassemia thường gặp ở Ý, Hy Lạp và Tây Phi, Thổ Nhĩ Kỳ, Iran, ẢRập, Pakistan, Ấn Độ, Đông Nam Á và Nam Trung Quốc HbS hay gặp ở Phi Châu, phíaĐông và vùng xích đạo; HbC hay gặp ở Tây Phi; HbE hay gặp ở Đông Nam Á

Ở Việt Nam, theo báo cáo của Nguyễn Công Khanh và cộng sự năm 1992, tần suất manggen Alpha ở máu cuống rốn là 2.5%; tần suất mang gen Beta là 1.49% (miền Bắc), 2.55%(miền Trung) và 1.7% (miền Nam) Tỉ lệ mang HbE ở dân tộc kinh là 1.24% (miền Bắc),4.6% (miền Trung) và 8.9% (miền Nam) Tỉ lệ này tăng cao ở các dân tộc ít người: Stiêng(55.9%), Êđê (41%), Rhadê (38.6%), Khơme (36.8%), người Chàm (29.1%), người VânKiều (23.08%), người Thái (16.6%) Theo báo cáo của Trung tâm truyền máu và huyết học(2001): bệnh Huyết sắc tố chiếm 11.64% đứng hàng thứ ba trong các bệnh máu đến khámtại Trung tâm

Tại Viện Nhi Trung ương mỗi năm có khoảng 400 – 500 trẻ bị Thalassemia thể nặng mớisinh ra, mỗi tháng có 120-150 trường hợp bệnh nhân đến truyền máu, thải sắt nhưng chỉchiếm 1/5 con số mắc bệnh thực tế

Tại ĐăkLăk theo nghiên cứu của Lâm Thị Minh Lệ năm 2006, bệnh Thalassemia chiếm tỉ

lệ 26.6% trong các nguyên nhân gây thiếu máu ở trẻ em tại 10 bệnh viện của Tỉnh và dântộc Êđê mắc bệnh Thalassemia cao 26.6% so với các dân tộc khác

Thiếu máu là một biểu hiện thường được phát hiện sớm ở bệnh nhân Thalassemia, thiếumáu xảy ra từ từ, mức độ thiếu máu từ vừa đến nặng, đòi hỏi phải truyền máu nhiều lần.Trong Thalassemia nặng có tình trạng nhiễm sắt do truyền máu nhiều lần, do tăng hấp thusắt ở ruột, do tan máu mạn tính Nếu không thải sắt đầy đủ, gây nên quá tải sắt trong cơ

thể, sắt ứ đọng tại các mô như tim, gan, tuyến nội tiết…, sắt sẽ bám vào từng tế bào của cơtim, gan, gây suy tim, xơ gan và làm xương xốp, giòn Nếu được điều trị sớm đầy đủ bằngtruyền máu, thải sắt, bệnh nhân có thể có cuộc sống bình thường.

Tại khoa Nhi bệnh viện đa khoa tỉnh ĐăkLăk hằng năm có từ 150-180 lượt bệnh nhânThalassemia đến điều trị Đa số các bệnh nhân này đều đến trong tình trạng nặng nề, thiếumáu nặng, suy tim trong khi ngân hàng máu cạn kiệt Xuất phát từ tình hình thực tế trênchúng tôi tiến hành nghiên cứu đề tài này nhằm nghiên cứu đặc điểm bệnh từ năm 2006đến năm 2010 để có cái nhìn tổng quát về bệnh và có kế hoạch điều trị bệnh nhằm cảithiện chất lượng cuộc sống cho bệnh nhân, giảm tỷ lệ bệnh nặng với 2 mục tiêu sau:

1 Đặc điểm về dịch tễ học bệnh Thalassemia

2 Đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng, điều trị bệnh

CHƯƠNG 1.TỔNG QUAN TÀI LIỆU

Hemoglobin được phát hiện vào năm 1840 bởi Hunefeld, đến năm 1851 Otto Funke công

bố một loạt bài báo mô tả về tinh thể hemoglobin, sự oxy hóa của hemoglobin đã được mô

tả vài năm sau đó bởi Felic Hope Seyler Năm 1959 Max Perutz chứng minh cầu trúc củahemoglobin bằng x-quang tinh thể [8]

1.1 Di truyền học

Hemoglobin gồm chủ yếu là protein (chuỗi globin) các chuỗi globin này xếp lần lượt theothứ tự của các acid amin Chuỗi amino-axit của globin trong hemoglobin thường khácnhau ở các loài Đột biến gen trong mỗi loài gây biến thể hemoglobin Nhiều người trong

số các dạng đột biến của hemoglobin không gây bệnh Các biến thể trong chuỗi axit amincủa hemoglobin có thể được thích nghi [8]

Tổng hợp: Hemoglobin được tổng hợp trong một loạt bước phức tạp HEM được tổng hợpqua nhiều bước trong ty thể và tế bào chất của hồng cầu non, trong khi đó globin đượctổng hợp bởi ribosom trong tế bào chất Sản xuất hemoglobin tiếp tục được phát triển đếnlúc tạo hồng cầu lưới trong tủy xương

1.1.1 Hemoglobin bình thường và phân loại hemoglobin [8],[60]

Cấu trúc hemoglobin: hemoglobin có trọng lượng phân tử 64.400 Dalton, gồm haithành phần nhóm ngoại gọi là HEM và thành phần protein gọi là globin Ngoài ra trongphân tử hemoglobin còn có 2,3 diphosphoglycerat (DPG) có tác động tới ái lực của Hb đốivới oxy

Hem là protoporphyrin gắn với nguyên tử sắt ở trung tâm gọi là ferroprotoporphyrin IXgồm 4 nhân pyrol liên kết với nhau bằng cầu nối methen(-CH=) và các mạch bệnh gồm 4gốc methyl(-CH3), 2 gốc vinyl(-CH=CH2) và 2 gốc propionat (-CH2-CH2-COOH) nguyên

tử Fe++ trong HEM nằm ở trung tâm co 6 liên kết 4 liên kết nối với 4 N của nhân pyrol vàhai lien kết còn lại (vị trí phối trí thứ 5 và thứ 6) nối với imidazol và histidin của globin vịtrí phối trí thứ 6 có thể bị chiếm bởi o xy (oxyhemoglobin) hay carbon monocyte hoặc cóthể để trống (deoxyhemoglobin)

Globin gồm 4 mạch polypeptide 2 mạch lọai a, 2 mạch lọai b liên kết với nhau bởi nhữngtương tác không đồng hóa trị Mỗi mạch polypeptide nối với 1 HEM, nên 1 phân tửhemoglobin có thể nhận 4 phân tử ô-xy Hemoglobin có cấu trúc 4 bậc

Cấu trúc bậc 1: phân các mạch polypeptide thành mạch alpha(a) mạch beta(b) mạch

gamma(g), mạch delta(d) mạch epsilon(d), mạch zeta(z), tùy theo cấu trúc của mạch.Mạch a có 141 acid amin, mạch b, d, g có 146 acid amin Các acid amin nay được xắp xếptheo một trật tự có tính di truyền Khi một acid amin trong mạch thay đổi sẽ làm thay đổitính chất lý hóa của hemoglobin tao ra một hemoglobin bệnh Các mạch e, x chỉ có trongthời kỳ bào thai còn mạch a, b ,g, d thì tồn tại suốt đời[8]

Mỗi mạch polypeptide được bắt đầu bằng gốc amin tự do –NH2 và tận cùng bằng nhóm –COOH

Cấu trúc bậc 2: khoảng 75% a cid amin trong mạch a và b xắp xếp dưới dạng xoắn với

khoảng cách 3,6 acid amin cho một vòng xoắn Mỗi đọan polypeptide có 8 đọan xoắn kýhiệu là: A, B, C, D, E, F, G, H những đọan không xoắn nối giữa hai đoạn xoắn được gọitheo tên hai đoạn xoắn sát nó

Cấu trúc bậc 3: các mạch polypeptid có cấu trúc bậc 2 có các vòng xoắn a uốn cong và

cuộn lại tạo nên cấu trúc bậc 3 có không gian 3 chiều nhờ các đoạn gấp khúc

Cấu trúc bậc 4: các mạch polypeptid cấu trúc bậc 3 liên kết với nhau thành cấu trúc bậc 4.

Do hai mạch a và hai mạch b xắp xếp đối xứng nhau qua một trục phân tử nên cấu trúcbậc 4 của hemoglobin được phân bố như hình tứ diện Các liên kết trong cấu trúc bậc 4 cóthể là liên kết các mạch cùng loại (a với a, b với b) hoặc khác loại a với b

Hình 1.1 Cấu trúc 3-chiều của hemoglobin Bốn đơn vị con được hiển thị bằng màu đỏ

và vàng và nhóm heme thì màu xanh lá cây [17]

Phân tử 2,3 diphosphoglycerat (DPG) gắn vào khoảng trống ở trung tâm hemoglobin DPGgắn với deoxy hemoglobin theo tỷ lệ 1:1 ở người bình thường 1g hemoglobin chứa khỏang12,7 – 18,0mmol DPG DPG có tác động đến ái lực đối với oxy của hemoglobin Giữa 0xy

và DPG có liên quan thuận nghịch theo phương trình sau

HbDPG + O2 « HbO2 + DPG

1.1.2 Chức năng sinh học của hemoglobin [8]

Hemoglobin có vai trò quan trọng trong vận chuyển oxy đến tổ chức và vận chuyển sảnphẩm chuyển hóa của tổ chức là H+ và CO2 đến thận và phổi để đào thải Hemoglobin còn

có chức năng như một enzyme và hệ thống đệm

Sự kết hợp của hemoglobin với oxy

Hemoglobin kết hợp thuận nghịch với oxy để tạo thành oxy- hemoglobin

Hb + O2 « HbO2

Ở phổi, phân áp oxy cao nên oxy dễ dàng kết hợp với hemoglobin để thành hemoglobin Trong máu động mạch, khi qua phổi 96% hemoglobin được bão hòa với oxy.1g hemoglobin có thể mang 1,34 ml oxy 1 lít máu có thể mang 200ml oxy Ở tổ chức dophân áo oxy thấp nên oxy hemoglobin được phân ly, hemoglobin giải phóng 1/3 lượng oxy

oxy-mà nó mang cho tổ chức Ở máu tĩnh mạch trở về tim hemoglobin chỉ bão hòa khoảng64% với oxy

Sự kết hợp của hemoglobin với CO2 và H +

Trong quá trình chuyển hóa ở tổ chức tạo ra H2O và CO2 ở tổ chức nồng độ CO2 cao nênkhuyếch tán qua màng vào trong hồng cầu tronghồng cầu với sự có mặt của carbonicanhydrase(CA) CO2 kết hợp với H2O tạo thành H2CO3

Ở tổ chức, pH tương đối thấp, nồng độ CO2 tương đối cao, H và CO2 đều cố định vàohemoglobin Ngược lại ở phổi khi CO2 được thải nhiều kết quả pH tăng làm ái lực của Oxyđối với hemoglobin tăng lên

Chức năng enzyme của hemoglobin

Hemoglobin có chức năng như một enzyme peroxydase có khả năng xúc tác phản ứngphân giải H2O2 nhờ cơ chất nhờ tính chất này có thể phát hiện hemoglobin trong phân vànước tiểu Hemoglobin còn có họat tính yếu của một enzyme catalase

Vai trò hệ thống đệm của hemoglobin

Ở pH máu, hemoglobin và oxy hemoglobin có tác dụng như một a-xit yếu ở dạngmuối trong hồng cầu KHb và KHbO2

Ở tổ chức KHbO2 phân ly để giải phóng oxy cho tế bào Ở tổ chức CO2 được tạo thànhtrong quá trình chuyển kết hợp với H2O thành H2CO3 H2CO3.

Các gen chi phối hình thành chuỗi epsilon (e), gamma (g), delta (d), beta (b) gây đột biến

beta thalassemia nằm trên cánh ngắn nhiễm sắc thế 11 (11p15.5), dài 1600bp, gồm 3 exon

và 2 intron Các gen chi phối sự hình thành chuỗi zeta (x), alpha (a) nằm trên NST số16[24] Tùy theo giai đoạn phát triển cá thể mà các chuỗi globin được tổng hợp khácnhau[61]

Ở người có 6 loại hemoglobin bình thường thấy được trong hồng cầu trong thời kỳ phôithai, thai nhi và người lớn Hemoglobin ở thời kỳ phôi thai là Hb Gower 1 Hb Gower 2 vàhemoglobin Portland Hemoglobin ở thời kỳ thai nhi đến khi trưởng thành là HbA1 HbA2

và HbF thời gian xuất hiện và thành phần các hemoglobin thay đổi theo từng thời kỳ

Cấu trúc hemoglobin và thời kỳ xuất hiện hemoglobin sinh lý[6].

Hb sinh lý Cấu trúc globin Thời kỳ xuất hiện

Hb Gower 1 x2e2 Phôi thai 2-3 tuần tồn tại 1-2 tháng đầu cuả thai

Hb Gower 1 a2e2 Phôi thai 2-3 tuần tồn tại 1-2 tháng đầu cuả thai

Hb Portland z2g2 Phôi thai 2-3 tuần

HbF a2g2 Thai nhi 5 tuần hemoglobin chủ yếu ở thai nhi

HbA1 a2b2 Thai nhi 6 tuần, là hemoglobin chủ yếu ở người bình

thườngHbA2 a2d2 Thai nhi lúc gần sinh hemoglobin ở người bình

thường

Theo nghiên cứu trên quần thể người Việt Nam của M.L Saovaros Svasti cho thấy có 8đột biến thường gặp trên gen Hbb, gặp ở khoảng trên 95% các trường hợp β thalassemia,

gồm CD17(AAG-TAG), CD41/42(-TCTT), -28(A>G), CD71/72(+A), 1(G>T), 5(G>C), IVS2-654(C>T) và CD26 (GAG>AAG) gây bệnh huyết sắc tố E (HbE), là một

1.1.3 Bệnh thalassemia: là nhóm bệnh hemoglobin di truyền bất thường số lượng chuỗi

globin, do thiếu hụt tổng hợp một hay nhiều mạch polypeptide trong globin củahemoglobin không thay đổi cấu trúc mạch Tùy theo thiếu hụt mạch anpha, beta hay haythiếu hụt cả mạch delta và beta mà gọi là alpha - thalassemia, beta-thlassemia hay delta-beta- Thalassemia [23],[24],[25],[52],[57]

1.1.3.1 Bệnh a Thalassemia: là bệnh hemoglobin do thiếu hụt hoặc thiếu hoàn toàn

không có chuỗi a trong phân tử hemoglobin[11],[51]

Người mang bệnh a thalassemia có sự thiếu hụt chuỗi a globin, nhưng chuỗi a được sảnxuất bình thường[26]

Quy luật di truyền: di truyền theo alen lặn nằm trên nhiễm sắc thể thường[11].

Cơ chế di truyền: bệnh có thể do gen bệnh truyền từ bố, mẹ cho con hoặc có thể do độtbiến mới phát sinh qua quá trình tạo giao tử ở bố hoặc mẹ đi vào thế hệ con, sự biểu hiện ởthế hệ con còn phụ thuộc vào kiểu gen, tùy theo mức độ đột biến gen mà có những thểbệnh khác nhau[26]

Phân loại các thể bệnh theo kiểu gen: có 2 gen chi phối tổng hợp a globin Như vậy cặpNST số 16 có 4 alen chi phối tổng hợp a globin

Nguyên nhân bệnh a Thalassemia[6]:

 Do kết quả trao đổi chéo không cân bằng dẫn đến mất một gen a

 Khuyết đọan lớn trên NST số 16 có thể dẫn đến mất 2 gen a.

 Những đột biến vô nghĩa hoặc đột biến khung có thể dẫn đến mất chức năng của gena

 Trong 4 alen có một alen không hoạt động Kiểu gen của người thuộc thể bệnh này

là aa/a- hoặc a-/aa người mang kiểu gen này thường không biểu hiện triệu chứng

 Trong 4 alen này có 2 alen không hoạt động hay còn gọi là a Thalassemia thể nhẹ.Người bệnh thể này có MCV trong máu giảm nhưng không biểu hiện triệu chứng lâmsàng Những người bị bệnh thể này có 2 kiểu gen là

o aa/ : cả 2 gen globin nằm trên 1 nhiễm sắc thể bị đột biến, 2 gen trên nhiễm sắc thểkia vẫn bình thường Loại này chủ yếu gặp ở Đông Nam Á

o a-/a-: trong 2 NST mỗi NST có một alen bị đột biến, alen kia hoạt động bình thường,

tể bệnh này thường gặp ở người da đen Cá thể mang gen này do nhận được hai NST mangkiểu a- từ hai người bệnh

o a-/ : 3 trong 4 alen a globin trên 2 nhiễm sắc thể không hoạt động Người mang thểbệnh này thường là con của một trong hai bố mẹ mang thể bệnh a Thalassemia 2, cònngười kia mang thể bệnh a Thalassemia 1 Người bệnh này trong máu có HbH (b4)

o / : người bệnh không có gen a nào hoạt động: bệnh này trong máu xuất hiệnhemoglobin Bart’s (g4) Hemoglobin Bart’s không có khả năng vận chuyển oxy dẫn đếnphù nhau thai dẫn đến chết ngay sau sinh hoặc trong thời kỳ bào thai

Những bệnh nhân a thalassemia có sự thiếu hụt chuỗi a và gây ra dư thừa các chuỗi

“không a” mức độ dư thừa và thiếu hụt này khác nhau ở các thể bệnh Thời kỳ bào thai cómặt chuỗi g là chủ yếu thay thế dần bằng chuỗi b và d Vì thế các trường hợp athalassemia trong thời kỳ bào thai thì dư thừa chuỗi g Nếu người bệnh có thể sống đếngiai đoạn trưởng thành thì bị dư thừa chuỗi b[11],[32]

Một đặc điểm khác của a thalassemia nữa là khi dư thừa chuỗi “không a” các chuỗi này

có thể tự liên kết tạo thành Hemoglobin Bart’s(g4) hay HbH(b4)

Ở bệnh HbH, trong thời kỳ sau đẻ có sự thay đổi từ Hemoglobin Bart’s thành HbH từ 30% Các chuỗi “không a” có sự thay đổi chuỗi này bằng chuỗi khác trong một số giaiđoạn của cuộc sống

20-Hemoglobin Bart’s và HbH có tính chất lý hóa khác với hemoglobin bình thường Đặc biệt

là khả năng vận chuyển oxy kém hơn hẳn HbA1 Hemoglobin Bart’s có ái lực cao đối với

ô xy nhưng lại không có hiệu ứng Bohr Điều này xảy ra do sự tương tác giữa các chuỗipolypeptide g làm cho khả năng chuyển nhượng điện tích với phần HEM bị mất, vì vậylàm cho hemoglobin Bart’s khó khăn nhường ô xy cho tổ chức làm cho thai nhi tử vongngay trong thời kỳ bào thai hoặc sau đẻ khi nhu cầu oxy trong cơ thể tăng lên[11]

Đối với HbH, do tỷ lệ HbH khoảng 5-20% nên bệnh nhi có thể sống đến tuổi trưởng thành.Song HbH (b4) không bền vững Các chuỗi b tạo hạt tủa khi bị các tác nhân ô xy hóa kíchđộng Các hạt tủa này gọi là hạt tủa muộn và có thể hòa tan lại được Tuy nhiên trong quátrình sống các hạt tủa này luôn được tạo ra gây giảm đời sống hồng cầu và biến đổi cơquan tạo hồng cầu trong tủy Toàn bộ cơ chế này tác động ở mức độ khác nhau tạo nênbệnh cảnh lâm sàng đa dạng trong bệnh hemoglobin H[11]

1.1.3.2 Bệnh b Thalassemia: là bệnh di truyền lặn trên NST thường[23],[29]

Cơ chế bệnh sinh: bệnh b Thalassemia gay nên do đột biến gen làm giảm hoặc mất chức

năng của gen b globin dẫn đến giảm hoặc không tổng hợp chuỗi b globin[18],[53]

Trong bệnh b thalassemia, chuỗi b globin bị thiếu hụt, chuỗi a globin được sản xuất quá

mức và hình thành phức hợp hemoglobin đồng nhất chỉ có một loại chuỗi a(a4) Nhữnghemoglobin ở dạng không hòa tan và tủa trong những tế bào dẫn tới bị phá hủy bởi tủyxương và lách Cũng giống như bệnh a thalassemia, những tế bào hồng cầu trong bThalassemia bị giảm kích thước và số lượng[18]

Đột biến gen dẫn đến không tổng hợp hoặc giảm tổng hợp chuỗi b globin, thay vào đó là

sự tăng tổng hợp các chuỗi g và các chuỗi a để tạo thành HbF (a2g2), tăng tổng hợp cácchuỗi g và các chuỗi d để tạo thành HbA2 (a2d2) Vì vậy người bệnh có HbF và HbA2

nhiều hơn bình thường[30]

Locus gen b nằm trên NST số 11 Nếu cả hai gen b globin đều bị đột biến mất chức nănghoàn toàn, không sản xuất được b globin, khi đó gọi là b0 Thalassemia người bện h không

có HbA Nếu một trong hai gen b bị đột biến nhưng vẫn sản xuất một lượng nhỏ b globinkhi đó gọi là b+ Thalassemia b thalassemia phối hợp với HbE tạo thành thể phối hợp bthalassemia /HbE Thể này có hồng cầu F từ 10-80% và HbE[64]

Một số dạng đột biến trên b globin: hiện nay đã phát hiện trên 150 đột biến trên b globin.Sau đây là một số đột biến thường gặp[64]:

 Đột biến điểm tại vùng promotor: do thay thế nucleotide tại vị trí hộp TATA hoặc

CACCC dẫn đến giảm tổng hợp chuỗi b globin chỉ còn 10% so với bình thường

 Những đột biến vô nghĩa (nonsense mutations): sự thay thế 1 nu trong exon có thể dẫn

đến sự tạo thành một trong 3 mã kết thúc (UAA, UAG hoặc UGA) làm cho việc dịch mãkết thúc sớm hơn so với bình thường và tạo sản phẩm b globin không bền vững bị phá hủyngay trong tế bào Dạng đồng hợp tử, những đột biến này gọi là b0 thalassemia

 Đột biến tại những dấu hiệu nối (spilicing signals): quá trình cắt những intron và nối

những exon của gen b globin đòi hỏi các vị trí cho nối GT tại đầu 5’ của intron và vị trínhận nối AG tại đầu 3’ của intron bình thường là đòi hỏi cần thiết cho việc nối exon bìnhthường Những đột biến ở vị trí cho nối AG hoặc vị trí nhận nối AG của intron gây cản trỏviệc nối exon, do đó không tạo mARN b globin và hậu quả không tạo ra sản phẩm bglobin gọi là b0 thalassemia

 Đột biến trong các exon: luôn tạo ra các bản sao mARN được lắp ghép không chính xác

và dẫn tới b+ thalassemia

 Đột biến tại vị trí gắn đuôi polyA: vị trí AATAAA tại vùng không dịch mã là vị trí gắn

polypeptid adenine cần thiết cho mARN di chuyển từ nhân tế ào chất tham gia quá trình

dịch mã tạo sản phẩm protein Cácđột biến điểm xảy ra tại vị trí AATAAA sẽ gây giảm

tổng hợp b globin gọi là b+ thalassemia.

 Những đột biến khung: xảy ra ở các exon do thêm vào hoặc mất đi một hai hoặc vài

Nu, hoặc một đoạn có dẫn đến thay đổi khung đọc mã di truyền làm thay đổi sản phẩm bglobin

1.1.4 Phân loại thalassemia

1.1.4.1 Alpha thalassemia[6],[41],[42]:

 a thalassemia thể ẩn, dị hợp tử a thalasssemia 2

 a thalassemia thể nhẹ, di hợp tử a thalasssemia 1

 Bệnh HbH dị hợp tử kép a thalassemia 1/a thalassemia 2

 Bệnh Hba bart,s thể phù thai nhi, đồng hợp tử a thalassemia 1/a thalassemia 11.1.4.2 Beta thalassemia[6]

1.1.4.4 Tồn tại hemoglobin bào thai di truyền.

1.1.4.5 Thể phối hợp b thalassemia với hemoglobin bệnh khác.

1.1.5 Phân loại hemoglobin bất thường[6]

Cho đến nay đã có trên 700 loại hemoglobin bất thường về cấu trúc đã được xác định Lúcđầu các tác giả đặt tên cho các hb mới bằng HbC, HbD, HbE, HbS nhưng vì số lượng Hbbất thường mới được phát hiện nhiều, hội khuyết học quốc tế Stockholm năm 1964 đãquyết định đặt tên cho hemoglobin bất thường mới phát hiện bằng tên định cư, nơi tìm ra

hemoglobin mới đó, kèm theo ghi chú tên và vị trí acid amin bị thay thế bằng acid aminkhác[8],[55].

Những bất thừơng chủ yếu ở mạch alpha

HbI Murayama a2 16 lys ® asp b2A

Hb Boxton a 245 his tyr b 2A

Hb M Iwate a 2 57his® tyr b 2 A

Hb Ottawa a 2 15 glu ® tyr b2 A

Hb Q a 274 asp ® hist b2 A

Hbn Anantharaj a 2 11 lys® glu b 2A

Những hemoglobin bất thường chủ yếu ở mạch beta

HbJ Bankok a2b2 56 glu ® asp

Hb New York a2Ab2 113 val ®glu

Hb Zurich a2Ab2 63 hist ® arg

Những hemoglobin bất thừơng ở mạch delta

HbA2 Adria a2d2 51 pro ® arg

HbA2 Babinga a2Ad2 39 gly ® asp

HbA2 Indonesia a2Ad2 69 gly ® arg

HbA2 Melburne a2Ad2 43 glu® lys

Những hemoglobin bất thường ở mạch gamma

HbF Alexandre a2Ag2 12 thr ®lys

HbF Carlton a2Ag2 121 glu® lys

HbF taxas II a2Ag2 6 glu® lys

1.2 Phân bố bệnh thalassemia trên thế giới

Bệnh thalassemia là bệnh di truyền liên quan chặt chẽ với nguồn gốc dân tộc, phân bốkhắp tòan cầu, phân bố khắp tòan cầu song có tính địa dư rõ rệt, số người mang gen bệnhtrên thế giới rất lớn[57],[58], một số nghiên cứu thấy rắng dịch tễ sốt rét có thể liên quanđến tỷ lệ mắc bệnh[27],[35].

Những trường hợp thalassemia đầu tiên là b thalassemia Cooley là người đầu tiên pháthiện năm 1925 ở bờ Địa Trung Hải người bệnh phát hiện đầu tiên có nguồn gốc ở Hy Lạp

và Italia[31],[67]

 a Thalassemia: 270 triệu người trên thế giới mang gen bệnh a Thalassemia300.000-400.000 trẻ sơ sinh bị bệnh nặng được sinh ra mỗi năm[6], hơn 95% trong số đóxảy ra ở châu Á, Ấn Độ, và Trung Đông, phổ biến ở nam Á, miền nam Trung quốc[48] Tỷ

lệ mắc a Thalassemia ở châu Âu là 4-12%, Trung Đông và Tây Á là 12-55%, Nam Á là 6-75%, châu phi 11-50%[52], Nam Mỹ và Caribbean: 7%[10]

Tần số Alpha-Thalassemia ở Đông Nam Châu Á cũng khá cao, có tới gần 30 triệu ngườiChâu Á mang gen Alpha-Thalassemia Alpha-Thalassemia cũng thấy rải rác ở Địa TrungHải và Tây Phi[40]

85% bệnh nhân bị bệnh thiếu máu do alpha Thalassemia là người châu Á, 4% là da trắng,

và 11% là của các dân tộc khác, bao gồm châu Phi, da đen, dân tộc pha trộn màu và chưabiết Tại Việt Nam tỷ lệ mang gen a thalassemia là 2,3%[11],[12],[14],[54] 67,2 % tửvong sơ sinh do phù nhau thai do a thalassemia[45]

 b Thalassemia: Gen bệnh Beta-Thalassemia phân bố rất rộng trên thế giới[36], từ

vùng bờ Địa Trung Hải, qua Trung Đông, tới Đông Nam châu Á và Bắc Phi Thalassemia là bệnh của hemoglobin phổ biến nhất trên thế giới, theo Tổ chức Y tế ThếGiới 1981, có tới 70 triệu người mang gen Bêta-Thalassemia trên thế giới[6], riêng khuvực Châu Á là 60 triệu người mang gen bệnh tần số mang gen Beta-Thalassemia rất cao ởmột số nước, như Bắc Italia là 20% dân số, ở Sardinia là 11-34% dân số, ở Hy Lạp,Cyprus là 5-15% dân số, ấn độ(4,1-5,5%) , I Rắc là 1,2% dân số[6] Ở khu vực Đông NamChâu Á tần số mang gen b-Thalassemia ở Lào là 9,6% dân số, ở Thái Lan là 6% dân số, ởNam Trung Quốc và Campuchia tần số cũng khá cao Tại Việt Nam tỷ lệ bệnh b

Bêta-thalassemia ở dân tộc kinh là 5,3% và dân tộc Mường là 20,7%, tỷ lệ mang gen bthalassemia ở dân tộc tày là 9,7%[5]

Bên cạnh Thalassemia, 4 loại bệnh hemoglobin bất thường phổ biến nhất trên thếgiới là HbS, HbC, HbD và HbE[55]

HbS phân bố chủ yếu ở Châu Phi, tần số mang gen bệnh cao nhất ở Đông Phi, tới40-50% dân số, con các vùng khác ở Phâu Phi từ 10-20% dân số HbS còn phân bố ở ngoàiChâu Phi, như Thổ Nhĩ Kỳ, Saudi Arapbia, Israel, Nam Ấn Độ, Sicil, Cyprus, Hy Lạp HbC phân bố chủ yếu ở Tây Phi, tỉ lệ mang gen ở Bắc Ghana tới 28% dân số HbDphân bố ở vùng Sikhs, Pujab Ấn độ với tần số 2%, ở gần Gujerat và Iran khoảng 1% dânsố

HbE phân bố chủ yếu ở Đông Nam Châu Á, tỉ lệ mang gen HbE ở Đông Bắc TháiLan tới 43,9%, ở Campuchia là 32,4%, ở Lào là 8%, ở Mianma là 16,6%, và phân bố rộngrãi ở Ấn độ, Indonesia, Malaysia Thường phối hợp với b thalassemia Tỷ lệ bệnh HbE ởdân tộc Mường là 20%[13]

Ở Việt Nam, các công trình nghiên cứu cho đến nay đều thống nhất bệnh Hb phát hiệnthấy là Alpha - Thalassemia, Beta - Thalassemia và HbE Bệnh phát hiện thấy ở tất cả cáctỉnh trong cả nước Bệnh phổ biến nhiều hơn ở dân tộc ít người, ở các tỉnh miền núi và caonguyên, so với người Kinh và vùng đồng bằng Beta - Thalassemia phổ biến ở người dântộc ít người miền Bắc hơn, HbE phổ biến ở miền Trung và miền Nam hơn Alpha -Thalassemia có tỉ lệ 2,5% ở trẻ sơ sinh ở Hà Nội [4]

1,1712,411,020,67,111,42,55

8,332,561,0

0,982,31,012,320,03

4,66,1423,041,05,836,838,6

1,70,45

8,93,163,255,929,1Phân biệt b0 – Thalassemia (không tổng hợp được mạch b ) và b+ Thalassemia còntổng hợp được một phần mạch b ), ở Việt Nam b0 – Thalassemia phổ biến hơn b+

Thalassemia

g a X b

a2 g2 (HbF) a thừa

Áp lực O2 cao Ngưng kết ngoài tuỷ Ngưng kểt tại tuỷ

Tan máu Tạo hồng cầu

Không hiệu quả

Thiếu O2 ở mô Thiếu máu Tăng hấp thu sắt

Truyền máu

Sản sinh erythropoietin Tăng sinh tuỷ Nhiễm sắt

Tạo máu ngoài tuỷ

Lách to Biến dạng xương Nhiễm sắt ở mô

Cường lách Tăng chuyển hoá Tổn thương gan

Thiếu folat Rối loạn nội tiết

Chết vì suy tim

Sinh lý bệnh của Thalassemia (theo Weatherrall)

1.3 Đặc điểm lâm sàng:

1.3.1 Đặc điểm lâm sàng của bệnh HbH: biểu hiện lâm sàng của bệnh hemoglobin H

khác nhau ở các dân tộc Đa số trẻ sinh ra bình thường, triệu chứng lâm sàng thường xuấthiện cuối năm thứ nhất với biểu hiện thiếu máu, lách to Sau đó gan to dần Mức độ thiếumáu thường nhẹ và không phải truyền máu đều đặn, mức độ thiếu máu tăng lên khi nhiễmtrùng hoặc tiếp xúc với chất gay oxy hóa Mức độ gan lách to thường nhẹ hơn b

thalassemia đồng hợp tử, biến dạng xương cũng mộn hơn Tiến triển bệnh ở mức độ trungbình một số trường hợp nhiễm sắt cần phải thải sắt [20],[22],[42].

1.3.2 Biểu hiện lâm sàng của Bêta - Thalassemia đồng hợp tử :

Hầu hết là thể nặng, chỉ một số ít biểu hiện là thể trung gian Đặc điểm lâm sàng của Beta Thalassemia thể nặng như sau:

- Bệnh biểu hiện lâm sàng sớm, thường được chẩn đoán từ lúc 6 tháng đến 2 tuổi[15]

 Thiếu máu là biểu hiện thường được phát hiện sớm, với triệu chứng da xanh, niêm mạcnhợt Thiếu máu xảy ra từ từ, mức độ thiếu máu từ vừa đến nặng, đòi hỏi phải truyền máunhiều lần

 Vàng da là triệu chứng kèm theo với thiếu máu, mức độ vàng da thường nhẹ, đôi khi cótriệu chứng sỏi mật

 Lách to và gan to, lách có thể rất to, có hiện tượng cường lách, gan to và chắc, xơ gan vàsuy gan[16]

 Nước tiểu thường xuyên sẫm màu, thường không có hemoglobin niệu

 Biến dạng xương mặt, hai gò má cao, bướu trán, bướu đỉnh, sống mũi[63]

tẹt, răng cửa hàm trên vẩu, được gọi là bộ mặt “Thalassemia” Chụp xương sọ thấy hìnhchân tóc (hair-on-end) do tuỷ xương sọ rộng ra Có thể có biểu hiện gãy xương do tuỷxương giãn rộng và bất thường về cấu trúc xương Có hiện tượng loãng xương toàn bộ

 Chậm phát triển cơ thể[34], chậm dậy thì do hậu quả của thiếu máu mãn tính và rối loạnnội tiết, suy tuyến yên, giảm nội tiết hướng sinh dục[19],[37],[38],[50], tiểu đường phụthuộc insulin, suy thượng thận, thiểu năng giáp và cận giáp[59] Theo nghiên cứu của BùiNgọc Lan tỷ lệ trẻ chậm phát triển thể chất ở trẻ b thalassemia thể nặng 87,5%, 86,7%bệnh nhân thalassemia/HbE bị chậm phát triển chiều cao, 91,7% bệnh nhân thalassemiathể nặng bị chậm phát triển cân nặng 100% bệnh nhân thalassemia thể nặng chậm dậy thì[9],[62]

 Có triệu chứng do nhiễm sắt, da xỉn màu đồng[40]

 Có thể biểu hiện loét ở cẳng chân

Nếu không được điều trị hầu hết bệnh nhân chết dưới 10 tuổi[47] Nguyên nhân tử vongdo:

- Suy tim sung huyết do nhiễm sắt ở cơ tim

- Rối loạn nhịp tim

- Nhiễm khuẩn huyết thứ phát, nhất là sau cắt lách

- Suy chức năng nhiều bộ phận do nhiễm sắc tố mô (hemochromatosis)

Nếu đươc điều trị sớm đầy đủ bằng truyền máu, thải sắt, bệnh nhân thể nhẹ có thể có cuộcsống bình thường

Biến đổi huyết học:

Có nhiều biến đổi về huyết học và khá đặc hiệu

 Hồng cầu giảm, hồng cầu nhược sắc, hồng cầu nhỏ, Hb giảm nhiều, MCV giảm, MCHgiảm, MCHC đa số cũng giảm

 Hình dáng hồng cầu khá đặc hiệu, nhược sắc, to nhỏ không đều, có nhiều hồng cầu hìnhbia, hình giọt nước, hồng cầu mảnh, hồng cầu bắt màu không đều (polychromasia), cóhồng cầu hạt kiềm, có hồng cầu còn nhân, nguyên hồng cầu

Hồng cầu lưới tăng

 Đời sống hồng cầu đo bằng hồng cầu có đánh dấu Cr51 giảm, do sinh hồng cầu khônghiệu quả, gây hậu quả thiếu máu nặng

Trong tuỷ thấy tăng sản tuỷ, có thể thấy nguyên hồng cầu khổng lồ do thiếu folat

 Sức bền thẩm thấu hồng cầu thay đổi, tăng

Thành phần hemoglobin thay đổi đặc hiệu, HbF tăng cao, Hb A2 tăng, Hb A1 giảm nặng.Trường hợp đồng hợp tử b0-Thalassemia, HbA không còn, HbF tăng trên 90%

 Bạch cầu và tiểu cầu giảm khi có cường lách

Biến đổi về hoá sinh

 Bilirubin tăng, chủ yếu là tăng bilirubin gián tiếp

 Sắt và Ferritin huyết thanh tăng

 Có biểu hiện rối loạn chức năng gan, ở giai đoạn muộn có xơ gan