Nghiên cứu một só đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng và chỉ số chống oxy hóa trong máu ở bệnh nhân mắc bệnh gan do rượu (Luận văn thạc sĩ)

Nghiên cứu một só đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng và chỉ số chống oxy hóa trong máu ở bệnh nhân mắc bệnh gan do rượu (Luận văn thạc sĩ)Nghiên cứu một só đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng và chỉ số chống oxy hóa trong máu ở bệnh nhân mắc bệnh gan do rượu (Luận văn thạc sĩ)Nghiên cứu một só đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng và chỉ số chống oxy hóa trong máu ở bệnh nhân mắc bệnh gan do rượu (Luận văn thạc sĩ)Nghiên cứu một só đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng và chỉ số chống oxy hóa trong máu ở bệnh nhân mắc bệnh gan do rượu (Luận văn thạc sĩ)Nghiên cứu một só đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng và chỉ số chống oxy hóa trong máu ở bệnh nhân mắc bệnh gan do rượu (Luận văn thạc sĩ)Nghiên cứu một só đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng và chỉ số chống oxy hóa trong máu ở bệnh nhân mắc bệnh gan do rượu (Luận văn thạc sĩ)Nghiên cứu một só đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng và chỉ số chống oxy hóa trong máu ở bệnh nhân mắc bệnh gan do rượu (Luận văn thạc sĩ)Nghiên cứu một só đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng và chỉ số chống oxy hóa trong máu ở bệnh nhân mắc bệnh gan do rượu (Luận văn thạc sĩ)

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO

ĐẠI HỌC THÁI NGUYÊN

LÊ THỊ THU HIỀN

NGHIÊN CỨU MỘT SỐ ĐẶC ĐIỂM LÂM SÀNG,

CẬN LÂM SÀNG VÀ CHỈ SỐ CHỐNG OXY HÓA TRONG M U Ở NH NHÂN M C NH GAN O RƢ U

LUẬN N TI N S Y HỌC

TH I NGUYÊN, NĂM 2018

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO

ĐẠI HỌC THÁI NGUYÊN

LÊ THỊ THU HIỀN

NGHIÊN CỨU MỘT SỐ ĐẶC ĐIỂM LÂM SÀNG,

CẬN LÂM SÀNG VÀ CHỈ SỐ CHỐNG OXY HÓA TRONG M U Ở NH NHÂN M C NH GAN O RƢ U

LỜI CAM ĐOAN

Tôi xin cam đoan đây là công trình nghiên cứu của riêng tôi Các số liệu, kết quả nghiên cứu đ ợc trình bày trong luận án là trung thực và ch a từng đ ợc công bố trong bất kỳ công trình nào khác

Lê Thị hu i n

LỜI CẢM ƠN

Để có được những kết quả như ngày hôm nay, tôi xin trân trọng cảm ơn Đảng ủy, Ban Giám hiệu, Phòng Đào tạo, các Phòng, Bộ môn và các thầy giáo, cô giáo, cán bộ rường Đại học Y Dược – Đại học hái Nguyên đã trang bị cho tôi kiến thức, tạo mọi đi u kiện giúp đỡ tôi trong suốt quá trình học tập, nghiên cứu và hoàn thành Luận án

Với lòng kính trọng và biết ơn sâu sắc, tôi xin được bày tỏ lòng biết ơn chân thành tới PGS.TS Nguyễn u ng Duật – rư ng kho iêu hó – ệnh viện uân Y P rịnh uân ráng – Phó iệu trư ng rường Đại học Y Dược, Đại học hái Nguyên, là những người thầy đã dành nhi u thời

gi n hướng dẫn, tận tình chỉ bảo và định hướng cho tôi trong suốt quá trình nghiên cứu và hoàn thành Luận án

Tôi xin trân trọng cảm ơn n chủ nhiệm, các nhà khoa học, các cán

bộ ộ môn Nội – rường Đại học Y Dược, Đại học hái Nguyên, các thầy thuốc ho Nội tiêu hó , ho inh hó , ho uyết học và ho iải phẫu ệnh ệnh viện rung ương hái Nguyên, ệnh viện uân Y đã giúp đỡ

và tạo đi u kiện thuận lợi cho tôi trong suốt thời gian học tập, nghiên cứu đ tài Luận án

Tôi xin trân trọng cảm ơn n iám đốc và các cán ộ nhân viên rung tâm Nghiên cứu ng d ng Y inh Dược học – ọc iện uân y đã nhiệt tình hợp tác, giúp đỡ tôi trong quá trình thu thập số liệu nghiên cứu

Trong quá trình nghiên cứu hoàn thành Luận án, tôi đã nhận được sự động viên, chia sẻ, giúp đỡ củ gi đình, nh em, ạn è, đồng nghiệp, những người thân ôi xin phép được bày tỏ lòng biết ơn sâu sắc

Xin trân trọng cảm ơn

Lê Thị hu i n

MỤC LỤC LỜI CAM ĐOAN

LỜI CẢM ƠN

MỤC LỤC

CHỮ VI T T T

ANH MỤC ẢNG

ANH MỤC IỂU ĐỒ, SƠ ĐỒ

ANH MỤC HÌNH

ĐẶT VẤN ĐỀ 1

Chương 1: TỔNG QUAN TÀI LI U 3

1.1 Bệnh gan do r ợu 3

1.1.1 Dịch tễ học ệnh gan do r ợu 3

1.1.2 Các yếu tố nguy cơ của ệnh gan do r ợu 3

1.1.3 Cơ chế ệnh sinh ệnh gan do r ợu 5

1.1.4 Đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng ệnh gan do r ợu 10

1.1.5 Đặc điểm mô ệnh học ệnh gan do r ợu 16

1.1.6 Chẩn đoán xác định ệnh gan do r ợu 19

1.1.7 Tiên l ợng ệnh gan do r ợu 22

1.1.8 Đi u trị ệnh gan do r ợu 23

1 ột số hiểu iết v gốc tự do trong y sinh học 24

1 .1 Khái niệm v gốc tự do 24

1 Đặc điểm của gốc tự do 25

1 .3 Quá trình hình thành các gốc tự do trong cơ thể 27

1.3 Hệ thống chống oxy hoá trong cơ thể 28

1.3.1 Hệ thống chống oxy hoá có ản chất enzym 29

1.3 Hệ thống chống oxy hóa có ản chất không enzym 30

1.3.3 Trạng thái chống oxy hóa toàn phần-TAS 32

1.3.4 MDA (Malondialdehyd) 32

1.4 Vai tr của stress oxy hóa trong ệnh gan do r ợu 33

1.5 ột số nghiên cứu v ch số chống oxy hóa trong máu ệnh nhân m c ệnh gan do r ợu 36

Chương 2: ĐỐI TƯ NG VÀ PHƯƠNG PH P NGHIÊN CỨU 39

1 Đối t ợng nghiên cứu 39

1.1 hóm ệnh 39

1 hóm chứng 40

2.2 Ph ơng pháp nghiên cứu 40

1 Thiết kế nghiên cứu 40

Cách chọn mẫu 41

3 Các ch tiêu nghiên cứu 42

3 h ơng pháp thu thập số liệu 45

3.1 Chọn ệnh nhân 45

3 Khám lâm sàng 45

3.3 X t nghiệm một số ch số sinh hóa máu, huyết học 46

3.4 X t nghiệm ch số chống oxy hóa T , OD, G x, và ch số

MDA trong máu 48

3.5 Thực hiện sinh thiết gan 52

2.4 Tiêu chuẩn đánh giá d ng trong nghiên cứu 56

5 Xử lý số liệu 59

6 Vấn đ đạo đức trong nghiên cứu 60

Chương 3: T QUẢ 62

3.1 Đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng, ch số chống oxy hóa T , OD, G x và ch số D trong máu ệnh nhân viêm gan và xơ gan do r ợu 62 3.1.1 Đặc điểm chung 62

3.1 Đặc điểm lâm sàng 64

3.1.3 Đặc điểm cận lâm sàng 65

3.1.4 Đặc điểm ch số chống oxy hóa T , OD, G x và ch số D trong máu 72

3 ối liên quan gi a ch số chống oxy hóa T , OD, G x và ch số D trong máu với một số đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng ệnh nhân viêm gan và xơ gan do r ợu 73

3 .1 ối liên quan với đặc điểm chung 73

3 ối liên quan với đặc điểm lâm sàng 76

3 .3 ối liên quan với đặc điểm cận lâm sàng 78

Chương 4: ÀN LUẬN 96

4.1 Đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng, ch số chống oxy hóa T , OD, G x và ch số D trong máu ệnh nhân viêm gan và xơ gan do r ợu 96 4.1.1 Đặc điểm chung 96

4.1 Đặc điểm lâm sàng 98

4.1.3 Đặc điểm cận lâm sàng 99

4.1.4 Đặc điểm ch số chống oxy hóa T , OD, G x và ch số D trong máu 110

4 ối liên quan gi a ch số chống oxy hóa T , OD, G x và ch số D trong máu với một số đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng ệnh nhân viêm gan và xơ gan do r ợu 120

4 .1 iên quan với đặc điểm chung 120

4 iên quan với đặc điểm lâm sàng 121

4 .3 iên quan với đặc điểm cận lâm sàng 122

T LUẬN 127

HUY N NGHỊ 129 ANH MỤC C C C NG TRÌNH NGHIÊN CỨU CỦA T C GIẢ Đ

C NG Ố CÓ LIÊN QUAN Đ N ĐỀ TÀI LUẬN N

TÀI LI U THAM HẢO

PHỤ LỤC

ANH MỤC C C CHỮ, HI U VI T T T TRONG LUẬN N

Ph n viết tắt Ph n viết đ y đủ

AASLD American Association for the Study of Liver Diseases

Hội nghiên cứu bệnh gan Hoa Kỳ ADH Alcohol dehydrogenase

ALDH Acetaldehyde dehydrogenase

ALT Alanine aminotransferase

AUDIT Alcohol Use Disorders Identification Test

Xác định nh ng rối loạn do sử dụng r ợu ASH Alcoholic steatohepatitis

AST Aspartate aminotransferase

BGDR Bệnh gan do r ợu

DNA Deoxyribonucleic acid

ELISA Enzyme-Linked Immuno Sorbent Assay

GGT Gamma glutamyl transferase

GPx Glutathion peroxidase

GR Glutathion reductase

GST Glutathione S-transferase

GSSG Glutathion dạng oxy hoá

HSCs Hematopoietic stem cells

IFN– γ Interferon

IL Interleukin

iNOS Nitric oxide synthase

IRF-3 Interferon regulatory factor 3

JNK Jun N-terminal kinase

LOO. Lipid peroxid

LPS Lipopolysaccharide

MCV Mean corpuscular volume

Thểtích trung bình hồng cầu MDA Malondialdehyde

MDF Maddrey discriminant function

MELD Model For End-Stage Liver Disease

MEOS Microsomal Ethanol Oxidating System

NADP Nicotinamide adenine dinucleotide photphate

NADPH2 Nicotinamide adenine dinucleotide photphate dạng khử NAFLD Non-alcoholic fatty liver disease

Bệnh gan nhiễm mỡ không do r ợu

NF-κB Nuclear Factor-kappa B

NK Natural killer

Tế bào giết tự nhiên

NOX NAD (P) H oxidase

Nrf2 Nuclear factor erythroid 2–related factor

Một bộ đi u ch nh trung tâm các gen chống oxy hóa ROS Reactive oxygen species

RNS Reactive nitrogen species

SOD Superoxid dismutase

SREBP-1c Sterol regulatory element-binding proteins

STAT3 Signal transducer and activator of transcription 3

TAS Total antioxidant status

TGF-β Transforming Growth Factor-beta

yếu tố t ng tr ng chuyển dạng TLR Toll-like receptors

TNF-α Tumor Necrosis Factor-alpha

Yếu tố hoại tử u

DANH MỤC BẢNG

Bảng 1 Biến số nghiên cứu 43

Bảng h ơng pháp định l ợng một số ch số sinh hóa máu 47

Bảng 3 Giá trị tham chiếu một số ch số huyết học 56

Bảng 4 Giá trị tham chiếu một số ch số sinh hóa máu 57

Bảng 5 Bảng điểm Child-Pugh 58

Bảng 3.1 Triệu chứng cơ n ng của ệnh nhân m c ệnh gan do r ợu 64

Bảng 3 Triệu chứng toàn thân của ệnh nhân m c ệnh gan do r ợu 64

Bảng 3.3 Triệu chứng thực thể của ệnh nhân m c ệnh gan do r ợu 65

Bảng 3.4 Kết quả x t nghiệm enzym gan của ệnh nhân m c ệnh gan do r ợu 65

Bảng 3.5 Kết quả x t nghiệm sinh hóa máu của ệnh nhân m c ệnh gan do r ợu 66

Bảng 3.6 Kết quả x t nghiệm một số ch số huyết học của ệnh nhân m c ệnh gan do r ợu 67

Bảng 3.7 ối liên quan gi a th i gian uống r ợu với mức độ xơ hóa gan 70

Bảng 3.8 ối liên quan gi a l ợng r ợu uống hàng ngày với mức độ xơ hóa gan 70

Bảng 3.9 Đặc điểm gan nhiễm mỡ của ệnh nhân m c ệnh gan do r ợu 71

Bảng 3.1 Kết quả ch số chống oxy trong máu của nhóm ệnh nhân m c ệnh gan do r ợu và nhóm chứng 72

Bảng 3.11 ối liên quan gi a ch số T , OD, G x và D trong máu với tu i của ệnh nhân m c ệnh gan do r ợu 73

Bảng 3.1 ối liên quan gi a ch số T , OD, G x và D trong máu với th i gian uống r ợu 74

Bảng 3.13 ối liên quan gi a ch số T , OD, G x và D trong máu với l ợng r ợu uống hàng ngày 75

Bảng 3.14 ối liên quan gi a trạng thái chống oxy hóa toàn phần - TAS (U/mL) trong máu với triệu chứng lâm sàng hay gặp 76

Bảng 3.15 ối liên quan gi a ch số OD ng m trong máu với triệu chứng lâm sàng hay gặp 76

Bảng 3.16 ối liên quan gi a ch số G x (pg/mL) trong máu với triệu chứng lâm sàng hay gặp 77

Bảng 3.17 ối liên quan gi a ch số D (mmol/L) trong máu với triệu chứng lâm sàng hay gặp 77

Bảng 3.18 ối liên quan gi a trạng thái chống oxy hóa toàn phần - TAS (U/mL) trong máu với một số ch số sinh hóa máu 78

Bảng 3.19 ối liên quan gi a ch số SOD (ng/mL) trong máu với một số ch số sinh hóa máu 78

Bảng 3 ối liên quan gi a ch số G x (pg/mL) trong máu với một số ch số sinh hóa máu 79

Bảng 3 1 ối liên quan gi a ch số D (mmol/L) trong máu với một số ch số sinh hóa máu 79

Bảng 3 ối liên quan gi a trạng thái chống oxy hóa toàn phần - TAS

(U/mL) trong máu với enzym gan 80Bảng 3 3 ối liên quan gi a ch số OD (ng/mL) trong máu với enzym gan 80Bảng 3 4 ối liên quan gi a ch số G x (pg/mL) trong máu vớienzym gan 81Bảng 3 5 ối liên quan gi a ch số D (mmol/L) trong máu với enzym gan 81Bảng 3 6 ối t ơng quan gi a T , OD, G x và D trong máu với

enzym gan, t lệ T T, GGT, iliru in toàn phần 82Bảng 3 7 ối t ơng quan gi a T , OD, G x và D trong máu với

một số ch số huyết học 83Bảng 3 8 ối liên quan gi a ch số T , OD, G x và D trong máu

với ch tiêu gan nhiễm mỡ 84

Bảng 3 9 ối liên quan gi a T (U/ml) trong máu với đặc điểm gan

nhiễm mỡ 85Bảng 3.3 ối liên quan gi a ch số OD (ng/mL) trong máu với đặc điểm

gan nhiễm mỡ 86Bảng 3.31 ối liên quan gi a ch số G x (pg/mL) trong máu với đặc điểm

gan nhiễm mỡ 87Bảng 3.3 ối liên quan gi a ch số D (mmol/L) trong máu với đặc điểm

gan nhiễm mỡ 88Bảng 3.33 ối liên quan gi a ch số T , OD, G x và D trong máu

với ch tiêu xơ hóa gan 89Bảng 3.34 ối liên quan gi a ch số T , OD, G x và D trong máu

với giai đoạn xơ hóa gan 90Bảng 3.35 ối liên quan gi a ch số T , OD, G x và D trong máu

với các giai đoạn của ệnh gan do r ợu 91Bảng 3.36 ối liên quan gi a ch số T , OD, G x và D trong máu

với điểm Child-Pugh 92

Bảng 3.37 ối liên quan gi a T (U/mL) trong máu với một số ch tiêu t n

th ơng gan do r ợu hay gặp 93

Bảng 3.38 ối liên quan gi a ch số OD (ng/mL) trong máu với một số ch

tiêu t n th ơng gan do r ợu hay gặp 94

Bảng 3.39 ối liên quan gi a ch số G x (pg/mL) trong máu với một số ch

tiêu t n th ơng gan do r ợu hay gặp 95Bảng 3.4 ối liên quan gi a ch số D (mmo/L) trong máu với một số

ch tiêu t n th ơng gan do r ợu hay gặp 95Bảng 4.1 Kết quả T ệnh nhân m c ệnh gan do r ợu theo một số tác giả 100Bảng 4 Kết quả T ệnh nhân m c ệnh gan do r ợu theo một số tác giả 101Bảng 4.3 Kết quả t lệ T T ệnh nhân m c ệnh gan do r ợu theo một

số tác giả 102Bảng 4.4 GGT ệnh nhân m c ệnh gan do r ợu theo một số tác giả 103Bảng 4.5 Kết quả CV trung ình ệnh nhân m c ệnh gan do r ợu theo một

số tác giả 106

DANH MỤC HÌNH

Hình 1.1 ơ đồ cơ chế bệnh sinh bệnh gan do r ợu 6

Hình 1 Các dạng oxy hoạt động trong cơ thể 26

Hình 1.3 Quá trình chuyển hóa r ợu sinh ra gốc tự do 33

Hình 1.4 ơ đồ vai tr stress oxy hóa trong ệnh gan do r ợu 35

Hình 1 Hình ảnh s ng sinh thiết c t ajunk có g n kim Deltacut d ng trong nghiên cứu 53

Hình Hình ảnh kip thủ thuật đang tiến hành sinh thiết gan d ới h ớng dẫn của của siêu âm cho ệnh nhân 53

Hình 3 Hình ảnh kim sinh thiết trong nhu mô gan trên màn hình siêu âm 54 Hình 4 Hình ảnh mẫu mô gan của ệnh nhân thu đ ợc sau sinh thiết 54

Hình 3.5 Hình ảnh viêm gan do r ợu 69

Hình 3.6 Hình ảnh xơ gan do r ợu 69

DANH MỤC BIỂU ĐỒ, SƠ ĐỒ

ơ đồ 1 ơ đồ nghiên cứu 61

Biểu đồ 3.1 hân ố ệnh nhân theo tu i 62

Biểu đồ 3 hân ố ệnh nhân theo th i gian uống r ợu 63

Biểu đồ 3.3 hân ố ệnh nhân theo l ợng r ợu uống hàng ngày 63

Biểu đồ 3.4 hân ố ệnh nhân theo giai đoạn xơ hóa gan 68

Biểu đồ 3.5 ối t ơng quan gi a T với D 83

ĐẶT VẤN ĐỀ

Bệnh gan do r ợu (BGDR) là tình trạng t n th ơng gan do uống l ợng

r ợu nhi u và th i gian kéo dài BGDR bao gồm từ mức độ nhẹ là gan nhiễm

mỡ đơn thuần đến t n th ơng nặng hơn là viêm gan, xơ hóa gan và xơ gan thực sự Theo Hiệp hội nghiên cứu ệnh gan Châu Âu, r ợu là một trong ốn nguyên nhân chính gây bệnh gan mạn bao gồm cả xơ gan và ung th gan [24] Một nghiên cứu Hàn Quốc (2012) khảo sát trên 6.307 BN có bệnh gan cho thấy ệnh gan mạn chiếm t lệ cao nhất là 6 ,7 , trong đó BGD chiếm 13 [77] Kết quả thống kê toàn cầu 1 cho thấy t lệ tử vong do xơ gan r ợu chiếm 47,9 số ca tử vong do xơ gan [124] Ở Anh chi phí ghép gan cho BN

xơ gan do r ợu ớc tính 23,5 triệu bảng Anh (1999-2000) [124] Bên cạnh

nh ng tác động đáng kể v sức khoẻ, tại Châu Âu BGDR c n gây thiệt hại kinh

tế khoảng 125 t Euro mỗi n m, chiếm 1,3% t ng sản phẩm quốc nội [122]

Tất cả các gốc tự do của oxy và dạng oxy hoạt động sinh ra trong quá trình chuyển hóa r ợu đ ợc gọi là các chất oxy hóa oxidant hoặc tác nhân gây stress oxy hóa Tác nhân gây stress oxy hóa có khả n ng gây t n th ơng nhi u thành phần của tế bào nh DNA, protein và lipid [23] Để chống lại

nh ng t n th ơng do chất oxy hóa gây ra, cơ thể có cơ chế ảo vệ khác nhau

đ ợc gọi chung là hệ thống chống oxy hóa (antioxidant) Hệ thống chống oxy hóa của cơ thể có thể vô hiệu hóa chất oxy hóa và ng n cản chúng không làm

t n th ơng tế bào Tình trạng chống oxy hóa toàn phần – TAS (Total Antioxidant Status) của cơ thể có ý ngh a vô c ng quan trọng trong việc dự

áo khả n ng đáp ứng của cơ thể với hiệu quả loại gốc tự do sinh ra [1] Các enzym nh OD (Superoxid dismutase), GPx (Glutathion peroxidase), là

nh ng enzym chống oxy hóa cơ ản nhất của cơ thể có vai tr x c tác phản ứng loại các superoxid và các peroxid [23] MDA (Malondialdehyd) là sản

phẩm cuối c ng của quá trình peroxid hóa các acid o không ão h a, là một dấu ấn sinh học phát hiện stress oxy hóa [46], [107]

h ng thập niên gần đây, nghiên cứu v gốc tự do và ch số chống oxy hóa trong máu BN m c BGDR đ ợc quan tâm đặc iệt, vì ng i ta đã nhìn thấy r vai tr của ch ng không ch trong chẩn đoán, tiên l ợng mà c n cả trong đánh giá hiệu quả đi u trị, c ng nh thông qua các ch số chống oxy hóa

để đánh giá tác dụng đi u trị của một số cây thuốc Trên cơ s nghiên cứu v kiểm soát cân ng gi a chất oxy hóa và chống oxy hóa, liệu pháp chống oxy hóa đã đ ợc sử dụng trong đi u trị BGD

Ở Việt am ch a có nghiên cứu nào v các ch số chống oxy hóa trong máu nh ng BN m c BGDR Một số nghiên cứu trong n ớc đã tiến hành trên nh ng BN nhiễm độc, nhiễm xạ, đặc biệt nhiễm độc Dioxin Trên Thế giới có t nghiên cứu thử nghiệm lâm sàng v BGDR (ch có 34 thử nghiệm khi so sánh với 850 thử nghiệm v ệnh gan do virus viêm gan B), c ng nh

ít nghiên cứu v số l ợng, th i gian, tần suất và mô hình tiêu thụ r ợu [113] Kết quả là, sinh bệnh học của BGDR vẫn ch a đ ợc hiểu đầy đủ và r ràng,

đi u này đã giải thích tại sao có t thuốc mới đ ợc sản xuất để đi u trị BGDR trong vài thập k qua, mặc d tình trạng sử dụng r ợu bia tại Việt Nam và một số khu vực trên Thế giới hiện đang mức đáng áo động, làm cho t lệ BGD có xu h ớng gia t ng Xuất phát từ thực tế trên ch ng tôi tiến hành nghiên cứu đ tài này nh m mục tiêu:

1 một s đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng, chỉ s TAS, SOD, GPx MDA trong máu ở bệnh nhân i do rượu

2 Xác định m i liên quan giữa chỉ s trong máu với đặc điể lâm sàng, cận ở bệnh nhân i do rượu

Chương 1 TỔNG QUAN TÀI LI U

1.1 Bệnh gan do rượu

1.1.1 ịc c ệ do rượ

Theo thống kê n m 1 mức tiêu thụ r ợu ình quân đầu ng i cao nhất là Đông Âu (15,7 l t thấp nhất B c Phi và Trung Đông (1,0 lít) [109] Theo báo cáo của T chức Y tế Thế giới n m 11, Việt am đ ợc xếp vào nhóm 25 quốc gia tiêu thụ ia r ợu nhi u nhất, đứng thứ 4 trong khu vực Đông Nam Á

Khoảng 90% số ng i nghiện r ợu có gan nhiễm mỡ do r ợu, khoảng 25% tiến triển thành viêm gan do r ợu, khoảng 15% tiến triển thành xơ gan do

r ợu, và khoảng 10% tiến triển thành ung th iểu mô tế bào gan [101], [102]

Ở Hoa Kỳ, viêm gan do r ợu chiếm 35 - 4 ng i lạm dụng r ợu, khoảng 20% - 5 các tr ng hợp xơ gan có liên quan đến r ợu [119] Dựa vào t lệ ng i nghiện r ợu Hoa Kỳ, ớc tính khoảng 5 triệu BN m c viêm gan do r ợu [19] Tại khoa Tiêu hóa Bệnh viện Bạch ai, hơn 4 số B xơ gan là do r ợu Theo một nghiên cứu cộng đồng từ 1999-2008, t lệ m c hàng

n m viêm gan do r ợu ng i Đan ạch đã t ng từ 37- 46/100 dân đối với nam, từ 24-34/100 đối với n [111] Tại Đức, BGDR là nguyên nhân

ph biến nhất gây tử vong trong nhóm tử vong do xơ gan 8,9 ca 1 000 dân trong n m 9 [134] Từ 1 - 8 nh t lệ tử vong do BGD

t ng 36 [39] T lệ tử vong do xơ gan r ợu cao nhất Trung tâm Châu Âu (72,3% số ca tử vong do xơ gan Trên toàn cầu, t lệ tử vong do xơ gan r ợu

là 7,2 ca 1 dân trong n m 1 [109]

1.1.2 Các yếu t nguy c của bệnh gan do rượ

Không phải tất cả nh ng ng i lạm dụng r ợu đ u dẫn đến t n th ơng gan ố l ợng và th i gian sử dụng r ợu, giới t nh, yếu tố di truy n, tình trạng

dinh d ỡng, rối loạn chuyển hóa, o phì, quá tải s t, nhiễm virus viêm gan B, virus viêm gan C, là nh ng yếu tố nguy cơ của BGDR [95], [98]

1.1.2.1 Cách thức uống

Có sự đồng thuận v mối liên quan gi a số l ợng r ợu đã sử dụng và tiến triển của BGDR [122] Có sự t ơng quan đáng kể gi a mức sử dụng r ợu ình quân đầu ng i với t lệ xơ gan do r ợu, t lệ tử vong do xơ gan r ợu

gi a các n ớc [98] guy cơ xơ gan hoặc bệnh gan mạn t nh t ng lên nếu sử dụng

> 30-50g alcohol/ngày [101], [122] T lệ phát triển xơ gan khi sử dụng > 30g alcohol/ngày là 23,6%, và khi so với ng i không sử dụng là 13,7% [98] Loại

r ợu uống có thể ảnh h ng tới nguy cơ phát triển bệnh gan ột nghiên cứu quan sát trên 3 ng i Đan ạch, uống bia hoặc r ợu mạnh nhi u nguy cơ bệnh gan mạn t nh hơn uống r ợu vang [98]

Uống r ợu liên tục nguy cơ t n th ơng gan hơn nhi u so với uống ng t quãng, vì khi uống ng t quãng gan có th i gian để hồi phục Uống r ợu ngoài

b a n làm t ng nguy cơ BGD lên 2,7 lần so với uống trong b a n [98] guy

cơ xơ gan B m c BGDR uống hơn 4 ly cà phê mỗi ngày giảm đi 5 lần so với

ng i không uống cà phê [69] guy cơ xơ gan B m c BGDR t ng lên 3 lần

ng i h t thuốc lá hơn 1 ao ngày so với ng i không h t thuốc lá [33]

1.1.2.2 Giới t nh

Các nghiên cứu ch ra r ng phụ n dễ bị t n th ơng gan hơn và c ng

dễ bị tái phát sau đi u trị [95] ợng r ợu tối thiểu ớc l ợng có thể gây xơ gan là khoảng 40-80g alcohol ngày đối với nam và 20-40g alcohol ngày đối với n kéo dài trong 10-1 n m [16]

quan đến đa hình di truy n alcohol dehydrogenase [57] ghiên cứu gần đây cho thấy sự thay đ i v trình tự trong gen mã hoá (PNPLA3, rs7384 9C G, I148 có liên quan đến tình trạng nhiễm mỡ, tình trạng viêm, xơ hóa và ung

th tế ào gan nh ng ng i nghiện r ợu [123]

1.1.2.4 Tình trạng dinh dưỡng

Hầu hết B m c BGDR có iểu hiện suy dinh d ỡng nặng Suy dinh

d ỡng góp phần vào sự tiến triển và mức độ nặng của t n th ơng gan do

r ợu T lệ tử vong t lệ thuận với mức độ suy dinh d ỡng Nhi u nghiên cứu cho thấy chế độ n giàu dinh d ỡng có thể kéo dài cuộc sống ng i bệnh Nếu ch b r ợu mà chế độ n ít protein, chức n ng gan sẽ không đ ợc cải thiện [18]

1.1.2.5 Virus viêm gan

Dấu hiệu lâm sàng t n th ơng gan do r ợu điển hình hơn nh ng BN

có nhiễm virus viêm gan B hoặc virus viêm gan C, tiến triển thành xơ gan và ung th gan nhanh hơn với tần suất cao hơn nh ng đối t ợng này Do đó, nhiễm virus viêm gan B hoặc virus viêm gan C B m c BGDR có tác dụng hiệp đồng gây bệnh gan mạn tính mức độ nặng và ung th gan [95]

1.1.3 c ế bệnh sinh bệ do rượu

ợu (ethanol) dễ dàng hấp thu dạ dày, nh ng hầu hết ruột non

ợu đ ợc chuyển hoá tại gan, chủ yếu là do ADH (alcohol dehydrogenase), CYP2E1 (cytochromeP4502E1) và EO microsomal enzyme oxidation system) Chuyển hóa thông qua con đ ng ADH: ADH, một enzym của tế bào chất, oxy hóa r ợu thành acetaldehyd ALDH (Acetaldehyde dehydrogenase), một enzym của ty thể, sau đó oxy hóa acetaldehyd thành acetat [101]

Cơ chế ệnh sinh do r ợu có nhi u cơ chế khác nhau thông qua: sự thay đ i của hệ thống oxy hóa khử tại gan do quá trình chuyển hóa r ợu gây nên; t n th ơng gan do acetaldehyd hoặc các tự kháng thể; quá trình giải

phóng các chất trung gian phản ứng viêm (cytokine); kích hoạt oxy hóa, thiếu oxy nhu mô gan c ng nh quá trình hoạt hóa các tế bào Kuffer tại gan

ình ơ đồ cơ chế bệnh sinh bệnh g n do rượu Nguồn theo Sherlock và cs (2002) [115]

1.1.3.1 Sự giữ nước và protein trong tế bào gan

Acetaldehyd kết hợp với các ống nội ào và làm h h ng các ống này vốn là đ ng dẫn của protein do tế bào gan t ng hợp ớc đ ợc gi lại

t ơng ứng với l ợng protein, làm tế bào gan phồng lên và đây là nguyên nhân chính làm gan to lên ng i nghiện r ợu [57]

1.1.3.2 ăng lượng mỡ trong gan

Uống r ợu với số l ợng lớn, làm t ng t ng hợp acid béo, ng i uống

r ợu lâu dài có cả t ng t ng hợp và giảm giáng hoá các acid béo

Uống r ợu làm t ng DH D+ (Nicotinamide adenine dinucleotide plus hydrogen) trong tế ào gan, do đó làm gián đoạn quá trình oxy hóa acid béo dẫn đến gan nhiễm mỡ ó c ng làm t ng t ng t ng hợp acid béo và triglycerid, t ng c ng acid béo tự do từ các mô mỡ và từ niêm mạc ruột, làm

t n th ơng ty thể, dẫn đến tích tụ lipoprotein trọng l ợng phân tử thấp Sự oxy hoá r ợu cần sự chuyển đ i NAD+

từ NADH Vì NAD+ cần cho quá trình oxy hoá mỡ nên khi nó giảm sẽ ức chế quá trình oxy hoá acid o, do đó gây ra sự

t ch l y mỡ trong tế bào gan (gan nhiễm mỡ DH d thừa có thể đ ợc khử qua quá trình chuyển đ i pyruvat thành lactat Sự tích l y mỡ trong tế bào gan

mà thực chất là tích l y triglycerid có thể xảy ra trong th i gian uống r ợu Nếu b r ợu, tình trạng oxy hoá khử ình th ng tr lại, mỡ bị loại b và gan nhiễm mỡ hồi phục Mặc dù gan nhiễm mỡ lành t nh, nh ng các tế bào gan nhiễm mỡ bị thoái hóa có thể dẫn đến viêm trung tâm, hình thành hạt, xơ hoá và có thể làm t n th ơng gan tiến triển [57]

Ethanol làm t ng t ng hợp acid béo trong các tế bào gan qua SREBP-1c (Sterol regulatory element-binding proteins), một yếu tố phiên mã th c đẩy sự

t ng hợp acid o qua đi u ch nh gen lipogenic [60]

Ethanol ức chế quá trình oxy hóa acid béo trong các tế bào gan chủ yếu qua bất hoạt PPAR-α (Peroxisome proliferator-activated receptor alpha), một thụ thể kiểm soát phiên mã của một loạt các gen liên quan đến vận chuyển acid béo tự do và oxy hóa Ethanol ức chế AMPK (Adenosine monophosphate - activated protein kinase), làm giảm quá trình chuyển hóa chất o và dẫn đến gan nhiễm mỡ [79], [88]

1.1.3.3 Ảnh hư ng của độc tố lên màng tế bào

ợu và acetaldehyd làm t n th ơng màng tế ào gan ợu làm thay

đ i màng tế ào do làm thay đ i hoạt động của enzym và các protein vận chuyển trên màng tế ào ợu c ng làm t n th ơng màng ty thể và làm ty thể to lên ng i viêm gan do r ợu Nh ng protein và lipid trên b mặt tế bào bị thay đ i b i acetaldehyd, tr thành kháng nguyên lạ và kh i phát hệ miễn dịch [54]

1.1.3.4 Vai trò của hệ thống miễn dịch

Uống r ợu kéo dài có thể dẫn đến t n th ơng gan, do các đáp ứng miễn dịch qua trung gian tế bào hoặc miễn dịch dịch thể với các protein bị biến đ i

Đ ch của nh ng đáp ứng miễn dịch này là các protein trong tế bào gan bị biến

đ i do tác động của r ợu, các phức hợp acetaldehyd-protein hoặc thể Malory Các tự kháng thể ng i nghiện r ợu là các tự kháng thể chống lại các protein nội bào Các tự kháng thể trực tiếp chống lại kháng nguyên màng có thể dễ dàng gây t n th ơng gan hơn [57]

Đáp ứng miễn dịch dịch thể iểu hiện t ng Ig trong huyết thanh,

l ng đọng IgA dọc thành xoang gan, và giảm số l ợng lympho bào ympho T và B đ ợc nhìn thấy khoảng cửa và quanh khoảng cửa Tế bào giết tự nhiên (Natural Killer - K đ ợc tìm thấy quanh các tế bào gan có chứa hyalin [54]

- Kích hoạt miễn dịch thích ứng

Sử dụng r ợu dài hạn làm t ng stress oxy hóa, tạo ra các sản phẩm của quá trình peroxid hóa lipid nh malondialdehyd và 4-hydroxynonenal, các phức hợp này có thể thay đ i nhi u protein, hình thành các kháng nguyên làm kích hoạt miễn dịch thích ứng

- Kích hoạt miễn dịch bẩm sinh

Uống r ợu th c đẩy di chuyển LPS (Lipopolysaccharide) có nguồn gốc

từ ruột đến gan [114] Trong các tế ào Kupffer, t ơng tác với TLR4

(Toll-like receptors) tạo stress oxy hóa và các cytokine ti n viêm, bao gồm TNF-α

(Tumor Necrosis Factor-alpha), gây t n th ơng tế bào gan ợu c ng k ch hoạt

các tế bào Kupffer qua liên kết với các thụ thể của chúng, sản xuất TNF-α, t n

th ơng tế bào gan Kích hoạt TLR4, các tế bào Kupffer sản xuất các cytokine bảo vệ tế bào gan nh I -6 và IL-10 [56], [89]

1.1.3.5 Hiện tượng xơ hoá

Xơ hoá là do chuyển dạng của tế bào sao thành tế ào xơ non Cả acetaldehyd và lipid aldehyd đ u kích thích t ng hợp collagen từ tế bào hình sao Cytokine TGF-β Transforming Growth Factor-beta) do tế ào Kuffer sản xuất

ra kích thích sự xơ hóa ng i nghiện r ợu [57] Xơ gan có thể tiến triển từ hiện t ợng xơ hoá mà không qua viêm gan cấp do r ợu

Hoại tử tế bào gan, sự thiếu oxy vùng quanh khoảng cửa, t ng áp lực do tế bào gan to ra và các sản phẩm giáng hoá từ quá trình oxy hoá khử lipid từ các tế bào mỡ, đ u kích thích sự hình thành xơ

SIRT1 (Sirtuin-1) liên quan đến sự tích tụ lipid, t n th ơng gan và xơ hóa [62] LPS kích hoạt TLR4 trong tế ào gốc tạo máu và các tế bào nội mô, tế ào gốc tạo máu kích hoạt và th c đẩy xơ hóa ợu ức chế hoạt động chống xơ của các tế bào giết tự nhiên [48]

1.1.3.6 Vai trò của các cytokine

Một số cytokine t ng lên ng i bị BGDR nh I -1, IL-6, IL-8 và TNF-α [54]

Các cytokine và chemokine liên quan đến sự kích hoạt các tế bào viêm góp phần vào tình trạng viêm và nhiễm mỡ: IL-1, IL-8 và IL-17, osteopontin, chemokine (CXCL1, CXCL4, CXCL5 và CXCL6) [127]

Các độc tố t ng lên trong máu ng i nghiện r ợu Nội độc tố kích thích tiết ra các cytokine IL-1, IL-2 và TNF-α đ ợc giải phóng từ các tế bào không phải nhu mô Ở ng i viêm gan do r ợu, TNF-α đ ợc sản xuất t ng lên i bạch cầu đơn nhân I -8, yếu tố hóa ứng động bạch cầu đa nhân trung tính, liên quan đến sự xâm nhập bạch cầu đa nhân trung tính Sự xâm nhập này do

sự kích thích của cytokine đ ợc giải phóng từ các tế bào gan bị t n th ơng do

r ợu [68]

Các cytokine kích thích sản sinh tế ào xơ non TGF-β hoạt hoá sự sản xuất collagen từ tế bào hình sao TNF-α làm t ng các kháng nguyên H (Human Leukocyte Antigen) và gây độc cho gan [54]

TNF-α th c đẩy quá trình chết theo ch ơng trình của tế bào gan Qua nghiên cứu cho thấy, r ợu làm t ng sự nhạy cảm của tế bào gan với tác dụng gây độc của cytokine này Trong các cytokine đ ợc xác định trong B m c BGDR, TNF-α, IL-1 và IL-8 liên quan chặt chẽ nhất với mức độ nặng của bệnh [54]

1.1.3.7 Sự xâm nhập của bạch cầu đ nhân trung tính

Yếu tố kích thích sản xuất các chemokine và cytokine nh : acetaldehyd,

LPS, TNF-α và acid palmitic IL-17 t ng lên nh ng BN viêm gan do r ợu,

không ch trực tiếp gây tập trung bạch cầu đa nhân trung tính mà còn kích thích các tế bào hình sao gan (tế bào gốc tạo máu để sản xuất IL-8 Nh ng nghiên cứu

từ mô hình động vật cho thấy, bạch cầu đa nhân trung tính di chuyển vào nhu mô gan, sau đó giết chết tế bào gan nhạy cảm, b ng cách giải phóng dạng oxy hoạt động đóng góp vào t n th ơng gan do r ợu [88]

1.1.3.8 Sự ức chế tái tạo tế bào gan

Uống r ợu kéo dài ức chế sự t ng sinh tế bào gan trên chuột thực nghiệm D ng r ợu dài hạn gây chết tế bào gan và ức chế sự t ng sinh tế bào gan, góp phần vào sinh bệnh học BGDR

1.1.4 Đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng bệ do rượu

BN có thể có triệu chứng của hội chứng cai r ợu Các triệu chứng từ nhẹ đến trung bình bao gồm khó chịu, lo l ng, nhức đầu, vã mồ hôi, da ẩm, nhịp tim nhanh và run tay Các triệu chứng nặng: ảo giác thị giác cùng với sự

t nh cách, rối loạn ý thức giảm ch ý , lo l ng, trầm cảm, không phối hợp, run tay, nặng có thể hôn mê, gây tử vong [132]

Dấu hiệu của viêm gan cấp tính do r ợu: mệt m i khó chịu, đau hạ

s n phải, vàng da (gặp 1 các tr ng hợp viêm gan nặng) [14], sốt đôi khi cao tới 390C (gặp 50% các tr ng hợp), gan to đau, lách to (gặp 1 3 các

tr ng hợp), t ng đột ngột iliru in huyết thanh Khoảng 4 các tr ng hợp ệnh diễn iến nặng ngay sau khi nhập viện T lệ tử vong trong v ng 3 ngày BN viêm gan do r ợu cấp mức độ nặng là 30%-50% [81]

Dấu hiệu gợi ý nghiện r ợu mạn tính hay gặp trong BGDR: sao mạch

c ngực, l ng àn tay son, phì đại tuyến mang tai, bệnh lý thần kinh ngoại biên Ở nam giới thấy: v to, hói đầu, teo tinh hoàn, thay đ i lông mu, da mịn màng [101]

Dấu hiệu của bệnh gan mạn t nh: xuất huyết d ới da và niêm mạc, hạ

đ ng huyết, phù, gan to, t ng áp lực t nh mạch cửa c tr ớng, lách to, tuần hoàn bàng hệ) [58] BGDR nặng hơn có thể có: vỡ t nh mạch thực quản, hội chứng não gan, hội chứng gan thận gây tử vong [95] BGDR

th ng k m theo viêm tụy và nhiễm khuẩn [15]

Suy dinh d ỡng là iểu hiện th ng gặp B m c BGDR (do hấp thụ không đầy đủ chất dinh d ỡng từ ruột, uống r ợu số l ợng nhi u làm giảm sự

th m n ng i nghiện r ợu dẫn đến thiếu hụt calo, protein, folate và các vitamin nhất là vitamin nhóm B Các dấu hiệu của suy dinh d ỡng nh teo

cơ (mu tay), giảm lớp mỡ d ới da, giảm chu vi v ng cánh tay, suy m n, viêm

l ỡi ột số nghiên cứu cho thấy có mối liên quan gi a mức độ ệnh và tình trạng suy dinh d ỡng [18]

Các triệu chứng vàng da, c tr ớng và hội chứng não gan có thể giảm dần nếu kiêng r ợu au khi ngừng uống r ợu một số BN viêm gan do r ợu

sẽ hồi phục mặc dù vàng da, c tr ớng và hội chứng não gan có thể tồn tại hàng tuần hoặc hàng tháng Tuy nhiên, một t lệ đáng kể nh ng BN viêm gan

do r ợu vẫn có thể tử vong mặc dù đ ợc đi u trị và kiêng r ợu [95]

BN ngừng uống r ợu và không có iến chứng t lệ sống sau 5 n m từ

63 đến 90%, t lệ này giảm xuống c n 41 đến 70% đối với nh ng BN vẫn uống r ợu và có các iến chứng của xơ gan mất bù [81]

1.1.4.2 Đặc điểm cận lâm sàng

* h y đổi v sinh hóa

+ GGT (Gamma glutamyl transferase): là enzym có nhi u trong các tế

bào gan, ngoài ra còn có thận, thành ống mật, ruột, tim, não, tụy, lách Trong huyết thanh ng i nghiện r ợu GGT t ng cao và th ng t lệ thuận với l ợng r ợu sử dụng nh ng thay đ i gi a ng i này với ng i khác GGT t ng lên sau khi uống nhi u r ợu và kéo dài trong vài tuần Sau 2-6 tuần kiêng r ợu, GGT tr v giới hạn ình th ng, th i gian bán thải của GGT là 14- 6 ngày X t nghiệm GGT đ ợc làm th ng quy Ở ng i nghiện r ợu nặng k o dài, GGT t ng khoảng 70-8 tr ng hợp Vì thế GGT huyết thanh

đ ợc sử dụng rộng rãi để sàng lọc lạm dụng r ợu GGT t ng chủ yếu là do sự lôi kéo enzym, t n th ơng tế bào và sự ứ mật c ng góp phần vào sự gia t ng

này Ngoài ra GGT còn giúp phân biệt bệnh nguyên phát tại gan khi có kèm theo t ng photphatase ki m nh trong ệnh lý x ơng [27]

GGT có độ nhạy cao nh ng độ đặc hiệu thấp hơn so với AST, ALT Trong ba enzym, GGT là ch số có độ nhạy nhất ch ra tiêu thụ r ợu quá mức,

nh ng vì GGT nhi u cơ quan và một số loại thuốc làm t ng nồng độ GGT, nên t ng GGT không phải l c nào c ng là lạm dụng r ợu

+ CDT (Carbohydrate-deficient transferrin): có độ đặc hiệu và độ nhạy

lớn hơn GGT Tuy nhiên, kết quả d ơng t nh giả và âm tính giả đã đ ợc báo cáo

Sử dụng cả GGT và CDT tạo ra độ nhạy cao hơn lên tới 9 CDT phản ánh sự tiêu thụ r ợu quá mức nh ng không xác định có t n th ơng gan đi k m hay không Xét nghiệm này hiện c n ch a ph biến và n ớc ta ch a đ ợc làm [64]

+ Transaminase

AST (Aspartate aminotransferase) là một enzym liên quan đến việc chuyển một nhóm amin từ aspartate sang alpha-ketoglutarate để sản xuất oxaloacetate và glutamate Trong huyết t ơng, l ợng transaminase n định, khi có t n th ơng hoại tử hoặc khi t ng t nh thấm màng tế bào, các enzym này đ vào máu nhi u gây t ng nồng độ trong máu AST hiện diện trong ty thể của tế bào AST có cơ tim và cơ vân nhi u hơn gan Ngoài ra, AST còn có thận, não, tụy, ph i, bạch cầu và hồng cầu ALT (alanine aminotransferase đóng một vai trò quan trọng trong quá trình trao đ i chất của glucose và các acid amin [81] ALT hiện diện chủ yếu ào t ơng của tế bào gan cho nên t ng T có độ nhạy và độ đặc hiệu hơn T trong các bệnh lý gan [4], [6]

Vùng 1 có nhi u T hơn T, vùng 3 có nhi u T hơn T Viêm gan tự miễn và viêm gan do virus t n th ơng chủ yếu liên quan đến v ng 1 (t n th ơng màng tế bào giải phóng nhi u T hơn so với AST) gây t ng cao

T hơn T [66]

Trong BGDR t n th ơng chủ yếu liên quan đến v ng 3, t n th ơng nhi u đến hệ thống ty thể, gây t ng cao T hơn T ALT có thể bình

th ng hoặc thấp là do thiếu pyridoxal 5-phosphate thiếu vitamin B6 do suy dinh d ỡng BGDR , là cofactor để t ng hợp ALT gan [81] ALT là một enzym trong dịch nội bào là chủ yếu, trong khi AST lại các bào quan Vì các bào quan th ng bị t n th ơng hơn là hoại tử cả tế bào nên việc giải phóng AST từ các bào quan có thể làm cho nồng độ AST trong huyết thanh cao hơn T [66]

Ở BGD t lệ T T th ng > 2 [101], [103] Trong một số nghiên cứu, hơn 70% bệnh nhân đạt t lệ này T lệ T T 3 gợi ý t n th ơng gan do r ợu mức độ nặng Khi t lệ AST/ALT < 2, cần tìm nguyên nhân gây t n

th ơng gan khác ngoài r ợu T t ng cao từ 2-6 lần giới hạn trên mức ình

th ng trong tr ng hợp BGDR mức độ nặng [98] T t ng nh ng < 500 U/L gặp trong 99 các tr ng hợp, t ng < 3 U L gặp trong 95 các tr ng hợp BGDR Các mức AST trên 500 U/L hoặc ALT trên 300 U/L hiếm gặp B

m c BGDR, nếu thấy t ng mức này cần tìm xem liệu có ngộ độc thuốc hoặc các nguyên nhân khác phối hợp nh ệnh gan do virus, tự miễn [98], [112]

+ Bilirubin huyết thanh: Biliru in là sản phẩm chuyển hóa của

hemoglobin và các enzym có chứa hem 95 iliru in đ ợc tạo ra từ sự thoái iến của hồng cầu Biliru in gồm hai thành phần là iliru in gián tiếp GT và iliru in trực tiếp TT Biliru in GT c n đ ợc gọi là iliru in tự do, tan trong mỡ, g n kết với al umin huyết t ơng nên không đ ợc lọc qua cầu thận Khi đến gan, iliru in GT đ ợc liên hợp với acid glucuronic để tr thành iliru in TT Biliru in này c n đ ợc gọi là iliru in liên hợp, tan đ ợc trong

n ớc và đ ợc ài tiết chủ động vào các tiểu quản mật Vàng da ch iểu hiện trên lâm sàng khi iliru in T t ng 35 µmol/L

T ng ilirubin GT hiếm khi do ệnh gan, có thể do t ng sản xuất

iliru in T ng iliru in TT: có liên quan đến ệnh lý gan mật, có thể do giảm

ài tiết iliru in vào tiểu quản mật hoặc do ứ mật trong gan hay ngoài gan [4]

+ Amoniac máu (NH 3 ): Gan gi nhiệm vụ khử độc NH3 ng cách

chuyển thành urê để thải qua thận Cơ vân c ng gi vai tr khử độc H3 ng

cách g n với acid glutamic để tạo thành glutamin h ng BN ệnh gan nặng

th ng ị teo cơ do phá hủy, c ng góp phần làm cho H3 t ng cao [4]

+ Creatinin huyết thanh

Creatinin huyết thanh là một trong các tiêu chuẩn chẩn đoán hội chứng

gan thận ệnh nhân ệnh gan do r ợu [112]

+ Protid, albumin h ế

Các nghiên cứu đã ch ra r ng r ợu có thể trực tiếp ảnh h ng đến t ng

hợp albumin BN xơ gan do r ợu có nồng độ m al umin gan cao hơn

đáng kể so với BN xơ gan do virus cùng mức độ t n th ơng gan trên mô

ệnh học Vì mức albumin huyết thanh th ng đ ợc sử dụng đánh giá chức

n ng gan, qua các nguyên nhân xơ gan có thể dẫn đến một đánh giá không

chính xác [73]

T lệ al umin glo ulin G đảo ng ợc (<1) gặp trong các bệnh viêm

gan mạn tính, đặc biệt trong xơ gan là do giảm t ng hợp al umin và t ng t ng

hợp ga-ma globulin [4]

* đổi về huyết h c

+ Số l ợng bạch cầu t ng, đặc biệt bạch cầu đa nhân trung t nh t ng

cao, rất đặc tr ng của viêm gan do r ợu Số l ợng bạch cầu t ng cao c ng là

yếu tố tiên l ợng nặng [14]

+ Giảm tiểu cầu kể cả chất l ợng và số l ợng BN m c ệnh gan mạn

t nh [83] Theo y v n, cơ chế giảm tiểu cầu ệnh gan mạn t nh do giảm sản

xuất tiểu cầu trong tủy x ơng, c ng lách, giảm sản xuất throm opoietin và

yếu tố tự miễn [53] Trong BGDR, do ethanol ức chế tủy x ơng giảm sản

xuất tiểu cầu, ethanol c n tác dụng trực tiếp trên lipid tiểu cầu, hệ thống truy n tin thứ hai [91]

+ Rối loạn đông máu do giảm sản xuất các yếu tố đông máu, t lệ prohrombin giảm

+ MCV lớn hơn 100 fl nh ng BN có bệnh gan gần nh l c nào c ng

ch ra liên quan đến r ợu [101], có thể do tác động trực tiếp của r ợu lên tủy

x ơng, sự thiếu hụt folate và vitamin B12 (do thiếu hụt dinh d ỡng ng i nghiện r ợu), độc tính của r ợu trên hồng cầu tr ng thành và giảm lipid trên màng hồng cầu Đánh giá đồng th i CV và GGT huyết thanh có thể xác định đ ợc 90% các tr ng hợp phụ thuộc r ợu MCV liên quan chặt chẽ với việc sử dụng r ợu, là dấu hiệu tiên l ợng nặng [99]

1.1.5 Đặc điể ệ c ệ do rượ

aul Ehrlich đã thực hiện sinh thiết gan qua da Đức từ n m 1883 Đến cuối n m 195 , enghini đã phát triển kỹ thuật hít vào trong 1 giây Theo sau Menghini có nhi u kỹ thuật sinh thiết gan: sinh thiết mù qua da, sinh thiết d ới h ớng dẫn của siêu âm hoặc chụp c t lớp vi t nh, sinh thiết gan qua đ ng t nh mạch cảnh, và sinh thiết qua đ ng bụng khi m nội soi hoặc khi m h ng sinh thiết g n kim c t tự động có nhi u u điểm so với sinh thiết b ng kim hút ng sinh thiết tự động dễ sử dụng hơn, có thể đi u ch nh

độ sâu, th i gian l u kim trong nhu mô gan ng n hơn giảm thiểu t n th ơng nhu mô), cho mẫu mô dài hơn nguyên vẹn không bị gãy kh c, do đó không phải sinh thiết nhi u lần do mẫu mô gan không đạt chuẩn Sử dụng siêu âm hai chi u để xác định vị trí sinh thiết và định h ớng đ ng đi cho kim, làm giảm

t lệ biến chứng và t ng độ chính xác của sinh thiết gan [65]

Tr ng hợp có rối loạn đông máu hoặc c tr ớng nhi u, cần sinh thiết gan theo đ ng t nh mạch cảnh Ở BN m c bệnh lý gan mà ti n sử uống r ợu không rõ ràng, có thể kh ng định chẩn đoán ng sinh thiết gan Không có sinh thiết gan nguy cơ chẩn đoán sai có thể lên đến 20% [81] Trong giai đoạn

còn bù các dấu hiệu lâm sàng và sinh hóa nghèo nàn, sinh thiết rất h u ích trong tiên l ợng, phân độ các giai đoạn xơ hóa và mức độ t n th ơng gan, hoặc loại trừ một nguyên nhân khác ngoài r ợu c ng tồn tại gây ệnh gan trên

lâm sàng [101]

1.1.5.1 Gan nhiễm mỡ do rượu

Gan nhiễm mỡ còn gọi là thoái hóa mỡ gan, đó là tình trạng l ợng mỡ tích tụ trong gan > 5% trọng l ợng của gan hay trên 50% t ng số tế bào gan

bị nhiễm mỡ Khoảng 90% số ng i nghiện r ợu có gan nhiễm mỡ, l c đầu là

v ng 3, nếu tiếp tục uống r ợu tình trạng nhiễm mỡ sẽ nặng, lan t a kh p toàn

ộ gan [29], [130] Ngừng uống r ợu tình trạng nhiễm mỡ sẽ giảm, nếu tiếp tục uống r ợu từ gan nhiễm mỡ sẽ tiến triển thành viêm gan hoặc xơ hóa gan [128] Thoái hóa bọt do r ợu th ng gặp gan nhiễm mỡ do r ợu: tế bào gan phồng lên với các hạt trong ào t ơng, các hạt này th ng phân tán thành các sợi mảnh Nhân tế bào nh và b t màu đậm t ng s c) Bọt hình thành do gi

n ớc và mất khả n ng tiết protein của các vi ống từ tế bào gan [130] hiễm

mỡ gan d ới a dạng: giọt nh , giọt lớn và hỗn hợp Ở dạng giọt nh , lipid phân ố đ u trong tế ào chất không làm thay đ i vị tr của hạt nhân Dạng giọt lớn, lipid chiếm toàn bộ tế bào chất của tế ào gan, làm đẩy lệch hạt nhân ra ngoại vi Mặc d mô ệnh học có thể thấy cả a dạng, nh ng trong BGDR

nhiễm mỡ gan giọt lớn hay gặp hơn cả [29], [104]

1.1.5.2 iêm g n do rượu

Hội nghị chuyên gia n m 1981 đã đ a ra tiêu chuẩn chẩn đoán gồm: thoái hóa phì đại của tế bào gan, hiện diện thể Mallory, thâm nhiễm viêm chủ yếu là ạch cầu đa nhân trung t nh, tạo t chức xơ và gan nhiễm mỡ (không

b t buộc)

ức độ viêm gan do r ợu từ nhẹ đến nặng, tồn tại một mình hoặc kết hợp với xơ gan Viêm gan nhiễm mỡ n i bật hơn trong BGDR [130] Khoảng

50% các tr ng hợp viêm gan do r ợu c ng có xơ gan tại th i điểm chẩn đoán [108]

Thoái hóa phì đại tế bào gan là sự t ng k ch th ớc tế bào gan do tích tụ các protein trong tế bào gan T n th ơng hệ thống nâng đỡ tế bào do acetaldehyd, làm quá trình bài xuất protein kh i tế bào gan bị cản tr Bên trong nh ng tế ào gan th ng thấy các thể Mallory do sự ng ng tập các protein nội bào Các nghiên cứu mới cho thấy alcohol gây nên nh ng t n th ơng các sợi trung gian của hệ thống cytoskeleton Các sợi trung gian này là một trong

ba cấu phần cơ ản của cytoskeleton, có chức n ng duy trì sự toàn vẹn cấu trúc, hình dáng tế ào c ng nh t nh di động của tế bào và các bào quan [130] V mặt

mô ệnh học, các biến đ i do các kháng thể kháng Cytokeratin hoặc Ubiquitin

là nh ng biểu hiện rõ ràng nhất

Chẩn đoán mô ệnh học viêm gan do r ợu dựa trên: thâm nhiễm bạch cầu trung tính, ứ mật, sự hiện diện của ty thể kh ng lồ và thể Mallory [54], [130] Thể Mallory thấy 76% các tr ng hợp BGDR, thể Mallory còn có thể tìm thấy viêm gan nhiễm mỡ không do r ợu, tuy nhiên trong BGDR thể allory dày hơn và thô hơn Bạch cầu thâm nhiễm trong BGDR lan rộng hơn

Xơ cứng hoại tử hyaline, trong đó t nh mạch trung tâm cơ ản bị phá hủy trong BGDR [26], [130] Ch số ANI (ALD/NAFLD index) d ng để phân iệt viêm gan nhiễm mỡ do r ợu và không do r ợu [128]

Một dấu hiệu b t buộc của viêm gan do r ợu là sự hiện diện của quá trình xơ hóa, tức là t ng ng ng tập collagen ngoại ào g ng tập collagen này xuất hiện trung tâm tiểu th y gan xung quanh t nh mạch gan và có thể

từ đây lan rộng ra kh p toàn bộ gan

- Thể a acid: iểu hiện sự chết theo ch ơng trình

- Xơ hóa khoảng Disse: số l ợng các lỗ và độ xốp của lớp đệm xoang giảm Các t n th ơng t nh mạch tiểu th y và đoạn cuối t nh mạch bao gồm viêm t nh mạch do xâm nhập lympho bào [130]

- Ứ mật trong vi quản mật: là đặc tr ng của các BGDR mà th ng là dấu hiệu ch xuất hiện giai đoạn mất và liên quan đến tiên l ợng mức độ bệnh [130]

- Ty thể phồng to tạo nên các thể hình cầu trong ào t ơng, liên quan đến uống r ợu nặng gần đây và tiến triển của ệnh [130]

1.1.5.3 ơ g n do rượu

Đặc điểm mô ệnh học gợi ý xơ gan do r ợu bao gồm khối l ợng th y đuôi lớn hơn, nhi u nốt gan sau bên phải, và k ch th ớc nốt tái tạo tế ào gan nh hơn so với xơ gan do virus viêm gan [129] Sự hình thành các nốt

th ng chậm Sự t ng sinh sợi xơ non và l ng đọng collagen vùng 3 là t n

th ơng đầu tiên của quá trình xơ gan do r ợu Xơ gan do r ợu là xơ gan nốt

nh [82] Có thể thấy cấu tr c các v ng không ình th ng và t nh mạch vùng

3 rất khó tìm thấy Xơ gan có thể xuất hiện sau xơ hóa quanh tế bào mà không

có hoại tử tế bào và quá trình viêm Sự t ng s t trong tế ào gan đ ợc thấy khoảng 1/3 các tr ng hợp nghiện r ợu là do t ng hấp thu s t ruột và l ợng

và xác định các giai đoạn t n th ơng gan [100]

ếu kết hợp ti n sử sử dụng r ợu, triệu chứng lâm sàng của ệnh gan,

và t ng enzym gan có độ nhạy là 91 và độ đặc hiệu là 97 trong chẩn đoán BGDR khi đối chiếu với sinh thiết gan [129] Không có xét nghiệm riêng lẻ nào xác định r ợu là nguyên nhân gây bệnh Đối với BN có ti n sử nghiện

r ợu hay lạm dụng r ợu không r ràng: xét nghiệm huyết thanh thích hợp, xét

nghiệm phát hiện sự có mặt của virus viêm gan, x t nghiệm miễn dịch nên

đ ợc làm để loại trừ các nguyên nhân khác gây bệnh gan trên lâm sàng [81]

từ 51-97 và đặc hiệu từ 78-96 Điểm số AUDIT từ 8 điểm tr lên đối với nam ≤ 60 tu i), từ 4 điểm tr lên đối với nam > 60, n giới) là nghiện r ợu

và cần đánh giá kỹ hơn v rối loạn các cơ quan do sử dụng r ợu [17]

1.1.6.2 Dựa vào một số triệu chứng lâm sàng và xét nghiệm

- Gan nhiễm mỡ do rượu: th ng không có triệu chứng, khám có thể có

gan to, 3 các tr ng hợp có xét nghiệm chức n ng gan ình th ng

- iêm g n do rượu: dấu hiệu lâm sàng đặc tr ng là vàng da và suy gan

nhanh chóng sau sử dụng r ợu kéo dài quá mức [96] AST th ng cao gấp

2-6 lần giới hạn ình th ng T t ng cao nh ng d ới 500 U/L [98], t lệ AST/ALT > 2 [95], [96] Không có b ng chứng m c bệnh gan nào khác T ng bilirubin toàn phần, số l ợng bạch cầu đa nhân trung t nh t ng và giảm tiểu cầu [63] BN viêm gan do r ợu nặng iểu hiện của hội chứng viêm: t ng protein C phản ứng và procalcitonin, mặc d có thể có nhiễm tr ng k m theo hoặc không [63] Một nghiên cứu đã gợi ý r ng BN có số l ợng bạch cầu đa nhân trung t nh t ng, ch c ch n viêm gan do r ợu và không cần sinh thiết gan

Tr ng hợp nặng th ng có c tr ớng, hội chứng não gan, xuất huyết tiêu hóa, hội chứng gan thận, giảm al umin [124]

- ơ g n do rượu: giai đoạn đầu có thể không có triệu chứng, giai đoạn

mất bù có các biến chứng của t ng áp lực t nh mạch cửa, làm vỡ t nh mạch thực quản gây xuất huyết tiêu hóa, hội chứng não gan, c ng nh x t nghiệm

bất th ng nh giảm albumin huyết thanh, t ng iliru in huyết thanh, giảm tiểu cầu, th i gian prothrombin kéo dài [63]

Các x t nghiệm nh Fi roTest, Fi ro eter và điểm số xơ gan rất h u

ch để phân biệt gi a sự xơ hóa gan nhẹ và nặng [108]

1.1.6.3 Dựa vào chẩn đoán hình ảnh

Fi roscan đ ợc sử dụng rộng rãi để đánh giá sự xơ hóa gan BN bị bệnh gan mạn t nh và đã đ ợc Cục Quản lý Thực phẩm và D ợc phẩm ỹ

FD phê duyệt Ở B m c BGD , độ cứng gan t ơng quan với giai đoạn

xơ hóa gan Giá trị Fi roscan th ng cao hơn nh ng BN có T huyết thanh > 1 U hoặc sử dụng nhi u r ợu tr ớc khi đo độ cứng của gan [108] Tình trạng nhiễm mỡ gan, xơ hóa gan, t ng áp lực t nh mạch cửa c

tr ớng, lách to và ung th iểu mô tế bào gan có thể đ ợc xác định ng siêu

âm, chụp c t lớp vi tính, hoặc chụp cộng h ng từ Chụp cộng h ng từ có u việt hơn chụp c t lớp vi tính và siêu âm trong chẩn đoán ung th gan, đối với các khối u nh và không có hoại tử, khối u phát triển trên n n gan xơ và nhiễm mỡ [101]

1.1.6.4 Dựa vào giải phẫu bệnh

T n th ơng gan do r ợu đ ợc chia thành a giai đoạn kế tiếp nhau là gan nhiễm mỡ do r ợu steatosis hepatis , viêm gan do r ợu (alcoholic steatohepatitis - H và xơ gan do r ợu acoholic cirrhosis Các giai đoạn

t n th ơng này th ng chồng chéo lên nhau: trong viêm gan do r ợu th ng thấy có biểu hiện của gan nhiễm mỡ và trong xơ gan do r ợu có thể thấy biểu hiện của viêm gan do r ợu [58], [116]

+ Gan nhiễm mỡ gồm có mức độ: nhẹ khi gan nhiễm mỡ từ 5-33 ,

trung ình khi gan nhiễm mỡ từ 34-66% và nặng khi gan nhiễm mỡ > 66% [72]

+ iêm g n do rượu:

Xơ hóa có hầu hết các BN viêm gan do r ợu ô ệnh học của viêm

gan do r ợu đặc tr ng i tế bào gan hoại tử, phình to và thoái hóa, gan nhiễm

mỡ giọt lớn, thoái hóa mỡ, thâm nhiễm bạch cầu đa nhân trung t nh, thể Mallory

và ty thể kh ng lồ [63]

+ Xơ g n do rượu t n th ơng tế ào gan, có thể có thoái hóa mỡ, viêm

và xơ t ng sinh lan t a, có tái tạo tế ào gan, đảo lộn cấu tr c gan, tạo ra các tiểu th y gan giả Xơ hóa gan fi rosis không đồng ngh a với xơ gan vì xơ hóa ch có mô xơ phát triển c n các tiểu th y gan vẫn nguyên vẹn

+ Đánh giá gi i đoạn xơ hó g n theo phân loại Metavir [50]:

F : không có xơ hóa gan

F1 xơ hóa nhẹ : xơ hóa quanh xoang có hoặc không xơ hóa quanh tế bào)

F xơ hóa vừa : xơ hóa khoảng cửa, rất ít các dải xơ

F3 xơ hóa nặng : xơ hóa khoảng cửa và quanh khoảng cửa, nhi u dải xơ F4: xơ gan

1.1.7 i ượng bệ do rượ

Ch số MDF (Maddrey discriminant function) < 3 viêm gan do r ợu

nhẹ) b t đầu đi u trị nh ng ch a d ng Corticoid Ch số MDF > 32 (viêm gan

do r ợu nặng) cần đi u trị: liệu pháp Corticoid, Pentoxyfilin, hay ghép gan, nếu không đi u trị 50% số BN sẽ tử vong trong vòng 2 tháng, 30-50% sẽ tử

vong trong vòng 1 tháng Ch số MELD (Model For End-Stage Liver Disease)

18 tiên l ợng rất xấu, nguy cơ tử vong rất cao Kết hợp gi a ch số DF

và ch số E D cho thấy giá trị tiên l ợng viêm gan r ợu và xơ gan r ợu với

độ nhạy và độ đặc hiệu cao ột số nghiên cứu ch ra khi c t ngang giá trị MDF 3 và ch số E D 18, độ nhạy trong việc tiên l ợng B là 80-

9 , độ đặc hiệu là 6 -80% Ch số MELD > 18 có ch định gh p gan, ch số MELD > 11 thì B đ ợc xếp vào danh sách ch gh p gan [96] Ch số Lille đánh giá hiệu quả đi u trị của Corticoid, sau 7 ngày nếu không đáp ứng sẽ ngừng Corticoid Ch số AHHS (Alcoholic Hepatitis Histologic Score) d ng

để đánh giá nguy cơ tử vong trong v ng 9 ngày [96] Ch số GAHS (Glasgow Alcoholic Hepatitis Score), có độ nhạy trong tiên l ợng BN giai

đoạn đầu nhập viện [13] Bảng điểm Child-Pugh đ ợc sử dụng rộng rãi để đánh giá tiên l ợng BN viêm gan mạn và xơ gan Ch số ABIC (Age, Bilirubin, INR, Creatinine) để phân tầng nguy cơ tử vong BN viêm gan do

là 500 mg/ngày trong 1-2 tuần, tiếp theo là li u duy trì 125-500 mg/ngày Tuy nhiên, theo H ớng dẫn thực hành lâm sàng ệnh gan Châu Âu E 1 , Disulfiram, altrexone và camprosate không đ ợc khuyến cáo sử dụng do

có nh ng tác dụng phụ [82] Để cai r ợu sử dụng Diazepam, nếu BN m c BGDR mức độ nặng tránh dùng an thần li u cao

Một chế độ n uống đầy đủ dinh d ỡng và b sung vitamin đặc biệt là vitamin B) rất quan trọng trong nh ng ngày đầu kiêng r ợu B sung hàng ngày 1-1,5g protein/kg và 30-40 kcal/kg [126]

Liệu pháp nh m vào các cytokine: Pentoxifylline ức chế t ng hợp TNF-α,

nh m giảm tình trạng viêm, có kết quả khác nhau trong các thử nghiệm lâm sàng

BN viêm gan do r ợu nặng, tuy nhiên không cải thiện sự sống còn BN viêm gan do r ợu rednisolone có liên quan đến giảm tử vong trong 8 ngày nh ng không giảm tử vong 9 ngày hoặc 1 n m [131]

Dựa trên cơ s stress oxy hóa gi vai tr quan trọng trong t n th ơng gan do r ợu, các nhà khoa khoa học đã sử dụng các thuốc có tác dụng chống oxy hóa để đi u trị BGD [44] Một thử nghiệm lớn, ngẫu nhiên có đối chứng

ch ra r ng đi u trị lâu dài với thuốc có tác dụng chống oxy hóa nh Silymarin, có thể giảm t lệ tử vong BN xơ gan do r ợu, Silymarin làm

t ng glutathione thu nhặt gốc tự do [45] Dầu oliu, mật ong, lá ch xanh khi

d ng cho B thấy giảm T và T, giảm quá trình peroxid hóa lipid giảm MDA , t ng ch số chống oxy hóa nh OD, G x [78]

Khuyến cáo của Hội nghiên cứu ệnh gan Hoa Kỳ và Châu Âu 1 , dùng Corticoid đi u trị an đầu bệnh viêm gan do r ợu nặng nếu không có nhiễm trùng [96] BN có ch số MDF > 32 hoặc ch số MELD > 20, nếu không

có chống ch định với Corticoid, dùng rednisolone 4 mg ngày hoặc Methylprednisolone 32 mg/ngày, trong 8 ngày [87], [96] Dừng thuốc sau 7 ngày nếu không có thay đ i v lâm sàng và iliru in huyết thanh Tr ng hợp

BN có chống ch định với Corticoid, dùng Pentoxifylline 400 mg, ba lần mỗi ngày vào b a n sẽ làm giảm nguy cơ hội chứng gan thận [96]

BN có ch số MELD < 20 hoặc MDF < 3 ch cần kiêng r ợu, chế độ n giàu protein, b sung vitamin nhóm B và acid folic BN có ch số MELD > 26 cân

nh c cấy ghép gan [96], [126] g i đ ợc gh p gan có t lệ sống sót sau 5 n m

là 70% Tuy nhiên có tới 50% tr ng hợp tiếp tục uống r ợu sau khi gh p gan

1.2 Một số hiểu iết về gốc tự do trong y sinh học

th ng của cơ thể [78] Bình th ng gốc tự do tồn tại với nồng độ thấp và tham gia vào một số chức n ng sinh lý nhất định [78] Không phải là gốc tự

do nào c ng có hại cho cơ thể Đôi khi ch ng c ng h u ích đối với cơ thể

gi p loại một số độc chất, tác nhân gây hại cho cơ thể Nếu đ ợc kiểm soát, nó là nguồn cung cấp n ng l ợng cho cơ thể, tạo ra melanine cần cho thị giác, góp phần sản xuất prostaglandins có tác dụng ngừa nhiễm trùng, t ng

c ng miễn dịch, làm dễ dàng cho sự dẫn truy n tín hiệu thần kinh, co óp cơ

1 Đặc điểm của g c tự do (R . )

Vì chứa điện tử không cặp đôi nên gốc tự do bất n định v n ng l ợng

và cả mặt động học Gốc tự do có xu h ớng mất điện tử để tr thành gốc khử hoặc nhận điện tử để tr thành gốc oxy hóa Các gốc tự do chủ yếu là dạng oxy hoạt động stress oxy hóa đ ợc hình thành qua chuỗi hô hấp tế bào, trong quá trình peroxid hóa lipid của các acid o ch a ão h a có nhi u liên kết đôi [52]

Các gốc tự do và các dạng oxy hoạt động có khả n ng phản ứng hóa học mạnh, chúng có thể tác dụng dễ dàng với các phân tử sinh học gồm lipid, protein, acid nucleic và có thể gây tác hại đến tính chất sinh học của các phân

tử trên [52]

Oxy vừa là nhiên liệu chủ yếu cần thiết cho sự sống của tế bào vừa là nguồn gốc chính sản sinh ra gốc tự do Các dạng oxy hoạt động (reactive oxygen species – ROS) là nh ng gốc tự do, nh ng ion hoạt động, phân tử có chứa nguyên tử oxy, có khả n ng sinh ra gốc tự do hoặc đ ợc hoạt hóa b i gốc tự do [23]

- Hydrogen peroxid (H2O2) có thể đ ợc hình thành sau phản ứng dị ly của O2

- Gốc alkoxyl (LO•) hoặc peroxyl (LOO•): các gốc này có thể đ ợc tạo

ra d ới tác động của một gốc tự do có chứa oxygen (O2•, OH• ) trên nh ng chuỗi acid béo có nhi u nối đôi [23]

- Oxy đơn ội (1O2) là một dạng oxy có n ng l ợng cao, hình thành khi

O2 đ ợc cung cấp n ng l ợng, nó không phải là gốc tự do nh ng có khả n ng oxy hóa cực mạnh, ch tồn tại trong n ớc và th i gian bán hủy là µs Oxy đơn bội đ ợc tạo thành hệ thống sinh học trong một số s c tố nh chlorophyll, retinal và flavin khi ch ng đ ợc chiếu sáng với sự có mặt của oxy [23]

1.2.3 Quá trình hình thành các g c tự do ro c ể

Việc sinh ra các gốc tự do trong cơ thể diễn ra th ng xuyên, thông qua chuỗi hô hấp tế bào, tác nhân phóng xạ, hội chứng viêm, trong hiện t ợng thiếu máu cục bộ - tái t ới máu, các tác nhân xenobiotic của ô nhiễm môi

tr ng và một số tác nhân khác [52]

1.2.3.1 Chuỗi hô hấp tế bào

Nguyên nhân sinh gốc tự do g n li n với bản chất của sự sống ái khí,

đó là sự xuất hiện tất yếu của O2• trong hô hấp tế bào và sự hô hấp tế bào là nguồn n ng l ợng ch nh d ới dạng ATP của tế bào sống ái khí

•

(10-12 mol/l) trong tế ào t ơng đối n định Tuy nồng độ thấp

nh vậy nh ng sự hiện diện đồng th i của ch ng trong môi tr ng sinh học là rất nguy hại Phản ứng gi a chúng sinh ra nh ng sản phẩm 1O2 rất nguy hại

và gốc OH• với hoạt t nh đặc biệt cao, có khả n ng phá hu nh ng cấu trúc

h u cơ n v ng nhất của cơ thể và gây ra các quá trình bệnh lý [52]

Hai tiểu phân O2 •

và H2O2 không độc có thể tạo ra 1

O2, OH• là nh ng phân tử và gốc có khả n ng phản ứng rất cao, dễ dàng phản ứng với các chất

h u cơ tạo ra các peroxid và từ đó tạo ra nhi u sản phẩm độc hại cho tế bào

Gốc OH• có khả n ng phản ứng mạnh với hầu hết các phân tử sinh học, tốc độ khuếch tán, vì vậy nó không khuếch tán tới nh ng khoảng cách xa trong tế ào, tr ớc khi nó phản ứng Gốc này có th i gian sống ng n, có khả

n ng gây t n th ơng lớn, trong phạm vi bán kính nh mà nó gây ra [52]

1.2.3.2 Tác nhân phóng xạ

Các tia phóng xạ hoặc bức xạ có n ng l ợng cao có khả n ng ẻ gẫy một phân tử tạo ra 2 hay nhi u gốc tự do Trong cơ thể chúng ta chiếm phần lớn là n ớc do vậy khi các bức xạ n ng l ợng cao sẽ phân hu n ớc thành các gốc tự do [52]

1.2.3.3 Trong hội chứng viêm

Nếu số l ợng gốc tự do sinh ra quá nhi u sẽ gây nên một t lệ bạch cầu bị chết, giải phóng các gốc ROS ra ngoại bào gây nên hiện t ợng viêm [52]

1.2.3.4 Tác nhân xenobiotic

Các chất xenobiotic (thuốc trừ sâu, thuốc diệt c , chì, CCl4, dioxin ) khi vào cơ thể sẽ bị chuyển hóa và làm biến đ i sinh học Trong quá trình chuyển hóa các chất xenobiotic, tạo ra các dạng O nh O2

•

, 1O2 có độc tính cao và gây ra stress oxy hóa [52]

1.2.3.5 Một số tác nhân khác

Trong một số bệnh lý: bệnh đái đ ng, v a xơ động mạch, bệnh lý nhãn khoa, lão hóa, bệnh arkinson và lzheimer…c ng t ng tạo các dạng ROS

1.3 Hệ thống chống o y hoá trong cơ thể

Hệ thống chống oxy hoá (antioxidant-system) là một trong nh ng hệ thống nội sinh quan trọng có vai trò khử các chất oxy hoá và gốc tự do gây hại đến tế ào, đây là cơ chế phản ứng duy trì hiệu quả cân b ng nội bào, chính hệ thống bảo vệ này đã ng n cản quá trình tạo ra nhi u gốc ROS và cản

tr quá trình phân giải oxy hoá bất lợi [67] Hệ thống chống oxy hoá của cơ thể rất đa dạng và phức tạp gồm các enzym và các chất không có bản chất enzym

Hệ thống này hoạt động theo các cơ chế sau: tạo phức làm mất khả n ng x c