Đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng và hiệu quả điều trị xơ cứng bì khu trú bằng uống methotrexat và bôi tacrolimus

Cơ chế bệnh sinh của XCBKT chủ yếu được rút ra từ các nghiên cứu về xơ cứng bì hệ thống với giả thiết cho r ng hai rối loạn này xuất phát từ nguyên nhân giống nhau [19].. Sau đó teo da g

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ

TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y HÀ NỘI

HÀ NỘI - 2015

Cluster of differentiation C-reactive protein (Protein phản ứng C) Deoxyribonucleic acid

Double-stranded Deoxyribonucleic acid

En coup de sabre (Vết chém của kiếm) Enzyme-linked immunosorbent assay Erythrocyte sedimentation rate (Tốc độ máu lắng) Human larynx epithelioma cancer cell (Tế bào ung thư thanh quản người)

Intercellelae adhesion modlecule Interleukin

The localized scleroderma skin severity index – điểm hoạt tính của XCBKT

Localized scleroderma skin damage index- điểm phá hủy của XCBKT

Localized Scleroderma Cutaneous Assessment Tool - công

cụ đánh giá tổn thương da của XCBKT The modified localized scleroderma skin severity index-điểm hoạt tính của XCBKT cải tiến

Methotrexat Nghiên cứu Psoralen + UVA

Xơ cứng bì

Xơ cứng bì khu trú

MỤC LỤC

ĐẶT VẤN ĐỀ 1

Chương 1: TỔNG QUAN 13

1.1 Tổng quan về xơ cứng bì khu trú 13

1.1.1 Lịch sử 13

1.1.2 Khái niệm 13

1.1.3 Dịch tễ 14

1.1.4 Căn nguyên và cơ chế bệnh sinh 14

1.2 Đặc điểm lâm sàng và cận lâm sàng của bệnh XCBKT 17

1.2.1 Lâm sàng 17

1.2.2 Cận lâm sàng 24

1.2.3 Biến chứng 26

1.2.4 Đánh giá bệnh nhân 26

1.2.5 Điều trị 27

1.3 Methotrexat trong điều trị XCBKT 29

1.3.1 Vài nét về methotrexat 29

1.3.2 Methotrexat trong điều trị XCBKT 32

Chương 2: ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 37

2.1 Đối tượng nghiên cứu 37

2.2 Vật liệu nghiên cứu 38

2.3 Phương pháp nghiên cứu 39

2.3.1 Thiết kế nghiên cứu 39

2.3.2 Cỡ mẫu 39

2.3.3 Các bước tiến hành nghiên cứu 39

2.4 Địa điểm và thời gian nghiên cứu 43

2.5 Xử lý số liệu 43

2.6 Đạo đức trong nghiên cứu 43

2.7 Hạn chế của đề tài 44

Chương 3: KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 45

3.1 Một số yếu tố liên quan, đặc điểm lâm sàng và cận lâm sàng 45

3.1.1 Một số yếu tố liên quan bệnh XCBKT 45

3.1.2 Đặc điểm lâm sàng 51

3.1.3 Đặc điểm cận lâm sàng 56

3.2 Hiệu quả điều trị XCBKT b ng uống methotrexat và b i tacrolimus 58

3.2.1 Đặc điểm về đối tượng nghiên cứu 58

3.2.2 Hiệu quả điều trị 59

3.2.3 Tác dụng kh ng mong muốn 63

Chương 4: BÀN LUẬN 65

4.1 Một số yếu tố liên quan, đặc điểm lâm sàng và cận lâm sàng 65

4.1.1 Một số yếu tố liên quan 65

4.1.2 Đặc điểm lâm sàng 69

4.1.3 Cận lâm sàng 75

4.2 Hiệu quả điều trị XCBKT b ng uống methotrexat và b i tacrolimus 78

4.2.1 Hiệu quả điều trị 78

4.2.2 Tác dụng kh ng mong muốn 83

KẾT LUẬN 87

KIẾN NGHỊ 88 TÀI LIỆU THAM KHẢO

PHỤ LỤC

DANH MỤC BẢNG

Bảng 1.1 Phân loại theo Peterson và cộng sự 1995 18

Bảng 1.2 Phân loại XCBKT theo Laxer và Zulian 19

Bảng 3.1 Phân bố bệnh theo nhóm tuổ 45

Bảng 3.2 Đặc điểm yếu tố m i trường 49

Bảng 3.3 Tiền sử bản thân và gia đình 49

Bảng 3.4 Các điều trị trước khi đến khám 50

Bảng 3.5 Phân loại XCBKT theo phân loại Mayo 51

Bảng 3.6 Vị trí tổn thương theo thể lâm sàng 53

Bảng 3.7 Tổn thương các cơ quan trong XCBKT 55

Bảng 3.8 Tỷ lệ bệnh nhân có thay đổi về huyết học 56

Bảng 3.9 Tỷ lệ bệnh nhân có rối loạn tự kháng thể 56

Bảng 3.10 Đặc điểm của đối đượng nghiên cứu 58

Bảng 3.11 Cải thiện điểm mLoSSI và LoSDI 59

Bảng 3.12 Cải thiện điểm mLoSSI theo thể lâm sàng 61

Bảng 3.13 Tỷ lệ đáp ứng điều trị 62

Bảng 3.14 Cải thiện chỉ số máu lắng 62

Bảng 3.15 Tác dụng kh ng mong muốn trên lâm sàng 63

Bảng 3.16 Tác dụng kh ng mong muốn trên cận lâm sàng 64

DANH MỤC BIỂU ĐỒ

Biểu đồ 3.1 Phân bố tuổi theo thể lâm sàng 46

Biểu đồ 3.2 Tỷ lệ bệnh XCBKT theo giới 46

Biểu đồ 3.3 Phân bố bệnh nhân theo nghề nghiệp 47

Biểu đồ 3.4 Phân bố bệnh nhân theo địa dư 47

Biểu đồ 3.5 Thời gian chẩn đoán bệnh 48

Biểu đồ 3.6 Triệu chứng ngứa trên lâm sàng 52

Biểu đồ 3.7 Đặc điểm của tổn thương da 52

Biểu đồ 3.8 Phân bố tổn thương trong XCBKT 54

Biểu đồ 3.9 Tỷ lệ các hình thái lắng đọng trong miễn dịch huỳnh quang gián tiếp trên tế bào HEp-2 57

Biểu đồ 3.10 Cải thiện các chỉ số đánh giá của điểm mLoSSI 60

DANH MỤC HÌNH

Hình 1.1 Cơ chế bệnh sinh của XCBKT 15

Hình 1.2: Các giai đoạn của tổn thương XCBKT 20

Hình 1.3: Diễn biến của XCBKT 21

Hình 1.4: Cơ chế tác dụng của methotrexat 30

LỜI CẢM ƠN

Trong quá trình học tập, nghiên cứu và hoàn thành luận văn này

Tôi xin trân trọng cảm ơn!

- Ban giám hiệu, Phòng đào tạo sau đại học, Bộ m n Da liễu trường Đại học Y Hà Nội

- Bệnh viện Da liễu Trung ương

- Bệnh viện Da liễu Hà Nội

Đã giúp đỡ, tạo mọi điều kiện thuận lợi cho t i trong quá trình học tập và hoàn thành luận văn

Đặc biệt t i xin bày tỏ lòng kính trọng và biết ơn sâu sắc tới PGS.TS Trần Lan Anh, là người thầy mẫu mực trực tiếp hướng dẫn, giúp đỡ t i trong suốt quá trình học tập, c ng tác và làm luận văn

T i xin gửi lời cảm ơn đến các thầy c trong bộ m n Da liễu, các thầy

c và các anh chị trong nhóm nghiên cứu các bệnh tự miễn, tập thể khoa khám bệnh đã giúp đỡ, tạo điều kiện cho t i trong suốt quá trình học tập và làm luận văn

Cuối cùng xin gửi lời biết ơn tới bố mẹ, toàn thể gia đình và bạn bè, những người thân yêu đã khích lệ tinh thần, giúp đỡ t i về mọi mặt để yên tâm học tập

Hà Nội ngày 28 tháng 11 năm 2015

Phạm Bích Ngọc

LỜI CAM ĐOAN

Tôi là Phạm Bích Ngọc, học viên Bác sỹ nội trú khóa XXXVII, Trường

Đại học Y Hà Nội, chuyên ngành Da liễu, xin cam đoan:

1 Đây là luận văn do bản thân tôi trực tiếp thực hiện dưới sự hướng dẫn của PGS TS Trần Lan Anh

2 Công trình này không trùng lặp với bất kỳ nghiên cứu nào khác đã được công bố tại Việt Nam

3 Các số liệu và thông tin trong nghiên cứu là hoàn toàn chính xác, trung thực và khách quan, đã được xác nhận và chấp thuận của cơ sở nơi nghiên cứu

Tôi xin hoàn toàn chịu trách nhiệm trước pháp luật về những cam kết này

Hà Nội, ngày 28 tháng 11 năm 2015

Tác giả

Phạm Bích Ngọc

ĐẶT VẤN ĐỀ

Xơ cứng bì là bệnh thuộc nhóm bệnh tổ chức liên kết tự miễn, bệnh được chia thành 2 nhóm là xơ cứng bì hệ thống (ảnh hưởng đến nhiều cơ quan) và xơ cứng bì khu trú (ảnh hưởng đến da) Xơ cứng bì khu trú (XCBKT) là bệnh da tự miễn ít gặp Bệnh biểu hiện quá trình viêm đặc biệt, tổn thương chủ yếu ở trung bì và m dưới da, đ i khi ảnh hưởng đến cân, cơ và xương bên dưới Cả xơ cứng bì khu trú và xơ cứng bì hệ thống đều có: thay đổi các mạch máu nhỏ, thâm nhập viêm và quá trình xơ hóa Khác với xơ cứng bì hệ thống (XCBHT), XCBKT hiếm gặp các biểu hiện như hiện tượng Raynaud, xơ cứng đầu ngón, biểu hiện tiêu hóa và h hấp XCBKT ít ảnh hưởng đến tính mạng nhưng ảnh hưởng nhiều đến chất lượng cuộc sống, tàn tật [1] Khoảng 10% bệnh nhân XCBKT có tổn thương gây biến dạng, co cứng đáng kể hoặc làm giảm sự tăng trưởng, gây khó khăn trong các hoạt động cá nhân [2]

Căn nguyên và cơ chế bệnh sinh của XCBKT còn chưa rõ Cho đến nay, các nghiên cứu về XCBKT cho thấy bệnh tổn thương nội m mạch máu với phản ứng viêm và hoạt hóa hệ miễn dịch, dẫn tới tăng tổng hợp collagen và các protein của lưới ngoại bào [3] Biểu hiện lâm sàng của bệnh có hai giai đoạn là viêm (mảng đỏ hoặc tím, bề mặt nhẵn, có viền xung quanh) và xơ, teo (màu trắng ngà, mảng xơ cứng, teo) [4]

Hiện nay điều trị XCBKT còn nhiều khó khăn và chưa thống nhất Điều trị kh ng chỉ nh m cải thiện tổn thương da, giải quyết thẩm mỹ mà còn giúp phòng tránh các biến chứng Có nhiều phương pháp điều trị tại chỗ và toàn thân được áp dụng như bôi tacrolimus, corticoid tại chỗ, corticoid toàn thân, methotrexat Gần đây, methotrexat (MTX) được chỉ ra là có hiệu quả và an toàn trong điều trị XCBKT ở cả người lớn và trẻ em [5], [6], [7], [8] MTX đơn độc

hoặc phối hợp với corticoid còn có tác dụng thuyên giảm bệnh thời gian dài [9], [10], [11], [12] Vì vậy, MTX là thuốc được chấp nhận và sử dụng rộng rãi nhất trong điều trị XCBKT Một nghiên cứu gần đây cho thấy hầu hết các bác sỹ nhi khoa ở Nam Mỹ sử dụng MTX để điều trị cho bệnh nhân XCBKT [13] Ở Việt Nam, chưa có một nghiên cứu nào về đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng và đánh giá hiệu quả điều trị của MTX trong XCBKT

Vì vậy, chúng t i tiến hành đề tài: “Đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng và

hiệu quả điều trị xơ cứng bì khu trú bằng uống methotrexat và bôi tacrolimus ” với hai mục tiêu:

1 Khảo sát một số yếu tố liên quan, đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng của bệnh xơ cứng bì khu trú tại Bệnh viện Da liễu Trung Ương từ 01/2014-09/2015

2 Đánh giá hiệu quả điều trị bệnh xơ cứng bì khu trú bằng uống methotrexat và bôi tacrolimus

Chương 1 TỔNG QUAN

1.1 Tổng quan về xơ cứng bì khu trú

có tổn thương nội tạng kèm theo Tổn thương nội tạng trong xơ cứng bì khu trú là khác biệt so với XCBHT

1.1.3 Dịch tễ

Xơ cứng bì khu trú có tỉ lệ khoảng 2,7/100000 với tỉ lệ nữ/nam là 2 tới 3/1,1 Bệnh phổ biến ở người da trắng [4], [15], [16] XCBKT có thể xảy ra ở bất cứ tuổi nào, tỷ lệ xuất hiện ở người lớn và trẻ em là ngang nhau [16] Khoảng 20%-30% bắt đầu từ lúc trẻ nhỏ, 50%-60% phát bệnh khi trưởng thành [4], [15], [16], [17]

XCBKT dạng dải là thể phổ biến nhất ở trẻ em (khoảng 25%-87%), tổn thương ở chi và thân mình chiếm khoảng 70-80% và dạng vết chém hoặc teo nửa mặt tiến triển khoảng 22%-30% [5], [15], [16], [17], [18]

Ở người lớn, thể mảng và thể lan tỏa chiến ưu thế XCBKT thể sâu

ít phổ biến ở cả người lớn và trẻ em với tỉ lệ khoảng 2-4% [5], [15], [17]

1.1.4 Căn nguyên và cơ chế bệnh sinh

Cho đến nay, căn nguyên và cơ chế bệnh sinh của XCBKT còn chưa

rõ ràng Cơ chế bệnh sinh của XCBKT chủ yếu được rút ra từ các nghiên cứu về xơ cứng bì hệ thống (với giả thiết cho r ng hai rối loạn này xuất phát từ nguyên nhân giống nhau) [19] Có nhiều b ng chứng thấy r ng tình trạng xơ hóa xuất hiện ở giai đoạn sau của bệnh là do tăng tổng hợp collagen type I và III Theo y văn, có ba thành phần chính ảnh hưởng tới

sự hình thành m xơ là sự phá hủy của mạch máu nhỏ, hoạt hóa tế bào T

và sự biến đổi của m liên kết

Các yếu tố đóng vài trò trong cơ chế bệnh sinh của XCBKT bao gồm: miễn dịch, di truyền, rối loạn chức năng mạch máu Ngoài ra, các yếu tố

m i trường (ví dụ: nhiễm trùng, tiếp xúc m i trường) cũng được cho là có vai trò trong cơ chế bệnh sinh

Hình 1.1 Cơ chế bệnh sinh của XCBKT (nguồn Badea và cộng sự [19]) 1.1.4.1 Yếu tố di truyền

Mặc dù gen nhạy cảm với sự hình thành, phát triển của XCBKT chưa được xác định, nhưng có nhiều báo cáo về các ca bệnh trong cùng gia đình và tăng tỉ lệ các rối loạn miễn dịch khác ở các thành viên trong gia đình có người mắc XCBKT đã gợi ý vai trò của di truyền trong cơ chế bệnh sinh của bệnh [16], [20], [21], [22], [23]

Giả thiết r ng, XCBKT có thể xuất hiện trên nền một kiểu gen, làm tăng độ nhạy cảm của bệnh, phối hợp với các yếu tố gây bệnh khác (nhiễm trùng, tiếp xúc m i trường) mà biểu hiện thành kiểu bệnh

1.1.4.2 Yếu tố miễn dịch

Sự hình thành, phát triển của XCBKT thường được cho r ng có liên quan đến rối loạn chức năng miễn dịch [16], [22], [24] Vai trò của tự miễn dịch trong XCBKT được thể hiện qua:

- Giai đoạn viêm rõ ràng trên lâm sàng thường đi trước sự phát triển của xơ cứng da [25]

- M bệnh học tổn thương ở giai đoạn sớm: tăng số lượng tế bào đơn nhân ở quanh mạch và gian bào gồm tế bào lympho, tương bào, bạch cầu

ưa acid [19]

- Các cytokin liên quan đến đáp ứng miễn dịch qua Th2 như IL-4 tăng ở bệnh nhân XCBKT [26] IL-4 được sản xuất bởi các tế bào CD4+, điều hòa làm tăng sản xuất yếu tố tăng trưởng β (TGF-β) của tế bào lympho và các tế bào khác [19] TGF-β có khả năng kích thích sản xuất nguyên bào sợi, collagen và các protein ngoại bào khác

- Nồng độ tự kháng thể tăng trong bệnh nhân XCBKT, đặc biệt bệnh nhân thể lan tỏa và thể dải [16], [22], [24]

1.1.4.3 Rối loạn chức năng mạch máu

Sinh thiết tổn thương XCBKT có thể thấy giảm số lượng mao mạch

ở da, bất thường thành mạch máu, tổn thương tế bào nội m , viêm quanh mạch và tăng hoạt động của nguyên bào sợi quanh mạch Từ đó gợi ý vai trò của rối loạn chức năng mạch máu trong sự phát triển của XCBKT [27], [28]

Một giả thiết cho r ng, cơ chế bệnh sinh của XCBKT có tổn thương

ở lớp nội mạc mạch máu trong giai đoạn viêm gây kích thích sản xuất cytokin có vai trò tăng biểu lộ các phân tử kết dính mạch máu bao gồm

ICAM-1, VCAM-1, E-selectin [19], [27], [29] Các phân tử kết dính thu hút các tế bào lympho T có khả năng sản xuất các cytokin IL-4, IL-6, TGF-β, có vai trò trong sự phát triển xơ [16], [27] Đáng chú ý là tăng nồng độ các phân tử kết dính đã được xác định trong huyết thanh của bệnh nhân XCBKT [29]

1.1.4.4 Yếu tố môi trường

Mặc dù kh ng xác định được mối liên quan, nhưng sự phát triển của tổn thương XCBKT có liên quan tới các chấn thương tại chỗ Hai báo cáo hồi cứu trên tổng 886 bệnh nhân cho thấy XCBKT xuất hiện sau chấn thương ở khoảng 13% trẻ em [5], [15] Ngoài ra một số trường hợp XCBKT sau tia xạ, phẫu thuật, c n trùng cắn và tiêm trong cơ cũng đã được báo cáo [30]

Yếu tố nhiễm khuẩn, đặc biệt là nhiễm Borrelia burgdoferi (B.burgdoferi) cũng được cho là có liên quan tới sự phát triển của

XCBKT Năm 1987, Aberer và cộng sự lần đầu tiên đưa ra giả thiết về mối

liên quan giữa B.burgdoferi và XCBKT [31] Sau đó, có rất nhiều nghiên cứu với các kết quả khác nhau về tỷ lệ dương tính với B.burgdoferi ở bệnh nhân

XCBKT [32] Bên cạnh đó, có nhiều nghiên cứu kh ng tìm thấy b ng chứng

về mối liên quan giữa B.burgdoferi và XCBKT [33] Cho đến nay, đây vẫn là

vấn đề còn nhiều tranh cãi

1.2 Đặc điểm lâm sàng và cận lâm sàng của bệnh XCBKT

1.2.1 Lâm sàng

1.2.1.1 Phân loại

Hiện nay, chưa có sự thống nhất trong phân loại XCBKT Các phân loại được sử dụng, bao gồm

- Phân loại Mayo [34]

Peterson và cộng sự đã chia XCBKT thành 5 nhóm Phân loại này đã được chấp nhận và sử dụng rộng rãi

Bảng 1.1 Phân loại theo Peterson và cộng sự 1995

- Dạng dải (thương tổn ở chi và thân mình)

- Dạng vết chém ở đầu (en coup de sabre)

- Dạng teo nửa mặt tiến triển (hội chứng Parry-Romberg) Dạng toàn thể Dạng lan tỏa

Dạng sâu

- XCBKT profundus

- Viêm cân tăng bạch cầu ái toan

- Dạng xơ cứng toàn bộ ở trẻ nhỏ Dạng bọng nước

- Phân loại Padua

Trong hội nghị Padua (Italy) năm 2004, theo Laxer và Zulian XCBKT được chia làm 4 nhóm [35]

Bảng 1.2 Phân loại XCBKT theo Laxer và Zulian

Dạng mảng

Nông Một hoặc nhiều tổn thương hình tròn/oval

giới hạn ở thượng bì và trung bì

Sâu Một hoặc nhiều tổn thương hình tròn hoặc

oval tổn thương bao gồm cả m dưới da, cân hoặc cơ

Dạng dải

Thân mình/chi

Tổn thương tiên phát ở m dưới da, có/

kh ng có tổn thương da, trung bì, cân hoặc

cơ

Đầu Vết chém, teo nửa mặt tiến triển, tổn thương

dạng dải ở mặt (có thể tổn thương ngay sát trên xương)

Dạng lan tỏa

Mảng lan tỏa

≥ 4 mảng tại ít nhất 2 vị trí của 7 vùng giải phẫu

Dạng xơ cứng toàn

bộ

Tổn thương dạng mảng ở phần lớn cơ thể (kh ng có ở ngón tay và ngón chân), tổn thương sâu ở da, m dưới da, cơ, xương;

kh ng có tổn thương nội tạng

Dạng hỗn hợp Phối hợp các týp ở trên: ví dụ: dải- mảng

1.2.1.2 Tiến triển tổn thương da

Hình 1.2: Các giai đoạn của tổn thương XCBKT

Bệnh nhân có thể xuất hiện đau và ngứa trước khi có tổn thương da Thương tổn XCBKT thường tiến triển qua các giai đoạn:

- Giai đoạn viêm: Bắt đầu như một mảng hoặc dát đỏ, đ i khi xuất hiện dạng mạng lưới Sau đó teo da giảm sắc tố ở trung tâm của tổn thương, xung quanh

CÁC GIAI ĐOẠN TỔN THƯƠNG XCBKT

Bệnh sinh Biểu hiện lâm sàng

B Giai đoạn viêm Mảng đỏ và da mỏng

Viêm và bắt đầu xơ hóa Xơ ở trung tâm với bờ đỏ

Viêm giảm và tăng xơ hóa Teo trung tâm, bờ tím/tăng sắc tố

tố Sẹo và di chứng Teo da, m dưới da hoặc cơ

Biến dạng

biểu hiện teo da, teo m dưới da và rối loạn sắc tố) Thời kì bệnh hoạt động thay đổi từ 3-6 năm, nhưng có thể tái hoạt động sau giai đoạn thuyên giảm ở 20% [18] Ngoài ra có nhiều bệnh nhân tiến triển dai dẳng mạn tính trong nhiều năm Các yếu tố tiên lượng cho sự tái phát và mạn tính của bệnh đến nay vẫn chưa được xác định Đa số bệnh nhân XCBKT được chẩn đoán muộn khi đã có biểu hiện phá hủy của bệnh (teo da, teo m dưới da và rối loạn sắc tố) vì những biểu hiện sớm của bệnh thường bị bỏ qua

Hình 1.3: Diễn biến của XCBKT (nguồn Kathryn S.Torok [36]) 1.2.1.3 Biểu hiện lâm sàng của các thể XCBKT

- XCBKT dạng mảng

Mảng hình cung, xơ cứng với trung tâm màu ngà và xung quanh có quầng tím Tổn thương chưa lan rộng đủ đến tiêu chuẩn của xơ cứng lan tỏa (Bảng 1.2) Bệnh nhân với XCBKT dạng mảng nên được theo dõi chặt, bởi vì cả XCBKT dạng dải và dạng lan tỏa có thể bắt đầu với tổn thương dạng mảng

Dạng giọt là 1 thể của dạng mảng với thương tổn nhỏ hơn <10 mm đường kính, thường ở thân mình

Teo da của Pasini và Pierini cũng được xem là giai đoạn sau của XCBKT dạng mảng

ra ngoại vi, hiếm khi bị ở ngón tay, ngón chân

- XCBKT dạng dải

XCBKT dạng dải thường ảnh hưởng tới chi và mặt, nhưng có thể xảy ra

ở thân mình (nơi hay gặp dạng mảng) Sự xuất hiện cùng lúc nhiều tổn thương dạng dải là hiếm Các nghiên cứu gần đây cho r ng XCBKT dạng dải

có thể đi theo các đường Blaschko [37] XCBKT dạng dải có thể tổn thương ở trung bì, m dưới da, cơ hoặc thậm chí trên xương, gây ra các biến dạng đáng

kể Viêm tủy xương cũng đã được báo cáo trên bệnh nhân dạng dải [38] Dạng vết chém (En coup de sabre - ECDS) là một dạng XCBKT thành dải ảnh hưởng ở đầu và cổ Thương tổn biểu biện là dải teo da, tăng sắc tố, giống như vết chém của kiếm Thường ở trán, thương tổn có thể lan tới tận da đầu (gây rụng tóc), l ng mày, mũi và m i Ngoài ra có thể gặp thương tổn ở vùng thái dương và c m XCBKT dạng vết chém có thể ảnh hưởng tới mắt và

hệ thống thần kinh trung ương

Teo nửa mặt tiến triển (hay hội chứng Parry-Romberg-PRS) đặc trưng bởi sự tiến triển chậm, teo da, m mềm, cơ và hoặc cấu trúc xương ở một bên mặt Sự teo mặt có thể kèm với các tổn thương dạng dải điển hình trên mặt hoặc bất kì vị trí nào

- XCBKT sâu

XCBKT sâu là tổn thương xuống tận trung bì, m dưới da, cân và cơ Tổn thương là các mảng hình cung kh ng rõ và thường đối xứng Da cảm giác dày và bờ xung quanh sâu xuống cân và cơ Dấu hiệu “lòng máng” (ép xuống) có thể xuất hiện trên gân và dây ch ng XCBKT sâu có thể n m phía dưới bất kỳ thể nào của XCBKT như XCBKT dạng dải và lan tỏa hoặc xảy ra đơn độc

1.2.1.4 Biểu hiện cơ quan khác

Các biểu hiện cơ quan khác gặp ở 22%-71% bệnh nhân XCBKT [5], [15], [16], [17], [18], [23], [39], [40] Các biểu hiện thường gặp là

- Cơ xương khớp:

Tổn thương khớp và cơ bao gồm (đau khớp, đau cơ, bệnh thần kinh và hội chứng ống cổ tay) (12%) và có thể kh ng liên quan với tổn thương da [23], [41]

Tổn thương da có thể gây giới hạn tầm vận động, chiều dài chi, biến dạng xương và khớp (gặp trong 30%-52% XCBKT dạng dải) Bệnh nhân có tổn thương chạy dọc khớp là có nguy cơ nhất [18], [39]

XCBKT sâu thường để lại các dị tật đáng kể: yếu cơ, co cứng cơ, chi dài

kh ng đều, viêm tủy xương

- Thần kinh và mắt:

Một nghiên cứu lớn đa trung tâm trên 750 bệnh nhân XCBKT có 168 trường hợp có biểu hiện ngoài da, trong đó biểu hiện thần kinh chiếm 17,1% bao gồm cơn động kinh, đau đầu, viêm mạch máu não, bệnh lý thần kinh

ngoại biên, dị dạng mạch máu Biến chứng mắt chiếm 8,3%, thường là bất thường phần phụ (mi mắt, l ng mi), ngoài ra có thể gặp viêm mạch máu, kh mắt, tăng nhãn áp [23]

Bệnh lý thần kinh và biến chứng mắt thường gặp trong XCBKT dạng dải, đặc biệt ở bệnh nhân có tổn thương dạng vết chém (ECDS) và dạng teo nửa mặt tiến triển [23], [41], [42]

- Nha khoa

XCBKT ở mặt có thể gây bất thường nha khoa như khớp cắn lệch, mất răng, teo lưỡi và tuyến nước bọt

- Hiện tượng Raynaud

Có thể có hiện tượng Raynaud, mặc dù dấu hiệu này thường liên quan đến XCBHT Zulian và cộng sự đã báo cáo có khoảng 2% trong 750 trẻ XCBKT có hội chứng Raynaud [23]

- Rối loạn tự miễn dịch khác

Cả người lớn (10,6%) và trẻ em (12-23,8%) bị XCBKT có tiền sử gia đình bị các bệnh tự miễn cao hơn người bình thường Khoảng 2%-5% trẻ bị XCBKT có kèm theo bệnh tự miễn khác (bạch biến, đái tháo đường typ 1, viêm tuyến giáp Hashimoto, bệnh Grave và viêm loét đại tràng) [5], [16] Leitenberger và cộng sự đã báo cáo khoảng 30% trong số 123 người lớn bị XCBKT có kèm theo bệnh tự miễn dịch khác [16]

1.2.2 Cận lâm sàng

1.2.2.1 Các tự kháng thể trong huyết thanh

Các tự kháng thể được báo cáo ở bệnh nhân XCBKT bao gồm ANA, kháng thể kháng DNA chuỗi đơn, DNA chuỗi kép, kháng thể kháng histon, kháng thể kháng topoisomerase IIα, antiphospholipid, anticentromere, anti-Topo-1 và yếu tố dạng thấp [4], [20], [41], [42], [43] Khoảng 39%-80% bệnh

nhân XCBKT có kháng thể kháng nhân ANA dương tính và phổ biến hơn ở thể dải hoặc thể lan tỏa [4], [16], [18], [24]

Nhiều nghiên cứu cho thấy tự kháng thể còn liên quan với mức độ nặng trên lâm sàng, số lượng tổn thương nhiều hơn và mức độ xơ teo nhiều hơn [16] Ý nghĩa về lâm sàng và tiên lượng của các tự kháng thể này còn chưa rõ

1.2.2.2 Các bất thường về huyết thanh khác

Tăng bạch cầu ái toan, tăng gammaglobulin máu và tăng tốc độ máu lắng/protein C phản ứng (CRP) có thể xảy ra trong giai đoạn bệnh hoạt động

ở bất kì thể nào, nhưng chủ yếu ở XCBKT thể sâu Một số quan sát cho thấy mức độ tăng bạch cầu ái toan tương quan với mức độ hoạt động bệnh Khoảng 6%-50% bệnh nhân XCBKT có tăng bạch cầu ái toan [1] Số lượng bệnh nhân XCBKT có tăng th ng số viêm trong nghiên cứu của Zulian ở nhóm có biểu hiện cơ quan nội tạng cao hơn nhóm bệnh nhân chỉ có biểu hiện

da [23]

1.2.2.3 Chẩn đoán hình ảnh

Ở những bệnh nhân lâm sàng gợi ý tổn thương sâu qua lớp hạ bì (Ví dụ: yếu cơ, co cứng, chi dài ngắn kh ng đều ) chụp MIR nên được chỉ định để đánh giá cụ thể các cấu trúc bị ảnh hưởng [43], [44]

Siêu âm cũng là c ng cụ rất nhạy để đánh giá hoặc theo dõi: dày tổ chức, mất cơ và m mỡ dưới da, hoặc các thay đổi cấu trúc Hoạt động của bệnh có thể liên quan tới mức độ xung huyết và cản âm [45]

1.2.2.4 Mô bệnh học

Sinh thiết được tiến hành khi lâm sàng còn nghi ngờ Mảnh sinh thiết cần được lấy sâu Vị trí lấy có thể ở bờ hoặc trung tâm xơ của tổn thương Biểu hiện m bệnh học khác nhau tùy từng giai đoạn

- Giai đoạn viêm: Thâm nhiễm tế bào viêm quanh mạch máu và khoảng

kẽ với chủ yếu là lympho bào, tương bào, ngoài ra có thể thấy bạch cầu ái

toan, đại thực bào Ngoài ra có thể thấy phù nề m , mạch máu ngo n nghoèo, dày bó collagen

- Giai đoạn xơ cứng: dày collagen lan rộng xuống trung bì sâu, tổn thương đồng nhất Giảm hoặc mất các cấu trúc phần phụ của da Với mẫu sinh thiết sâu có thể thấy xơ hóa m dưới da, cân, cơ

- Giai đoạn teo: Ít thâm nhiễm tế bào viêm, ít xơ, mất cấu trúc phần phụ

Có thể thấy biểu hiện giãn mạch

1.2.3 Biến chứng

Trẻ em bị XCBKT, có thể gây các biến dạng đáng kể ảnh hưởng đến sự phát triển, chức năng và chất lượng cuộc sống (ít gặp ở người lớn) Yếu cơ có thể xảy ra, ảnh hưởng đến cơ ở chi hoặc mặt Thay đổi hành vi, giảm khả năng học tập và động kinh (đ i khi đi trước tổn thương da) đã được báo cáo ở trẻ em có hoặc kh ng có tổn thương ở mặt kèm theo [46] Ngoài ra, biến dạng

và các triệu chứng cơ năng (mệt mỏi, đau và ngứa) liên quan đến XCBKT làm ảnh hưởng đến phát triển tâm lý và thể chất, gây giảm chất lượng cuộc sống của bệnh nhân

Xơ cứng toàn bộ có nguy cơ ung thư tế bào gai do loét mạn tính

Xơ cứng da có thể gây biến dạng đáng kể, và gây giới hạn th ng khí phổi, khó nuốt

Xơ cứng dạng mảng ở tay hoặc chân có thể gây hội chứng khoang, bọng nước và loét

độ hoạt tính hay phá hủy của bệnh Gần đây, nhóm nghiên cứu lâm sàng và siêu âm về XCBKT (the Localized Scleroderma Clinical and Ultrasound Study Group – LOCUS) đã phát triển một phương pháp bán định lượng điểm

số da để đánh giá mức độ nặng của XCBKT (the localized scleroderma skin severity index- LoSSI) LoSSI là c ng cụ được thiết kế đơn giản giúp ghi chép và sử dụng một cách nhanh chóng, dễ dàng LoSSI được tổng hợp trên 4 chỉ số: diện tích bề mặt, đỏ da, dày da và sự lan rộng tổn thương/xuất hiện tổn thương mới trên 18 vùng giải phẫu Sau đó, vì sự thay đổi của diện tích bề mặt tổn thương có độ nhạy thấp nên để tăng độ nhạy của phương pháp đánh giá LoSSI đã được cải tiến thành mLoSSI (The modified LoSSI- mLoSSI), chỉ đánh giá 3 chỉ số đỏ da, dày da và sự lan rộng tổn thương/xuất hiện tổn thương mới Ngoài ra điểm phá hủy của XCBKT (the Localized Scleroderma Damage Index-LoSDI) cũng được thiết lập giúp đánh giá mức độ thiệt hại của bệnh Arkachaisri và cộng sự đã phát triển, tạo ra c ng cụ đánh giá tổn thương

da của XCBKT (Localized Scleroderma Cutaneous Assessment Tool- LoSCAT) gồm hai chỉ số mLoSSI và LoSDI cho phép đánh giá độ hoạt tính

và phá hủy của bệnh Nhóm tác giả cũng chỉ ra đây là c ng cụ đánh giá khả thi, có thể thay thế siêu âm và sinh thiết để xác định độ hoạt tính và sự thay đổi theo thời gian của bệnh Cả hai chỉ số đã được chỉ ra có giá trị và độ tin cậy cao trong nhiều nghiên cứu [47], [48]

1.2.5 Điều trị

Cho đến nay, căn nguyên gây bệnh vẫn chưa rõ ràng, vì vậy vẫn chưa có thuốc điều trị đặc hiệu Có nhiều loại thuốc tại chỗ và toàn thân với hiệu quả khác nhau Điều trị thành c ng được xác định là cải thiện hoặc thoái lui đỏ da, thương tổn mềm hơn, kh ng xuất hiện tổn thương mới và tổn thương cũ kh ng lan rộng

1.2.5.1 Tại chỗ

- Tacrolimus: là thuốc điều hòa miễn dịch tại chỗ và chống viêm Một vài nghiên cứu thử nghiệm lâm sàng có nhóm chứng đã cho thấy sử dụng tacrolimus b i tại chỗ có hiệu quả trong điều trị XCBKT [49], [50], [51]

- Các thuốc b i tại chỗ khác như corticoid (b i tại chỗ hoặc tiêm nội tổn thương), dẫn xuất vitamin D cũng có tác dụng [52], [53] Tuy nhiên, chưa có các nghiên cứu thử nghiệm lâm sàng có nhóm chứng để khẳng định hiệu quả trong điều trị XCBKT

1.2.5.2 Liệu pháp ánh sáng

Có thể lựa chọn dùng UVA dải rộng, UVA1, UVB dải hẹp, PUVA toàn thân và tại chỗ Trong đó UVA1 được cho là có hiệu quả cao hơn [54]

1.2.5.3 Thuốc điều trị toàn thân

Bệnh nhân XCBKT với tổn thương đang hoạt tính, ảnh hưởng nhiều tới thẩm mỹ, co cứng khớp và ảnh hưởng các chức năng khác đòi hỏi phải điều trị toàn thân

- Corticoid: 1-2mg/kg/ngày có thể giúp cải thiện tình trạng viêm trong XCBKT nhưng kh ng cải thiện tình trạng xơ và tỷ lệ tái phát cao [55]

- MTX dường như là liệu pháp toàn thân thích hợp nhất với XCBKT [7], [8], [56], [57] Ở những bệnh nhân XCBKT lan tỏa cấp tính hoặc tiến triển nhanh, có thể kết hợp với corticoid đường tĩnh mạch hoặc uống MTX thường dùng với liều 0,3-0,6mg/kg/tuần với trẻ em và 10-25mg/tuần với người lớn

- Có thể sử dụng các thuốc ức chế miễn dịch khác như mycophenalat mofetil, cyclosporin

- Điều trị với các thuốc khác như penicillamin, hydroxycloroquin cũng được báo cáo nhưng có ít b ng chứng hỗ trợ về hiệu quả điều trị của các thuốc này [15], [58]

1.3 Methotrexat trong điều trị XCBKT

1.3.1 Vài nét về methotrexat

Tên khoa học của methotrexat là 4-amino-N¹º methyl pteroglyglutamic acid, một chất đối kháng acid folic, có tác dụng ức chế cạnh tranh enzym dihydrofolat reductase Đây là enzym xúc tác giúp cho acid folic chuyển thành acid tetrahydrofolic, một đồng enzym tham gia vận chuyển phân tử cacbon cần thiết cho sự tổng hợp purin, pyrimidin và acid nucleic

MTX ức chế kh ng hoàn toàn enzym thymidylat synthetase Sự ức chế những enzym này làm giảm folat và thymidylat cần thiết cho tổng hợp RNA

và DNA trong pha S của chu kỳ tế bào Vì vậy, MTX có tác dụng ức chế tổng hợp acid nucleic, làm trở ngại gián phân bình thường, từ đó có tác dụng ức chế phân bào, ức chế miễn dịch

MTX làm cạn kiệt folat hoạt động của tế bào, phá vỡ quá trình tái tạo của tế bào, dẫn đến ức chế tăng sinh tế bào thượng bì MTX cũng đã được chứng minh gây độc và ức chế phát triển của lympho bào và đại thực bào [59]

Ngoài tác dụng gây độc tế bào, MTX còn có tác dụng ức chế viêm th ng qua các con đường khác nhau:

Ức chế tổng hợp các polyamin [60]

Ức chế AICAR (aminoimidazole-carboxamide-ribonucleoside) transformylase

kh ng những làm giảm tổng hợp purine mà còn làm tăng adenosin (một nucleotid của purin) nội và ngoại bào, adenosin được coi là tác nhân ức chế các yếu tố chống viêm nội sinh [61], [62] B ng cách gắn vào các thụ thể trên

bề mặt tế bào có tác dụng chống viêm mạnh theo nhiều con đường khác nhau:

Ức chế sự bùng nổ phản ứng oxy hoá trong bạch cầu đa nhân trung tính

và bạch cầu đơn nhân

 Ngăn ngừa các chất trung gian hóa học của các bạch cầu

Ức chế bạch cầu đơn nhân và đại thực bào tiết các cytokin bao gồm yếu

tố hoại tử u TNF, IL10, IL12

 Giảm sự biểu lộ của các phân tử kết dính như L-selectin, β2-integrin và CD11b dẫn đến ức chế mạnh các chemotaxis và thành phần kết dính

 Thụ thể của adenosin còn được tìm thấy ở bề mặt tế bào nội mạc nói lên hiệu quả chống viêm của adenosin theo các con đường khác nữa

Hình 1.4: Cơ chế tác dụng của methotrexat (Nguồn: Hider SL và cs [63]) (AICAR:aminoimidazole-carboxamide- ribonucleoside, GGH: γ-glytamyl hydrolase, FPGS: Folylpolyglutamate synthase; MTX-PGs: Polyglutamate MTX; RFC: reduced folate carrier;

DHF: Dihydrofolate, THF: Tetrahydrofolate)

Chính nhờ các cơ chế trên, MTX đã được ứng dụng trong điều trị một số bệnh da (vảy nến, vảy phấn đỏ nang l ng, vảy phấn dạng lichen ) và là thuốc

ức chế miễn dịch được sử dụng nhiều thứ 2 MTX có vai trò trong các bệnh tự miễn (giảm viêm, giảm đáp ứng miễn dịch dịch thể và miễn dịch tế bào) Trong XCBKT, vai trò điều trị bệnh của MTX th ng qua cơ chế chống viêm mạnh mẽ ở hầu hết các trung gian viêm

Thuốc hấp thu tốt qua đường uống khi dùng liều thấp Thuốc đạt nồng độ tối đa trong huyết thanh sau 1-2h dùng thuốc, thời gian bán thải là 6-7h Thuốc chuyển hóa chủ yếu ở gan, MTX dễ khuếch tán vào các m , có nồng

độ cao nhất trong gan và thận Chủ yếu thuốc được thải trừ qua nước tiểu 90%) và phần nhỏ bài tiết qua đường mật

(50- Các tác dụng phụ thường gặp khi sử dụng MTX: chán ăn, mệt mỏi, khó chịu, n n mửa

- Tác dụng phụ trên huyết học: giảm bạch cầu, hồng cầu, tiểu cầu, hiếm gặp và thường liên quan tới thiếu folat, tổn thương thận hoặc dùng chung với thuốc ức chế tủy

- Tác dụng phụ trên tiêu hóa: Buồn n n, n n, đau bụng, chán ăn, ỉa chảy và loét miệng, trường hợp hiếm loét dạ dày ruột Tăng enzym gan và xơ gan ít gặp, liên quan đến thời gian điều trị, tổng liều, các yếu tố nguy cơ gây độc cho gan

- Da: Phát ban, rụng tóc, nhạy cảm ánh sáng, loét da-niêm mạc, hiếm gặp: hội chứng Lyell, viêm mạch và hội chứng Stevens-Johnson

- Thần kinh: Đau đầu, chóng mặt, nhìn mờ (hiếm)

- Nhiễm trùng: nhiễm trùng cơ hội do virus, nấm, vi khuẩn, tái hoạt viêm gan

- Phổi: có thể gặp viêm phổi cấp tính và xơ phổi tiến triển

- Ảnh hưởng đến sinh sản: MTX kh ng ảng hưởng tới khả năng sinh con trong thời gian dài hạn

+ Phụ nữ: kh ng nên có thai khi sử dụng thuốc MTX có thể gây quái thai hay dị tật về tim, xương, hệ thần kinh Thuốc bài tiết một phần nhỏ qua sữa mẹ Sau khi ngừng uống MTX, đợi ít nhất 1 chu kỳ kinh trước khi có thai

+ Nam giới: ảnh hưởng tới sự sinh tinh (có hồi phục) Ngưng MTX 3 tháng trước khi có con

 Theo dõi điều trị (theo khuyến cáo của Viện hàn lâm Da liễu American Academy of Dermatology đối với bệnh nhân vảy nến điều trị methotrexat [64]):

Mỹ C ng thức máu: đánh giá số lượng tế bào máu ngoại vi 2 tuần/lần trong tháng đầu, 1 tháng/lần trong những tháng tiếp theo

- Chức năng thận: đánh giá 2-3 tháng/lần

- Enzym gan, albumin máu đánh giá 4-8 tuần/lần

- Thai kỳ: kh ng có thai và cho con bú khi đang dùng thuốc Có thai khi dừng thuốc ít nhất 3 tháng

- MTX an toàn khi sử dụng cho trẻ trên 3 tuổi

1.3.2 Methotrexat trong điều trị XCBKT

Trong XCBKT mục tiêu điều trị là cải thiện tổn thương da và phòng tránh các biến chứng do bệnh gây nên Nhiều phương pháp điều trị tại chỗ và toàn thân đã được sử dụng với hiệu quả khác nhau MTX đã được chỉ ra r ng

có hiệu quả điều trị XCBKT ở cả người lớn và trẻ em trong nhiều nghiên cứu gần đây

Năm 1998, Seyger và cộng sự lần đầu sử dụng MTX liều thấp cho 9 bệnh nhân XCBKT thì 6 bệnh nhân cải thiện đáng kể thương tổn da và kh ng

có tác dụng phụ do quá trình điều trị, tỷ lệ đáp ứng là 0,67% [10] Một nghiên cứu hồi cứu khác điều trị cho bệnh nhân XCBKT dạng vết chém (ECDS) và hội chứng Parry-Romberg chỉ ra r ng MTX là thuốc thường được

sử dụng nhất [42]

Điều trị kết hợp MTX và corticoid cũng được chỉ ra có hiệu quả trong rất nhiều nghiên cứu Uziel và cộng sự (năm 2000) đã điều trị MTX (0,3-0,6 mg/kg/tuần) kết hợp với methylprednisolone đường tĩnh mạch (30mg/kg trong 3

ngày hàng tháng trong 3 tháng) cho 10 trẻ XCBKT Đáp ứng lâm sàng tốt ở 9 trẻ với thời gian đáp ứng trung bình là 3 tháng (95% CI, 1,15-4,85) [65]

Năm 2005, Alexander Kreuter và cộng sự cũng đã dùng MTX liều thấp kết hợp với corticoid đường tĩnh mạch ở 15 bệnh nhân XCBKT nặng Hầu hết bệnh nhân (14/15) cải thiện đáng kể các dấu hiệu hoạt động bệnh (viêm) và tổn thương da mềm hơn rõ rệt với điểm da trên lâm sàng (MSS) giảm ở cuối liệu pháp [8]

Các nghiên cứu đánh giá hiệu quả của MTX ở trẻ em XCBKT đều cho kết quả tốt Wiebel và cs điều trị cho 34 trẻ XCBKT với MTX và corticoid cho thấy 94% bệnh nhân được ghi nhận bệnh ngừng tiến triển Tất cả các bệnh nhân đều cải thiện đáng kể về lâm sàng trong thời gian 5,6 ± 3,9 tháng điều trị [40]

Một nghiên cứu hồi cứu ở 17 trẻ em bị XCBKT cho thấy khi điều trị MTX đơn độc hoặc kết hợp với corticoid uống có 16/17 bệnh nhân cải thiện tổn thương da với thời gian trung bình là 2,25 và 2,0 tháng khi dùng MTX đơn độc và kết hợp với corticoid [66]

Tiếp theo là nghiên cứu thử nghiệm lâm sàng ngẫu nhiên, mù đ i, có nhóm chứng dùng giả dược của Francesco Zulian và cs năm 2011, đánh giá trên 85 bệnh nhân XCBKT (từ 6-17 tuổi) Trong đó 70 bệnh nhân được ngẫu nhiên dùng MTX hay giả dược Kết quả cho thấy tỷ lệ đáp ứng điều trị của nhóm dùng MTX (31/46; 67,4%) cao hơn nhóm dùng giả dược (7/24; 29,2%) Thương tổn mới xuất hiện ở 4 trong số 24 (16,7%) bệnh nhân dùng giả dược,

3 trong 46 bệnh nhân dùng MTX (6,5%) sau 3, 6, 9 tháng điều trị [6]

Trong một nghiên cứu khác của Francesco Zulian và cs năm 2012 trên

65 bệnh nhân được theo dõi trong 5 năm cho thấy hiệu quả lâu dài của MTX

trong điều trị XCBKT ở trẻ em Trong số 65 bệnh nhân được điều trị với

MTX có 48 trẻ (73,8%) đáp ứng, tỷ lệ tái phát sau 24 tháng là 15,4% và tác dụng phụ thường nhẹ, kh ng bệnh nhân nào phải ngừng điều trị Nhóm tác giả

đã đưa ra khuyến cáo nên sử dụng MTX sớm cho trẻ bị XCBKT , đặc biệt với XCBKT dạng dải, toàn thể, sâu và hỗn hợp [57]

Nghiên cứu của Torok và Arkachaisri điều trị MTX kết hợp với prednison (2mg/kg/ngày, tối đa 60mg/ngày) cho 36 bệnh nhân XCBKT Tất

cả bệnh nhân được đánh giá chỉ số mLoSSI (modified Localized Scleroderma Skin Severity Index- điểm hoạt động của tổn thương da cải tiến) và PGA-A (physician global assessment of disease activity- đánh giá mức độ hoạt động của bệnh theo thầy thuốc) trước điều trị và sau mỗi lần khám Kết quả cho thấy sau điều trị chỉ số mLoSSI giảm đáng kể Thời gian trung bình cải thiện bệnh (giảm đỏ và/hoặc dày da) là 1,08 tháng Thời gian trung bình bệnh chuyển thành kh ng hoạt động (kh ng đỏ hoặc giảm dày da) là 1,77 tháng Điểm PGA-A cũng có xu hướng giảm Trong quá trình điều trị kh ng xuất hiện tác dụng phụ nguy hiểm hay đợt bùng phát bệnh [67]

Một nghiên cứu gần đây của Schanz và cs năm 2013 trên 22 bệnh nhân XCBKT sâu có ảnh hưởng tới hệ cơ xương được điều trị với MTX và corticoid Đặc điểm lâm sàng và MRI đã dược dùng để đánh giá hiệu quả điều trị Kh ng có bệnh nhân nào tiến triển bệnh nặng hơn, 12 bệnh nhân đáp ứng,

10 bệnh nhân đạt được tình trạng bệnh ổn định Tình trạng dày lớp dưới da, dày cân và tăng cân cơ theo dõi trên MRI giảm đáng kể sau điều trị [68]

1.4 Tacrolimus trong điều trị XCBKT

1.4.1 Vài n t về tacrolimus

 Giới thiệu về thuốc

Được phân lập từ Streptomyces tsukabensis năm 1987, thuộc họ Macrolide, có khả năng ức chế miễn dịch gấp 10-100 lần cyclosporin A, sử dụng toàn thân ở người ghép tạng

Dạng thuốc b i: mỡ tacrolimus 0,03 và 0,1%

 Cơ chế tác dụng

Cũng như các Macrolide có tác dụng ức chế miễn dịch khác, tacrolimus

có tác dụng ức chế sản xuất các cytokin viêm b ng cách ức chế calcineurin Tacrolimus ức chế hoạt hóa tế bào T b ng cách gắn với một protein bào tương đặc biệt gọi là immunophylin-12 Phức hợp này sẽ ức chế calcineurin (một protein phosphatase phụ thuộc vào calci nội bào) làm mất tác dụng khử phospho của yếu tố nhân của tế bào T hoạt hóa (NF-AT) do đó kh ng thể di chuyển vào trong nhân tế bào và kh ng thể tạo các cytokin trung gian Như vậy đích nội bào thứ cấp quan trọng của tacrolimus là NF-AT, là yếu tố gắn vào vùng gen đặc hiệu gây khởi sướng việc sao mã tổng hợp interleuline 2 (IL2) IL2 sẽ quay lại hoạt hóa tế bào T, tế bào giết tự nhiên (Natural killer cell) và tế bào B Cũng với cách đó, tacrolimus cho là có tác dụng ức chế sao mã các IL khác như: IL 3, 4, 5, GM-CSF, IFNg, TNFa

Một đích tác dụng nữa của tacrolimus là FcεR1, là một receptor để trình diện IgE trên bề mặt tế bào trình diện kháng nguyên, chẳng hạn tế bào langerhans, tế bào đu i gai thượng bì, đại thực bào, tế bào Mast, basophil Sự gắn kết IgE vào các thụ thể này gây giải phóng các hóa chất trung gian gây viêm là IL 12, IL 6, IL 8, TNF và các protein hóa ứng động bạch cầu mono (MCP-1) th ng qua yếu tố NF-KB Tacrolimus điều chỉnh giảm sự trình diện các thụ thể FcεR1 trên bề mặt tế bào Langerhan và tế bào đu i gai thượng bì,

vì vậy làm giảm quá trình trình diện kháng nguyên Tacrolimus còn làm ức chế giải phóng các hóa chất trung gian viêm từ các tế bào Mast, basophil

1.4.2 Tacrolimus trong điều trị XCBKT

Tacrolimus đã được báo cáo có hiệu quả trên các bệnh lý da viêm thường gặp như viêm da cơ địa, vảy nến Ngoài ra tacrolimus còn có tác dụng trong các bệnh lý da có tế bào T đóng vai trò quan trọng trong cơ chế bệnh sinh như

XCBKT Một vài nghiên cứu thử nghiệm lâm sàng có nhóm chứng đã cho thấy sử dụng tacrolimus b i tại chỗ có hiệu quả trong điều trị XCBKT

Nghiên cứu của Mancuso (2005) [49] cho thấy ở nhóm sử dụng tacrolimus cải thiện đáng kể tổn thương viêm và mềm tổn thương xơ so với nhóm chứng (dùng dưỡng ẩm) Nghiên cứu của Stefanaki và cộng sự trên 13 bệnh nhân cho thấy 7 bệnh nhân cải thiện lâm sàng và m bệnh học Nhóm tác giả cũng khuyến cáo sử dụng tacrolimus ở bệnh nhân XCBKT, đặc biệt với các tổn thương có biểu hiện viêm [50] Năm 2009, Elisabeth và cộng sự tiến hành một nghiên cứu thử nghiệm lâm sàng mù đ i, có nhóm chứng so sánh trên 10 bệnh nhân XCBKT dạng mảng cho thấy tổn thương được dùng tacrolimus 0,1% cải thiện đáng kể độ cứng và điểm lâm sàng da so với tổn thương b i dưỡng ẩm [51]

Chương 2 ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU

2.1 Đối tượng nghiên cứu

57 bệnh nhân xơ cứng bì khu trú đến khám tại Bệnh viện Da liễu Trung Ương từ 01/2014-09/2015

* Tiêu chuẩn chọn bệnh nhân để nghiên cứu đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng

- Tất cả bệnh nhân được chẩn đoán XCBKT với biểu hiện lâm sàng là các mảng hoặc các dải màu đỏ/ tăng sắc tố/ giảm sắc tố có xơ hoặc teo ở trung tâm

- Được khẳng định b ng m bệnh học trong các trường hợp nghi ngờ

- Bệnh nhân hay người nhà đồng ý tham gia nghiên cứu

- Hồi cứu: bệnh án của bệnh nhân được chẩn đoán là XCBKT, có đầy đủ

th ng tin, ảnh chụp thương tổn từ 01/2014 đến 09/2014

* Tiêu chuẩn chọn bệnh nhân XCBKT để điều trị MTX

- Bệnh nhân được chẩn đoán xác định XCBKT với:

+ Mức độ bệnh từ trung bình đến nặng (XCBKT dạng lan tỏa, dạng dải, dạng mảng sâu hoặc tổn thương gần khớp, tại khớp có nguy cơ tàn tật như ảnh hưởng hệ thần kinh trung ương, ngắn chi, co cứng khớp hoặc ảnh hưởng nhiều tới thẩm mỹ)

+ Hoặc có biểu hiện của tổn thương đang hoạt tính (xuất hiện tổn thương mới hoặc lan rộng tổn thương cũ trong 3 tháng trước đó Tổn thương hoặc bờ tổn thương hồng, đỏ hoặc tím Có phù nề hoặc dày da và/ hoặc đau liên quan tới cơ, khớp)

- Tuổi ≥7 tuổi

- Bệnh nhân hay người nhà đồng ý tham gia nghiên cứu

- Kh ng có các tiêu chuẩn loại trừ

* Tiêu chuẩn loại trừ (áp dụng cho mục tiêu 2)

- Lâm sàng và xét nghiệm kh ng khẳng định được XCBKT

- Bệnh nhân có biểu hiện nghi nghờ xơ cứng bì hệ thống: có phù nề hoặc xơ cứng ngón tay, ngón chân

- Bệnh nhân có giảm bạch cầu <3,5G/L hoặc tiểu cầu <100 G/l

- Bệnh nhân có suy thận độ III, IV

- Viêm gan cấp hoặc mạn, tăng men gan

- Đang dùng các thuốc nhóm sulfamid và thuốc gây độc tế bào

- Nhiễm HIV

- Thiếu hụt vitamin B12

- Nghiện rượu

- Tiểu đường kết hợp béo phì

- Phụ nữ đang ý định mang thai, có thai và cho con bú

- Dùng azathioprin hay cyclophosphamid trong vòng 4 tuần trước đó

- Tiền sử quá mẫn với methotrexat hoặc acid folic

- Kh ng có khả năng thực hiện theo hướng dẫn điều trị

- Kh ng đồng ý tham gia nghiên cứu

2.2 Vật liệu nghiên cứu

- Thuốc methotrexat: viên nén hàm lượng 2,5mg, do c ng ty Dược phẩm Trung ương I, Việt Nam sản xuất.

- Thuốc Imutac 0,1% hoặc 0,03% do c ng ty Sinensix Pharma, Việt Nam sản xuất

2.3 Phương pháp nghiên cứu

2.3.1 Thiết kế nghiên cứu

- Nghiên cứu đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng: hồi cứu + tiến cứu m tả cắt ngang

- Đánh giá hiệu quả điều trị: thử nghiệm lâm sàng tự so sánh trước – sau điều trị

2.3.2 Cỡ mẫu

- Nghiên cứu đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng: Cỡ mẫu thuận tiện: tất cả bệnh nhân được chẩn đoán là XCBKT đến khám và điều trị tại Bệnh viện Da liễu Trung Ương từ 01/2014-09/2015 Tổng số 57 bệnh nhân

- Đánh giá hiệu quả điều trị:

Công thức tính cỡ mẫu

n= Z21-α/2

Trong đó:

p: Tỉ lệ đáp ứng điều trị mong muốn

: Khoảng sai lệch mong muốn

2.3.3 Các bước tiến hành nghiên cứu

2.3.3.1 Đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng xơ cứng bì khu trú

- Xây dựng bệnh án nghiên cứu (xem phần phụ lục)

- Chọn bệnh nhân

+ Hỏi bệnh: xác định các yếu tố về tuổi, giới, tuổi khởi phát, thời gian

mắc bệnh, các dấu hiệu triệu chứng trong tiền sử cũng như hiện tại về triệu chứng toàn thân (sốt, gầy sút, mệt mỏi…), triệu chứng cơ năng (ngứa, đau…), biểu hiện ở da và các cơ quan khác

+ Khám lâm sàng: đánh giá tổn thương da và cơ quan nội tạng, phân loại,

đánh giá điểm hoạt động của bệnh (mLoSSI) và điểm phá hủy của bệnh (LoSDI)

 Điểm mLoSSI và LoSDI:

C ng cụ đánh giá XCBKT (LoSCAT): là c ng cụ được thiết kế đơn giản giúp ghi chép và sử dụng một cách nhanh chóng và dễ dàng Thông tin được thu thập qua hỏi bệnh và khám Gồm 2 phần: mLoSSI (the modified Localized Skin Severity Index – điểm hoạt động của tổn thương da) và LoSDI (the Localized Scleroderma Damage Index- điểm phá hủy của tổn thương da) LoSCAT được đánh giá trên 18 vùng giải phẫu (đầu, cổ, ngực, bụng, lưng trên, lưng dưới, cánh tay T/P, cẳng tay T/P, bàn tay và ngón tay T/P, m ng- đùi T/P, cẳng chân T/P và bàn chân T/P), tính cho cả điểm hoạt động của tổn thương da (mLoSSI) và điểm phá hủy (LoSDI) Điểm cho mỗi vi trí dựa trên điểm cao nhất đối với mỗi tham số Để giảm sai số, tất cả sự thay đổi tổn thương da được so sánh với vùng da bên đối diện hoặc cùng bên

 mLoSSI: bao gồm tổng của 3 chỉ số

- Đỏ da: đánh giá màu của bờ thương tổn: 0- không, 1- đỏ nhạt/ hồng, 2- đỏ/

đỏ rõ, 3- đỏ đậm hoặc dấu hiệu đỏ rõ ràng/tím

- Dày da: 0- kh ng dày da và dễ dàng di chuyển được, 1- dày da nhẹ nhưng vẫn

di chuyển được, 2-dày da vừa (da dày, kh ng dồn lên được, hạn chế di chuyển, 3- dày da nặng (da dày, kh ng dồn lên được và kh ng di chuyển được)

- Tổn thương mới hoặc lan rộng tổn thương cũ: xuất hiện tổn thương mới hoặc lan rộng tổn thương cũ trong vòng 1 tháng trước, điểm số là 3