Khái niệm Pellet được xem là những hạt thuốc nhỏ có dạng hình cầu hoặc như hình cầu, thường có đường kính từ 0,25-1,5 mm, được hình thành do quá trình liên kết các tiểu phân dược chất vớ
Trang 1MỘT SỐ KỸ THUẬT BÀO CHẾ HIỆN ĐẠI
Câu 1: Anh chị hãy trình bày khái niệm Pellet, ưu nhược điểm của pellet?
Khái niệm
Pellet được xem là những hạt thuốc nhỏ có dạng hình cầu hoặc như hình cầu, thường có đường kính từ 0,25-1,5 mm, được hình thành do quá trình liên kết các tiểu phân dược chất với các tá dược khác nhau
Ưu điểm:
1.Khác với viên nén, viên nang thông thường: pellet dễ dàng phân tán đều khắp trong dạ dày, dược chất không tập trung tại một vị trí nên hạn chế được tác dụng kích ứng tại chỗ của dược chất, giảm bớt nguy cơ gây tổn thương niêm mạc dạ dày
2.Do kích thước nhỏ lại hình cầu, các pellet dễ dàng dàng đi qua môn vị xuống ruột, tạo điều kiện cho dược chất hấp thu nhanh hơn, triệt để hơn vì ruột non là vị trí hấp thu thuốc chủ yếu của các thuốc dùng theo đường uống
3.Sử dụng pellet khắc phục được hiện tượng dồn liều, hoặc không rã trong dịch ruột (viên nén bao tan ở ruột) 4.Nhờ công nghệ bào chế pellet nên các chất có tương kị với nhau vẫn phối hợp được trong 1 viên thuốc 5.Để tăng cường bảo vệ dược chất chống lại các tác động của ngoại môi như hơi ẩm, oxy không khí, người ta thường bao màng pellet với các polyme thích hợp Dễ hơn so với bao viên nén
6 So với bột thuốc hay hạt thuốc, Pellet có khả năng trơn chảy tự do nên dễ dàng thu được các nang thuốc hoặc viên nén có khối lượng hoặc hàm lượng dược chất đồng nhất và có độ lặp lại cao Ngoài ra kết hợp nhiều pellet có màu sắc khác nhau làm tăng độ hấp dẫn của sản phẩm
7 Pellet tác dụng kéo dài hạn chế được sự bùng liều (là hiện tượng toàn bộ dược chất có trong viên được giải phóng ồ ạt do cấu trúc kéo dài của viên không toàn vẹn) có thể gặp ở những dạng thuốc kéo dài chỉ 1 liều duy nhất
8 Phối hợp các loại pellet có chứa cùng một dược chất nhưng có tốc độ giải phóng khác nhau trong cùng 1 viên nén hay nang thuốc cho phép tạo ra biệt dược có khả năng giải phóng hoạt chất theo chương trình
Nhược điểm
1.Quy trình bào chế kéo dài và chi phí cao
2.Là sản phẩm trung gian, vì thế mức độ đồng nhất về kích thước tỷ trọng của các pellet đem đóng viên ảnh hưởng trực tiếp đến sự đồng nhất về khối lượng, hàm lượng dược chất trong từng viên thuốc
3.Với dược chất có hoạt lực mạnh cần phải thêm một lượng tá dược pha loãng trơ thích hợp với kích thước của vỏ nang dự định dùng để đóng pellet đó Nếu không chỉ cần thiếu hoặc thừa 1 vài pellet cũng sẽ dẫn đến 1
sự dao động lớn về hàm lượng hoạt chất trong viên
Trang 2Câu 2: Anh chị hãy kể một số tá dược thường dùng trong bào chế pellet
Nhóm tá
dược
Tên hóa chất
Độn Calci sulfat, calci dibasic phosphat, lactose, manitol, cellulose vi tinh thể, tinh bột,
saccarose…
Dính Gelatin, hydropropyl cellulose, hydropropyl methyl celulose, methyl celulose,
polyvinyl pyrrolidon Trơn Calci strearat, glycerin, dầu thực vật hydrogen hóa, magnesi stearat
Chống dính Kaolin, talc, silicon dioxyd
Rã Các alginat, natri croscarmellose, crosspovidon, tinh bột biến tính,
Điều chỉnh
pH
Các muối citrat, phosphat Tạo cầu Cellulose vi tinh thể, hỗn hợp cellulose vi tinh thể, carboxymethylcellucose, chitosan
Điều hòa sự
chảy
Magnesi stearat, tinh bột, talc…
Điều khiển
giải phóng
hoạt chất
Ethylcelulose, sáp carnauba, shelac, cellulose vi tinh thể, natri carboxymethyl cellulose, hydroxypropy cellulose
Chất diện
hoạt
Tween, natri laurylsulfat…
Trang 3Câu 3: Kể tên các phương pháp điều chế Pellet? Vẽ sơ đồ điều chế pellet theo phương pháp đùn tạo cầu:
Kể tên các phương pháp điều chế Pellet
1 Đùn –tạo cầu 2 Bồi dần 3 Phun sấy 4 Phun đông tụ
Vẽ sơ đồ điều chế pellet theo phương pháp đùn tạo cầu:
Dược chất, tá dược được làm thành bột có kích thước thích hợp
Trộn thành hỗn hợp bột kép đồng nhất
Nhào trộn thành khối bột ẩm, đủ dẻo
Đùn và cắt đoạn các sợi hình trụ
Tạo cầu các đoạn sợi thành pellet
Làm khô pellet
Tá dược dính lỏng
Trang 4Câu 4: Anh chị hãy trình bày mục đích của bao viên? Các phương pháp bao viên?
Anh chị hãy trình bày mục đích của bao viên
- Che dấu mùi vị khó chịu của dược chất
- Bảo vệ dược chất, tránh được các yếu tác động của môi trường: độ ẩm, ánh sáng, oxy không khí… làm tăng độ ổn định của chế phẩm
- Tăng khả năng phân biệt, tránh nhầm lẫn không chỉ trong quá trình sản xuất mà cho người
sử dụng
- Thuận lợi trong quá trình đóng gói vì không gây bẩn thiết bị, nhiễm chéo trong quá trình đóng gói
- Cải thiện hình thức của viên, tăng độ cứng cho viên
- Cải thiện SKD của dược chất: bao tan ở ruột, bao giải phóng dược chất kéo dài…
- Hạn chế tương tác, tương kị giữa các thành phần trong viên bằng cách bao riêng Pellet trước khi đóng nang hay dập viên
Các phương pháp bao viên?
- Bao đường
- Bao film
- Vi nang
- Bao bằng phương pháp dập viên
Trang 5Câu 5: Anh chị hãy trình bày về bao đường (ưu điểm, các giai đoạn, một số khó khăn khi bao đường?
Là quá trình bao nhiều bước để tạo vỏ có thành phần chính là đường, ngoài ra trong thành phần vỏ bao có một số tá dược độn, tá dược màu
Ưu điểm của bao đường
- Nguyên liệu rẻ và phổ biến
- Không đòi hỏi thiết bị phức tạp
- Quy trình bao không cần nghiêm ngặt như bao film
- Viên bao có bề mặt nhẵn, ngọt, dễ nuốt
- Nhân bao không cần độ bền cơ học như bao film
CÁC GIAI ĐOẠN BAO ĐƯỜNG
1 Nhân bao (viên)
2 Bao cách ly (shellac, cellulose acetat phtalat, nhựa acrylic)
3 Bao nền và bao nhẵn (siro gôm, siro đơn, dịch thể gelatin, dung dịch PVP+ Tinh bột, đường, calcicarbonat, talc…)
4 Bao màu (màu tan/ không tan trong nước- màu + siro hoặc muối nhôm)
5 Bao bóng (parafin, sáp ong, sáp carnauba, PEG rắn…
MỘT SỐ KHÓ KHĂN KHI BAO ĐƯỜNG
• Nứt, vỡ vỏ bao: do hàm ẩm trong giai đoạn bao vượt quá giới hạn cho phép làm cho lớp bao co giãn khác nhau sau một thời gian
• Vỏ bao dính: do dịch bao có chứa chất màu có tính acid nhẹ hoặc trong khi bao nhiệt độ sấy cao hoặc sấy lâu làm thủy phân đường
• Viên lốm đốm: sáp đánh bóng tập trung ở những chỗ lõm trên bề mặt viên
Trang 6CÂU 6: Mục đích của bao tan trong ruột? yêu cầu của nguyên liệu dùng bao tan trong ruột, kể tên một số nguyên liệu bao tan ở ruột, các đặc tính của Shellac?
• Mục đích của bao tan ở ruột
Tránh phân hủy dược chất trong môi trường acid (enzym, kháng sinh…)
Tránh kích ứng dạ dày (natri salicylat, aspirin, diclofenac, ketoprofen…)
Thuốc tác dụng tại chỗ ở ruột (các thuốc kháng khuẩn đường ruột )
Các thuốc chỉ hấp thu ở ruột non nên cần tập trung nồng độ thuốc cao hơn tại vùng hấp thu
Thuốc giải phóng kéo dài hay nhắc lại
YÊU CẦU NGUYÊN LIỆU
• Kháng dịch vị
• Dễ thấm dịch ruột
• Đáp ứng các yêu cầu chung của màng bao film: bền vững, không độc hại, giá thành chấp nhận được, dễ áp dụng không đòi hỏi các thiết bị đăc biệt
MỘT SỐ NGUYÊN LIỆU BAO TAN Ở RUỘT
• CAP (acetyl phtalyl cellulose)
• PVAP (Polyvinyl acetat phtalat)
• Shellac
• Polyme acrylic
• CAT (Cellulose acetat trimellitat)
• HPMCP (Hydroxypropylmethylcellulose phtalat)
ĐẶC TÍNH CỦA Shellac
• Shellac là nhựa đã tinh chế của loài sâu Laccifer lacca tiết ra có nguồn gốc từ Ấn Độ và vùng Viễn Đông, không tan trong nước, không tan trong dung dịch acid, tan trong dung dịch kiềm nên thích hợp cho màng bao tan ở ruột Shellac được dùng rất lâu với mục đích khác nhau như: bao nền đẻ chống ẩm, bao tan ở ruột, bao tác dụng kéo dài Shellac tan tốt trong dung dịch Ethanol nóng nên thương dùng dung dịch 35-40% trong cồn để bao Trong quá trình bảo quản màng Shellac có xu hướng làm tăng thời gian rã, thay đổi tốc độ hòa tan dược chất từ viên
Trang 7CÂU 7: Anh chị hiểu gì về các chất màu dùng trong bao viên?
• Chất màu đưa vào trong công thức nhằm tăng vẻ đẹp cho sản phẩm, dễ dàng phân biệt sản phẩm, cản ánh sáng để tăng độ ổn định của thuốc, ngoài ra có thể giúp cho nhà sản xuất quảng cáo tên sản phẩm Các chất màu phải là nguyên liệu an toàn dùng thực phẩm hoặc dược phẩm, bền vững, giá thành chấp nhận được, các chất màu dùng trong bao viên có thể là
• Các chất màu hữu cơ tan và không tan
• Các chất màu vô cơ
• Các chất màu nguồn gốc tự nhiên
CHẤT MÀU HỮU CƠ
• Tan : sunset yellow, patent blue, tatrazine, erythrosin
• Không tan: phức hợp của các chất màu tan được phối hợp trong nhôm clorid và natri carbonat, được hấp thụ trên bề mặt nhôm hyđrat
Ưu điểm của chất màu không tan
• Làm giảm tính thấm của màng bao với ẩm và oxy
• Không thấm vào thuốc
• Là chất độn và tăng độ dày màng bao
• Màu ổn định Có độ bền cao
• Giảm hiện tượng dính viên trong quá trình bao
• Thích hợp với các loại dung môi khác nhau
CHẤT MÀU VÔ CƠ
• Có độ ổn định cao hơn các chất màu hữu cơ
• Vd: titan dioxyd, oxyd sắt (vàng, đỏ, đen)
• Hạn chế: không tạo ra được màu sắc phong phú
CHẤT MÀU TỰ NHIÊN
• Riboflavin
• Beta caroten
• Carmin
• Anthocyanin
Các chất màu tự nhiên thường ảnh hưởng đến độ mềm dẻo của màng bao làm cho màng bao kém mềm dẻo hơn
Trang 8Câu 8: Khái niệm và phân loại các thuốc tác dụng kéo dài
Khái niệm thuốc tác dụng kéo dài
• Thuốc TDKD là thuốc có khả năng kéo dài quá trình giải phóng và hấp thu dược chất từ dạng thuốc nhằm duy trì nồng độ dược chất trong máu, trong vùng điều trị một thời gian dài với mục đích kéo dài thời gian điều trị, giảm số lần dùng thuốc cho bệnh nhân, giảm tác dụng không mong muốn và nâng cao hiệu quả điều trị
• Theo dược điển Mỹ: thuốc tác dụng kéo dài ít nhất phải giảm được 1 nửa số lần dùng thuốc cho người bệnh
Phân loại
• Thuốc giải phóng kéo dài: loại kéo dài- Extand- release , Substained- release, prolong- release, retard : chỉ chung các chế phẩm có khả năng giải phóng dược chất trong khoảng thời gian mong muốn để duy trì nồng độ dược chất trong máu trong vùng điều trị, thời gian mong muốn có thể là hàng ngày với thuốc uống hay hàng tuần hàng tháng với thuốc tiêm
• Thuốc giải phóng có kiểm soát (controlled – release) cũng là thuốc tác dụng kéo dài nhưng ở mức cao hơn Hàm ý duy trì nồng độ dược chất trong máu trong vùng điều trị
• Thuốc giải phóng theo chương trình: Programmed- release, time- release) tương tự như thuốc giải phóng có kiểm soát nhưng tốc độ giải phóng dược chất chặt chẽ hơn theo một thời gian định sẵn Thường là các hệ trị liệu (theurapeutic systems) như hệ trị liệu qua da (TTS) chứa Nitroglycerin hoặc scopolamin
• Thuốc giải phóng nhắc lại: repeat- release: là những chế phẩm chứa những liều dược chất được giải phóng ngắt quãng sau những khoảng thời gian nhất định, nồng độ dược chất dược chất trong máu duy trì trong vùng điều trị nhưng không hằng định
• Thuốc giải phóng tại đích : targret- release, side- specific release: là các chế phẩm TDKD giải phóng phần lớn dược chất tại nơi điều trị, do đó tập trung được nồng độ dược chất cao tại đích, tiết kiệm được dược chất và phát huy tối đa hiệu quả điều trị , tránh ảnh hưởng đến các cơ quan không bị bệnh khác (thuốc điều trị ung thư )
Trang 9Câu 9: Anh chị hãy trình bày các ưu nhược điểm của thuốc tác dụng kéo dài
ƯU ĐIỂM
• Duy trì nồng độ dược chất trong máu trong vùng điều trị, giảm được dao động nồng độ thuốc trong máu (tránh được hiện tượng đỉnh- đáy), do đó giảm được tác dụng không mong muốn của thuốc
• Giảm được số lần dùng thuốc cho người bệnh, giảm được phiền phức, quên thuốc, bỏ thuốc, thức dậy giữa đêm để uống thuốc, từ đó đảm bảo được sự tuân thủ của người bệnh góp phần nâng cao hiệu quả điều trị, đặc biệt là những bệnh mạn tính
• Nâng cao được SKD của thuốc do thuốc hấp thu được triệt để hơn Trong trường hợp thuốc tác dụng tại đích sẽ phát huy tối đa được hiệu quả điều trị
• Giảm được liều thuốc cho cả đợt điều trị, tuy giá thành một liều thuốc cao hơn dạng quy ước nhưng giá thành của cả liệu trình điều trị lại giảm
NHƯỢC ĐIỂM
• Nếu có hiện tượng ngộ độc, tác dụng không mong muốn hay không chịu thuốc thì thuốc không thải trừ ngay ra khỏi cơ thể được
• Đòi hỏi kỹ thuật cao Khi uống quá trình giải phóng dược chất tại đường tiêu hóa lại phụ thuộc vào nhiều yếu tố Do đó nếu có sai sót trong quá trình bào chế hay những thay đổi sinh học ở cá thể người bệnh đều có thể dẫn đến những thất bại so với thiết kế ban đầu
• Chỉ có một số ít dược chất chế đươc tác dụng kéo dài
Trang 10Câu 10: Anh chị hãy nêu nguyên tắc, các giai đoạn giải phóng dược chất, nguyên liệu tạo màng, các yếu tố ảnh hưởng đến khả năng giải phóng dược chất của thuốc tác dụng kéo dài cấu tạo theo hệ màng bao khuếch tán ?
Nguyên tắc: màng bao polyme không tan trong dịch tiêu hóa, đóng vai trò là hàng rào
khuếch tán kiểm soát tốc độ giải phóng dược chất
• Quá trình gp dược chất qua 3 giai đoạn
- Nước từ môi trường bên ngoài thấm vào màng: màng hút nước và trương nở Giai đoạn này cần một thời gian tiềm tàng, tùy theo khả năng thấm môi trường của
- Hòa tan dược chất trong hệ
- Khuếch tán dược chất ra bên ngoài: trước khi khuếch tán dược chất cần được phân bố bão hòa trong màng
Nguyên liệu tạo màng:
- Thường là các Polyme không tan trong nước như: ethyl cellulose, polyvinyacetat, hỗn hợp Eudragit, có thể thêm các chất hóa dẻo PEG, Glycerin, acid stearic, dibutyl sebacat
- Khi cần điều chỉnh tốc độ khuếch tán dược chất người ta cho vào mang các chất tan trong nước (bột đường, natri clorid…) để khi các chất này hòa tan sẽ tạo các kênh khuếch tán mới
- Một số chat diện hoạt (natri lauryl sulfat cũng được cho vào màng để tăng khả năng thấm nước của màng
Các yếu tố ảnh hưởng đến tốc độ giải phóng của dược chất
- Bản chất của dược chất : kích thước phân tử (phân tử lớn khó khuếch tán qua màng), ái lực của dược chất với màng, độ tan của dược chất
- Bản chất của màng: bản chất polymer dùng để bao màng quyết định tốc độ giải phóng dược chất Ngoài ra các chất phụ khác như chất làm dẻo, chất làm tăng độ thấm, chất thân nước…thành phần màng bao khác nhau sẽ tạo nên khả năng trương nở và hòa tan khác nhau, do đó sẽ tạo nên mật độ và kích thước kênh khuếch tán khác nhau làm thay đổi khả năng khuếch tán dược chất qua màng
Câu 11: Anh chị nêu nguyên tắc, quá trình giải phóng hoạt chất, ưu- nhược điểm, nguyên liệu tạo cốt và các yếu tố ảnh hưởng đến giải phóng hoạt chất của hệ cốt trơ khuếch tán trong bào chế thuốc tác dụng kéo dài?
Trang 11Nguyên tắc cấu tạo: dược chất được phân tán vào một cốt trơ xốp, không tan trong đường tiêu hóa, cốt này đóng vai trò như 1 bộ khung mang thuốc Sau khi uống, thuốc giải phóng cốt bằng cách khuếch tán từ cốt ra dịch tiêu hóa và cốt được thải nguyên vẹn ra ngoài
• Quá trình giải phóng dược chất
Cốt thấm môi trường khuếch tán
Hòa tan lớp dược chất ở bề mặt hệ
Dung môi thấm sâu vào phía trong cốt thông qua hệ thống vi mao quản của cốt, tiếp tục thấm sâu vào lớp dược chất bên trong cốt
Dung dịch dược chất khuếch tán từ cốt ra dịch tiêu hóa
Cốt đã giải phóng hết dược chất và được đào thải qua đường tiêu hóa
Ưu – nhược điểm
Ưu điểm của hệ cốt: Kỹ thuật bào chế đơn giản hơn các hệ TDKD khác (phương pháp tạo hạt- dập viên)
Nhược điểm của hệ cốt: sự khuếch tán thay đổi theo đường kính viên thuốc và khó đạt tốc độ hằng định
• Nguyên liệu tạo cốt:
Là các polyme không tan trong nước như Ethyl cellulose, polyvinyl clorid, polyme
methylmethacrylat thêm các chất vô cơ như Dicalci phosphat, calci sulfat….Có thể thêm một số chất diện hoạt và các chất thân nước để tạo các kênh thân nước
Các yếu tố ảnh hưởng đến sự giải phóng dược chất từ cốt trơ khuếch tán
• Bản chất dược chất- bản chất tá dược tạo cốt
• Tỷ lệ dược chất và tá dược tạo cốt
• Bản chất và lượng dung môi tạo hạt
• Phương pháp tạo hạt
• Phân bố kích thước hạt
• Lực dập viên
• Công thức dập viên
• Hình dạng, khối lượng cốt