Nghiên cứu đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng và nhận xét kết quả điều trị bệnh đái tháo nhạt trung ương ở trẻ em

Đái tháo nhạt (ĐTN) trung ương là tình trạng bệnh lý do mất khả năng tái hấp thu nước ở ống thận. Bệnh xảy ra do sự giảm hormon chống bài niệu arginine vasopressin (AVP) về mặt số lượng hoặc chức năng. Một số nguyên nhân gây bệnh đã được tìm thấy. Tuy nhiên, có khoảng 50% trường hợp ĐTN không rõ nguyên nhân 1, 2. Trên thế giới, bệnh ĐTN được phân vào nhóm bệnh hiếm gặp; tại Mỹ tần suất bệnh vào khoảng 3100.000 trẻ em. Một nghiên cứu công bố mới năm 2016, người ta ước tính tỷ lệ khoảng 1: 25.000, dưới 10% do nguyên nhân di truyền bẩm sinh. Người ta nhận thấy không có sự khác biệt giữa giới tính và chủng tộc 3. Bệnh ĐTN nếu không được phát hiện sớm và điều trị kịp thời sẽ để lại nhiều hậu quả. Bệnh nhân có thể gây mất một lượng dịch rất lớn trong cơ thể, có thể dẫn đến shock giảm thể tích; lâu dài bệnh có thể ảnh hưởng đến sự phát triển thể chất của trẻ. Trên thế giới, các nghiên cứu phần lớn tập trung vào đánh giá các đặc điểm lâm sàng và các cận lâm sàng của bệnh đái nhạt và gần đây các nghiên cứu đang bắt đầu hướng đến việc sử dụng một số loại thuốc mới trong điều trị bệnh 4. Trong những năm gần đây, cùng với sự phát triển của các phương tiện kỹ thuật giúp chẩn đoán nguyên nhân và do đó điều trị triệt để hơn. Bên cạnh đó các thuốc điều trị cũng được nghiên cứu và đưa vào sử dụng giúp cải thiện tình trạng bệnh cũng như chất lượng cuộc sống của bệnh nhân ĐTN trung ương. Do vậy, chúng tôi làm đề tài “Nghiên cứu đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng và nhận xét kết quả điều trị bệnh đái tháo nhạt trung ương ở trẻ em” với hai mục tiêu sau: 1. Mô tả các đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng và nguyên nhân bệnh đái tháo nhạt trung ương tại bệnh viện Nhi Trung ương. 2. Nhận xét ban đầu kết quả điều trị bệnh đái tháo nhạt trung ương ở trẻ em.

TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y HÀ NỘI

-*** -TRỊNH THỊ HIỀN

ĐẶC ĐIỂM LÂM SÀNG, CẬN LÂM SÀNG

VÀ NHẬN XÉT KẾT QUẢ ĐIỀU TRỊ BỆNH ĐÁI THÁO NHẠT TRUNG ƯƠNG Ở TRẺ EM

Chuyên ngành: Nhi khoa

Trước hết tôi xin bày tỏ lòng kính trọng và biết ơn sâu sắc tới người thầyhướng dẫn của mình là TS BS Lương Thị Thu Hiền, người thầy tận tâm đãnhiệt tình dẫn dắt, giúp đỡ tôi vượt qua những khó khăn trong suốt quá trìnhhọc tập và nghiên cứu để hoàn thành luận văn này.

Tôi xin chân thành cảm ơn các thầy cô Bộ môn Nhi, trường Đại học Y

Hà Nội đã tạo những điều kiện tốt nhất cho tôi trong suốt thời gian học tập.Tôi xin gửi lời cảm ơn tới toàn thể bác sĩ và điều dưỡng khoa Nội tiết -Chuyển hóa - Di truyền và các khoa phòng khác của bệnh viện Nhi Trungương đã tạo điều kiện giúp đỡ tôi trong thời gian thực hiện nghiên cứu

Tôi cũng xin gửi lời cảm ơn chân thành tới tất cả thầy cô trong hội đồngthông qua đề cương và hội đồng chấm luận văn đã dành thời gian đọc và chotôi những đóng góp quý báu để hoàn chỉnh luận văn này

Tôi xin chân thành cảm ơn phòng Đào tạo Sau đại học của trường Đạihọc Y Hà Nội đã giúp đỡ và tạo điều kiện thuận lợi cho tôi trong quá trìnhhọc tập và nghiên cứu

Tôi xin gửi lời cảm ơn đến tất cả bệnh nhi và cha mẹ, người chăm sóc trẻ

đã hợp tác với tôi trong quá trình thu thập số liệu nghiên cứu

Cuối cùng, tôi xin bày tỏ lòng biết ơn sâu sắc tới gia đình và bạn bèthân thiết, những người đã luôn ở bên cạnh, động viên khích lệ và ủng hộ tôi

trong quá trình học tập và nghiên cứu

Hà Nội, ngày 20 tháng 10 năm 2017

Học viên

TRỊNH THỊ HIỀN

Tôi là Trịnh Thị Hiền, học viên bác sĩ nội trú khóa 39, Trường Đại

học Y Hà Nội, chuyên ngành Nhi khoa, xin cam đoan:

1 Đây là luận văn do bản thân tôi trực tiếp thực hiện dưới sự hướng

dẫn của TS Lương Thị Thu Hiền

2 Công trình này không trùng lặp với bất kỳ nghiên cứu nào khác

được công bố tại Việt Nam

3 Các số liệu và thông tin trong nghiên cứu là hoàn toàn chính xác,

trung thực và khách quan, đã được xác nhận và chấp thuận của cơ sởnghiên cứu

Tôi xin hoàn toàn chịu trách nhiệm trước pháp luật về những cam kết này

Hà Nội, ngày 20 tháng 10 năm 2017

Học viên

TRỊNH THỊ HIỀN

ACTH: Hormon hướng thượng thận (adrenocorticotropic hormon)

ADH: Hormon chống lợi niệu (antidiuretic hormon)

ALTT: Áp lực thẩm thấu

AQP: Aquaporin

AVP: Arginin - vasopressin

BUN: Nồng độ ure trong máu (blood urea nitrogen)

GH: Hormon tăng trưởng (growth hormone)

MRI: Cộng hưởng từ (magnetic resonance imaging)

NDI: Đái tháo nhạt tại thận (nephrogenic diabetes insipidus)

SIADH: Hội chứng bài tiết ADH không thỏa đáng (syndrome of

Inappropriate Antidiuretic Hormone Secretion)

TSH: Hormon kích thích tuyến giáp ( Thyroid-Stimlating Hormone)

ĐẶT VẤN ĐỀ 1CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN TÀI LIỆU 2

1.1 Định nghĩa bệnh đái tháo nhạt trung ương 2

1.2 Lịch sử nghiên cứu về bệnh đái tháo nhạt 2

1.3 Sinh lý bệnh và bệnh sinh bệnh đái tháo nhạt trung ương 3

1.3.1 Cân bằng nước trong cơ thể 3

1.3.2 Hormon vasopressin 4

1.4 Bệnh đái tháo nhạt trung ương 9

1.4.1 Dịch tễ học và tình hình nghiên cứu bệnh ĐTN tại Việt Nam 9

1.4.2 Các nguyên nhân gây đái tháo nhạt trung ương 10

1.5 Các biểu hiện lâm sàng 14

1.6 Các dấu hiệu cận lâm sàng 15

1.6.1 Xét nghiệm nước tiểu 15

1.6.2 Xét nghiệm máu 16

1.6.3 Xét nghiệm tìm nguyên nhân 16

1.7 Chẩn đoán phân biệt 17

1.8 Điều trị 19

1.8.1 Lịch sử điều trị đái tháo nhạt 19

1.8.2 Liệu pháp hormon thay thế 20

1.8.3 Các thuốc khác 22

1.8.4 Điều trị nguyên nhân 22

1.9 Đánh giá điều trị 22

CHƯƠNG 2: ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 25

2.1 Đối tượng nghiên cứu 25

2.1.1 Tiêu chuẩn lựa chọn bệnh nhân 25

2.1.3 Đối tượng nghiên cứu cho mục tiêu 1 26

2.1.4 Đối tượng nghiên cứu cho mục tiêu 2 26

2.2 Phương pháp nghiên cứu 27

2.2.1 Thiết kế nghiên cứu 27

2.2.2 Nội dung nghiên cứu 27

2.2.3 Các biến số nghiên cứu 30

2.2.4 Phương pháp thu thập số liệu 36

2.3 Phương pháp phân tích và xử lý số liệu 36

2.4 Đạo đức nghiên cứu 37

CHƯƠNG 3: KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 38

3.1 Đặc điểm chung của đối tượng nghiên cứu38

3.2.2 Sự thay đổi lượng nước tiểu trong thời gian điều trị 51

3.2.3 Liều lượng thuốc vasopressin trong thời gian nằm viện 51 3.3 Theo dõi điều trị 52

3.3.1 Sự phát triển thể chất của trẻ 52

3.3.2 Sự thay đổi số lượng nước tiểu 54

3.3.3 Theo dõi một số chỉ số sinh hóa sau điều trị 56

3.3.4.Sự thay đổi hình ảnh MRI sọ não sau 1 năm điều trị 57

3.3.5 Diễn biến sau 1 năm điều trị 59

CHƯƠNG 4: BÀN LUẬN 60

4.1 Một số đặc điểm của đối tượng nghiên cứu 60

4.1.2 Tuổi xuất hiện và tuổi chẩn đoán bệnh60

4.3 Đặc điểm lâm sàng của bệnh nhân đái tháo nhạt65

4.3.2 Hình ảnh tổn thương trên MRI sọ não 66

4.3.3 Nguyên nhân gây bệnh và tổn thương phối hợp 67

4.4 Nhận xét kết quả điều trị bệnh nhân đái tháo nhạt 71

4.4.1 Sự thay đổi thể tích nước tiểu 71

4.4.2 Liều lượng thuốc điều trị 72

4.4.3 Theo dõi điều trị 74

4.5 Hạn chế của nghiên cứu79

KẾT LUẬN 80KHUYẾN NGHỊ 81TÀI LIỆU THAM KHẢO

PHỤ LỤC

Bảng 3.1 Tuổi xuất hiện và tuổi chẩn đoán bệnh 39

Bảng 3.2 Phân bố bệnh theo địa phương 40

Bảng 3.3 Lý do bệnh nhân đi khám bệnh 41

Bảng 3.4 Hoàn cảnh phát hiện bệnh đái tháo nhạt 41

Bảng 3.5 Các triệu chứng lâm sàng theo nguyên nhân được phát hiện 42

Bảng 3.6 Thời gian bị bệnh đến lúc đi viện 43

Bảng 3.7 Sự phát triển chiều cao theo tuổi theo nguyên nhân 43

Bảng 3.8 Sự phát triển cân nặng theo tuổi theo nguyên nhân 44

Bảng 3.9 Sự phát triển chiều cao theo tuổi theo thời gian mắc bệnh 45

Bảng 3.10 Sự phát triển cân nặng theo thời gian mắc bệnh 45

Bảng 3.11 Các giá trị sinh hóa của nhóm nghiên cứu khi nhập viện 46

Bảng 3.12 Hình ảnh tổn thương trên MRI sọ não lúc nhập viện 47

Bảng 3.13 Số lượng nước tiểu trong thời gian điều trị 51

Bảng 3.14 Liều lượng vasopressin trong thời gian điều trị 51

Bảng 3.15 Mức độ phát triển chiều cao theo nguyên nhân sau 1 năm 53

Bảng 3.16 Mức độ phát triển cân nặng theo nguyên nhân sau 1 năm 54

Bảng 3.17 Sự thay đổi số lượng nước tiểu 54

Bảng 3.18 Các chỉ số sinh hóa sau 6 tháng điều trị 56

Bảng 3.19 Sự thay đổi hình ảnh MRI sọ não 57

Bảng 3.20 Diễn biến sau 1 năm điều trị 59

Biểu đồ 3.1 Tỷ lệ phân bố bệnh theo giới 38Biểu đồ 3.2 Nguyên nhân gây đái tháo nhạt trung ương 49Biểu đồ 3.3 Ảnh hưởng chức năng các tuyến khác theo nguyên nhân 50Biểu đồ 3.4 Sự phát triển chiều cao theo tuổi ở các thời điểm đánh giá 52Biểu đồ 3.5 Sự phát triển cân nặng theo tuổi ở các thời điểm đánh giá 53Biểu đồ 3.6 Số lượng nước tiểu theo thời gian điều trị 55

Hình 1.1 Cấu tạo hóa học của hormon vasopressin 5

Hình 1.2 Cơ chế tác dụng của AVP trên thận 6

Hình 1.3 Tác dụng của AVP trên ống lượn xa 7

Hình 3.1 Hình ảnh u hạ đồi thị thâm nhiễm cuống tuyến yên 48

Hình 3.2 Hình ảnh tổn thương tuyến yên trong bệnh LCH 48

Hình 3.3 Hình ảnh MRI sọ não bình thường ở thời điểm ban đầu 58

Hình 3.4 Hình ảnh MRI u tế bào mầm sau một năm điều trị 58

ĐẶT VẤN ĐỀ

Đái tháo nhạt (ĐTN) trung ương là tình trạng bệnh lý do mất khả năngtái hấp thu nước ở ống thận Bệnh xảy ra do sự giảm hormon chống bài niệu -arginine vasopressin (AVP) về mặt số lượng hoặc chức năng Một số nguyênnhân gây bệnh đã được tìm thấy Tuy nhiên, có khoảng 50% trường hợp ĐTNkhông rõ nguyên nhân , Trên thế giới, bệnh ĐTN được phân vào nhóm bệnhhiếm gặp; tại Mỹ tần suất bệnh vào khoảng 3/100.000 trẻ em Một nghiên cứucông bố mới năm 2016, người ta ước tính tỷ lệ khoảng 1: 25.000, dưới 10%

do nguyên nhân di truyền bẩm sinh Người ta nhận thấy không có sự khác biệtgiữa giới tính và chủng tộc

Bệnh ĐTN nếu không được phát hiện sớm và điều trị kịp thời sẽ để lạinhiều hậu quả Bệnh nhân có thể gây mất một lượng dịch rất lớn trong cơ thể,

có thể dẫn đến shock giảm thể tích; lâu dài bệnh có thể ảnh hưởng đến sự pháttriển thể chất của trẻ Trên thế giới, các nghiên cứu phần lớn tập trung vàođánh giá các đặc điểm lâm sàng và các cận lâm sàng của bệnh đái nhạt và gầnđây các nghiên cứu đang bắt đầu hướng đến việc sử dụng một số loại thuốcmới trong điều trị bệnh Trong những năm gần đây, cùng với sự phát triểncủa các phương tiện kỹ thuật giúp chẩn đoán nguyên nhân và do đó điều trịtriệt để hơn Bên cạnh đó các thuốc điều trị cũng được nghiên cứu và đưa vào

sử dụng giúp cải thiện tình trạng bệnh cũng như chất lượng cuộc sống củabệnh nhân ĐTN trung ương Do vậy, chúng tôi làm đề tài “Nghiên cứu đặcđiểm lâm sàng, cận lâm sàng và nhận xét kết quả điều trị bệnh đái tháo nhạttrung ương ở trẻ em” với hai mục tiêu sau:

1 Mô tả các đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng và nguyên nhân bệnh đái tháo nhạt trung ương tại bệnh viện Nhi Trung ương.

2 Nhận xét ban đầu kết quả điều trị bệnh đái tháo nhạt trung ương ở trẻ em.

CHƯƠNG 1 TỔNG QUAN TÀI LIỆU1.1 Định nghĩa bệnh đái tháo nhạt trung ương

Đái tháo nhạt trung ương là bệnh do thiếu hụt về mặt số lượng hoặcchức năng của hormon chống bài niệu AVP dẫn đến mất khả năng cô đặcnước tiểu, nước tiểu bị pha loãng và hậu quả là đái nhiều, uống nhiều, có thểmất nước và rối loạn điện giải

1.2 Lịch sử nghiên cứu về bệnh đái tháo nhạt

Bệnh ĐTN được biết đến từ thế kỷ XVII Năm 1670 Thomas Willis đãđưa ra sự phân biệt rõ ràng giữa triệu chứng đái nhiều có đường niệu tăng caovới các biểu hiện đái nhiều, nước tiểu nhạt màu, không mùi vị của một sốbệnh khác mà ông chưa biết đặt tên Năm 1792, Simmos đã báo cáo 2 trườnghợp uống nhiều ghi nhận tại nước Anh Năm 1841, Lacombe là người đầutiên chú ý đến tiền sử gia đình trong bệnh ĐTN và mô tả chi tiết một gia đìnhvới 8 thành viên có biệu hiện triệu chứng

Năm 1883, trong cuốn sách “Quan’s A Dictionary of Medicine”, người

ta đã đưa ra sự mô tả đầu tiên về biểu hiện lâm sàng của bệnh với các triệuchứng đái nhiều, uống nhiều, tỷ trọng nước tiểu thấp và được gọi là bệnh “đái

ra nước” Năm 1893, Osler nhận thấy bệnh nhân ĐTN do tuyến yên có thểtích nước tiểu vượt quá 20 - 40 pints hàng ngày ( 1pint = 568,26 ml (Anh),hay 473,17 ml (Mỹ)), tỷ trọng niệu thấp 1,001 - 1,005, nước tiểu không cóđường, không có albumin và tế bào

Đầu thế kỷ 20, nghiên cứu về đặc điểm và sự tổng hợp hormon AVP,cũng như hiệu quả của việc sử dụng hormon AVP trong điều trị bệnh ĐTNtrung ương Các khái niệm điều hòa ngược và vai trò chỉ đạo của tuyến yênnhư “nhạc trưởng trong dàn nhạc nột tiết” đã được chứng minh Từ năm 1950,người ta đã xác định là vasopressin được chế tiết từ các nhân trên thị và nhân

cạnh não thất của hạ đồi rồi di chuyển dọc theo các sợi trục của trục hạ đồi tuyến yên, để tích lại ở thùy sau tuyến yên

-Các phương pháp chẩn đoán bằng hình ảnh: C.T scanner (1970), chụpMRI (thập kỷ 90) cho phép phát hiện những khối u rất nhỏ, có đường kính chỉvài milimet, cho phép chẩn đoán sớm bệnh, chẩn đoán sớm nguyên nhân để điềutrị đặc hiệu Người ta cũng sử dụng phương pháp chụp MRI sọ não để theo dõi

sự tiến triển của các tổn thương trục dưới đồi - tuyến yên Hiện nay, nhiều tácgiả trên thế giới vẫn đang nghiên cứu về bệnh ĐTN trung ương, mô tả chi tiếtcác tổn thương vùng dưới đồi tuyến yên, đánh giá các bệnh lý kết hợp cũng nhưcác phương pháp mới trong điều trị bệnh

1.3 Sinh lý bệnh và bệnh sinh bệnh đái tháo nhạt trung ương

1.3.1 Cân bằng nước trong cơ thể

Ở trẻ sơ sinh đủ tháng và trẻ nhỏ, 75 - 80% trọng lượng cơ thể là nướcvới 45 - 50% dịch ngoài tế bào và 30% lượng dịch trong tế bào Trong vàingày đầu của cuộc sống, lượng nước mất qua nước tiểu có thể làm giảm 7%tổng lượng nước từ khoang ngoại bào của cơ thể Xu hướng này chậm lạinhưng vẫn tiếp tục trong năm đầu tiên của cuộc sống Như vậy cho đến khitrưởng thành, lượng dịch nội bào, ngoại bào và toàn cơ thể tương ứng là 40%,20% và 60% ,

Lượng dịch ngoại bào và nội bào phải trong giới hạn bình thường đểduy trì chức năng tế bào Sự gia tăng nồng độ thẩm thấu huyết tương (thườngxuất hiện khi mất dịch ngoại bào) kích thích cơ thể giải phóng vasopressinvào hệ tuần hoàn Ngược lại, áp lực thẩm thấu huyết tương giảm làm ức chếquá trình này Chỉ cẩn thay đổi 1% áp lực thẩm thấu huyết thanh cũng dẫnđến sự thay đổi quá trình bài tiết vasopressin Vasopressin tác động chủ yếulên thận làm tăng tái hấp thu nước, dẫn đến tăng khả năng cô đặc nước tiểu.Hormon tác động lên thụ thể chống bài niệu V2-receptor có trên mặt bên của

các tế bào ống thận, tiếp theo một chuỗi các quá trình xảy ra trong khu vựcnội bào kiểm soát sự sắp xếp và chèn các protein kênh (aquaporin-2) vàomàng tế bào Các kênh này cho phép nước vượt qua từ màng ống thận vào tếbào ống góp, làm cho nước tiểu được cô đặc Aquaporin-3 và aquaporin-4chịu trách nhiệm chính cho việc lưu thông tiếp theo của nước từ bên trong tếbào kẽ thận và được hấp thu vào hệ tuần hoàn Các yếu tố khác điều tiết sảnxuất vasopressin ngoài những thay đổi về độ thẩm thấu huyết tương bao gồm

sự giảm huyết áp, buồn nôn, hạ đường máu, thuốc như morphine, ethanol vànicotine .

1.3.2 Hormon vasopressin (antidiuretic hormone - ADH)

 Bản chất hóa học

Hormon vasopressin (AVP) được tiết ra từ vùng dưới đồi, được lưu trữ

ở thùy sau tuyến yên AVP tác động lên sự điều hòa nước do điều chỉnh sự táihấp thu nước ở thận AVP là một polypeptide có 9 acid amin (octapeptide) Ởlợn arginine được thay thế bằng lysine (LVP) Đáng chú ý ở trên người AVPcòn có thể kích thích bài tiết hormon ACTH AVP là một peptide được đónglại bởi các cầu nói disullfua giữa 2 phân tử cystein Khi cầu nối disulfua này

bị đứt thì AVP không có tác dụng

Cấu trúc hóa học của AVP gồm có 9 acid amin, tương tự như cấu trúccủa hormon oxytocin được bài tiết ở thùy sau của tuyến yên Tuy nhiên, có sựthay thế của một vài accid amin: acid amin thứ ba của AVP là Phenylalaninechứ không phải là Ileucine như oxytocin, và acid amin thứ 8 là Arginine thếchỗ cho Leucine trong oxytocin

Hình 1.1 Cấu tạo hóa học của hormon vasopressin

Vasopressin là hormon được tổng hợp từ các neuron vùng dưới đồi (các

tế bào lớn của nhân trên thị và nhân cạnh não thất) kết hợp với các tế bào nhỏcủa vùng giao thoa thị giác , Sau khi được tổng hợp, hormon AVP được vậnchuyển đến thùy sau của tuyến yên bởi các hạt chứa các xơ hormon có đườngkính 750-3000A, di chuyển theo chiều dài của các sợi trục thần kinh hạ đồi -tuyến yên Tại tuyến yên, chúng được dự trữ lại, chỉ một phần hormon đượcgiải phóng khi bị kích thích Phần còn lại không sử dụng sẽ thoái hóa bởi hệthống ty lạp thể

Sự bài tiết vasopressin vào hệ thống tuần hoàn sẽ được kiểm soát bởi áplực thẩm thấu máu và một số yếu tố khác ALTT máu ở mức 280 mOsm/kg

là ngưỡng bắt đầu bài tiết hormon vasopressin, mặc dù nồng độ này có thểthay đổi trong khoảng 275 - 290 mOsm/kg phụ thuộc vào các yếu tố kíchthích và tình trạng thể tích cơ thể Khi ALTT máu dưới ngưỡng kích thíchgiải phóng AVP, nồng độ AVP thấp dưới 1pg/mL, làm cho nước tiểu giảmkhả năng cô đặc và tăng bài tiết nước tự do Có sự tăng tuyến tính giữa nồng

độ AVP và ALTT máu Ngoài ra, sự thay đổi cấp tính khối lượng tuần hoàn

và huyết áp ảnh hưởng đến sự bài tiết AVP Tuy nhiên, chỉ khi có sự thay đổilớn lượng thể tích trong lòng mạch mới kích thích quá trình bài tiết AVP

Tình trạng buồn nôn thúc đẩy tăng tiết AVP, có thể gián tiếp thông quatrung tâm nôn tại thân não Thuốc nicotin, tình trạng hạ đường máu cấp tính,giảm oxy và tăng carbonic trong máu cũng kích thích bài tiết AVP Tuynhiên, AVP bị ức chế bởi glucocorticoid Nhiều thuốc ảnh hưởng gián tiếpđến sự bài tiết AVP do tác động lên huyết động học và kích thích trung tâmnôn Tâm sinh lý căng thẳng, các stress do đau, cảm xúc, sự luyện tập cũnglàm giải phóng AVP thông qua các cơ chế gián tiếp hay những yếu tố khácnhư hạ huyết áp hoặc các phản ứng nôn

 Tác dụng sinh lý của vasopressin

AVP chủ yếu tác dụng lên thận, tăng tái hấp thu nước ở ống thận (làlượng nước không liên kết với chất điện giải) Thận có khả năng lọc khoảng

120 ml nước mỗi phút (172 lít/ 24h) Hơn 75- 80% dịch lọc được tái hấp thutheo quá trình hấp thu natri ở ống lượn gần Như vậy còn khoảng 25% dịchlọc đi đến ống lượn xa Nếu như lượng nước tiểu là 1,5 lít/ 24h thì 23,5 lítdịch còn lại phụ thuộc vào AVP Như vậy, nếu AVP thiếu hụt sẽ dẫn đến tìnhtrạng mất nước nếu như không được bồi phụ một cách kịp thời

 Cơ chế tác dụng của vasopressin

Vasopressin có thời gian bán thải ngắn khoảng 5-10 phút trong hệ thốngtuần hoàn, sau đó bị phân rã nhanh chóng bởi vasopressinase bởi vì nó liên quanđến sự thoái hóa của các acid amin

Hình 1.2 Cơ chế tác dụng của AVP trên thận

Trong cơ thể, AVP trong làm hạn chế quá trình bài tiết nước do tăngtính thấm của các tế bào ống lượn xa ở thận, làm tăng tái hấp thu nước và làmgiảm lượng nước tiểu AVP tác động lên thụ thể (receptor) vasopressin - V2trên bề mặt màng ống lượn xa

Hình 1.3 Tác dụng của AVP trên ống lượn xa

Receptor V2 có tham gia quá trình chống bài niệu của AVP trên thận

Đột biến gen Arginine Vasopressin Receptor 2 (AVPR2) (gen này nằm ở vùng

Xq28), mã hóa cho receptor vasopressin V2, gây nên ĐTN tại thận Receptor

V2 nằm ở tế bào ống lượn xa, nhánh lên của quai Henle và ngoại vi tiểu cầuthận Khi AVP được bài tiết vào trong máu, thụ thể V2 được kích hoạt, hoạthóa kênh vận chuyển nước gần đỉnh màng tế bào aquaporin -2 (AQP-2), làmmột lượng lớn nước được tái hấp thu và nước được khuếch tán vào trong tếbào kẽ Từ đó nước được tái hấp thu vào lòng mạch Kênh vận chuyển nướcthuộc họ các protein - AQP, khác nhau tùy thuộc vào vị trí và kiểu điều tiết.AQP-2 là kênh vận chuyển nước biểu hiện chủ yếu ở trong thận, AQP-1, -3,-4cũng biểu hiện trong thận nhưng vai trò kém quan trọng hơn Người ta đã

phát hiện những đột biến gen Aquaporin -2 (AQP2) cũng gây bệnh ĐTN Gen

AQP2 nằm trên vùng 12q13 và mã hóa cho kênh vận chuyển nước nhạy cảm

vasopressin

Nếu không có vasopressin, ống lượn xa không hấp thu một lượng lớnnước được lọc ở cầu thận Lượng nước tiểu đi qua ống mà không được táihấp thu, không có khả năng cô đặc làm cho nước tiểu bị hòa loãng tối đa (áplực thẩm thấu niệu < 100 mOsm/kg) và lượng nước tiểu bài xuất có thể lênđến 3 lít/m2/ ngày hoặc hơn tới 18 lít/ ngày phụ thuộc vào số lượng chất tanbài tiết qua thận

Nếu không có vasopressin, ống lượn xa không hấp thu một lượng lớnnước được lọc ở cầu thận Do đó lượng nước tiểu đi qua ống thận không đượctái hấp thu, không có khả năng cô đặc làm cho nước tiểu bị hòa loãng tối đa(ALTT niệu < 100 mOsm/kg) Lượng nước tiểu bài xuất có thể lên đến 3 lít/

m2/ ngày hoặc hơn tới 18 lít/ ngày phụ thuộc vào số lượng chất tan bài tiết quathận AVP cũng có vai trò trong việc hạn chế sự mất nước không nhận biếtnhưng tác dụng này ít và thường dễ thay đổi trong điều kiện môi trường nhưnhiệt độ và luyện tập thể dục

 Cơ chế khát

Để bù lại lượng nước mất qua đường tiểu và lượng nước mất khôngnhận biết được, cơ thể thường bù trừ bằng tăng lượng nước trong thức ăn Cơchế khát cũng được kích thích bởi các yếu tố điều tiết giống như vasopressin,trong đó ALTT máu đóng vai trò quan trọng nhất

 Cân bằng nước- điện giải

Trong điều kiện bình thường, cân bằng nước được kiểm soát chặt chẽ

để duy trì ALTT máu trong khoảng 280-290 mOsmol/kg với nồng độ AVPđược bài tiết 2-5pmol/l Khi cơ thể mất một lượng dịch lớn, ALTT máu có thểtăng trên 300 mOsmol/kg, khi đó sẽ kích thích tăng bài tiết vasopressin.Nhưng khi nồng độ vasopressin tăng trên 5pmol/l, nước tiểu sẽ không thể côđặc hơn nữa Để đạt được cân bằng nước thì lúc này trung tâm khát được kích

thích Cảm giác khát cũng được kiểm soát dưới sự thay đổi của ALTT máunhư sự bài tiết vasopressin, nhưng ở ngưỡng kích thích cao hơn

Bình thường ALTT niệu khoảng 500mOsm/kg/ngày Để lượng nướctiểu có ALTT 500-600 mOsm/kg sẽ cần khoảng 900ml/m2 nước tiểu ở ngườilớn, kết hợp với sự mất qua hô hấp và da 750ml/m2/ngày, quá trình oxy hóatạo năng lượng 250ml/m2/ngày, do đó lượng nước mất khoảng 1500ml/

m2/ngày

1.4 Bệnh đái tháo nhạt trung ương

1.4.1 Dịch tễ học và tình hình nghiên cứu bệnh ĐTN tại Việt Nam

Theo y văn, ĐTN là bệnh hiếm gặp ở trẻ em Tần suất mắc bệnh là5/1.000.000 trẻ từ 0 - 14 tuổi , ĐTN trung ương chiếm tỷ lệ không quá1/25.000 dân số, có tỷ lệ mắc lên đến 25% ở những bệnh nhân khối u nãohoặc sau phẫu thuật tuyến yên ĐTN trung ương chiếm hơn 90% bệnh nhânĐTN và có thể xuất hiện ở bất kỳ lứa tuổi nào

Ở Việt Nam, theo báo cáo của Nguyễn Thu Nhạn về tình hình bệnh nộitiết trong 3 năm từ 1973 đến 1975 tại khoa Nội tiết - Chuyển hóa - Di truyềnbệnh viện Nhi Trung ương, cho thấy tần suất mặc bệnh ở nước ta cao hơn rấtnhiều so với các nước khác Trong các bệnh nội tiết, bệnh ĐTN hay gặp nhất,48/206 trường hợp vào điều trị tại khoa (23,3%) trong Các nghiên cứu sau đócủa Cao Quốc Việt và cộng sự cho thấy ĐTN là một trong những bệnh nội tiếtthường gặp nhất Trong 3 năm từ 1974 đến 1976 có 29 bệnh nhân chiếm13,1% Mười năm sau từ 1981 đến 1990 tỷ lệ này là 10,68% Tuy nhiên từnăm 1992 đến 2001, có 336 bệnh nhân bị ĐTN vào điều trị, chiếm 6,93% cácbệnh nội tiết vào điều trị tại khoa

Nghiên cứu điều tra của Cao Quốc Việt và cộng sự (1974 - 1976) trên

29 trẻ bị ĐTN trung ương vào điều trị khoa Nội tiết - Chuyển hóa - Di truyềnbệnh viện Nhi Trung ương cho thấy bệnh chủ yếu xảy ra ở trẻ nhỏ 1 đến 3

tuổi: 27,5%; 4 đến 9 tuổi: 31% Thể tích nước tiểu trung bình của những trẻnày là 5,7 ± 2,3 l/24 giờ, tỷ trọng nước tiểu trung bình 1,004 ± 0,001 Mộtnghiên cứu khác của Cao Quốc Việt và Nguyễn Thị Hoàn trên 202 trẻ bị ĐTNtại bệnh viện Nhi Trung ương, trong 10 năm (1981 - 1990), cho thấy bệnh xảy

ra chủ yếu ở trẻ trai 51,4%, tuổi trung bình mắc bệnh 6 năm ± 6 tháng.Nguyên nhân của bệnh gồm: do u não chiếm 1,48%, Histiocytose 8,41%,không tìm thấy nguyên nhân 81,68% Không có trường hợp nào mang tínhchất gia đình

Cho đến năm 2001, Hoàng Thị Thủy Yên đã nghiên cứu trên 233 bệnhnhân ĐTN tại khoa Nội tiết - Chuyển hóa - Di truyền, bệnh viện Nhi Trungương cho thấy bệnh cũng hay gặp ở trẻ trai với tỷ lệ nam/nữ = 1,4/1 với lứatuổi trung bình 6 tuổi

1.4.2 Các nguyên nhân gây đái tháo nhạt trung ương:

 Nguyên nhân di truyền.

Nhóm nguyên nhân này chiếm không quá 10% các trường hợp ĐTN

trung ương Các đột biến trên gen AVP-II, mã hóa cho quá trình tổng hợp

protein mang AVP (neurrophysin II) chiếm phổ biến trong nhóm này Phầnlớn các đột biến này nằm trong vùng mã hóa của gen mã hóa cho cácneurophysin, làm giảm quá trình tổng hợp, quá trình lắp và ghép các axit

amin Cho đến nay người ta đã tìm thấy hơn 80 đột biến trên AVP-II gây bệnh

ĐTN trung ương có tính chất gia đình

Biểu hiện bệnh xảy ra trong những năm đầu của cuộc sống, thườngtrước 7 tuổi, nhưng không xuất hiện ngay sau khi sinh Sự tổng hợp AVPgiảm dần cho đến khi biểu hiện bệnh ĐTN ở các mức độ nghiêm trọng khácnhau Một số ít các trường hợp ĐTN có tính chất gia đình được tìm thấy donguyên nhân di truyền di truyền trội, nhiễm sắc thể thường

Hội chứng Wolfram là hội chứng hiếm gặp, một tình trạng thoái hóathần kinh được viết tắt DIDMOAD (bao gồm đái tháo nhạt, đái tháo đường,teo nhãn cầu và điếc) Các biểu hiện bệnh đặc trưng là khởi phát bệnh tiểuđường phụ thuộc insulin ở tuổi thanh thiếu niên và teo nhãn cầu Biểu hiện đáitháo nhạt, điếc, giảm trương lực cơ, đường tiết niệu, mất điều hòa thần kinhngoại vi là biểu hiện chính của bệnh Bệnh biểu hiện ở độ tuổi 20 tuổi, bệnh

di truyền lặn, do đột biến trên gen WFS1 và CIDS2

 Dị tật bẩm sinh

Các khuyết tật giải phẫu sọ và dị tật đường giữa bẩm sinh liên quan đếnĐTN chiếm 5-10% trong các trường hợp bệnh ĐTN ở trẻ em Bệnh có thểxuất hiện trong tuần đầu sau khi sinh nhưng có thể muộn hơn Các khuyết tậtliên quan đến bệnh là loạn sản septo-optic (SOD, hội chứng Morsier) đượcđặc trưng bởi loạn sản dây thần kinh thị giác với dị tật đường não giữa và

thiếu hụt hormon tuyến yên Bệnh do đột biến gen HESX1 kết hợp với một số

trường hợp của SOD nhưng đôi khi là không có

Các dị tật khác kết hợp gồm: dị tật sọ mặt, nang nội sọ, dị tật khôngphân chia não trước, não úng thủy Các bất thường sọ mặt như: khe hở môi,khe hở vòm miệng, tẹt sống mũi, di tật mắt… có thể kết hợp cùng với bệnhĐTN hoặc không

 Nguyên nhân mắc phải

 U não

U não là nguyên nhân hay gặp nhất, chiếm 10-15% ở trẻ em, bao gồm u

tế bào mầm, u tế bào thần kinh sao, u tuyến tùng, u lympho thâm nhiễm thầnkinh trung ương, u não, u sọ hầu U sọ hầu sau khi phẫu thuật là nguyên nhânphổ biến gây ĐTN Có tới 50% các trường hợp ĐTN mắc phải là do sau phẫuthuật các khối u não

Các neuron tổng hợp AVP ở vùng dưới đồi được phân phối trên diệntích lớn, các khối u phải tương đối lớn, xâm nhập hoặc nằm gần khu vực dướiđồi Các khối u như u tuyến tùng, u tế bào mầm nằm gần khu vực trục dướiđồi, nơi AVP được vận chuyển từ vùng dưới đồi đến tích lũy từ vùng sau củatuyến yên, chúng là những khối u phổ biến nhất kết hợp với ĐTN U tuyếntùng có thể nhỏ và không phát hiện được bằng chụp cộng hưởng từ sau nhiềunăm khởi đầu bệnh ĐTN Các tiểu đơn vị beta-gonadotropin và alpha-fetoprotein được tiết ra bởi u tuyến tùng và u tế bào mầm, vì vậy cho phép đolường nồng độ hai chất này trước một bệnh nhân ĐTN vô căn hoặc không giảithích được Biểu hiện bệnh thường hiếm xảy ra trước 5 năm đầu của cuộcsống

 Sau phẫu thuật thần kinh

Can thiệp phẫu thuật thần kinh cũng là nguyên nhân hay gặp gây ĐTNtrung ương Một nghiên cứu của tác giả Nemergut và cộng sự cho thấy18,3% trong số 881 bệnh nhân phẫu thuật có liên quan đến tổn thương vùngtuyến yên Nghiên cứu thuần tập của Kristof và cộng sự năm 2009 trên 52bệnh nhân phẫu thuật ademona tuyến yên, cho thấy 15,7% các trường hợp cókết hợp với ĐTN trung ương Thông thường, ĐTN trung ương ở nhóm nàyxuất hiện qua ba giai đoạn Giai đoạn 1 biểu hiện bởi tình trạng đái nhiều do

ức chế sản xuất AVP, tồn tại vài giờ hoặc vài ngày Giai đoạn 2 (5-6 ngày)đặc trưng bởi sự bài tiết nước tiểu gần như bình thường do giải phóng cácAVP lưu trữ Biểu hiện đái nhiều ở giai đoạn 3 do sự giảm AVP dự trữ hoặc

do mất chức năng của các tế bào sản xuấtAVP

 Bệnh lý nhiễm trùng

Tình trạng nhiễm trùng thần kinh trung ương như viêm màng não doliên cầu nhóm B, Haemophilus influenzae, phế cầu, Listeria nhiễmcytomegalo virus bẩm sinh hoặc Toxoplasma có thể là nguyên nhân ĐTN

trung ương Khi đó tình trạng ĐTN có thể thoáng qua hay tồn tại vĩnh viễn.Nếu là vĩnh viễn, ĐTN thường kết hợp với các hội chứng liên quan đến nộitiết

 Thâm nhiễm tế bào di căn

Bệnh mô bào Langerhans’Cell Histiocytosis (LCH) chiếm 10% cácnguyên nhân mắc phải Bệnh được đặc trưng bởi sự tăng sinh bất thường của

tế bào đuôi gai (tế bào Langerhans), với sự thâm nhiễm của các tế bàolympho, bạch cầu ái toan và bạch cầu trung tính Bệnh biểu hiện ở nhiều cơquan, nội tạng và cũng gây tổn thương ở khu vực dưới đồi- tuyến yên.Khoảng 50% bệnh nhân mắc bệnh LCH có các biểu hiện của ĐTN Biểu hiệncủa ĐTN thường xuất hiện nhiều năm sau khi mắc bệnh LCH ĐTN liên quanđến LCH thường là nhóm tổn thương đa cơ quan, với các tổn thương xương(68%), da (57%), phổi (39%), hạch bạch huyết (18%) Các triệu chứng lâmsàng và cận lâm sàng (chụp Xquang) đánh giá tổn thương thường giúp chẩnđoán bệnh LCH Ngoài ra, phim chụp MRI sọ não có thể nhìn thấy hình ảnhdày lên của cuống tuyến yên ,

 Bệnh lý tự miễn

Bệnh có thể liên quan đến cơ chế tự miễn, với tự kháng thể kháng lại tếbào tiết AVP Nguyên nhân này gặp ở hơn một nửa số người < 30 tuổi mắc bệnhĐTN vô căn và phổ biến hơn ở những người có tiền sử bệnh lý miễn dịch trước

đó hoặc là có hình ảnh dày cuống tuyến yên Sự có mặt của các kháng thể tựmiễn chiếm tỷ lệ đáng kể ở những bệnh nhân vô căn

 Đái tháo nhạt vô căn.

Nhóm nguyên nhân vô căn chiếm tỷ lệ khá cao,xuất hiện 12- 20% cáctrường hợp Nghiên cứu năm 2012 tại Thổ Nhĩ Kỳ trên 34 bệnh nhân ĐTNcho thấy 29% các trường hợp là ĐTN vô căn Một vài nghiên cứu còn chothấy nhóm nguyên nhân này có thể lên tới 50% Hình ảnh học MRI có thể

bình thường hoặc thấy hình ảnh dày lên của cuống tuyến yên Hình ảnh này

có thể gặp ở 1/3 các bệnh nhân ĐTN trung ương

Bệnh nhân bị ĐTN vô căn với hình ảnh dày cuống tuyến yên có nhiềukhả năng mắc hoặc tiến triển tới giảm bài tiết của hormon thùy trước tuyếnyên Do đó các bệnh nhân cần được theo dõi chức năng của tuyến yên khi bắtđầu biểu hiện bệnh và theo dõi tiến triển của bệnh Bệnh nhân có hay không

có hình ảnh dày cuống tuyến yên nên được theo dõi bằng MRI sọ não bởi vìĐTN thường gặp nhất ở nhóm u tế bào mầm và bệnh có thể xảy ra trước khi

có bất thường trên hình ảnh học Bằng chứng của một khối u thường trongvòng 2,5 năm sau khi biểu hiện các triệu chứng đái nhạt và 1,3 năm sau cóhình dày dày cuống tuyến yên phát hiện trên MRI sọ não

1.5 Các biểu hiện lâm sàng

Bệnh ĐTN là do thiếu hụt một phần hay toàn bộ hormon AVP, hoặc

là giảm tác dụng của AVP trên tế bào ống lượn xa của thận, làm cho thậnkhông có khả năng tái hấp thu nước ở ống thận, gây nên hội chứng đáinhiều - uống nhiều

Bệnh đột ngột với các triệu chứng tiểu nhiều, khát, uống nhiều Lượngnước tiểu lớn hơn 4ml/kg/ giờ Nước tiểu nhạt màu như nước lã Trẻ có thểđái đêm nhiều lần, đái dầm Do đái nhiều, bệnh nhân phải uống nhiều, uốnggần như một lượng tương đương với lượng dịch mất đi Khát cả ngày cả đêm,đang đêm phải thức giấc để uống nước và đi tiểu Trẻ nhỏ có rối loạn giấc ngủ

và hoạt động Trẻ bị mất nước, nôn mửa, chán ăn, ỉa chảy hay táo bón, sụt cânnhanh, không đổ mồ hôi Sốt không rõ nguyên nhân Khi bệnh kéo dài có thểchậm phát triển tinh thần do mất nước ưu trương, chậm phát triển thể chất dokém ăn kéo dài, mất ngủ Hệ thống tiết niệu có thể bị dãn ra do tăng bài tiếtnước tiểu

Các biểu hiện khác tùy nguyên nhân gây bệnh Khoảng 40% các bệnhnhân đến viện với các triệu chứng khác hơn là đái nhiều, uống nhiều Triệu

chứng đau đầu, rối loạn khả năng nhìn liên quan đến u não Các tổn thươngtrong bệnh LCH như viêm tai giữa tái phát, tổn thương da, tổn thương xương,tổn thương nhiều cơ quan: gan, lách, phổi, huyết học

Với nhóm nguyên nhân đột biến trội nhiễm sắc thể thường, lứa tuổiphát hiện thường dao động từ 1-6 tuổi, triệu chứng có thể nặng lên theo thờigian, đặc biệt là trước 10 tuổi Tuy nhiên một vài trường hợp thời kỳ sơ sinh

đã biểu hiện bệnh Một nghiên cứu trong 8 gia đình, tuổi phát hiện bệnh là 27tháng

Tuổi phát hiện bệnh thay đổi theo mức độ thiếu hụt hormon AVP, tốc

độ sản xuất các tiền chất đột biến, tác hại cũng như khả năng phân hủy cácchất đột biến, tính nhạy cảm của cơ thể Trong hội chứng Wolfram, tần sốxuất hiện ĐTN trung ương khác nhau giữa các báo cáo, thay đổi từ 48-78% Triệu chứng đái tháo đường xuất hiện đầu tiên vào khoảng 6 tuổi, và teo gaithị giác khoảng 11 tuổi

1.6 Các dấu hiệu cận lâm sàng

1.6.1 Xét nghiệm nước tiểu

Đo lượng nước tiểu của bệnh nhân trong 24 giờ Theo dõi lượng nướctiểu của bệnh nhân từ 8 giờ sáng ngày hôm trước đến 8 giờ sáng ngày hômsau Tổng lượng nước tiểu ở bệnh nhân đái tháo nhạt > 2 lít/m2 da/ngày(>4ml/kg/h)

Màu sắc nước tiểu thường trong như nước lã, không sánh Tỷ trọngniệu (SG) rất thấp < 1,005, và nồng độ natri niệu cũng thấp

Áp lực thẩm thấu niệu bình thường dao động trong một khoảng rộng(500 - 800 mOsm/kg) tùy thuộc vào lượng nước và chất hòa tan đưa vào cơthể Trong bệnh ĐTN, áp lực này sẽ giảm xuống nhiều < 300 mOsm/kg, donước tiểu không được cô đặc trước khi đi ra khỏi thận Tỷ lệ giữa ALTT niệu/máu nhỏ hơn 1

Định lượng urê, creatinin, calci máu, glucose máu, chức năng gan.

1.6.3 Xét nghiệm tìm nguyên nhân

Tuy nhiên, không phải ở bất cứ trung tâm hay bệnh viện nào cũng cóthể tiến hành định lượng được nồng độ AVP Ở những nơi không làm đượcxét nghiệm này, các nhà lâm sàng sẽ chỉ định một vài test thay thế khác giúpchẩn đoán bệnh như định lượng copeptin trong máu hay định lượngAquaporin niệu (sẽ được đề cập dưới đây) Việc đáp ứng với điều trị cũng làtiêu chuẩn chẩn đoán

 Test nhịn nước

Test nhịn nước quan trọng trong trường hợp các xét nghiệm chưa phânđịnh được các nhóm nguyên nhân của ĐTN Test này dùng để chẩn đoán phânbiệt giữa ĐTN trung ương do thiếu một phần hay toàn bộ AVP Test nhịn nướcđược thực hiện tại bệnh viện, nơi có thể theo dõi và xử trí kịp thời các biến cố,

và theo một quy trình nhất định Hiện nay với các phương tiện kỹ thuật hiện đạigiúp chẩn đoán bệnh dễ dàng hơn, test nhịn nước hầu như không còn được sửdụng vì một phần nguy hiểm làm mất nước trong cơ thể

 Test vasopressin (test DDAVP):

Test được dùng để thay thế cho test nhịn nước ở những bệnh nhân cótình trạng tăng ALTT máu, tăng natri máu, những bệnh nhân có biểu hiện củatổn thương tuyến yên hay nghi ngờ ĐTN do thận Sử dụng thuốcdesmopressin (DDAVP) với một liều chuẩn theo đường tĩnh mạch (1µgDDAVP) hay đường xịt mũi (5 - 10 µg DDAVP) giúp chẩn đoán phân biệtĐTN trung ương hay ĐTN tại thận ,

 Chẩn đoán hình ảnh

Chụp MRI sọ não giúp ích đánh giá các tổn thương thần kinh trungương liên quan đến ĐTN trung ương Đánh giá vùng tuyến yên, dưới đồi vàcác các cấu trúc xung quanh, cuống tuyến yên 70% bệnh nhân ĐTN trungương giảm tín hiệu trên xung T1 ở vùng sau tuyến yên Hình ảnh dày lên củacuống tuyến yên với các mức độ khác nhau

Siêu âm bụng đánh giá được hình thái thận tiết niệu, các tổn thươngtrên thận có thể là nguyên phát hoặc là thứ phát của bệnh ĐTN

1.7 Chẩn đoán phân biệt

 Đái tháo đường

Chẩn đoán phân biệt tương đối dễ dàng vì bệnh đái tháo đường có tiêuchuẩn chẩn đoán rõ ràng, nồng độ đường trong máu tăng, có đường trongnước tiểu, tỷ trọng niệu cao > 1,020 Tuy nhiên chẩn đoán phân biệt sẽ gặpkhó khăn khi có kết hợp giữa đái tháo đường và ĐTN Hội chứng Wolfram(DIDMOAD) bao gồm đái tháo đường, đái tháo nhạt, teo gai thị, điếc Bệnh

có đặc điểm di truyền lặn, chỉ chẩn đoán chắc chắn khi đã điều trị bệnh đáitháo đường ổn định (đường máu và đường niệu bình thường) mà bệnh nhânvẫn uống nhiều-đái nhiều Test vasopressin dương tính

 Cường aldosteron tiên phát

Aldosteron gây rối loạn tái hấp thu nước ở ống thận là do tác dụng đốikháng với AVP Bệnh nhân có triệu chứng lâm sàng đái nhiều, nhưng lượngnước tiểu không nhiều như trong ĐTN, mệt mỏi toàn thân, yếu cơ, huyết ápcao, chuột rút, giảm kali máu Nồng độ aldosteron trong máu và nước tiểutăng cao

 Uống nhiều tiên phát (do nguyên nhân tâm lý)

Bệnh này hiếm gặp ở trẻ em Thường do bất thường của thần kinh thựcvật kích thích quá mức trung tâm khát hay do phản xạ quen uống một lượngnước nhiều Uống nhiều có thể do ngưỡng nhận cảm ALTT của trung tâmkhát thấp hơn một cách bất thường gọi là ĐTN do rối loạn uống Nên biểuhiện lâm sàng ban đầu là uống nhiều, đái nhiều là hậu quả do uống nhiều

Chẩn đoán phân biệt dựa vào 2 nghiệm pháp:

 Test nhịn uống dương tính ở bệnh nhân đái nhạt tâm lý: lượng nướctiểu giảm, tỷ trọng nước tiểu tăng > 1,020, không có tình trạng mấtnước

 Test nhạy cảm Vasopressin âm tính Người bệnh vẫn khát, vẫn uốngnhiều - đái nhiều

 Đái tháo nhạt tại thận

Là bệnh bẩm sinh do bất thường các thụ thể V2 nên tế bào ống thậnkhông nhận cảm với hormon AVP Bệnh mang đặc điểm di truyền lặn, liênkết với nhiễm sắc thể giới tính X Biểu hiện lâm sàng bằng hội chứng đáinhiều, các dấu hiệu mất nước, sốt không giải thích được xuất hiện sớm Chẩnđoán phân biệt bằng test nhạy cảm với Vasopressin Test vasopressin âm tínhtrong ĐTN do thận Ngoài ra, người ta định lượng nồng độ Aquaporin - 2 saukhi sử dụng thuốc desmopressin để phân biệt ĐTN trung ương và ĐTN tạithận

ĐTN do thận cũng hiểu hiện thứ phát sau những trường hợp làm giảmgradient ưu trương cần cho sự cô đặc nước tiểu như suy thận mạn, viêm thận

kẽ hoặc xuất hiện sau khi dùng thuốc: foscarnet, amphotericin, gentamycin,demeclocycline, cyclophosphamid, methotrexate

1.8 Điều trị

1.8.1 Lịch sử điều trị đái tháo nhạt

Vào năm 1913, Farini và Velden là 2 người đầu tiên sử dụng hormonthùy sau tuyến yên (vasopressin) để điều trị ĐTN trung ương, một thành côngtrong liệu pháp điều trị hormon thiếu hụt Bệnh nhân đáp ứng thuốc với cácbiểu hiện giảm lượng nước tiểu, giảm khát và tăng ALTT niệu Pitressin(vasopressin tannate oil) được đưa vào sử dụng từ những năm 1930 và đã gầnnhư là thuốc chính để điều trị ĐTN cho đến tận những năm 1970 khi màdesmopressin được đưa ra sử dụng Tuy nhiên mãi đến năm 1947, Vigneaudmới xác định được ra cấu trúc chính của vasopressin nhờ phương pháp sắc kýtrên cột tinh bột sau thủy phân Năm 1954, ông đã tinh chế được ravasopressin tổng hợp, mở ra thêm những hiểu biết mới về bản chất hóa học,cấu trúc của AVP

Desmopressin acetate hay 1-deamino -8- D-AVP (DDAVP) đượctìm thấy vào năm 1967 bởi Zaoral và cộng sự DDAVP là một vasopressintổng hợp với sự thay thế axit amin thứ 8 - arginin bằng đồng phân cuả nólàm tăng thời gian tác dụng chính và giảm các tác dụng phụ Người ta thấyrằng, DDAVP có ưu điểm làm tăng thời gian tác dụng của hormon chốngbài niệu, giảm tác dụng gây co mạch của oxytocin, giảm tác dụng phụ vànâng cao sự đề kháng với hormon vasoperssinase Ngay sau đó, DDAVPđược ứng dụng trong điều trị

1.8.2 Liệu pháp hormon thay thế

ĐTN trung ương do thiếu hụt một phần hay toàn bộ hormon AVP Việcđiều trị bao gồm bổ sung hormon và theo dõi đáp ứng lâm sàng AVP tổnghợp có cấu tạo tương tự AVP tự nhiên có đời sống dài hơn, thời gian bán thải

từ 8 - 24 giờ Hoạt chất ưu tiên sử dụng trên lâm sàng là desmopressin(DDAVP, tên sản phẩm thương mại: Minirin(R)) Desmopressin là vasopressintổng hợp được sản xuất dưới dạng xịt mũi, viên uống và viên ngậm phóngthích (Orally Disintergrating Tablet, ODT), dung dịch tiêm dưới da hoặc tiêmtĩnh mạch DDAVP tiêm tĩnh mạch (Pitressin) thường gây biến chứng rốiloạn điện giải do thời gian tác dụng và bán thải rất nhanh, do đó được khuyếncáo sử dụng ở đơn vị điều trị tích cực

Thực tế hai dạng DDAVP thường được dùng trên lâm sàng là dạng xịtmũi và uống Các nghiên cứu chỉ ra rằng sử dụng liệu pháp desmopressinđường xịt mũi và đường uống có hiệu quả tương đương nhau Liều tối ưudesmopressin đường uống thay đổi với từng bệnh nhân Dùng desmopressinđường uống được chứng minh là tiện lợi, dễ sử dụng, an toàn và hiệu quảtrong điều trị ĐTN trung ương ở cả trẻ em và người lớn , Một số nghiên cứucòn chỉ ra rằng thuốc desmopressin dạng viên uống còn hiệu quả hơn dạng xịt

vì làm giảm tác dụng phụ, đặc biệt ở trẻ sơ sinh và trẻ nhỏ Do đó,desmopressin đường uống hiện nay ưu tiên sử dụng để điều trị ĐTN trungương trên lâm sàng

Khi sử dụng DDAVP xịt mũi hoặc đường uống, nồng độ AVP trongmáu đạt tối da sau 40 -55 phút, và thời gian bán hủy của thuốc là 3 - 4 giờ Khả năng đáp ứng thuốc tùy thuộc mỗi bệnh nhân và bệnh nguyên, lượngAVP thiếu hụt cũng như thiếu hụt đồng thời các hormon khác Do đó liềulượng thuốc được khuyến cáo điều chỉnh dựa trên các dấu hiệu lâm sàng hơn

là theo tuổi và kích thước của trẻ Điều trị nên được bắt đầu với liều DDAVPthấp và tăng dần cho đến khi đạt được lượng nước uống cho phép, không thứcgiấc về đêm, đồng thời tránh hạ natri máu do dùng quá liều

Liều lượng thuốc DDAVP thay đổi Liều lượng DDAVP hàng ngày chotrẻ lớn bị ĐTN trung ương được ghi nhận từ 2 - 40 mcg với dạng xịt mũi và

100 - 1000 mcg khi dùng đường uống Với trẻ nhỏ, liều lượng thay đổi từ 0,6

- 1 mcg khi dùng đường xịt mũi và 2 - 100 mcg khi dùng đường uống Biếnchứng do dùng quá liều DDAVP thực tế rất hiếm gặp Khi đó biến chứng cóthể gặp là hạ natri máu và hiếm hơn có thể gặp phù não

 Phác đồ điều trị đái tháo nhạt trung ương ở trẻ em theo hướng dẫn thực hành lâm sàng

+ Trẻ 3 tháng - 12 tuổi: liều ban đầu 5mcg/ ngày chia 1-2 lần/ ngày(thay đổi 5 - 30 mcg/ngày)

+ Trẻ > 12 tuổi: liều ban đầu 5-40mcg/ngày, chia 1-2 lần/ ngày

Một số các tác dụng phụ của thuốc desmopressin acetate được ghi nhậnbao gồm: đỏ bừng mặt, đánh trống ngực, đau đầu, chóng mặt, hạ natri máu,nôn, đau bụng, nhiễm độc nước, toát mồ hôi [46, 47].

1.8.4 Điều trị nguyên nhân

+ Do u: điều trị ngoại khoa hoặc tia xạ

+ Do nhiễm trùng: kháng sinh đặc hiệu để điều trị

+ Tùy nguyên nhân để điều trị, nhưng nhiều trường hợp không tìm thấynguyên nhân thì điều trị triệu chứng bằng hormon vasopressin là chủ yếu

1.9 Đánh giá điều trị

Việc điều trị đầy đủ và theo dõi lâu dài cho các bệnh nhân bị bệnh mạntính luôn là thách thức với các nhà lâm sàng Thực tế việc theo dõi lâu dài cácbệnh nhân ĐTN trung ương còn hạn chế do điều kiện khác nhau của các cơ sở

y tế cũng như điều kiện kinh tế xã hội

Theo điều tra của Ban Y tế quốc gia Anh (National Health ServiceEngland, NHS England), tỷ lệ tử vong ở bệnh nhân bị ĐTN trung ương cóliên quan chặt chẽ với tình trạng bỏ thuốc DDAVP Số liệu theo dõi trong 7năm tại Anh cho thấy có 76 bệnh nhân ĐTN trung ương gần như bỏ thuốc, 56

bệnh nhân dùng sai liều dẫn đến các biến chứng nguy hiểm và 4 trường hợp

bỏ thuốc bị tử vong vì các biến chứng mất nước nặng Nguyên nhân chínhkhiến bệnh nhân bỏ dùng thuốc được ghi nhận là do không có thuốc để dùng

Số liệu này đã rung lên hồi chuông cảnh báo về nguy cơ của bệnh cũng nhưthiếu thuốc Từ đó, cơ quan chức năng tại Anh đã đưa ra các giải pháp để: cảithiện giáo dục về bệnh, bệnh nhân có thể dễ dàng tiếp cận với các chuyên gianội tiết cũng như mạng lưới cung cấp thuốc quốc gia giúp bệnh nhân dễ dàng

có thuốc điều trị bệnh

Những bệnh nhân ĐTN cần được theo dõi bệnh lâu dài Từ đó các bác

sỹ lâm sàng có thể đánh giá được tiến triển của bệnh, xác định tình trạng bệnh

là thoáng qua hay tổn tại dai dẳng Mỗi khi trẻ mắc bệnh mạn tính, sự pháttriển thể chất thường bị ảnh hưởng Một số nghiên cứu đã chỉ ra rằng, bệnhĐTN trung ương ảnh hưởng đến sự phát triển thể chất của trẻ Sau một thờigian dài mắc bệnh trẻ thường bị lùn, chậm lớn

Biểu hiện ĐTN đôi khi là giai đoạn khởi đầu của một bệnh nguyên xácđịnh Việc tìm ra nguyên nhân gây bệnh ở nhóm ĐTN vô căn đã được báo cáo

ở nhiều nghiên cứu , Các nghiên cứu cũng gợi ý việc chụp MRI sọ não nênđược thực hiện mỗi 6 tháng trong vòng 2 năm đầu và sau đó là mỗi năm mộtlần Việc suy giảm hormon thùy trước tuyến yên cũng được ghi nhận trongbệnh lý ĐTN , Bệnh có thể xuất hiện ngay tại thời điểm chẩn đoán lần đầutiên, hoặc xuất hiện dần xuất hiện trong quá trình tiến triển của bệnh Nhưvậy, những bệnh nhân ĐTN cần được theo dõi ngoại trú, tái khám định kỳ vàlàm các xét nghiệm thường quy

Các chỉ số cần theo dõi

 Lâm sàng

+ Theo dõi toàn trạng: cân nặng, chiều cao, BMI

+ Triệu chứng của bệnh nguyên, triệu chứng mới xuất hiện

+ Lượng nước tiểu hàng ngày trong 24 giờ, tính ra số ml/kg/giờ Số lần

đi tiểu đêm, thức giấc để uống nước

+ Lượng nước vào, tính ra số ml/ ngày

+ Các dấu hiệu mất nước

+ Các tác dụng phụ của thuốc

 Cận lâm sàng

+ Đánh giá lại áp lực thẩm thấu máu, áp lực thẩm thấu niệu

+ Điện giải đồ máu,điện giải đồ niệu

+Tỷ trọng niệu

+ Hormon liên quan thùy trước tuyến yên: TSH, T4, ACTH, Cortisol,hormon tăng trưởng GH, hormon sinh dục FSH, LH mỗi 3-6 tháng tùy từngbệnh nhân

+ Chụp MRI sọ não: mỗi 6 - 12 tháng sau điều trị để đánh giá tổnthương vùng dưới đồi - tuyến yên

CHƯƠNG 2 ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU

2.1 Đối tượng nghiên cứu

Tất cả các bệnh nhân được chẩn đoán ĐTN trung ương vào điều trị tạikhoa Nội tiết - Chuyển hóa - Di truyền, bệnh viện Nhi Trung ương từ tháng01/2014 - 06/2017

2.1.1 Tiêu chuẩn lựa chọn bệnh nhân

 Các bệnh nhân đủ tiêu chuẩn chẩn đoán ĐTN trung ương đến khám vàđiều trị tại khoa Nội tiết - Chuyển hóa - Di truyền, bệnh viện Nhi Trungương trong thời gian nghiên cứu

 Tuổi từ 0 - ≤16 tuổi

 Gia đình và bệnh nhân đồng ý tham gia nghiên cứu

 Tiêu chuẩn chẩn đoán ĐTN trung ương

 Lâm sàng:

 Tiểu nhiều cả ngày lẫn đêm: số lượng nước tiểu ≥ 4ml/kg/h

 Uống nhiều: khát nước liên tục, lượng nước uống tương đương hoặc nhiềuhơn lượng nước tiểu

 Có thể có dấu hiệu mất nước trên lâm sàng

 Xét nghiệm:

 Tỷ trọng nước tiểu < 1,005

 Áp lực thẩm thấu (ALTT) nước tiểu < 300 mOsm/kg H20

 ALTT máu bình thường hoặc cao > 290 mOsm/kg H20

 Tỷ lệ ALTT niệu/ALTT máu < 1 tại thời điểm nhập viện ban đầu

 Điều trị: đáp ứng với liệu pháp hormon thay thế desmopressin

 Dùng desmopressin đường uống theo phác đồ (Phụ lục 2)

 Các dấu hiệu lâm sàng cải thiện rõ rệt sau dùng thuốc 12 giờ, 24 giờ, 48giờ, khi ra viện:

+ Số lần đi tiểu đêm giảm rõ rệt, thậm chí không tiểu đêm

+ Số lượng nước tiểu 24 giờ giảm dần theo liều uống tăng dần củadesmopressin

+ Số lượng nước tiểu trở về gần như bình thường (theo tuổi và cânnặng) khi ra viện

+ Lượng nước uống giảm rõ rệt cùng với giảm số lượng nước tiểu

2.1.2 Tiêu chuẩn loại trừ

 Loại trừ các bệnh nhân đái tháo nhạt do thận: không đáp ứng với liệu

pháp hormon thay thế desmopressin sau 1 - 2 tuần điều trị

 Loại trừ các bệnh nhân đái tháo nhạt triệu chứng: đái tháo nhạt xuất

hiện trong thời gian đang bị viêm não- màng não cấp hay thứ phát saucác tổn thương não như đuối nước, shock nhiễm trùng

2.1.3 Đối tượng nghiên cứu cho mục tiêu 1

Tất cả 52 bệnh nhân chẩn đoán ĐTN vào điều trị tại khoa được đánhgiá các chỉ số lâm sàng và xét nghiệm

2.1.4 Đối tượng nghiên cứu cho mục tiêu 2

Tất cả 52 bệnh nhân vào viện được đánh giá trong đợt điều trị đầu tiêntại viện ở thời điểm ngày 1, ngày 3 ngày 5 ngày 7 và thời điểm ra viện.Sau khi ra viện, tất cả các bệnh nhân được hẹn khám lại sau 1,3,6,12tháng điều trị Tuy nhiên, số bệnh nhân đến khám thay đổi tại các thời điểmđánh giá do điều kiện gia đình, điều kiện giao thông

Vậy nên số bệnh nhân sau mỗi thời điểm khám là khác nhau:

2.2.1 Thiết kế nghiên cứu

Phương pháp nghiên cứu: Nghiên cứu mô tả cắt ngang có theo dõi dọc (hồicứu và tiến cứu)

Các bệnh nhân hồi cứu được lấy từ tháng 1/2014 đến tháng 12/2015gồm 22 bệnh nhân

Các bệnh nhân tiến cứu được lấy từ tháng 1/2016 đến tháng 6/2017gồm 30 bệnh nhân

Chọn mẫu: phương pháp chọn mẫu thuận tiện, lấy tất cả bệnh nhân đủtiêu chuẩn nghiên cứu

Địa điểm: phòng khám chuyên khoa nội tiết, khoa Nội tiết - Chuyểnhóa - Di truyền tại bệnh viện Nhi Trung ương

2.2.2 Nội dung nghiên cứu

Các bệnh nhân tham gia vào nghiên cứu được khai thác bệnh sử, hỏibệnh, thăm khám, theo dõi lâm sàng và theo dõi điều trị theo một mẫu bệnh

án được thiết kế riêng cho nghiên cứu

2.2.2.1 Sơ đồ nghiên cứu

7 ngày Liều tối đa 5-7 ngày

Bệnh nhân có các biểu hiện lâm sàng

Đái nhiều, uống nhiều

Khám lâm sàng: cân nặng, chiều cao,lượng nước tiểu, lượng nước uống M, HA…

Cận lâm sàng: ALTT máu- niệuĐGĐ máu -niệu, tỷ trọng niệu…

Chụp MRI sọ não, siêu âm bụng

Nhận xét đáp ứng điều trịLâm sàng: lượng nước uống, lượng nước

tiểu 24h, cân nặng…

Cận lâm sàng: ALTT máu, ALTT niệu, ĐGĐ

niệu

Dùng DDAVP (uống theo phác đồ)

Giảm lượng nước

tiểu, số lần đi

tiểu đêm, giảm

lượng nước uống,

giảm khát

Đáp ứng với điều trị DDAVPChẩn đoán xác địnhĐái tháo nhạt trung ương

Không đáp ứng điều trị DDAVP

Loại khỏi nghiên

cứu

2.2.2.2 Nội dung nghiên cứu

Mục tiêu 1:

 Mô tả đặc điểm dịch tễ học: tần suất phân bố của bệnh, tuổi mắc bệnh,giới, địa dư, một số yếu tố liên quan, căn nguyên…

 Các đặc điểm lâm sàng:

Các triệu chứng chính: đái nhiều, uống nhiều

Các triệu chứng kèm theo: gầy sút cân, đánh giá tình trạng mất nước, sốt,biểu hiện thần kinh, chậm phát triển thể chất, triệu chứng bệnh nguyên

 XN cận lâm sàng cần thiết: ALTT máu, ALTT niệu, ĐGĐ máu, tỷ trọngniệu, chức năng thận, MRI sọ não

Mục tiêu 2:

 Đánh giá kết quả điều trị ban đầu sau 3 ngày, 5 ngày, 7 ngày, khi ra viện:

 Cải thiện các triệu chứng lâm sàng: lượng nước uống, lượng nước tiểu,cân nặng

 Cải thiện trên cận lâm sàng: ALTT máu, ALTT niệu, ĐGĐ máu, tỷtrọng niệu

 Thuốc điều trị: desmopressine (mg) - Mirinin

+ Liều lượng thuốc: liều ban đầu - liều tăng - liều hiện tại

+ Tác dụng phụ khi dùng thuốc

 Đánh giá kết quả sau 1 tháng, 3 tháng, 6 tháng, 1 năm điều trị:

 Lâm sàng:

+ Sự phát triển thể chất: cân nặng, chiều cao, BMI

+ Đánh giá toàn trạng: tinh thần, mạch, huyết áp, nhiệt độ

+ Cải thiện các triệu chứng lâm sàng: lượng nước uống, lượng nướctiểu, số lần tiểu đêm, ảnh hưởng hoạt động thế chất

+ Các triệu chứng của bệnh nguyên: thị lực, đau đầu (u não), viêm taigiữa tái phát, biểu hiện tổn thương xương (LCH)

 Cận lâm sàng:

+ ALTT máu - niệu, ĐGĐ máu, tỷ trọng niệu

+ Chụp MRI sọ não: đánh giá tổn thương thần kinh có từ trước haycác biểu hiện mới phát hiện mỗi 6 - 12 tháng sau điều trị

2.2.3 Các biến số nghiên cứu

2.2.3.1 Cho mục tiêu 1: Đặc điểm lâm sàng và cận lâm sàng bệnh nhân ĐTN

trung ương

Các bệnh nhân hồi cứu được lấy từ tháng 1/2014 đến tháng 12/2015 sẽtham khảo hồ sơ bệnh án, lấy lại các thông tin liên quan đến tiền sử, bệnh sử

và các thăm khám lâm sàng, tham khảo các XN giúp chẩn đoán bệnh

Các bệnh nhân tiến cứu sẽ được hỏi bệnh, thăm khám lâm sàng và làm các

XN giúp chẩn đoán bệnh

Đánh giá bệnh nhân tại các thời điểm: thời điểm lúc vào viện (T0), thờiđiểm khi ra viện (T1) và thời điểm sau 1 tháng điều trị (T2), sau 3 tháng (T3),sau 6 tháng điều trị (T4) và sau 12 tháng điều trị (T5)

 Thời gian bị bệnh (ngày): được tính từ lúc phát hiện triệu chứng lâm sàngđầu tiên đến lúc phát hiện ra bệnh

 Tuổi: được chia theo các nhóm tuổi

 < 1 tuổi

 ≥ 1 - 5tuổi