Một số đặc điểm dịch tễ học của nhiễm khuẩn bệnh viện do vi khuẩn kháng carbapenem mang gen NDM 1 tại bệnh viện việt đức hà nội, 2010 2011 ( Luận án thạc sĩ)

Một số đặc điểm dịch tễ học của nhiễm khuẩn bệnh viện do vi khuẩn kháng carbapenem mang gen NDM1 tại bệnh viện Việt ĐứcHà Nội, 20102011Một số đặc điểm dịch tễ học của nhiễm khuẩn bệnh viện do vi khuẩn kháng carbapenem mang gen NDM1 tại bệnh viện Việt ĐứcHà Nội, 20102011Một số đặc điểm dịch tễ học của nhiễm khuẩn bệnh viện do vi khuẩn kháng carbapenem mang gen NDM1 tại bệnh viện Việt ĐứcHà Nội, 20102011Một số đặc điểm dịch tễ học của nhiễm khuẩn bệnh viện do vi khuẩn kháng carbapenem mang gen NDM1 tại bệnh viện Việt ĐứcHà Nội, 20102011Một số đặc điểm dịch tễ học của nhiễm khuẩn bệnh viện do vi khuẩn kháng carbapenem mang gen NDM1 tại bệnh viện Việt ĐứcHà Nội, 20102011

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ

VIỆN VỆ SINH DỊCH TỄ TRUNG ƯƠNG

-* -

TRẦN HUY HOÀNG

MỘT SỐ ĐẶC ĐIỂM DỊCH TỄ HỌC CỦA NHIỄM KHUẨN BỆNH VIỆN DO VI KHUẨN KHÁNG CARBAPENEM MANG GEN NDM-1 TẠI BỆNH VIỆN

VIỆT ĐỨC-HÀ NỘI, 2010-2011

LUẬN ÁN TIẾN SỸ Y TẾ CÔNG CỘNG

Hà Nội - 2014

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ

VIỆN VỆ SINH DỊCH TỄ TRUNG ƯƠNG

-* -

TRẦN HUY HOÀNG

MỘT SỐ ĐẶC ĐIỂM DỊCH TỄ HỌC CỦA NHIỄM KHUẨN BỆNH VIỆN DO VI KHUẨN KHÁNG CARBAPENEM MANG GEN NDM-1 TẠI BỆNH VIỆN

LỜI CẢM ƠN

Lời đầu tiên tôi muốn bày tỏ lòng biết ơn sâu sắc nhất tới PGS.TS Nguyễn Bình Minh, nguyên Trưởng khoa Vi khuẩn, trưởng Phòng nghiên cứu Vi khuẩn đường ruột, viện Vệ sinh Dịch tễ Trung ương, là người hướng dẫn khoa học, đã luôn giúp đỡ tôi, tận tình truyền đạt những kiến thức và kinh nghiệm quí báu để tôi có thể hoàn thành luận án

Tôi xin bày tỏ lòng biết ơn sâu sắc đến PGS.TS Trần Như Dương, Phó viện trưởng Viện Vệ sinh Dịch tễ Trung ương, là giáo viên đồng hướng dẫn, đã luôn luôn nhiệt tình giúp đỡ chỉ bảo động viện trong quá trình học tập và thực hiện nghiên cứu

để tôi có thể hoàn thanh luận án này

Tôi xin bày tỏ lòng biết ơn sâu sắc đến TS.BS Heiman Wertheim, Giám đốc đơn

vị nghiên cứu Lâm sang - Đại học Oxford tại Hà Nội, là cố vấn khoa học trong suốt quá trình nghiên cứu, đã tận tình giúp đỡ, hướng dẫn tôi thực hiện các nghiên cứu, tạo điều kiện cho tôi hoàn thành luận án này

Tôi xin bày tỏ lòng biết ơn sâu sắc đến TS.BS Keigo Shibayama, Trưởng khoa

Vi khuẩn 2, viện Nghiên cứu Quốc gia các bệnh Truyền nhiễm Nhật Bản, đã tận tình giúp đỡ, hướng dẫn tôi thực hiện các nghiên cứu và đánh giá các kết quả nghiên cứu, tạo điều kiện cho tôi hoàn thành luận án này

Tôi xin bày tỏ lòng biết ơn sâu sắc đến TS.BS Makoto Kuroda, Giám đốc trung tâm nghiên cứu gen vi khuẩn và các cộng sự, viện Nghiên cứu Quốc gia các bệnh Truyền nhiễm Nhật Bản, đã hợp tác phân tích các plasmid mang gen NDM-1 tại Việt Nam, tạo điều kiện cho tôi hoàn thành luận án này

Tôi xin bày tỏ lòng biết ơn sâu sắc đến TS.BS Marc Choicy, đã chỉnh sửa bản tóm tát luận án bằng tiếng Anh

Tôi xin bày tỏ lòng biết ơn sâu sắc đến Giáo sư Timothy R Walsh, Khoa Vi sinh

và Nhiễm khuẩn - viện Nghiên cứu Nhiễm khuẩn và Miễn dịch-trường Y- Đại học Cardiff- Vương quốc Anh, người đầu tiên phát hiện ra vi khuẩn mang gen NDM-1 trên thế giới và là một trong các chuyên gia hàng đầu nghiên vi khuẩn mang gen NDM-1 đã dành thời gian xem xét đánh giá các kết quả nghiên cứu và đưa ra các ý kiến quí báu giúp tôi hoàn thành luận án này

Tôi xin bảy tỏ lời cảm ơn chân thành tới các bạn đồng nghiệp của Phòng nghiên cứu kháng sinh Khoa Vi khuẩn, viện Vệ sinh Dịch tễ trung ương đã quan tâm, giúp đỡ,

hỗ trợ tôi trong quá trình thực hiện nghiên cứu và hoàn thành luận án

Tôi xin gửi lời cám ơn trân trọng tới:

- Ban giám đốc, Khoa đào tạo và nghiên cứu khoa học viện Vệ sinh Dịch

Trần Huy Hoàng

LỜI CAM ĐOAN

Tôi xin cam đoan:

Đây là công trình nghiên cứu khoa học của riêng tôi, tất cả các kết quả và

số liệu trong luận án do chính tôi thực hiện

Tất cả các số liệu trình bày trong luận án là trung thực, một phần đã được công bố trên các tạp chí khoa học trong nước và nước ngoài

Phần còn lại trong luận án chưa được ai công bố trong bất kỳ công trình nghiên cứu nào khác

Tác giả luận án

Trần Huy Hoàng

Nghiên cứu được thực hiện dựa trên các đề tài và dự án:

- Đề tài nghiên cứu cấp cơ sở viện Vệ sinh Dịch tễ Trung ương “Xây

dựng kỹ thuật PCR phát hiện gen NDM-1 (New Delhi

Metallo--lactamases-1) của các chủng vi khuẩn kháng carbapenem tại một số bệnh viện ở Hà Nội” do PGS.TS Nguyễn Bình Minh làm chủ nhiệm

- Đề tài hợp tác giữa viện viện Vệ sinh Dịch tễ Trung ương và đơn vị

nghiên cứu Lâm sàng - Đại học Oxford tại Hà Nội “Đánh giá mức độ ô nhiễm vi khuẩn mang gen NDM-1 trong môi trường bệnh viện Việt Đức” do PGS.TS Trần Như Dương, Phó viện trưởng làm chủ nhiệm

- Dự án hợp tác giữa viện viện Vệ sinh Dịch tễ Trung ương và viện

Nghiên cứu Quốc gia các bệnh Truyền nhiễm Nhật Bản “Nâng cao năng lực nghiên cứu về một số bệnh truyền nhiễm bị lãng quên” do GS.TS Nguyễn Trần Hiển, Viện trưởng làm chủ nhiệm

dự án

DANH MỤC CÁC CHỮ VIẾT TẮT

Ký hiệu Viết đầy đủ tiếng anh Viết giải nghĩa tiếng việt

aadA1 Adenylyltransferase 1 Enzyme Enzym Adenylyl transferase ly giải

kháng sinh nhóm aminoglycoside

AND Deoxyribonucleic acid axít nucleic

ArmA Aminoglycoside resistance

methylase

Enzym methylase kháng kháng sinh nhóm aminoglycoside

ARN Ribonucleic acid Axít ribonucleic

ATCC American Type Culture

Collection

Bộ sưu tập chủng chuẩn Mỹ

ADN

CDC Centre for Disease for Control

and Prevention

Trung tâm kiểm soát và phòng ngừa dịch bệnh Hoa Kỳ

CIP Ciprofloxacin Kháng sinh Ciprofloxacin

CLSI Clinical and Laboratory

Standards Institute

Viện Tiêu chuẩn Lâm sàng và phòng xét nghiệm

cmlA7 Chloramphenicol resistant gene Gen kháng chloramphenicol

CMY- Cephamycinase- Enzym ly giải kháng sinh cephamycin

cpn60 60-KDa chaperonin gene gen 60-KDa chaperonin

CTX-M Cefotaximase Enzym ly giải kháng sinh cefotaxim

DHA Dhahran hospital in Saudi Arabia Bệnh viện Dhahran -Ả Rập Xê Út ECDC European Centre for Disease

Prevention and Control

Trung tâm kiểm soát bệnh tật châu Âu

EDTA Ethylene diamine tetra acetic

acid

Ethylene diamine tetra acetic acid

Ký hiệu Viết đầy đủ tiếng anh Viết giải nghĩa tiếng việt

ereC Erythromycin gene Gen kháng erythromycin

ESBL Extended-spectrum

beta-lactamase

Enzym beta-lactamase kháng kháng sinh phổ rộng

GES Guiana extended-spectrum Enzyme Guiana kháng kháng sinh

phổ rộng

gltA Citrate synthase gene Gen citrate synthase

gpi Glucose phosphate isomerase

gyrA Gyrase A Enzym gyrase A

gyrB Gyrase B Enzym gyrase B

IMI Imipenem- hydrolysing

beta-lactamase

Enzym beta-lactamase ly giải imipenem

IMP Imipenemase Enzym ly giải kháng sinh imipenem

Inc Incompatibility Tên phân nhóm plasmid

kDa Kilo daton Đơn vị đo trọng lượng phân tử của

ADN KHM Kyorin Hospital metallo-β-

lactamase

Enzym metallo-beta-lactamase kháng carbapenem được phát hiện tại bệnh viện Kyorin

KPC Klebsiella pneumoniae

carbapenemase

Enzym kháng carbapenem phát hiện

trên các chủng Klebsiella pneumoniae

LB Luria-Bertani Tên môi trường nuôi cấy vi khuẩn MBL Metallo beta lactamase Enzym Metallo beta lactamase ly giải

carbapenem

MIC Minimum inhibitory

concentration

Nồng độ ức chế tối thiểu

MLST Multilocus sequence typing Phân loại dựa trên đa điểm của trình

tự gen NDM-1 New Delhi metallo-beta-

Ký hiệu Viết đầy đủ tiếng anh Viết giải nghĩa tiếng việt

OXA- Oxacillinase- Enzym oxacillinase ly giải

carbapenem

ParC Topoisomerase IV EnzymTopoisomerase IV

PCR Polymerase chain reaction Phản ứng chuỗi

PFGE Pulsed field gel electrophoresis Điện di xung trường

qacED Sulphonamide resistant gene Gen kháng sulphonamide

recA Recombination factor gene A Gen tái tổ hợp yếu tố A

RFLP Restriction fragment length

polymorphism

Phân tích đa hình chiều dài giới hạn

rpoB RNA polymerase subunit B Tiểu đơn vị B của chuỗi ARN thông

tin SHV Sulphydryl variable Enzym sulphydryl ly giải kháng sinh

phổ rộng SIM Seoul imipenemase Enzym ly giải imipenem đặt theo tên

thủ đô Seoul SMA Sodium mercapto acetic acid Muối mercapto acetic acid

enzyme

Enzym Serratia marcescens

ly giải carbapenem SPM Sao Paulo metallo-beta-

lactamase

Enzym metallo-beta-lactamase-1 được đặt theo tên của thủ đô Sao Paulo

ST Sequence type Phân loại trình tự gen

TEM A β-lactamase named after a

Greek patient Temoneira

Tên enzym beta-lactamase được đặt theo tên của bệnh nhân người Hy Lạp VIM Verona integron-encoded

metallo-β-lactamase

Tiểu thể Verona mang gen mã hóa enzyme metallo-β-lactamase

1

ĐẶT VẤN ĐỀ Nhiễm khuẩn bệnh viện (Hospital-Acquired Infections - HAI) (NKBV) là nhiễm khuẩn mà bệnh nhân mắc phải trong thời gian nằm viện là một trong những nguyên nhân chính gây ra tỷ lệ mắc, tử vong cao cho các bệnh nhân tại các bệnh viện trên thế giới [137] NKBV thường gây nên do các vi khuẩn kháng

đa kháng sinh, gây rất nhiều khó khăn cho công tác điều trị, kéo dài thời gian mắc bệnh, nguy cơ tử vong cao [112] Khi vi khuẩn kháng lại 1 kháng sinh phải thay thế bằng những kháng sinh thế hệ mới có giá thành cao hơn gây nên những thiệt hại lớn về kinh tế Tại liên minh châu Âu, tỷ lệ tử vong hàng năm do bị nhiễm các chủng vi khuẩn kháng thuốc là 25.000 ca và tại Mỹ là hơn 63.000 ca,

và gây thiệt hại cho nền kinh tế bao gồm chi phí điều trị và tạo ra ít sản phẩm lao động Mỗi năm tại châu Âu là 1,5 tỉ Euro và Mỹ là 1,87 tỉ đô la, cao hơn rất nhiều chi phí cho công tác phòng chống bệnh cúm [43]

Từ năm 2000, sự lây lan nhanh chóng của các chủng vi khuẩn Gram âm là căn nguyên quan trọng gây nhiễm khuẩn bệnh viện có khả năng sinh ra các enzyme (extended-spectrum beta-lactamases; ESBLs) ly giải hầu hết các kháng sinh phổ rộng thuộc nhóm cephalosporin đã được ghi nhận trên toàn thế giới [103] Carbapenem là nhóm kháng sinh mạnh nhất “thuộc nhóm lựa chọn cuối cùng” được sử dụng để điều trị cho các trường hợp bị nhiễm khuẩn bệnh viện nặng do các chủng vi khuẩn Gram âm sinh enzym ESBLs Tuy nhiên do sử dụng rộng rãi loại kháng sinh này đã tạo áp lực cho vi khuẩn kháng lại carbapenem [89] Enzym ly giải carbapenem mã hóa bởi gen KPC, IMP và VIM được phát hiện ở khắp nơi trên thế giới [89;108] Enzym OXA-48 ly giải carbapenem tập trung chủ yếu ở các quốc gia vùng Địa Trung Hải, châu Âu và Ấn Độ [82;101;102] Đặc biệt gần đây nhất vào năm 2008, giới khoa học đã công bố thông tin chấn động, gây quan ngại lớn cho toàn thế giới về việc phát hiện ra các chủng vi khuẩn kháng carbapenem mang gen New Delhi metallo-beta-lactamase-1 (NDM-1) ở bệnh nhân người Thụy Điển có tiền sử chữa bệnh tại Ấn

2

Độ Các vi khuẩn mang gen NDM-1 có tính kháng kháng sinh rất mạnh, khả năng lây lan nhanh, dẫn đến nguy cơ làm giảm hiệu quả và vô hiệu hóa nhóm kháng sinh hết sức quan trọng này trong thực hành lâm sàng Hiện tại các chủng

vi khuẩn kháng carbapenem mang gen NDM-1 đã được báo cáo lây lan ra nhiều quốc gia trên thế giới [70;89;140] Điều này cho thấy tính kháng kháng sinh của

vi khuẩn diễn ra đa dạng, phức tạp, xu hướng kháng kháng sinh ngày càng gia tăng và nguy hiểm hơn Đây là vấn đề y tế nghiêm trọng mang tính toàn cầu được tổ chức Y tế Thế giới cảnh báo, nếu không có các nghiên cứu kịp thời và đưa ra giải pháp nhanh chóng và hiệu quả thì sẽ không có kháng sinh để điều trị hiệu quả cho các vi khuẩn này trong 5 – 10 năm tới

Ở Việt Nam, nhiều báo cáo cho thấy tình trạng vi khuẩn kháng kháng sinh tại các bệnh viện đã ở mức độ cao Trong báo cáo gần đây cho thấy tại một số bệnh viện ở thành phố Hồ Chí Minh, các vi khuẩn gram âm là căn nguyên thường gặp gây nhiễm khuẩn bệnh viện cũng đã kháng lại cephalosporin thế hệ 3 và gia tăng

từ 25% năm 2000-2001 lên đến 42% vào năm 2009 [49] Kháng sinh nhóm carbapenem được đưa vào thị trường Việt Nam vào đầu những năm 2000 và xu hướng sử dụng nhóm kháng sinh này ngày càng gia tăng và mở rộng đặc biệt tại

các bệnh viện lớn Hai căn nguyên gây nhiễm khuẩn bệnh viện thường gặp là P

aeruginosa và A baumannii được đánh giá ở 6 bệnh viện năm 2008 cho thấy:

20% các chủng P aeruginosa và 50% các chủng A baumannii kháng kháng sinh

nhóm carbapenem [49] Bệnh viện Việt Đức là bệnh viện ngoại khoa đầu ngành với qui mô 500 giường bệnh, mỗi năm bệnh viện thực hiện khoảng 28.000 ca phẫu thuật thuộc nhiều chuyên khoa sâu, luôn trong tình trạng quá tải, gây nhiềukhó khăn cho công tác phòng chống nhiễm khuẩn Kháng sinh chiếm một tỷ lệ lớn trong cơ cấu thuốc sử dụng, trong đó các kháng sinh thế hệ mới như cephalosporin và đặc biệt là kháng sinh nhóm carbapenem được sử dụng thường xuyên tại bệnh viện, chính điều này dẫn đến nguy cơ cao cho các vi khuẩn kháng kháng sinh nói chung trong đó có carbapenem Tuy nhiên, cho đến nay chưa có

1 Mô tả một số đặc điểm dịch tễ học của bệnh nhân nhiễm khuẩn bệnh viện do

vi khuẩn kháng carbapenem mang gen NDM-1 phân lập tại bệnh viện Việt

Bảng 1.1 Phân loại nhiễm khuẩn bệnh viện

Nhiễm khuẩn vết mổ Có dịch chảy ra từ vết mổ, abcess hoặc viêm

mô lan tỏa tại vết mổ trong tháng đầu tiên sau khi phẫu thuật

Nhiễm khuẩn tiết niệu Nuôi cấy dương tính (1 hoặc 2 vi khuẩn) với

nồng độ >105vk/ml, có hoặc không có các triệu chứng lâm sàng

Nhiễm khuẩn đường hô hấp Có tối thiểu 2 triệu chứng viêm nhiễm đường

hô hấp xuất hiện trong thời gian nhập viện:

với ít nhất một tác nhân gây bệnh

5

Hiện nay nhiễm khuẩn bệnh viện là một vấn đề nghiêm trọng tác động đến sức khoẻ toàn cầu Theo báo cáo của tổ chức Y tế thế giới về nhiễm khuẩn bệnh viện từ năm 1995 đến 2010 cho thấy: Tỷ lệ nhiễm khuẩn bệnh viện tính chung cho các quốc gia có thu nhập cao nằm trong khoảng từ 5% đến 12% (hình 1.1)

và tỷ lệ chung cho tất cả các quốc gia này vào khoảng 7,6% [138] Theo ước tính của trung tâm phòng chống và kiểm soát bệnh châu Âu, hàng năm có khoảng 4.100.000 bệnh nhân bị nhiễm khuẩn bệnh viện và khoảng 37.000 trường hợp tử vong Phần lớn các trường hợp là nhiễm khuẩn tiết niệu tiếp theo là nhiễm khuẩn đường hô hấp, nhiễm khuẩn sau khi phẫu thuật, nhiễm khuẩn huyết và một số nhiễm khuẩn khác (bao gồm tiêu chảy do Clostridium difficile) S aureus kháng

đa kháng sinh cũng chiếm khoảng 5% các trường hợp nhiễm khuẩn bệnh viện tại

khoảng 4,5% tương đương với khoảng 1,7 triệu bệnh nhân bị mắc nhiễm khuẩn Nhiễm khuẩn đường tiết niệu chiếm tỷ lệ cao nhất (36%) tiếp theo là nhiễm khuẩn vết mổ (20%), nhiễm trùng huyết và viêm phổi (11%) [5;67]

Hình 1.1 Tỷ lệ phân bố nhiễm khuẩn bệnh viện ở các nước có thu nhập cao *(nguồn WHO, 2011, Report on the Burden of Endemic Health Care- Associated Infection Worldwide) [138]

Tỷ lệ nhiễm khuẩn bệnh viện ở các quốc gia có thu nhập trung bình và

6

thấp dao động từ 5,7% đến 19,9% và tỷ lệ tính chung là khoảng 10,1/100 bệnh nhân (hình 1.2) [138] Trong đó nhiễm khuẩn vết mổ chiếm tỷ lệ cao nhất (29,1%), nhiễm khuẩn tiết niệu (23,9%), nhiễm khuẩn huyết (19,1%), đường hô hấp (14,8%) và các nhiễm khuẩn khác là 13,1% [138]

Hình 1.2 Tỷ lệ phân bố nhiễm khuẩn bệnh viện ở các nước có thu nhập thấp và trung bình *(nguồn WHO, 2011, Report on the Burden of Endemic Health Care-Associated Infection Worldwide) [138]

Có rất nhiều tác nhân gây nhiễm khuẩn bệnh viện và sự tác động của các tác nhân này cũng rất khác nhau giữa các nhóm bệnh nhân, các bệnh viện, khoa điều trị và giữa các quốc gia bao gồm: vi rút như viêm gan B, C (lây qua

đường tiêm truyền, chạy thận nhân tạo và phẫu thuật nội soi) Vi rút rota và

các vi rút đường ruột (lây truyền qua đường phân-miệng) [5;138] Một số

loại ký sinh trùng như Giardia lamblia và nhiều loại nấm Candida albicans,

Aspergillus spp., Cryptococcus neoformans và Cryptosporidium gây nhiễm

trùng cơ hội cho các bệnh nhân sau khi điều trị kháng sinh dài ngày và trên các bệnh nhân bị suy giảm miễn dịch và có thể lây truyền dễ dàng trong bệnh viện [137] Hiện nay vi khuẩn là một trong những căn nguyên quan trọng

hàng đầu gây nhiễm khuẩn bệnh viện bao gồm như C perfringen là nguyên

nhân gây bệnh hoại thư sinh hơi trong bệnh viện [137] Vi khuẩn Gram dương

7

điển hình là S aureus (sống ký sinh trên da và mũi) là nguyên nhân gây nhiều

loại nhiễm khuẩn trong bệnh viện như viêm phổi, xương, tim và nhiễm khuẩn huyết [137] Đặc biệt trong 10 năm vừa qua các vi khuẩn Gram âm như

Escherichia coli (E coli), Klebsiella pneumoniae (K pneumoniae), Pseudomonas aeruginosa (P aeruginosa) và Acinetobacter baumanii (A baumannii) là nguyên nhân quan trọng gây nhiễm khuẩn nặng trong các bệnh

viện như nhiễm khuẩn vết mổ, viêm phổi, nhiễm khuẩn huyết, đặc biệt khi các vi khuẩn này đã kháng lại các nhóm kháng sinh thế thệ mới đắt tiền được

sử dụng để điều trị nhiễm khuẩn bệnh viện như cephalosporin và carbapenem

là kháng sinh mạnh nhất hiện nay gia tăng một cách nhanh chóng trên toàn thế giới Điều này đe doạ thực sự đến hiệu quả điều trị cho bệnh nhân tại các bệnh viện trên toàn thế giới [8;42;70;103;140]

1.2 Kháng sinh và sự đề kháng kháng sinh của vi khuẩn

Việc phát minh ra kháng sinh ở thế kỷ 20 đã đóng một vai trò quan trọng trong việc khống chế các bệnh nhiễm trùng Cùng với việc cải thiện điều kiện vệ sinh, nhà ở, dinh dưỡng và chương trình tiêm chủng mở rộng đã góp phần quan trọng làm giảm tỷ lệ tử vong của các bệnh nhiễm trùng và tuổi thọ của con người

đã được nâng cao Cho đến nay nhiều thế hệ kháng sinh khác nhau đã được nghiên cứu và chế tạo thành công đáp ứng kịp thời cho công tác điều trị Tuy nhiên hiện nay do sự gia tăng tỷ lệ các vi khuẩn kháng kháng sinh trong bệnh viện và cộng đồng là một vấn đề quan trọng hàng đầu trên thế giới cần được nghiên cứu và tìm ra các giải pháp phòng chống một cách hiệu quả

8

penicillin notatum) có khả năng ức chế sự phát triển của tụ cầu, ở trên các đĩa

thạch này xuất hiện một vòng vô khuẩn xung quanh khóm nấm do tụ cầu không có khả năng mọc xung quanh khóm nấm Sau đó tác giả tiến hành nhiều thử nghiệm và thấy rằng các huyền dịch nuôi cấy nấm này có khả năng

ức chế sự phát triển của tụ cầu ngay cả khi pha loãng huyền dịch nấm nuôi cấy tới 800 lần, hoạt chất này được đặt tên là penicillin [115] Tuy nhiên phải đến năm 1939, Ernst Chain và Howard Florey mới tách chiết thành công hoạt chất penicillin và được sử dụng để điều trị các bệnh nhiễm khuẩn trong chiến tranh thế giới lần thứ II Năm 1946, penicillin bắt đầu được sử dụng trong lâm sàng và có đóng góp to lớn cho y học Những phát minh này đã tạo ra một cuộc cách mạng khoa học trong nền y học hiện đại và làm tiền đề nghiên cứu

và phát triển nhiều hợp chất kháng sinh có nguồn gốc từ thiên nhiên [29;115]

Bác sỹ người Đức Gerhard Domagk đã công bố phát minh tổng hợp được hoạt chất kháng sinh mới prontosil Đây là thế hệ đầu tiên của các kháng sinh thuộc dòng sulfonamides được sử dụng trong lâm sàng để điều trị các bệnh nhiễm trùng đường tiết niệu hô hấp và một số bệnh nhiễm trùng khác Với phát minh này Gerhard Domagk được nhận giải thưởng Nobel năm 1939 [115]

Thập kỷ 50 đến 70 của thế kỷ 20 được coi là thời kỳ hoàng kim của kháng sinh, nhiều loại kháng sinh mới đã được giới thiệu bao gồm: streptomycin, chloramphenicol và tetracycline được sử dụng điều trị các bệnh nhiễm trùng do

vi khuẩn Các loại thuốc khác như para aminosalisylic acid và isoniazid cũng được nghiên cứu, sản xuất thành công và sử dụng rộng rãi để điều trị bệnh lao [31;115] Cho đến nay với sự phát triển của khoa học kỹ thuật, nhiều nhóm và các thế hệ kháng sinh khác nhau như cephalosporins, fluoroquinolones, macrolides và carbapenem đã được nghiên cứu và sản xuất thành công, góp phần

to lớn cho công tác phòng và điều trị các bệnh nhiễm trùng

9

1.2.2 Sự đề kháng kháng sinh của vi khuẩn

1.2.2.1 Sự phát triển đặc tính kháng kháng sinh của vi khuẩn

Trong tự nhiên phần lớn các vi khuẩn đều sở hữu riêng các gen kháng

kháng sinh Điều này được quan sát thấy trên một số chủng Staphylococcus

đã đề kháng với penicillin ngay sau khi được đưa vào sử dụng năm 1946 Dưới áp lực chọn lọc tự nhiên và sự đấu tranh sinh tồn đã giúp các loài vi khuẩn có khả năng chống lại tác dụng của kháng sinh, do vậy sự đề kháng kháng sinh của vi khuẩn thường xuất hiện rất nhanh ngay sau khi kháng sinh được đưa vào sử dụng, ví dụ streptomycin được đưa vào sử dụng năm 1943 đến năm 1959 vi khuẩn đã lại kháng kháng sinh này (bảng 1.2) Tương tự các

chủng Shigella dysenteriae phân lập tại vụ dịch lỵ ở Nhật Bản năm 1953 đã

kháng đa kháng sinh bao gồm: chloramphenicol, tetracyclin, streptomycin và sulfonamide Hiện nay hầu hết các vi khuẩn gây bệnh đã kháng lại một hoặc

nhiều loại kháng sinh [127]

Bảng 1.2 Sự phát triển đề kháng kháng sinh của vi khuẩn [127]

Trong thời gian gần đây, khoảng 70% các chủng vi khuẩn gây bệnh trong bệnh viện đã kháng lại ít nhất 1 loại kháng sinh thường dùng trong điều

trị, đặc biệt một số vi khuẩn như E coli, K pneumoniae, P aeruginosa và A

baumannii đã kháng lại tất cả các loại kháng sinh bao gồm cả các kháng sinh

mạnh nhất hiện nay như cephalosporin và carbapenem Đây là một mối lo ngại và thách thức lớn đối với nền y học hiện đại [7;70;88;140]

1.2.2.2 Phân loại đề kháng

Về nguyên lý của kháng sinh là ức chế sự phát triển của vi khuẩn, nhưng nếu trong môi trường kháng sinh ở nồng độ thường dùng mà vi khuẩn vẫn phát triển được gọi là đề kháng [1] Đề kháng được chia làm hai loại đề kháng giả và đề kháng thật

Đề kháng giả

Đề kháng giả là hiện tượng có biểu hiện đề kháng nhưng bản chất không phải do di truyền Ví dụ khi vi khuẩn nằm trong ổ áp xe hoặc nằm trong các tổ chức hoại tử bao bọc, kháng sinh không thấm được tới ổ viêm chứa vi khuẩn nên không phát huy được hết tác dụng Khi vi khuẩn ở trạng thái nghỉ (không nhân lên, không chuyển hóa) thì sẽ không chịu tác dụng của thuốc kháng sinh ức chế quá trình tổng hợp vách Thêm vào đó, ở một số bệnh nhân bị suy giảm hệ thống miễn dịch hay chức năng của thực bào bị hạn chế, khi đó cơ thể không đủ khả năng loại trừ những vi khuẩn đã bị ức chế ra khỏi cơ thể, vì thế khi không còn thuốc kháng sinh vi khuẩn sẽ phục hồi và phát triển trở lại [1]

Đề kháng thật

+ Đề kháng tự nhiên: Là do cấu trúc di truyền của một số loài vi khuẩn, ví dụ một số loài vi khuẩn không có hệ thống vận chuyển kháng sinh hoặc không có đích tác động của kháng sinh như Mycoplasma thuộc loại vi khuẩn không có vách sẽ không chịu tác động của kháng sinh tổng hợp vách,

như -lactam Ở một số các vi khuẩn Gram âm, tế bào vi khuẩn được bao bọc bởi một lớp vỏ bên ngoài sẽ ngăn không cho kháng sinh xâm nhập vào bên trong tế bào [1]

+ Đề kháng thu được: Có rất nhiều cơ chế đã được vi khuẩn phát triển

để kháng lại kháng sinh Các đề kháng thu được này liên quan đến sự thay đổi nhiễm sắc thể của vi khuẩn đó hoặc do được truyền các gen kháng kháng sinh nằm trên các plasmid và class I intergron cho vi khuẩn cùng và khác loài thông qua hình thức biến nạp và tiếp hợp [1]

1.2.3 Cơ chế kháng kháng sinh của vi khuẩn

Có rất nhiều cơ chế tham gia vào tình trạng kháng kháng sinh của vi khuẩn Những cơ chế này có thể thay đổi đích tác động, tạo ra các enzym, ngăn cản khả năng gắn vào tế bào vi khuẩn và làm thay đổi đường chuyển hóa (tạo ra các isoenzym)

1.2.3.1 Làm thay đổi đích tác động

Vi khuẩn thay đổi đích tác động của kháng sinh do đó kháng sinh

không còn vị trí để tác động, ví dụ: A baumannii kháng lại imipenem và P

aeruginosa kháng ticarcilline và imipenem do chúng thay đổi vị trí gắn vào

protein của các kháng sinh [97] Cơ chế tác động của các kháng sinh nhóm quinolone là ức chế hoạt động của đoạn gen mã hóa quá trình tổng hợp enzym

GyrA (ADN gyrase subunit A) và ParC (topoisomerase IV) của tế bào vi

khuẩn Ví dụ tính kháng quinolone của S typhi xảy ra do đột biến điểm của các đoạn gen mã hóa quá trình tổng hợp enzym GyrA và ParC trên nhiễm sắc thể

của vi khuẩn [20;126]

1.2.3.2 Tạo ra các enzym

Enzym được tạo ra làm biến đổi hoặc phá hủy cấu trúc phân tử của kháng sinh Ví dụ với các enzym beta-lactamase có khả năng phá hủy penicillin được báo cáo trước khi được đưa vào sử dụng vào đầu những năm

Luận án dầy đủ ở file: Luận án Full