Nghiên cứu một só đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng và chỉ số chống oxy hóa trong máu ở bệnh nhân mắc bệnh gan do rượu

ột số nghiên cứu v ch số chống oxy hóa trong máu ệnh nhân m c ệnh gan do r ợu .... Tất cả các gốc tự do của oxy và dạng oxy hoạt động sinh ra trong quátrình chuyển hóa r ợu đ ợc gọi là c

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO

ĐẠI HỌC THÁI NGUYÊN

LÊ THỊ THU HIỀN

NGHIÊN CỨU MỘT SỐ ĐẶC ĐIỂM LÂM

SÀNG, CẬN LÂM SÀNG VÀ CHỈ SỐ CHỐNG

OXY HÓA TRONG M U Ở NH NHÂN M C NH GAN O RƢ

U

LUẬN N TI N S Y HỌC

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO

ĐẠI HỌC THÁI NGUYÊN

LÊ THỊ THU HIỀN

NGHIÊN CỨU MỘT SỐ ĐẶC ĐIỂM LÂM

SÀNG, CẬN LÂM SÀNG VÀ CHỈ SỐ CHỐNG

OXY HÓA TRONG M U Ở NH NHÂN M C NH GAN O RƢ

LỜI CAM ĐOAN

Tôi xin cam đoan đây là công trình nghiên cứu của riêng tôi Các sốliệu, kết quả nghiên cứu đ ợc trình bày trong luận án là trung thực và ch atừng đ ợc công bố trong bất kỳ công trình nào khác

Lê Thị hu i n

LỜI CẢM ƠN

Để có được những kết quả như ngày hôm nay, tôi xin trân trọng cảm ơn Đảng ủy, Ban Giám hiệu, Phòng Đào tạo, các Phòng, Bộ môn và các thầy giáo, cô giáo, cán bộ rường Đại học Y Dược – Đại học hái Nguyên đã trang bị cho tôi kiến thức, tạo mọi đi u kiện giúp đỡ tôi trong suốt quá trình học tập, nghiên cứu và hoàn thành Luận án.

Với lòng kính trọng và biết ơn sâu sắc, tôi xin được bày tỏ lòng biết

ơn chân thành tới PGS.TS Nguyễn u ng Duật – rư ng kho iêu hó – ệnh viện uân Y P rịnh uân ráng – Phó iệu trư ng rường Đại học Y Dược, Đại học hái Nguyên, là những người thầy đã dành nhi u thời gi n hướng dẫn, tận tình chỉ bảo và định hướng cho tôi trong suốt quá trình nghiên cứu và hoàn thành Luận án.

Tôi xin trân trọng cảm ơn n chủ nhiệm, các nhà khoa học, các cán

bộ ộ môn Nội – rường Đại học Y Dược, Đại học hái Nguyên, các thầy thuốc ho Nội tiêu hó , ho inh hó , ho uyết học và ho iải phẫu ệnh ệnh viện rung ương hái Nguyên, ệnh viện uân Y đã giúp đỡ

và tạo đi u kiện thuận lợi cho tôi trong suốt thời gian học tập, nghiên cứu đ tài Luận án.

Tôi xin trân trọng cảm ơn n iám đốc và các cán ộ nhân viên rung tâm Nghiên cứu ng d ng Y inh Dược học – ọc iện uân y đã nhiệt tình hợp tác, giúp đỡ tôi trong quá trình thu thập số liệu nghiên cứu.

Trong quá trình nghiên cứu hoàn thành Luận án, tôi đã nhận được sự động viên, chia sẻ, giúp đỡ củ gi đình, nh em, ạn è, đồng nghiệp, những người thân ôi xin phép được bày tỏ lòng biết ơn sâu sắc.

Xin trân trọng cảm ơn

Lê Thị hu i n

LỜI CAM ĐOAN

LỜI CẢM ƠN

MỤC LỤC

CHỮ VI T T T

ANH MỤC

ẢNG

MỤC LỤC ANH MỤC IỂU ĐỒ, SƠ ĐỒ ANH MỤC HÌNH

ĐẶT VẤN ĐỀ 1

C hương 1 : TỔNG QUAN TÀI LI U 3

1.1. Bệnh gan do r ợu 3

1.1.1. Dịch tễ học ệnh gan do r ợu 3

1.1.2. Các yếu tố nguy cơ của ệnh gan

do r ợu 3

1.1.3. Cơ chế ệ nh sinh ệnh gan do r ợu 5

1.1.4. Đặc điểm lâm sàng, cận lâm

sàng ệnh gan do r ợu 10

1.1.5. Đặc điểm mô ệnh học ệnh gan

do r ợu 16

1.1.6. Chẩn đoán xác định ệ nh gan do

r ợu 19

1.1.7. Tiên l ợ ng ệnh gan do r ợu 22

1.1.8. Đi u trị ệnh gan do r ợu 23

1 ột số hiểu iết v gốc tự do trong y

sinh học 24

1 1 Khái niệm v gốc tự do 24

1 Đặc điểm của gốc tự do 25

1 3 Quá trình hình thành các gốc tự do

trong cơ thể 27

1.3. thốngHệ chống oxy hoá trong cơ thể 28

1.3.1. Hệ thống chống oxy hoá có ản

chất enzym 29

1.3 Hệ thống chống oxy hóa có ản

chất không enzym 30

1.3.3. Trạng thái chống oxy hóa toàn phần-TAS 32

1.3.4. MDA (Malondialdehyd) 32

1.4. Vai tr của stress oxy hóa trong ệnh

gan do r ợu 33

1.5. ột số nghiên cứu v ch số chống oxy hóa trong máu ệnh nhân m c

ệnh gan do r ợu 36

Chương 2: ĐỐI TƯ N G VÀ PHƯƠNG

P H P NGHIÊN CỨU 39

.1 Đối t ợ ng nghiên cứu 39

.1.1 hóm ệnh 39

.1 hóm chứng 40

2.2 Ph ơng pháp nghiên cứu 40

1 Thiết kế nghiên cứu 40

Cách chọn mẫu 41

3 Các ch tiêu nghiên cứu 42

.3 h ơng pháp thu thập số liệu 45

.3.1 Chọn ệnh

nhân 45 3 Khám lâmsàng 45 3.3 X t

nghiệm một số ch

số sinh hóa máu, huyết học 46

.3.4 X t nghiệm ch số chống oxy hóa T , O D, G x, và ch số

MDA trong máu 48

.3.5 Thực hiện sinh thiết gan 52

2.4 Tiêu chuẩn đánh giá d ng trong nghiên cứu 56

.5 Xử lý số liệu 59

.6 Vấn đ đạo đức trong nghiên cứu 60

Chương 3: T QUẢ 62

3.1. Đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng, ch số chống oxy hóa T , O D, G x và ch số D trong máu ệnh nhân viêm gan và xơ gan do r ợu

62 3.1.1 Đặc điểm chung 62

3.1 Đặc điểm lâm sàng 64

3.1.3. điểmĐặc cận lâm sàng 65

3.1.4. Đặc điểm ch số chống oxy hóa T , O D, G x và ch số D

trong máu 72

3 ối liên quan gi a ch số chống oxy hóa T , OD, G x và ch

số D trong máu với một số đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng ệnh nhân viêm gan và xơ gan do r ợu 73

3 1 ố i liên quan với đặc điểm chung 73

3 ố i liên quan với đặc điểm lâm sàng 76

3 3 ố i liên quan với đặc điểm cận lâm sàng 78

C hương 4: ÀN LUẬN 96

4.1. Đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng, ch số chống oxy hóa T , O D, G x và ch số D trong máu ệnh nhân viêm gan và xơ gan do r ợu

96 4.1.1 Đặc điểm chung 96

4.1 Đặc điểm lâm sàng 98

4.1.3. điểmĐặc cận lâm sàng 99

4.1.4. Đặc điểm ch số chống oxy hóa T , O D, G x và ch số D

trong máu 110

4 ối liên quan gi a ch số chống oxy hóa T , OD, G x và ch số D trong máu với một số đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng ệnh nhân viêm gan và xơ gan do r ợu 120

4 1 iên quan với đặc điểm chung 120

4 iên quan với đặc điểm lâm sàng 121

4 3 iên quan với đặc điểm cận lâm sàng 122

T LUẬN 127

HU Y N NGHỊ 129

ANH MỤC C C C NG TRÌNH NGHIÊN CỨU CỦA T C GIẢ Đ C

NG Ố CÓ LIÊN QUAN Đ N ĐỀ TÀI LUẬN N

TÀI LI U THAM HẢ O

PHỤ LỤC

ANH MỤC C C CHỮ, HI U VI T T T TRONG LUẬN N

AASLD American Association for the Study of Liver Diseases

Hội nghiên cứu bệnh gan Hoa KỳADH Alcohol dehydrogenase

ALDH Acetaldehyde dehydrogenase

ALT Alanine aminotransferase

AUDIT Alcohol Use Disorders Identification Test

Xác định nh ng rối loạn do sử dụng r ợuASH Alcoholic steatohepatitis

AST Aspartate aminotransferase

DNA Deoxyribonucleic acid

ELISA Enzyme-Linked Immuno Sorbent Assay

GGT Gamma glutamyl transferase

GPx Glutathion peroxidase

GR Glutathion reductase

GST Glutathione S-transferase

GSSG Glutathion dạng oxy hoá

HSCs Hematopoietic stem cells

IFN– γ Interferon

iNOS Nitric oxide synthase

IRF-3 Interferon regulatory factor 3

JNK Jun N-terminal kinase

LOO. Lipid peroxid

MCV Mean corpuscular volume

Thể tích trung bình hồng cầu

MDF Maddrey discriminant function

MELD Model For End-Stage Liver Disease

MEOS Microsomal Ethanol Oxidating System

NADP Nicotinamide adenine dinucleotide photphate

NADPH2 Nicotinamide adenine dinucleotide photphate dạng khửNAFLD Non-alcoholic fatty liver disease

Bệnh gan nhiễm mỡ không do r ợuNF-κB Nuclear Factor-kappa B

Tế bào giết tự nhiên

Nrf2 Nuclear factor erythroid 2–related factor

Một bộ đi u ch nh trung tâm các gen chống oxy hóaROS Reactive oxygen species

RNS Reactive nitrogen species

SREBP-1c Sterol regulatory element-binding proteins

STAT3 Signal transducer and activator of transcription 3

TAS Total antioxidant status

TGF-β Transforming Growth Factor-beta

yếu tố t ng tr ng chuyển dạngTLR Toll-like receptors

TNF-α Tumor Necrosis Factor-alpha

Yếu tố hoại tử u

DANH MỤC BẢNG

Bảng .1 Biến số nghiên cứu 43

Bảng h ơng pháp định l ợng một số ch số sinh hóa máu 47

Bảng .3 Giá trị tham chiếu một số ch số huyết học 56

Bảng .4 Giá trị tham chiếu một số ch số sinh hóa máu 57

Bảng .5 Bảng điểm Child-Pugh 58

Bảng 3.1 Triệu chứng cơ n ng của ệnh nhân m c ệnh gan do r ợu 64

Bảng 3 Triệu chứng toàn thân của ệnh nhân m c ệnh gan do r ợu 64

Bảng 3.3 Triệu chứng thực thể của ệnh nhân m c ệnh gan do r ợu 65

Bảng 3.4 Kết quả x t nghiệm enzym gan của ệnh nhân m c ệnh gan do r ợu 65

Bảng 3.5 Kết quả x t nghiệm sinh hóa máu của ệnh nhân m c ệnh gan do r ợu

66 Bảng 3.6 Kết quả x t nghiệm một số ch số huyết học của ệnh nhân m

c ệnh gan do r ợu 67

Bảng 3.7 ố i liên quan gi a th i gian uống r ợu với mức độ xơ hóa gan

70 Bảng 3.8 ối liên quan gi a l ợng r ợu uống hàng ngày với mức độ xơ hóa

gan 70

Bảng 3.9 Đặc điểm gan nhiễm mỡ của ệnh nhân m c ệnh gan do r ợu 71

Bảng 3.1 Kết quả ch số chống oxy trong máu của nhóm ệnh nhân m c ệnh gan do r ợu và nhóm chứng 72

Bảng 3.11 ối liên quan gi a ch số T , O D, G x và D trong máu với tu i của ệ nh nhân m c ệnh gan do r ợu 73

Bảng 3.1 ối liên quan gi a ch số T , O D, G x và D trong máu với th i gian uống r ợu 74

Bảng 3.13 ối liên quan gi a ch số T , O D, G x và D trong máu với l ợ ng r ợu uống hàng ngày 75

Bảng 3.14 ố i liên quan gi a trạng thái chống oxy hóa toàn phần - TAS (U/mL) trong máu với triệu chứng lâm sàng hay gặp 76

Bảng 3.15 ối liên quan gi a ch số OD ng m trong máu với triệu chứng lâm sàng hay gặp 76

Bảng 3.16 ố i liên quan gi a ch số G x (pg/mL) trong máu với triệu chứng lâm sàng hay gặp 77

Bảng 3.17 ối liên quan gi a ch số D (mmol/L) trong máu với triệu chứng lâm sàng hay gặp 77

Bảng 3.18 ối liên quan gi a trạng thái chống oxy hóa toàn phần - TAS (U/mL) trong máu với một số ch số sinh hóa máu 78

Bảng 3.19 ối liên quan gi a ch số SOD (ng/mL) trong máu với một số ch

số sinh hóa máu 78

Bảng 3 ố i liên quan gi a ch số G x (pg/mL) trong máu với một số ch

số sinh hóa máu 79

Bảng 3 1 ối liên quan gi a ch số D (mmol/L) trong máu với một số ch số sinh hóa máu 79

Bảng 3 ố i liên quan gi a trạng thái chống oxy hóa toàn phần - TAS

(U/mL) trong máu với enzym gan 80 Bảng 3 3 ối liên quan gi a ch số OD (ng/mL) trong máu với enzym gan 80 Bảng 3 4 ối liên quan gi a ch số G x (pg/mL) trong máu với enzym gan 81 Bảng 3 5 ối liên quan gi a ch số D (mmol/L) trong máu với enzym gan 81 Bảng 3 6 ố i t ơng quan gi a T , OD, G x và D trong máu với enzym gan, t lệ T T, GGT, iliru in toàn phần 82 Bảng 3 7 ố i t ơng quan gi a T , OD, G x và D trong máu với

một số ch số huyết học 83 Bảng 3 8 ối liên quan gi a ch số T , O D, G x và D trong máu

với

ch tiêu gan nhiễm mỡ 84 Bảng 3 9 ối liên quan gi a T (U/ml) trong máu với đặc điểm gan

nhiễm mỡ 85 Bảng 3.3 ố i liên quan gi a ch số O D (ng/mL) trong máu với đặc điểm

gan

nhiễm mỡ 86 Bảng 3.31 ối liên quan gi a ch số G x (pg/mL) trong máu với đặc điểm

gan

nhiễm mỡ 87 Bảng 3 3 ố i liên quan gi a ch số D (mmol/L) trong máu với đặc

điểm gan nhiễm mỡ 88 Bảng 3.33 ối liên quan gi a ch số T , O D, G x và D trong máu

một số tác giả 106

DANH MỤC HÌNH

Hình 1.1 ơ đồ cơ chế bệnh sinh bệnh gan do r ợu 6

Hình 1 Các dạng oxy hoạt động trong cơ thể 26

Hình 1.3 Quá trình chuyển hóa r ợu sinh ra gốc tự do 33

Hình 1.4 ơ đồ vai tr stress oxy hóa trong ệ nh gan do r ợu 35

Hình .1 Hình ảnh s ng sinh thiết c t ajunk có g n kim Deltacut d ng trong nghiên cứu 53

Hình Hình ảnh kip thủ thuật đang tiến hành sinh thiết gan d ới h ớ ng dẫn của của siêu âm cho ệnh nhân 53

Hình .3 Hình ảnh kim sinh thiết trong nhu mô gan trên màn hình siêu âm 54

Hình .4 Hình ảnh mẫu mô gan của ệnh nhân thu đ ợc sau sinh thiết 54

Hình 3.5 Hình ảnh viêm gan do r ợu 69

Hình 3.6 Hình ảnh xơ gan do r ợu 69

DANH MỤC BIỂU ĐỒ, SƠ ĐỒ

ơ đồ 1 ơ đồ nghiên cứu 61

Biểu đồ 3.1 hân ố ệnh nhân theo tu i 62

Biểu đồ 3 h ân ố ệnh nhân theo th i gian uống r ợu 63

Biểu đồ 3.3 h ân ố ệnh nhân theo l ợng r ợu uống hàng ngày 63

Biểu đồ 3.4 hân ố ệnh nhân theo giai đoạn xơ hóa gan 68

Biểu đồ 3.5 ố i t ơ ng quan gi a T với D 83

thực sự Theo Hiệp hội nghiên cứu ệnh gan Châu Âu, r ợu là một trong ốnnguyên nhân chính gây bệnh gan mạn bao gồm cả xơ gan và ung th gan [24].Một nghiên cứu Hàn Quốc (2012) khảo sát trên 6.307 BN có bệnh gan chothấy ệnh gan mạn chiếm t lệ cao nhất là 6 ,7 , trong đó BGD chiếm 13[77] Kết quả thống kê toàn cầu 1 cho thấy t lệ tử vong do xơ gan r ợuchiếm 47,9 số ca tử vong do xơ gan [124] Ở Anh chi phí ghép gan cho BN

xơ gan do r ợu ớc tính 23,5 triệu bảng Anh (1999-2000) [124] Bên cạnh

nh ng tác động đáng kể v sức khoẻ, tại Châu Âu BGDR c n gây thiệt hại kinh

tế khoảng 125 t Euro mỗi n m, chiếm 1,3% t ng sản phẩm quốc nội [122]

Tất cả các gốc tự do của oxy và dạng oxy hoạt động sinh ra trong quátrình chuyển hóa r ợu đ ợc gọi là các chất oxy hóa oxidant hoặc tác nhângây stress oxy hóa Tác nhân gây stress oxy hóa có khả n ng gây t n th ơng

đ ợc gọi chung là hệ thống chống oxy hóa (antioxidant) Hệ thống chống oxy

t n th ơng tế bào Tình trạng chống oxy hóa toàn phần – TAS (TotalAntioxidant Status) của cơ thể có ý ngh a vô c ng quan trọng trong việc dự

áo khả n ng đáp ứng của cơ thể với hiệu quả loại gốc tự do sinh ra [1].Các enzym nh OD (Superoxid dismutase), GPx (Glutathion peroxidase), là

nh ng enzym chống oxy hóa cơ ản nhất của cơ thể có vai tr x c tác phảnứng loại các superoxid và các peroxid [23] MDA (Malondialdehyd) là sản

mỡ đơn thuần đến t n th ơng nặng hơn là viêm gan, xơ hóa gan và xơ gan

nhi u thành phần của tế bào nh DNA, protein và lipid [23] Để chống lại

nh ng t n th ơng do chất oxy hóa gây ra, cơ thể có cơ chế ảo vệ khác nhauhóa của cơ thể có thể vô hiệu hóa chất oxy hóa và ng n cản chúng không làm

phẩm cuối c ng của quá trình peroxid hóa các acid o không ão h a, là mộtdấu ấn sinh học phát hiện stress oxy hóa [46], [107].

h ng thập niên gần đây, nghiên cứu v gốc tự do và ch số chống oxyhóa trong máu BN m c BGDR đ ợc quan tâm đặc iệt, vì ng i ta đã nhìnthấy r vai tr của ch ng không ch trong chẩn đoán, tiên l ợng mà c n cảtrong đánh giá hiệu quả đi u trị, c ng nh thông qua các ch số chống oxy hóa

để đánh giá tác dụng đi u trị của một số cây thuốc Trên cơ s nghiên cứu vkiểm soát cân ng gi a chất oxy hóa và chống oxy hóa, liệu pháp chống oxyhóa đã đ ợc sử dụng trong đi u trị BGD

Ở Việt am ch a có nghiên cứu nào v các ch số chống oxy hóa trongmáu nh ng BN m c BGDR Một số nghiên cứu trong n ớc đã tiến hànhtrên nh ng BN nhiễm độc, nhiễm xạ, đặc biệt nhiễm độc Dioxin Trên Thếgiới có t nghiên cứu thử nghiệm lâm sàng v BGDR (ch có 34 thử nghiệmkhi so sánh với 850 thử nghiệm v ệnh gan do virus viêm gan B), c ng nh

ít nghiên cứu v số l ợng, th i gian, tần suất và mô hình tiêu thụ r ợu [113].Kết quả là, sinh bệnh học của BGDR vẫn ch a đ ợc hiểu đầy đủ và r ràng,

đi u này đã giải thích tại sao có t thuốc mới đ ợc sản xuất để đi u trị BGDRtrong vài thập k qua, mặc d tình trạng sử dụng r ợu bia tại Việt Nam vàmột số khu vực trên Thế giới hiện đang mức đáng áo động, làm cho t lệBGD có xu h ớng gia t ng Xuất phát từ thực tế trên ch ng tôi tiến hànhnghiên cứu đ tài này nh m mục tiêu:

1. một s đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng, chỉ s TAS, SOD, GPx

MDA trong máu ở bệnh nhân i do rượu.

2.Xác định m i liên quan giữa chỉ s trong máu với đặc điể lâm sàng, cận ở bệnh nhân i do rượu.

Chương 1 TỔNG QUAN TÀI LI U

1.1.1 ịc c ệ do rượ

Theo thống kê n m 1 mức tiêu thụ r ợu ình quân đầu ng i caonhất là Đông Âu (15,7 l t thấp nhất B c Phi và Trung Đông (1,0 lít) [109].Theo báo cáo của T chức Y tế Thế giới n m 11, Việt am đ ợc xếp vàonhóm 25 quốc gia tiêu thụ ia r ợu nhi u nhất, đứng thứ 4 trong khu vực ĐôngNam Á

Khoảng 90% số ng i nghiện r ợu có gan nhiễm mỡ do r ợu, khoảng25% tiến triển thành viêm gan do r ợu, khoảng 15% tiến triển thành xơ gan do

r ợu, và khoảng 10% tiến triển thành ung th iểu mô tế bào gan [101], [102]

Ở Hoa Kỳ, viêm gan do r ợu chiếm 35 - 4 ng i lạm dụng r ợu,khoảng 20% - 5 các tr ng hợp xơ gan có liên quan đến r ợu [119] Dựavào t lệ ng i nghiện r ợu Hoa Kỳ, ớc tính khoảng 5 triệu BN m c viêmgan do r ợu [19] Tại khoa Tiêu hóa Bệnh viện Bạch ai, hơn 4 số B xơgan là do r ợu Theo một nghiên cứu cộng đồng từ 1999-2008, t lệ m chàng n m viêm gan do r ợu ng i Đan ạch đã t ng từ 37- 46/100 dânđối với nam, từ 24-34/100 đối với n [111] Tại Đức, BGDR là nguyênnhân ph biến nhất gây tử vong trong nhóm tử vong do xơ gan 8,9 ca 1

000 dân trong n m 9 [134] Từ 1 - 8 nh t lệ tử vong doBGD t ng 36 [39] T lệ tử vong do xơ gan r ợu cao nhất Trung tâmChâu Âu (72,3% số ca tử vong do xơ gan Trên toàn cầu, t lệ tử vong do

xơ gan r ợu là 7,2 ca 1 dân trong n m 1 [109]

1.1.2. Các yếu t nguy c của bệnh gan do rượ

Không phải tất cả nh ng ng i lạm dụng r ợu đ u dẫn đến t n th ơnggan ố l ợng và th i gian sử dụng r ợu, giới t nh, yếu tố di truy n, tìnhtrạng

dinh d ỡng, rối loạn chuyển hóa, o phì, quá tải s t, nhiễm virus viêm gan B,virus viêm gan C, là nh ng yếu tố nguy cơ của BGDR [95], [98].

1.1.2.1. Cách thức uống

Có sự đồng thuận v mối liên quan gi a số l ợng r ợu đã sử dụng vàtiến triển của BGDR [122] Có sự t ơng quan đáng kể gi a mức sử dụng r ợu ình quân đầu ng i với t lệ xơ gan do r ợu, t lệ tử vong do xơ gan r ợu

gi a các n ớc [98] guy cơ xơ gan hoặc bệnh gan mạn t nh t ng lên nếu sửdụng

> 30-50g alcohol/ngày [101], [122] T lệ phát triển xơ gan khi sử dụng > 30galcohol/ngày là 23,6%, và khi so với ng i không sử dụng là 13,7% [98] Loại

r ợu uống có thể ảnh h ng tới nguy cơ phát triển bệnh gan ột nghiên cứuquan sát trên 3 ng i Đan ạch, uống bia hoặc r ợu mạnh nhi u nguy cơbệnh gan mạn t nh hơn uống r ợu vang [98]

Uống r ợu liên tục nguy cơ t n th ơng gan hơn nhi u so với uống ng tquãng, vì khi uống ng t quãng gan có th i gian để hồi phục Uống r ợu ngoài

b a n làm t ng nguy cơ BGD lên 2,7 lần so với uống trong b a n [98] guy

cơ xơ gan B m c BGDR uống hơn 4 ly cà phê mỗi ngày giảm đi 5 lần so với

ng i không uống cà phê [69] guy cơ xơ gan B m c BGDR t ng lên 3lần

ng i h t thuốc lá hơn 1 ao ngày so với ng i không h t thuốc lá [33]

1.1.2.2. Giới t nh

Các nghiên cứu ch ra r ng phụ n dễ bị t n th ơng gan hơn và c ng

dễ bị tái phát sau đi u trị [95] ợng r ợu tối thiểu ớc l ợng có thể gây xơgan là khoảng 40-80g alcohol ngày đối với nam và 20-40g alcohol ngày đốivới n kéo dài trong 10-1 n m [16]

quan đến đa hình di truy n alcohol dehydrogenase [57] ghiên cứu gần đâycho thấy sự thay đ i v trình tự trong gen mã hoá (PNPLA3, rs7384 9C G,I148 có liên quan đến tình trạng nhiễm mỡ, tình trạng viêm, xơ hóa và ung

th tế ào gan nh ng ng i nghiện r ợu [123]

1.1.2.4. ình trạng dinh dưỡng

Hầu hết B m c BGDR có iểu hiện suy dinh d ỡng nặng Suy dinh

d ỡng góp phần vào sự tiến triển và mức độ nặng của t n th ơng gan do

r ợu T lệ tử vong t lệ thuận với mức độ suy dinh d ỡng Nhi u nghiêncứu cho thấy chế độ n giàu dinh d ỡng có thể kéo dài cuộc sống ng ibệnh Nếu ch b r ợu mà chế độ n ít protein, chức n ng gan sẽ không đ ợccải thiện [18]

1.1.2.5. Virus viêm gan

Dấu hiệu lâm sàng t n th ơng gan do r ợu điển hình hơn nh ng BN

có nhiễm virus viêm gan B hoặc virus viêm gan C, tiến triển thành xơ gan

và ung th gan nhanh hơn với tần suất cao hơn nh ng đối t ợng này Do

đó, nhiễm virus viêm gan B hoặc virus viêm gan C B m c BGDR có tácdụng hiệp đồng gây bệnh gan mạn tính mức độ nặng và ung th gan [95]

1.1.3. c ế bệnh sinh bệ do rượu

ợu (ethanol) dễ dàng hấp thu dạ dày, nh ng hầu hết ruột non

ợu đ ợc chuyển hoá tại gan, chủ yếu là do ADH (alcohol dehydrogenase),CYP2E1 (cytochromeP4502E1) và EO microsomal enzyme oxidationsystem) Chuyển hóa thông qua con đ ng ADH: ADH, một enzym của tếbào chất, oxy hóa r ợu thành acetaldehyd ALDH (Acetaldehydedehydrogenase), một enzym của ty thể, sau đó oxy hóa acetaldehyd thànhacetat [101]

Cơ chế ệnh sinh do r ợu có nhi u cơ chế khác nhau thông qua: sựthay đ i của hệ thống oxy hóa khử tại gan do quá trình chuyển hóa r ợu gâynên; t n th ơng gan do acetaldehyd hoặc các tự kháng thể; quá trình giải

phóng các chất trung gian phản ứng viêm (cytokine); kích hoạt oxy hóa, thiếu oxy nhu mô gan c ng nh quá trình hoạt hóa các tế bào Kuffer tại gan.

ình ơ đồ cơ chế bệnh sinh bệnh g n do rượu Nguồn theo Sherlock và cs (2002) [ 115 ]

1.1.3.1. Sự giữ nước và protein trong tế bào gan

Acetaldehyd kết hợp với các ống nội ào và làm h h ng các ống nàyvốn là đ ng dẫn của protein do tế bào gan t ng hợp ớc đ ợc gi lại

t ơng ứng với l ợng protein, làm tế bào gan phồng lên và đây là nguyên nhânchính làm gan to lên ng i nghiện r ợu [57]

1.1.3.2 ăng lượng mỡ trong gan

Uống r ợu với số l ợng lớn, làm t ng t ng hợp acid béo, ng iuống r ợu lâu dài có cả t ng t ng hợp và giảm giáng hoá các acid béo

Uống r ợu làm t ng DH D+ (Nicotinamide adenine dinucleotideplus hydrogen) trong tế ào gan, do đó làm gián đoạn quá trình oxy hóa acidbéo dẫn đến gan nhiễm mỡ ó c ng làm t ng t ng t ng hợp acid béo vàtriglycerid, t ng c ng acid béo tự do từ các mô mỡ và từ niêm mạc ruột, làm

t n th ơng ty thể, dẫn đến tích tụ lipoprotein trọng l ợng phân tử thấp Sự oxyhoá r ợu cần sự chuyển đ i NAD+ từ NADH Vì NAD+ cần cho quá trình oxyhoá mỡ nên khi nó giảm sẽ ức chế quá trình oxy hoá acid o, do đó gây ra sự

t ch l y mỡ trong tế bào gan (gan nhiễm mỡ DH d thừa có thể đ ợc khửqua quá trình chuyển đ i pyruvat thành lactat Sự tích l y mỡ trong tế bào gan

mà thực chất là tích l y triglycerid có thể xảy ra trong th i gian uống r ợu.Nếu b r ợu, tình trạng oxy hoá khử ình th ng tr lại, mỡ bị loại b và gannhiễm mỡ hồi phục Mặc dù gan nhiễm mỡ lành t nh, nh ng các tế bào gannhiễm mỡ bị thoái hóa có thể dẫn đến viêm trung tâm, hình thành hạt, xơhoá và có thể làm t n th ơng gan tiến triển [57]

Ethanol làm t ng t ng hợp acid béo trong các tế bào gan qua SREBP-1c(Sterol regulatory element-binding proteins), một yếu tố phiên mã th c đẩy sự

t ng hợp acid o qua đi u ch nh gen lipogenic [60]

Ethanol ức chế quá trình oxy hóa acid béo trong các tế bào gan chủ yếuqua bất hoạt PPAR-α (Peroxisome proliferator-activated receptor alpha), mộtthụ thể kiểm soát phiên mã của một loạt các gen liên quan đến vận chuyển acidbéo tự do và oxy hóa Ethanol ức chế AMPK (Adenosine monophosphate -activated protein kinase), làm giảm quá trình chuyển hóa chất o và dẫn đếngan nhiễm mỡ [79], [88]

1.1.3.3. Ảnh hư ng của độc tố lên màng tế bào

ợu và acetaldehyd làm t n th ơng màng tế ào gan ợu làm thay

đ i màng tế ào do làm thay đ i hoạt động của enzym và các protein vậnchuyển trên màng tế ào ợu c ng làm t n th ơng màng ty thể và làm tythể to lên ng i viêm gan do r ợu Nh ng protein và lipid trên b mặt tếbào bị thay đ i b i acetaldehyd, tr thành kháng nguyên lạ và kh i phát hệmiễn dịch [54]

1.1.3.4. Vai trò của hệ thống miễn dịch

Uống r ợu kéo dài có thể dẫn đến t n th ơng gan, do các đáp ứng miễndịch qua trung gian tế bào hoặc miễn dịch dịch thể với các protein bị biến đ i

Đ ch của nh ng đáp ứng miễn dịch này là các protein trong tế bào gan bị biến

đ i do tác động của r ợu, các phức hợp acetaldehyd-protein hoặc thể Malory.Các tự kháng thể ng i nghiện r ợu là các tự kháng thể chống lại cácprotein nội bào Các tự kháng thể trực tiếp chống lại kháng nguyên màng cóthể dễ dàng gây t n th ơng gan hơn [57]

Đáp ứng miễn dịch dịch thể iểu hiện t ng Ig trong huyết thanh,

l ng đọng IgA dọc thành xoang gan, và giảm số l ợng lympho bào ympho T và B đ ợc nhìn thấy khoảng cửa và quanh khoảng cửa Tếbào giết tự nhiên (Natural Killer - K đ ợc tìm thấy quanh các tế bàogan có chứa hyalin [54 ]

- Kích hoạt miễn dịch thích ứng

Sử dụng r ợu dài hạn làm t ng stress oxy hóa, tạo ra các sản phẩm củaquá trình peroxid hóa lipid nh malondialdehyd và 4-hydroxynonenal, cácphức hợp này có thể thay đ i nhi u protein, hình thành các kháng nguyên làmkích hoạt miễn dịch thích ứng

- Kích hoạt miễn dịch bẩm sinh

Uống r ợu th c đẩy di chuyển LPS (Lipopolysaccharide) có nguồn gốc

từ ruột đến gan [114] Trong các tế ào Kupffer, t ơng tác với TLR4 like receptors) tạo stress oxy hóa và các cytokine ti n viêm, bao gồm TNF-

(Toll-α (Tumor Necrosis Factor-alpha), gây t n th ơng tế bào gan ợu c ng k ch

hoạt các tế bào Kupffer qua liên kết với các thụ thể của chúng, sản xuất

TNF-α, t n th ơng tế bào gan Kích hoạt TLR4, các tế bào Kupffer sản xuất các

cytokine bảo vệ tế bào gan nh I -6 và IL-10 [56], [89]

1.1.3.5. Hiện tượng xơ hoá

Xơ hoá là do chuyển dạng của tế bào sao thành tế ào xơ non Cảacetaldehyd và lipid aldehyd đ u kích thích t ng hợp collagen từ tế bào hìnhsao Cytokine TGF-β Transforming Growth Factor-beta) do tế ào Kuffer sảnxuất ra kích thích sự xơ hóa ng i nghiện r ợu [57] Xơ gan có thể tiến triển

từ hiện t ợng xơ hoá mà không qua viêm gan cấp do r ợu

Hoại tử tế bào gan, sự thiếu oxy vùng quanh khoảng cửa, t ng áplực do tế bào gan to ra và các sản phẩm giáng hoá từ quá trình oxy hoá khửlipid từ các tế bào mỡ, đ u kích thích sự hình thành xơ

SIRT1 (Sirtuin-1) liên quan đến sự tích tụ lipid, t n th ơng gan và xơ hóa[62] LPS kích hoạt TLR4 trong tế ào gốc tạo máu và các tế bào nội mô, tế àogốc tạo máu kích hoạt và th c đẩy xơ hóa ợu ức chế hoạt động chống xơ củacác tế bào giết tự nhiên [48]

1.1.3.6. Vai trò của các cytokine

Một số cytokine t ng lên ng i bị BGDR nh I -1, IL-6, IL-8 vàTNF-α [54]

Các cytokine và chemokine liên quan đến sự kích hoạt các tế bào viêmgóp phần vào tình trạng viêm và nhiễm mỡ: IL-1, IL-8 và IL-17, osteopontin,chemokine (CXCL1, CXCL4, CXCL5 và CXCL6) [127]

Các độc tố t ng lên trong máu ng i nghiện r ợu Nội độc tố kích thíchtiết ra các cytokine IL-1, IL-2 và TNF-α đ ợc giải phóng từ các tế bào khôngphải nhu mô Ở ng i viêm gan do r ợu, TNF-α đ ợc sản xuất t ng lên ibạch cầu đơn nhân I -8, yếu tố hóa ứng động bạch cầu đa nhân trung tính,liên quan đến sự xâm nhập bạch cầu đa nhân trung tính Sự xâm nhập này do

sự kích thích của cytokine đ ợc giải phóng từ các tế bào gan bị t n th ơng do

r ợu [68]

Các cytokine kích thích sản sinh tế ào xơ non TGF-β hoạt hoá sự sảnxuất collagen từ tế bào hình sao TNF-α làm t ng các kháng nguyên H(Human Leukocyte Antigen) và gây độc cho gan [54].

TNF-α th c đẩy quá trình chết theo ch ơng trình của tế bào gan Quanghiên cứu cho thấy, r ợu làm t ng sự nhạy cảm của tế bào gan với tác dụnggây độc của cytokine này Trong các cytokine đ ợc xác định trong B m cBGDR, TNF-α, IL-1 và IL-8 liên quan chặt chẽ nhất với mức độ nặng của bệnh[54]

1.1.3.7. Sự xâm nhập của bạch cầu đ nhân trung tính

Yếu tố kích thích sản xuất các chemokine và cytokine nh : acetaldehyd,

LPS, TNF-α và acid palmitic IL-17 t ng lên nh ng BN viêm gan do r ợu,

không ch trực tiếp gây tập trung bạch cầu đa nhân trung tính mà còn kích thíchcác tế bào hình sao gan (tế bào gốc tạo máu để sản xuất IL-8 Nh ng nghiên cứu

từ mô hình động vật cho thấy, bạch cầu đa nhân trung tính di chuyển vào nhu

mô gan, sau đó giết chết tế bào gan nhạy cảm, b ng cách giải phóng dạng oxyhoạt động đóng góp vào t n th ơng gan do r ợu [88]

1.1.3.8. Sự ức chế tái tạo tế bào gan

Uống r ợu kéo dài ức chế sự t ng sinh tế bào gan trên chuột thựcnghiệm D ng r ợu dài hạn gây chết tế bào gan và ức chế sự t ng sinh tế bàogan, góp phần vào sinh bệnh học BGDR

1.1.4 Đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng bệ do rượu

BN có thể có triệu chứng của hội chứng cai r ợu Các triệu chứng từnhẹ đến trung bình bao gồm khó chịu, lo l ng, nhức đầu, vã mồ hôi, da ẩm,nhịp tim nhanh và run tay Các triệu chứng nặng: ảo giác thị giác cùng với sự

k ch động, co giật và sốt [18]

BN viêm gan do r ợu có iểu hiện vàng da và suy gan hay gặp nhất, xuấthiện nhanh chóng sau khi uống nhi u r ợu trong th i gian ng n, vàng da t ngdần, có thể vàng da đậm, k m theo đau m i cơ, 4 các tr ng hợp có c tr ớng,gày sút cân [95]

uy giảm chức n ng gan k o dài do uống r ợu quá mức có thể dẫn tớihội chứng não gan – HE (Hepatic Encephalopathy) Các biểu hiện thần kinhcủa HE không đặc hiệu BN bị HE có rối loạn giấc ngủ, thay đ i tâm trạng và

t nh cách, rối loạn ý thức giảm ch ý , lo l ng, trầm cảm, không phối hợp,run tay, nặng có thể hôn mê, gây tử vong [132]

Dấu hiệu của viêm gan cấp tính do r ợu: mệt m i khó chịu, đau hạ

s n phải, vàng da (gặp 1 các tr ng hợp viêm gan nặng) [14], sốt đôikhi cao tới 390C (gặp 50% các tr ng hợp), gan to đau, lách to (gặp 1 3 các

tr ng hợp), t ng đột ngột iliru in huyết thanh Khoảng 4 các tr nghợp

ệnh diễn iến nặng ngay sau khi nhập viện T lệ tử vong trong v ng 3 ngày BN viêm gan do r ợu cấp mức độ nặng là 30%-50% [81]

Dấu hiệu gợi ý nghiện r ợu mạn tính hay gặp trong BGDR: sao mạch

c ngực, l ng àn tay son, phì đại tuyến mang tai, bệnh lý thần kinh ngoạibiên Ở nam giới thấy: v to, hói đầu, teo tinh hoàn, thay đ i lông mu, damịn màng [101 ]

Dấu hiệu của bệnh gan mạn t nh: xuất huyết d ới da và niêm mạc, hạ

đ ng huyết, phù, gan to, t ng áp lực t nh mạch cửa c tr ớng, lách to,tuần hoàn bàng hệ) [58 ] BGDR nặng hơn có thể có: vỡ t nh mạch thựcquản, hội chứng não gan, hội chứng gan thận gây tử vong [95 ] BGDR

th ng k m theo viêm tụy và nhiễm khuẩn [15 ]

Suy dinh d ỡng là iểu hiện th ng gặp B m c BGDR (do hấp thụkhông đầy đủ chất dinh d ỡng từ ruột, uống r ợu số l ợng nhi u làm giảm

sự th m n ng i nghiện r ợu dẫn đến thiếu hụt calo, protein, folate và cácvitamin nhất là vitamin nhóm B Các dấu hiệu của suy dinh d ỡng nh teo

cơ (mu tay), giảm lớp mỡ d ới da, giảm chu vi v ng cánh tay, suy m n,viêm l ỡi ột số nghiên cứu cho thấy có mối liên quan gi a mức độ ệnh vàtình trạng suy dinh d ỡng [18]

Các triệu chứng vàng da, c tr ớng và hội chứng não gan có thể giảmdần nếu kiêng r ợu au khi ngừng uống r ợu một số BN viêm gan do r ợu

sẽ hồi phục mặc dù vàng da, c tr ớng và hội chứng não gan có thể tồn tạihàng tuần hoặc hàng tháng Tuy nhiên, một t lệ đáng kể nh ng BN viêmgan do r ợu vẫn có thể tử vong mặc dù đ ợc đi u trị và kiêng r ợu [95]

BN ngừng uống r ợu và không có iến chứng t lệ sống sau 5 n m từ

63 đến 90%, t lệ này giảm xuống c n 41 đến 70% đối với nh ng BN vẫnuống r ợu và có các iến chứng của xơ gan mất bù [81]

1.1.4.2 Đặc điểm cận lâm sàng

* h y đổi v sinh hóa

+ GGT (Gamma glutamyl transferase): là enzym có nhi u trong các

tế bào gan, ngoài ra còn có thận, thành ống mật, ruột, tim, não, tụy,lách Trong huyết thanh ng i nghiện r ợu GGT t ng cao và th ng t lệthuận với l ợng r ợu sử dụng nh ng thay đ i gi a ng i này với ng i khác.GGT t ng lên sau khi uống nhi u r ợu và kéo dài trong vài tuần Sau 2-6tuần kiêng r ợu, GGT tr v giới hạn ình th ng, th i gian bán thải của GGT

là 14- 6 ngày X t nghiệm GGT đ ợc làm th ng quy Ở ng i nghiện r

ợu nặng k o dài, GGT t ng khoảng 70-8 tr ng hợp Vì thế GGT huyếtthanh đ ợc sử dụng rộng rãi để sàng lọc lạm dụng r ợu GGT t ng chủ yếu

là do sự lôi kéo enzym, t n th ơng tế bào và sự ứ mật c ng góp phần vào

sự gia t ng

này Ngoài ra GGT còn giúp phân biệt bệnh nguyên phát tại gan khi có kèm theo t ng photphatase ki m nh trong ệnh lý x ơng [27].

GGT có độ nhạy cao nh ng độ đặc hiệu thấp hơn so với AST, ALT.Trong ba enzym, GGT là ch số có độ nhạy nhất ch ra tiêu thụ r ợu quá mức,

nh ng vì GGT nhi u cơ quan và một số loại thuốc làm t ng nồng độ GGT,nên t ng GGT không phải l c nào c ng là lạm dụng r ợu

+ CDT (Carbohydrate-deficient transferrin): có độ đặc hiệu và độ nhạylớn hơn GGT Tuy nhiên, kết quả d ơng t nh giả và âm tính giả đã đ ợc báo cáo

Sử dụng cả GGT và CDT tạo ra độ nhạy cao hơn lên tới 9 CDT phản ánh sựtiêu thụ r ợu quá mức nh ng không xác định có t n th ơng gan đi k m haykhông Xét nghiệm này hiện c n ch a ph biến và n ớc ta ch a đ ợc làm [64]

Vùng 1 có nhi u T hơn T, vùng 3 có nhi u T hơn T Viêmgan tự miễn và viêm gan do virus t n th ơng chủ yếu liên quan đến v ng

1 (t n th ơng màng tế bào giải phóng nhi u T hơn so với AST) gây t

ng cao

T hơn T [66]

Trong BGDR t n th ơng chủ yếu liên quan đến v ng 3, t n th ơngnhi u đến hệ thống ty thể, gây t ng cao T hơn T ALT có thể bình

th ng hoặc thấp là do thiếu pyridoxal 5-phosphate thiếu vitamin B6 do suydinh d ỡng BGDR , là cofactor để t ng hợp ALT gan [81] ALT là mộtenzym trong dịch nội bào là chủ yếu, trong khi AST lại các bào quan Vìcác bào quan th ng bị t n th ơng hơn là hoại tử cả tế bào nên việc giảiphóng AST từ các bào quan có thể làm cho nồng độ AST trong huyết thanhcao hơn T [66]

Ở BGD t lệ T T th ng > 2 [101], [103] Trong một số nghiêncứu, hơn 70% bệnh nhân đạt t lệ này T lệ T T 3 gợi ý t n th ơnggan do r ợu mức độ nặng Khi t lệ AST/ALT < 2, cần tìm nguyên nhân gây

t n th ơng gan khác ngoài r ợu T t ng cao từ 2-6 lần giới hạn trên mứcình th ng trong tr ng hợp BGDR mức độ nặng [98] T t ng nh ng < 500U/L gặp trong 99 các tr ng hợp, t ng < 3 U L gặp trong 95 các tr ng hợpBGDR Các mức AST trên 500 U/L hoặc ALT trên 300 U/L hiếm gặp B

m c BGDR, nếu thấy t ng mức này cần tìm xem liệu có ngộ độc thuốc hoặccác nguyên nhân khác phối hợp nh ệnh gan do virus, tự miễn [98], [112]

+ Bilirubin huyết thanh: Biliru in là sản phẩm chuyển hóa của

hemoglobin và các enzym có chứa hem 95 iliru in đ ợc tạo ra từ sự thoái iến của hồng cầu Biliru in gồm hai thành phần là iliru in gián tiếp GT và iliru in trực tiếp TT Biliru in GT c n đ ợc gọi là iliru in tự do, tantrong mỡ, g n kết với al umin huyết t ơng nên không đ ợc lọc qua cầu thận.Khi đến gan, iliru in GT đ ợc liên hợp với acid glucuronic để tr thành iliru in TT Biliru in này c n đ ợc gọi là iliru in liên hợp, tan đ ợc trong

n ớc và đ ợc ài tiết chủ động vào các tiểu quản mật Vàng da ch iểu hiệntrên lâm sàng khi iliru in T t ng 35 µmol/L

T ng ilirubin GT hiếm khi do ệnh gan, có thể do t ng sản xuất iliru in T ng iliru in TT: có liên quan đến ệnh lý gan mật, có thể do giảm

ài tiết iliru in vào tiểu quản mật hoặc do ứ mật trong gan hay ngoài gan [4]

+ Amoniac máu (NH 3 ): Gan gi nhiệm vụ khử độc NH3 ng cáchchuyển thành urê để thải qua thận Cơ vân c ng gi vai tr khử độc H3 ngcách g n với acid glutamic để tạo thành glutamin h ng BN ệnh gan nặng

th ng ị teo cơ do phá hủy, c ng góp phần làm cho H3 t ng cao [4]

+ Creatinin huyết thanh

Creatinin huyết thanh là một trong các tiêu chuẩn chẩn đoán hội chứnggan thận ệnh nhân ệnh gan do r ợu [112]

+ Protid, albumin h ế

Các nghiên cứu đã ch ra r ng r ợu có thể trực tiếp ảnh h ng đến t nghợp albumin BN xơ gan do r ợu có nồng độ m al umin gan cao hơnđáng kể so với BN xơ gan do virus cùng mức độ t n th ơng gan trên mô ệnh học Vì mức albumin huyết thanh th ng đ ợc sử dụng đánh giá chức

n ng gan, qua các nguyên nhân xơ gan có thể dẫn đến một đánh giá khôngchính xác [73]

T lệ al umin glo ulin G đảo ng ợc (<1) gặp trong các bệnh viêmgan mạn tính, đặc biệt trong xơ gan là do giảm t ng hợp al umin và t ng t nghợp ga-ma globulin [4]

xuất tiểu cầu, ethanol c n tác dụng trực tiếp trên lipid tiểu cầu, hệ thống truy n tin thứ hai [91].

+ Rối loạn đông máu do giảm sản xuất các yếu tố đông máu, t lệprohrombin giảm

+ MCV lớn hơn 100 fl nh ng BN có bệnh gan gần nh l c nào c ng

ch ra liên quan đến r ợu [101], có thể do tác động trực tiếp của r ợu lêntủy x ơng, sự thiếu hụt folate và vitamin B12 (do thiếu hụt dinh d ỡng ng

i nghiện r ợu), độc tính của r ợu trên hồng cầu tr ng thành và giảm lipidtrên màng hồng cầu Đánh giá đồng th i CV và GGT huyết thanh có thểxác định đ ợc 90% các tr ng hợp phụ thuộc r ợu MCV liên quan chặt chẽvới việc sử dụng r ợu, là dấu hiệu tiên l ợng nặng [99]

1.1.5 Đặc điể ệ c ệ do rượ

aul Ehrlich đã thực hiện sinh thiết gan qua da Đức từ n m 1883.Đến cuối n m 195 , enghini đã phát triển kỹ thuật hít vào trong 1giây Theo sau Menghini có nhi u kỹ thuật sinh thiết gan: sinh thiết mù qua da,sinh thiết d ới h ớng dẫn của siêu âm hoặc chụp c t lớp vi t nh, sinh thiết ganqua đ ng t nh mạch cảnh, và sinh thiết qua đ ng bụng khi m nội soi hoặckhi m h ng sinh thiết g n kim c t tự động có nhi u u điểm so với sinhthiết b ng kim hút ng sinh thiết tự động dễ sử dụng hơn, có thể đi u ch nh

độ sâu, th i gian l u kim trong nhu mô gan ng n hơn giảm thiểu t n th ơngnhu mô), cho mẫu mô dài hơn nguyên vẹn không bị gãy kh c, do đó khôngphải sinh thiết nhi u lần do mẫu mô gan không đạt chuẩn Sử dụng siêu âm haichi u để xác định vị trí sinh thiết và định h ớng đ ng đi cho kim, làm giảm

t lệ biến chứng và t ng độ chính xác của sinh thiết gan [65]

Tr ng hợp có rối loạn đông máu hoặc c tr ớng nhi u, cần sinh thiếtgan theo đ ng t nh mạch cảnh Ở BN m c bệnh lý gan mà ti n sử uống r ợukhông rõ ràng, có thể kh ng định chẩn đoán ng sinh thiết gan Không cósinh thiết gan nguy cơ chẩn đoán sai có thể lên đến 20% [81] Trong giaiđoạn

còn bù các dấu hiệu lâm sàng và sinh hóa nghèo nàn, sinh thiết rất h u íchtrong tiên l ợng, phân độ các giai đoạn xơ hóa và mức độ t n th ơng gan,hoặc loại trừ một nguyên nhân khác ngoài r ợu c ng tồn tại gây ệnh gan trênlâm sàng [101].

1.1.5.1. Gan nhiễm mỡ do rượu

Gan nhiễm mỡ còn gọi là thoái hóa mỡ gan, đó là tình trạng l ợng

mỡ tích tụ trong gan > 5% trọng l ợng của gan hay trên 50% t ng số tếbào gan bị nhiễm mỡ Khoảng 90% số ng i nghiện r ợu có gan nhiễm mỡ,

l c đầu là v ng 3, nếu tiếp tục uống r ợu tình trạng nhiễm mỡ sẽ nặng, lan

t a kh p toàn

ộ gan [29], [130] Ngừng uống r ợu tình trạng nhiễm mỡ sẽ giảm, nếu tiếptục uống r ợu từ gan nhiễm mỡ sẽ tiến triển thành viêm gan hoặc xơ hóa gan[128] Thoái hóa bọt do r ợu th ng gặp gan nhiễm mỡ do r ợu: tế bào ganphồng lên với các hạt trong ào t ơng, các hạt này th ng phân tán thành cácsợi mảnh Nhân tế bào nh và b t màu đậm t ng s c) Bọt hình thành do gi

n ớc và mất khả n ng tiết protein của các vi ống từ tế bào gan [130] hiễm

mỡ gan d ới a dạng: giọt nh , giọt lớn và hỗn hợp Ở dạng giọt nh , lipidphân ố đ u trong tế ào chất không làm thay đ i vị tr của hạt nhân Dạng giọtlớn, lipid chiếm toàn bộ tế bào chất của tế ào gan, làm đẩy lệch hạt nhân rangoại vi Mặc d mô ệnh học có thể thấy cả a dạng, nh ng trong BGDRnhiễm mỡ gan giọt lớn hay gặp hơn cả [29], [104]

1.1.5.2. iêm g n do rượu

Hội nghị chuyên gia n m 1981 đã đ a ra tiêu chuẩn chẩn đoán gồm:thoái hóa phì đại của tế bào gan, hiện diện thể Mallory, thâm nhiễm viêm chủyếu là ạch cầu đa nhân trung t nh, tạo t chức xơ và gan nhiễm mỡ (không

b t buộc)

ức độ viêm gan do r ợu từ nhẹ đến nặng, tồn tại một mình hoặc kếthợp với xơ gan Viêm gan nhiễm mỡ n i bật hơn trong BGDR [130] Khoảng

50% các tr ng hợp viêm gan do r ợu c ng có xơ gan tại th i điểm chẩnđoán [108].

Thoái hóa phì đại tế bào gan là sự t ng k ch th ớc tế bào gan do tích tụcác protein trong tế bào gan T n th ơng hệ thống nâng đỡ tế bào doacetaldehyd, làm quá trình bài xuất protein kh i tế bào gan bị cản tr Bêntrong nh ng tế ào gan th ng thấy các thể Mallory do sự ng ng tập cácprotein nội bào Các nghiên cứu mới cho thấy alcohol gây nên nh ng t n th ơngcác sợi trung gian của hệ thống cytoskeleton Các sợi trung gian này là mộttrong ba cấu phần cơ ản của cytoskeleton, có chức n ng duy trì sự toàn vẹn cấutrúc, hình dáng tế ào c ng nh t nh di động của tế bào và các bào quan [130] Vmặt mô ệnh học, các biến đ i do các kháng thể kháng Cytokeratin hoặcUbiquitin là nh ng biểu hiện rõ ràng nhất

Chẩn đoán mô ệnh học viêm gan do r ợu dựa trên: thâm nhiễm bạchcầu trung tính, ứ mật, sự hiện diện của ty thể kh ng lồ và thể Mallory [54],[130] Thể Mallory thấy 76% các tr ng hợp BGDR, thể Mallory còn có thểtìm thấy viêm gan nhiễm mỡ không do r ợu, tuy nhiên trong BGDR thể allory dày hơn và thô hơn Bạch cầu thâm nhiễm trong BGDR lan rộng hơn

Xơ cứng hoại tử hyaline, trong đó t nh mạch trung tâm cơ ản bị phá hủytrong BGDR [26], [130] Ch số ANI (ALD/NAFLD index) d ng để phân iệtviêm gan nhiễm mỡ do r ợu và không do r ợu [128]

Một dấu hiệu b t buộc của viêm gan do r ợu là sự hiện diện của quátrình xơ hóa, tức là t ng ng ng tập collagen ngoại ào g ng tập collagennày xuất hiện trung tâm tiểu th y gan xung quanh t nh mạch gan và có thể

từ đây lan rộng ra kh p toàn bộ gan

- Thể a acid: iểu hiện sự chết theo ch ơng trình

- Xơ hóa khoảng Disse: số l ợng các lỗ và độ xốp của lớp đệm xoanggiảm Các t n th ơng t nh mạch tiểu th y và đoạn cuối t nh mạch bao gồmviêm t nh mạch do xâm nhập lympho bào [130]

- Ứ mật trong vi quản mật: là đặc tr ng của các BGDR mà th ng làdấu hiệu ch xuất hiện giai đoạn mất và liên quan đến tiên l ợng mức độbệnh [130].

- Ty thể phồng to tạo nên các thể hình cầu trong ào t ơng, liên quan đếnuống r ợu nặng gần đây và tiến triển của ệnh [130]

1.1.5.3. ơ g n do rượu

Đặc điểm mô ệnh học gợi ý xơ gan do r ợu bao gồm khối l ợng th

y đuôi lớn hơn, nhi u nốt gan sau bên phải, và k ch th ớc nốt tái tạo tế

ào gan nh hơn so với xơ gan do virus viêm gan [129 ] Sự hình thành cácnốt th ng chậm Sự t ng sinh sợi xơ non và l ng đọng collagen vùng 3 là

t n th ơng đầu tiên của quá trình xơ gan do r ợu Xơ gan do r ợu là xơgan nốt nh [82] Có thể thấy cấu tr c các v ng không ình th ng và t nhmạch vùng 3 rất khó tìm thấy Xơ gan có thể xuất hiện sau xơ hóa quanh

tế bào mà không có hoại tử tế bào và quá trình viêm Sự t ng s t trong tế

ào gan đ ợc thấy khoảng 1/3 các tr ng hợp nghiện r ợu là do t ng hấpthu s t ruột và l ợng s t trong các đồ uống có cồn

Dừng uống r ợu quá trình viêm thay đ i, thể Mallory tồn tại lên đến 6tháng [130]

1.1.6. Chẩ đoá ác định bệ do rượu

Theo h ớng dẫn của Hội nghiên cứu bệnh gan Hoa Kỳ - AASLD n m2010: Chẩn đoán dựa vào ti n sử sử dụng r ợu, triệu chứng lâm sàng của bệnhgan, và bất th ng các enzym gan Sinh thiết gan giúp chẩn đoán nguyên nhân,

và xác định các giai đoạn t n th ơng gan [100]

ếu kết hợp ti n sử sử dụng r ợu, triệu chứng lâm sàng của ệnh gan,

và t ng enzym gan có độ nhạy là 91 và độ đặc hiệu là 97 trong chẩn đoánBGDR khi đối chiếu với sinh thiết gan [129] Không có xét nghiệm riêng lẻnào xác định r ợu là nguyên nhân gây bệnh Đối với BN có ti n sử nghiện

r ợu hay lạm dụng r ợu không r ràng: xét nghiệm huyết thanh thích hợp, xét

nghiệm phát hiện sự có mặt của virus viêm gan, x t nghiệm miễn dịch nên

đ ợc làm để loại trừ các nguyên nhân khác gây bệnh gan trên lâm sàng [81]

từ 51-97 và đặc hiệu từ 78-96 Điểm số AUDIT từ 8 điểm tr lên đối vớinam ≤ 60 tu i), từ 4 điểm tr lên đối với nam > 60, n giới) là nghiện r ợu

và cần đánh giá kỹ hơn v rối loạn các cơ quan do sử dụng r ợu [17]

1.1.6.2. Dựa vào một số triệu chứng lâm sàng và xét nghiệm

- Gan nhiễm mỡ do rượu: th ng không có triệu chứng, khám có thể có

gan to, 3 các tr ng hợp có xét nghiệm chức n ng gan ình th ng

- iêm g n do rượu: dấu hiệu lâm sàng đặc tr ng là vàng da và suy

gan nhanh chóng sau sử dụng r ợu kéo dài quá mức [96] AST th ng caogấp 2- 6 lần giới hạn ình th ng T t ng cao nh ng d ới 500 U/L [98], t

lệ AST/ALT > 2 [95], [96] Không có b ng chứng m c bệnh gan nào khác

T ng bilirubin toàn phần, số l ợng bạch cầu đa nhân trung t nh t ng vàgiảm tiểu cầu [63] BN viêm gan do r ợu nặng iểu hiện của hội chứngviêm: t ng protein C phản ứng và procalcitonin, mặc d có thể có nhiễm tr

ng k m theo hoặc không [63] Một nghiên cứu đã gợi ý r ng BN có số lợng bạch cầu đa nhân trung t nh t ng, ch c ch n viêm gan do r ợu vàkhông cần sinh thiết gan Tr ng hợp nặng th ng có c tr ớng, hội chứngnão gan, xuất huyết tiêu hóa, hội chứng gan thận, giảm al umin [124]

- ơ g n do rượu: giai đoạn đầu có thể không có triệu chứng, giai đoạn

mất bù có các biến chứng của t ng áp lực t nh mạch cửa, làm vỡ t nh mạchthực quản gây xuất huyết tiêu hóa, hội chứng não gan, c ng nh x t nghiệm

bất th ng nh giảm albumin huyết thanh, t ng iliru in huyết thanh, giảmtiểu cầu, th i gian prothrombin kéo dài [63].

Các x t nghiệm nh Fi roTest, Fi ro eter và điểm số xơ gan rất h u

ch để phân biệt gi a sự xơ hóa gan nhẹ và nặng [108]

1.1.6.3. Dựa vào chẩn đoán hình ảnh

Fi roscan đ ợc sử dụng rộng rãi để đánh giá sự xơ hóa gan BN bịbệnh gan mạn t nh và đã đ ợc Cục Quản lý Thực phẩm và D ợc phẩm ỹ

FD phê duyệt Ở B m c BGD , độ cứng gan t ơng quan với giai đoạn

xơ hóa gan Giá trị Fi roscan th ng cao hơn nh ng BN có T huyếtthanh > 1 U hoặc sử dụng nhi u r ợu tr ớc khi đo độ cứng của gan

[108] Tình trạng nhiễm mỡ gan, xơ hóa gan, t ng áp lực t nh mạch cửa c

tr ớng, lách to và ung th iểu mô tế bào gan có thể đ ợc xác định ng siêu

âm, chụp c t lớp vi tính, hoặc chụp cộng h ng từ Chụp cộng h ng từ có uviệt hơn chụp c t lớp vi tính và siêu âm trong chẩn đoán ung th gan, đối vớicác khối u nh và không có hoại tử, khối u phát triển trên n n gan xơ vànhiễm mỡ [101]

1.1.6.4. Dựa vào giải phẫu bệnh

T n th ơng gan do r ợu đ ợc chia thành a giai đoạn kế tiếp nhau làgan nhiễm mỡ do r ợu steatosis hepatis , viêm gan do r ợu (alcoholicsteatohepatitis - H và xơ gan do r ợu acoholic cirrhosis Các giaiđoạn t n th ơng này th ng chồng chéo lên nhau: trong viêm gan do r ợu

th ng thấy có biểu hiện của gan nhiễm mỡ và trong xơ gan do r ợu cóthể thấy biểu hiện của viêm gan do r ợu [58 ], [116]

+ Gan nhiễm mỡ gồm có mức độ: nhẹ khi gan nhiễm mỡ từ 5-33 ,

trung ình khi gan nhiễm mỡ từ 34-66% và nặng khi gan nhiễm mỡ > 66% [72]

+ iêm g n do rượu:

Xơ hóa có hầu hết các BN viêm gan do r ợu ô ệnh học của viêm gan do r ợu đặc tr ng i tế bào gan hoại tử, phình to và thoái hóa, gan nhiễm

mỡ giọt lớn, thoái hóa mỡ, thâm nhiễm bạch cầu đa nhân trung t nh, thểMallory và ty thể kh ng lồ [63].

+ Xơ g n do rượu t n th ơng tế ào gan, có thể có thoái hóa mỡ, viêm

và xơ t ng sinh lan t a, có tái tạo tế ào gan, đảo lộn cấu tr c gan, tạo ra cáctiểu th y gan giả Xơ hóa gan fi rosis không đồng ngh a với xơ gan vì xơhóa ch có mô xơ phát triển c n các tiểu th y gan vẫn nguyên vẹn

+ Đánh giá gi i đoạn xơ hó g n theo phân loại Metavir [ 50 ]:

F : không có xơ hóa gan

F1 xơ hóa nhẹ : xơ hóa quanh xoang có hoặc không xơ hóa quanh tế bào) F xơ hóa vừa : xơ hóa khoảng cửa, rất ít các dải xơ

F3 xơ hóa nặng : xơ hóa khoảng cửa và quanh khoảng cửa, nhi u dải xơ.F4: xơ gan

18 tiên l ợng rất xấu, nguy cơ tử vong rất cao Kết hợp gi a ch số DF

và ch số E D cho thấy giá trị tiên l ợng viêm gan r ợu và xơ gan r ợu với

độ nhạy và độ đặc hiệu cao ột số nghiên cứu ch ra khi c t ngang giá trịMDF 3 và ch số E D 18, độ nhạy trong việc tiên l ợng B là 80-

9 , độ đặc hiệu là 6 -80% Ch số MELD > 18 có ch định gh p gan, ch sốMELD > 11 thì B đ ợc xếp vào danh sách ch gh p gan [96] Ch số Lilleđánh giá hiệu quả đi u trị của Corticoid, sau 7 ngày nếu không đáp ứng sẽngừng Corticoid Ch số AHHS (Alcoholic Hepatitis Histologic Score) d ng

để đánh giá nguy cơ tử vong trong v ng 9 ngày [96] Ch số GAHS(Glasgow Alcoholic Hepatitis Score), có độ nhạy trong tiên l ợng BN giai

đoạn đầu nhập viện [13] Bảng điểm Child-Pugh đ ợc sử dụng rộng rãi đểđánh giá tiên l ợng BN viêm gan mạn và xơ gan Ch số ABIC (Age,Bilirubin, INR, Creatinine) để phân tầng nguy cơ tử vong BN viêm gan do

là 500 mg/ngày trong 1-2 tuần, tiếp theo là li u duy trì 125-500 mg/ngày Tuynhiên, theo H ớng dẫn thực hành lâm sàng ệnh gan Châu Âu E 1 ,Disulfiram, altrexone và camprosate không đ ợc khuyến cáo sử dụng do

có nh ng tác dụng phụ [82] Để cai r ợu sử dụng Diazepam, nếu BN m cBGDR mức độ nặng tránh dùng an thần li u cao

Một chế độ n uống đầy đủ dinh d ỡng và b sung vitamin đặc biệt làvitamin B) rất quan trọng trong nh ng ngày đầu kiêng r ợu B sung hàngngày 1-1,5g protein/kg và 30-40 kcal/kg [126]

Liệu pháp nh m vào các cytokine: Pentoxifylline ức chế t ng hợp TNF-α,

nh m giảm tình trạng viêm, có kết quả khác nhau trong các thử nghiệm lâmsàng

BN viêm gan do r ợu nặng, tuy nhiên không cải thiện sự sống còn BN viêmgan do r ợu rednisolone có liên quan đến giảm tử vong trong 8 ngày nh ngkhông giảm tử vong 9 ngày hoặc 1 n m [131]

Dựa trên cơ s stress oxy hóa gi vai tr quan trọng trong t n th ơnggan do r ợu, các nhà khoa khoa học đã sử dụng các thuốc có tác dụng chốngoxy hóa để đi u trị BGD [44] Một thử nghiệm lớn, ngẫu nhiên có đối chứng

ch ra r ng đi u trị lâu dài với thuốc có tác dụng chống oxy hóa nhSilymarin, có thể giảm t lệ tử vong BN xơ gan do r ợu, Silymarin làm

t ng glutathione thu nhặt gốc tự do [45] Dầu oliu, mật ong, lá ch xanh khi

d ng cho B thấy giảm T và T, giảm quá trình peroxid hóa lipid giảmMDA , t ng ch số chống oxy hóa nh OD, G x [78]

Khuyến cáo của Hội nghiên cứu ệnh gan Hoa Kỳ và Châu Âu 1 ,dùng Corticoid đi u trị an đầu bệnh viêm gan do r ợu nặng nếu không cónhiễm trùng [96] BN có ch số MDF > 32 hoặc ch số MELD > 20, nếu không

có chống ch định với Corticoid, dùng rednisolone 4 mg ngày hoặcMethylprednisolone 32 mg/ngày, trong 8 ngày [87], [96] Dừng thuốc sau 7ngày nếu không có thay đ i v lâm sàng và iliru in huyết thanh Tr ng hợp

BN có chống ch định với Corticoid, dùng Pentoxifylline 400 mg, ba lần mỗingày vào b a n sẽ làm giảm nguy cơ hội chứng gan thận [96]

BN có ch số MELD < 20 hoặc MDF < 3 ch cần kiêng r ợu, chế độ ngiàu protein, b sung vitamin nhóm B và acid folic BN có ch số MELD > 26cân nh c cấy ghép gan [96], [126] g i đ ợc gh p gan có t lệ sống sót sau 5

n m là 70% Tuy nhiên có tới 50% tr ng hợp tiếp tục uống r ợu sau khi gh pgan

1.2.1 Khái niệm về g c tự do

Khoa học đã chứng minh r ng oxy vào cơ thể tham gia nhi u phản ứnghóa học và kết quả của quá trình phản ứng đó là tạo ra n ng l ợng cho hoạtđộng sống và đồng th i c ng là nguồn sinh ra gốc tự do [11]

Gốc tự do là nh ng nguyên tử, nhóm nguyên tử hay phân tử mà lớpngoài cùng của ch ng có điện tử đơn độc điện tử không cặp đôi , có khả

n ng phản ứng cao Quá trình sinh gốc tự do là một quá trình chuyển hóa bình

th ng của cơ thể [78] Bình th ng gốc tự do tồn tại với nồng độ thấp vàtham gia vào một số chức n ng sinh lý nhất định [78] Không phải là gốc tự

do nào c ng có hại cho cơ thể Đôi khi ch ng c ng h u ích đối với cơ thể

gi p loại một số độc chất, tác nhân gây hại cho cơ thể Nếu đ ợc kiểmsoát, nó là nguồn cung cấp n ng l ợng cho cơ thể, tạo ra melanine cần cho thịgiác, góp phần sản xuất prostaglandins có tác dụng ngừa nhiễm trùng, t ng

c ng miễn dịch, làm dễ dàng cho sự dẫn truy n tín hiệu thần kinh, co óp cơ

1 Đặc điểm của g c tự do (R . )

Vì chứa điện tử không cặp đôi nên gốc tự do bất n định v n ng l ợng

và cả mặt động học Gốc tự do có xu h ớng mất điện tử để tr thành gốc khửhoặc nhận điện tử để tr thành gốc oxy hóa Các gốc tự do chủ yếu là dạngoxy hoạt động stress oxy hóa đ ợc hình thành qua chuỗi hô hấp tế bào,trong quá trình peroxid hóa lipid của các acid o ch a ão h a có nhi u liênkết đôi [52]

Các gốc tự do và các dạng oxy hoạt động có khả n ng phản ứng hóahọc mạnh, chúng có thể tác dụng dễ dàng với các phân tử sinh học gồm lipid,protein, acid nucleic và có thể gây tác hại đến tính chất sinh học của các phân

tử trên [52]

Oxy vừa là nhiên liệu chủ yếu cần thiết cho sự sống của tế bào vừa lànguồn gốc chính sản sinh ra gốc tự do Các dạng oxy hoạt động (reactiveoxygen species – ROS) là nh ng gốc tự do, nh ng ion hoạt động, phân tử cóchứa nguyên tử oxy, có khả n ng sinh ra gốc tự do hoặc đ ợc hoạt hóa b igốc tự do [23]

ình 2 ác dạng oxy hoạt động trong cơ

thể Nguồn ry E (2013) [ 41 ]

- Anion superoxid (O2 ): đ ợc tạo thành từ chuỗi hô hấp tế bào hoặc từmột số phản ứng tự oxy hóa và trong quá trình bùng n hô hấp của hiện t ợngthực bào

- Hydrogen peroxid (H2O2) có thể đ ợc hình thành sau phản ứng dị lycủa O2• hoặc do phản ứng khử hai điện tử của oxy H2O2 có hoạt tính hóa họchạn chế, tan trong lipid và có thể xuyên qua các màng sinh học [23]

- Gốc hydroxyl (OH•) đ ợc hình thành từ phản ứng Fenton hoặc phảnứng Haber-Weiss xảy ra chậm Khả n ng phản ứng của gốc này là rất lớntrong môi tr ng sinh học, có khả n ng phản ứng với rất nhi u thành phầncủa tế bào [23]

•

- Gốc alkoxyl (LO•) hoặc peroxyl (LOO•): các gốc này có thể đ ợc tạo

ra d ới tác động của một gốc tự do có chứa oxygen (O2•, OH• ) trên nh ngchuỗi acid béo có nhi u nối đôi [23]

- Oxy đơn ội (1O2) là một dạng oxy có n ng l ợng cao, hình thành khi

O2 đ ợc cung cấp n ng l ợng, nó không phải là gốc tự do nh ng có khả n ngoxy hóa cực mạnh, ch tồn tại trong n ớc và th i gian bán hủy là µs Oxy đơnbội đ ợc tạo thành hệ thống sinh học trong một số s c tố nh chlorophyll,retinal và flavin khi ch ng đ ợc chiếu sáng với sự có mặt của oxy [23]

1.2.3 Quá trình hình thành các g c tự do ro c ể

Việc sinh ra các gốc tự do trong cơ thể diễn ra th ng xuyên, thôngqua chuỗi hô hấp tế bào, tác nhân phóng xạ, hội chứng viêm, trong hiện tợng thiếu máu cục bộ - tái t ới máu, các tác nhân xenobiotic của ô nhiễmmôi tr ng và một số tác nhân khác [52]

1.2.3.1. Chuỗi hô hấp tế bào

Nguyên nhân sinh gốc tự do g n li n với bản chất của sự sống ái khí,

đó là sự xuất hiện tất yếu của O2• trong hô hấp tế bào và sự hô hấp tế bào lànguồn n ng l ợng ch nh d ới dạng ATP của tế bào sống ái khí

O2• là yếu tố oxy hoá đặc biệt nguy hiểm, tham gia vào nhi u phản ứngphân hu nh ng phân tử của cơ thể

H2O2 th ng xuyên sinh ra do sự phân hu O2•, nồng độ của H2O2 (10-8mol/l) và O2•(10-12 mol/l) trong tế ào t ơng đối n định Tuy nồng độ thấp

nh vậy nh ng sự hiện diện đồng th i của ch ng trong môi tr ng sinh học làrất nguy hại Phản ứng gi a chúng sinh ra nh ng sản phẩm 1O2 rất nguy hại

và gốc OH• với hoạt t nh đặc biệt cao, có khả n ng phá hu nh ng cấu trúc

h u cơ n v ng nhất của cơ thể và gây ra các quá trình bệnh lý [52]

Hai tiểu phân O2• và H2O2 không độc có thể tạo ra 1O2, OH• là nh ngphân tử và gốc có khả n ng phản ứng rất cao, dễ dàng phản ứng với các chất

h u cơ tạo ra các peroxid và từ đó tạo ra nhi u sản phẩm độc hại cho tế bào