Các thuốc kháng sinh điều trị nhiễm khuẩn do MRSA

Các thuốc điều trị MRSA có thể phân làm 2 nhóm chính:  Peptid:  Glycopeptid: gồm vancomycin, teicoplanin, các Lipoglycopeptide mới như dalbavancin, oritavancin, telavancin  Lipopeptid vòng: daptomycin (Cubicin®)  Các kháng sinh khác:  Oxazolindione: Linezolid, Tedizolid  Glycylcycline: Tygecycline  Streptogramin: Quinupristindalfopristin (Synercid®)

Các thuốc kháng sinh điều trị

nhiễm khuẩn do MRSA

ANTIMICROBIALS FOR MRSA INFECTIONS

9/12/2017

PGS.TS Trần Quang Bính

 Cephalosporin thế hệ 5: Ceftaroline, Ceftobiprole

 Carbapenems kháng MRSA (Tomopenem, razupenem, telipenem,

…)

Nhiễm khuẩn do MRSA

Các loại NK thường gặp do MRSA:

 Nhiễm trùng da và mô mềm như nhọt, áp xe, hoại tử cân mạc

 Nhiễm trùng hệ thống và tạng sâu: nhiễm trùng huyết, nhiễm trùng xương, các vật dụng cấy ghép, và viêm phổi (CAP, HAP, VAP).

 Nhiễm trùng cục bộ nặng

Methicillin resistant S aureus (MRSA)

 Liên quan đến chăm sóc y tế

 Gây các vụ dịch trong BV, nhà dưỡng lão

 Các yếu tố nguy cơ

 Nhập viện 1 năm trước

 Vừa phẫu thuật

và viêm phổi hoại tử

 Thường gặp trong các trường hợp

 Trẻ con có bệnh da mãn tính

 Tù nhân

 Quân nhân

 Thổ dân

 Nghiện thuốc đường tiêm

 Vô gia cư

MRSA, VISA, VRSA và GISA

 MRSA: methicillin resistant S aureus

 VISA: vancomycin-intermediate S aureus

 VRSA: vancomycin-resistant S aureus

 GISA: glycopeptide-intermediate S aureus

 Phân loại dựa trên MIC (minimum inhibitory concentration)

 VISA: vancomycin MIC từ 4-8 µg/ml

 VRSA: vancomycin MIC từ >16 µg/ml

 Susceptible: vancomycin MIC từ ≤ 4µg/ml

 VISA: vancomycin MIC từ 8-16 µg/ml

 VRSA: vancomycin MIC từ >32 µg/ml

Số KS mới được FDA/EMA phê duyệt – KS dùng đường toàn thân trên lâm sàng

Newly registered anti – Gram (+) antibiotics since 2013

5

2017

Anti Gram positive recently approved drugs

Company Drug Class Approved

Forrest

Astra Zeneca

-quinolone

1 FDA (US Food and Drug Administration) and/or EMA (European Medicines Agency) unless indicated otherwise

2 approved by 13 EU countries: AT, BE, CH, DE, DK, ES, FI, FR, IT, LU, NO, SE, UK

3 approved by FDA only at this stage

4 activity also demonstrated against several Gram negative organisms

MRSA: Methicillin resistant Staphylococcus aureus MDRSP: Multi drug resistant Streptococcus pneumoniae VRE: Vancomycin resistant Enterococci

New and Future Antibiotics for Gram positive Infections – November 2017

GLYCOPEPTIDE (Vancomycin & Teicoplanin)

Preobrazhenskaya M.N., Expert Opin Ther Patents, 2004;4(2):141-173.

| 8

 Glycopeptide

 Là KS kềm khuẩn (Bacteriostatic agent)

 Liều dùng 15 -20 mg/kg – điều chỉnh tần suất dùng theo chức năng thận

 Nồng độ đáy mục tiêu 15-20 mcg/ml cho viêm phổi hoặc nhiễm trùng xương

 Phản ứng phụ : “HC người đỏ”, độc tính thận, tai

 Thời gian điều trị 10-14 ngày trừ trường hợp viêm nội tâm mạc hoặc viêm xương tủy (6 tuần)

Teicoplanin tương tự Vancomycin trong Rx khỏi về lâm sàng , vi sinh học và tử vong

Teicoplanin giảm được nguy cơ độc thận so với Vancomycin

Vai trò của liều tải Teicoplanin

 Dẫn xuất lipoglycopeptide bán tổng hợp của có một

chuỗi bên kỵ nước (decylaminoethyl) gắn vào đường

vancosamine và nhóm kỵ nước (phosphomethyl)

aminoethyl trên vị trí 4 resorcinol của amino acid

 Cơ chế tác động đôi duy nhất :

- Ức chế tổng hợp peptidoglycan (vách tế bào)

- Rối loạn chức năng màng tế bào

 Hoạt tính tốt kháng MSSA, MRSA (gồm cả GISA và 

VRSA) và các trực khuẩn Gram + khác

 Diệt khuẩn nhanh

 Tác động nhanh với cSSTI và HAP

Higgins et al AAC 49:1127, 2005

O O O

Cl

N

H H

CH 3

H3C

NH

H3C NH

OH OH

HO

O OHO H

HO OH OH O

Corey et al Presented at: 44th Annual Meeting of the IDSA; October 12-15, 2006;

Toronto, Ontario, Canada Poster #LB-17.

2 RCT phase 3 mù đôi, Telavancin 10 mg/kg mỗi 24h vs vancomycin 1 g IV mỗi 12h Kết quả có 719 BN MRSA trong số liệu tổng hợp Có 579 BN có kết quả vi sinh học với MRSA, khoảng 85% có PVL +

Clostridium spp., Peptostreptococcus spp., Actiniomyces spp.,

Corynebacterium spp và Bacillus subtilis.

Có hoạt tính kháng các dòng Coagulase negative Staphylococci

N

H N H

N

H N H

N

H CH

3

O N

OH O

OH

O O

H Cl

O O

O H

O

O

O

O O

O

O CH2 OH OH OH OH

Cl

O

O H O

N H N

C H

3

C H

 KS diệt khuẩn

 Điểm gẫy nhạy cảm đề nghị : 1 g/ml

 MIC  trong huyết thanh (~93% gắn kết với protein)

 Không xuất hiện kháng của staphylococci sau sử dụng hàng loạt (<<<teicoplanin; <vancomycin)

 Liều dùng: 1000mg TM x 1 liều

 sau đó 500mg TM x 1 liều 7 ngày sau

 NC trên NKH liên quan đến catheter và NK da và cấu trúc da

 Phản ứng phụ: buồn nôn, tiêu chảy, táo bón, bệnh candida miệng

 Các thuốc tương tự: Telavancin và Oritavancin

CI

HN HO

CI

H H

O

CH 3 O

H 2 N HO

H 3 C

O NH H

H N

H N H

O

H O O

H 2 N

O NH H

OH H

H NHCH 3

H N

OH

Oritavancin

2 RCT (pooled data) trên cSSSI của

1246 BN, chọn ngẫu nhiên 202 với

MRSA, MRSE, VR E fecalis, VR E

feacium, E gallinarum

Giamarellou et al Presented at: 43rd Interscience Conference on Antimicrobial Agents and Chemotherapy; September 14-17, 2003; Chicago, Ill Abstract L-739a Wasilewski et al Presented at: 41st Interscience Conference on Antimicrobial Agents and Chemotherapy; December 16-19, 2001; Chicago, Ill Abstract UL-18.

Hoạt tính In Vitro của Oritavancin

Tác động của Glycopeptides và Lipoglycopeptides trên

Vancomycin-Resistant MRSA (MIC-g/ml)

Vancomycin Vancomycin Dalbavancin Oritavancin Telavancin

MRSA

VRMRSA

0.25-2 32->1024

0.03-0.06 0.5, 16

0.25-0.5 0.12-0.5

0.125-1.0 2-8 VISA/GISA 4-8 0.5-2.

*Patel JB et al CID 42:1652, 2006

Leuthner K et al JAC 58:338, 2006

Rybak M et al AAC 44:1062, 2000

Diederen BMW et al AAC 50:3189, 2006 Wootten M et al AAC 50:4195, 2006 Streit JM et al DMID 2005

L-Ky C=O Q

L-Th Gl

L-Or

L-As

D-Al

L-As L-As L-Tr N

O Decanoic acid

Lipoglycopeptide vòng: sản phẩm lên

men của Streptomyces roseosporus,

KS diệt khuẩn, tan trong nước, ổn định

Hoạt phổ KS:

 MSSA, MRSA, Strep pyogenes, Strep agalactiae, Strep

dysgalactiae subsp equisimilis,

và Enterococcus faecalis (chỉ với các phân lập nhạy cảm

vancomycin)

Daptomycin (Cubicin®)

 Cơ chế tác động: Tác động đặc hiệu trên màng bào tương của vi khuẩn, tương tác trên màng cần có ion calcium, ức chế tổng hợp lipoteichoic acid, ức chế tổng hợp peptidoglycan

 Chỉ định

 NK da và cấu trúc da có biến chứng do các VK gram + nhạy cảm

 NK huyết do Staphylococcus aureus gồm Viêm nội tâm mạc bên phải (methicillin-susceptible và methicillin-resistant) (van tự nhiên)

 Thuốc không thấm nhập tốt vào mô phổi và bị bất hoạt bởi

surfactants ở phổi – không dùng điều trị viêm phổi

 Liều dùng:

 4 mg/kg cho nhiễm trùng da và cấu trúc da

 6 mg/kg cho NKH hoặc viêm nội tâm mạc; Cần điều chỉnh theo chức năng thận nếu CrCl <30 ml/phút

 Liều tấn công (bệnh nặng) 6 – 12 mg/kg 24 giờ đầu, TM trong > 2 phút, hoặc TTM trong 30 phút Liều duy trì: 4 – 6 mg/kg/24 giờ

TTM trong 30 phút

 Phản ứng phụ: thiếu máu, hủy cơ theo dõi CPK máu mỗi tuần,

ngưng thuốc nếu CPK tăng gấp 10 lần bình thường, hoặc có triệu chứng bệnh lý cơ và CPK > 1.000 U/L Không dùng chung với

nhóm Statin.

Tác động của Daptomycin kháng S aureus

1124

2248

0.250.250.51

0.50.51.02

Wootton M, et al AAC 50:4195, 2006

Linezolid (Zyvox®)

 Oxazolidinone

 Phổ kháng khuẩn và chỉ định

 NK do VRE gồm cả những trường hợp NK huyết đồng thời

 HAP do MSSA hoặc MRSA hoặc S pneumoniae (gồm MDRSP)

 NK da và cấu trúc da có biến chứng, gồm cả bàn chân đái tháo

đường không kèm theo viêm xương tủy, do MSSA hoặc MRSA,

Strep pyogenes , hoặc Strep agalactiae

 NK da và cấu trúc da không biến chứng do MSSA hoặc Strep

pyogenes.

 CAP do Strep pneumoniae (gồm MDRSP), kể cả các trường hợp NK

huyết hoặc do MSSA.

 Xác định có hoạt tính kềm khuẩn (bacteriostatic) với VISA và VRSA

Linezolid (Zyvox)

 Thấm nhập vào phổi tốt hơn vancomycin

 Liều dùng 600mg TM hoặc uống mỗi 12h, không cần điều chỉnh theo chức năng gan, hoặc thận

 Phản ứng phụ: giảm tiểu cầu (xuất độ cao gặp ở BN bệnh thận giai

đoạn cuối), ức chế tủy tạm thời ở bn sử dụng > 2 tuần Tỉ lệ tổn thương thận cấp thấp hơn so với nhóm bn sử dụng vancomycin

 Không nên dùng cho BN đang điều trị thuốc SSRIs (đã ghi nhận nhiều báo cáo về HC serotonin)

 Thuốc KS kềm khuẩn với enterococci và staphylococci Thuốc được

chọn trong điều trị E faecium, E faecalis kháng vancomycin

 Thuốc KS diệt khuẩn với phần lớn các streptococci

Amin A, Batts D Community Acquired and Healthcare Associated MRSA Medscape 2006

Tedizolid (Sivextro®)

 Tedizolid (torezolid) là thế hệ 2nd dẫn chất Oxazolidinone mạnh gấp 4 -16 lần chống lại staphylococci và enterococci so sánh với Linezolid FDA Mỹ

chấp thuận 6/2014

 Tedizolid phosphate là một tiền chất phosphate ester của tedizolid, được

hoạt hóa bởi phosphatases trong huyết tương hoặc ở ruột thành tedizolid

sau khi uống hoặc tiêm TM Tedizolid có tác động kềm khuẩn

(bacteriostatic) qua ức chế tổng hợp protein bằng gắn kết vào phần tiểu

đơn vị 50S ribosome của vi khuẩn

 Hoạt tính trên các VK gồm Staphylococcus aureus (gồm MRSA và MSSA ), các loài Streptococcus (S pyogenes, S agalactiae, và nhóm S anginosus gồm S anginosus, S intermedius, và S constellatus), và Enterococcus

(ABSSSI)

Tedizolid phosphate

Tedizolid (Sivextro®)

 Phản ứng bất lợi: buồn nôn, nôn, nhức đầu, tiêu chảy, và chóng mặt

Tedizolid cũng có tác dụng phụ trên hệ tạo máu khi điều trị kéo dài > 6

ngày Tính an toàn trên mức giảm BC chưa được thiết lập Những BN

điều trị tedizolid cũng có nguy cơ thấp bệnh thần kinh ngoại biên và bệnh thần kinh thị giác, tương tự như các KS khác của họ oxazolidinone

 Tedizolid được chứng minh không kém hơn linezolid trong 2 NC pha III (ESTABLISH trials)

 Liều khuyến cáo điều trị là 200 mg một lần/ngày, tổng thời gian điều trị là

6 ngày, cả với dạng uống (kèm theo hoặc không với thức ăn) hoặc đường

TM (nếu BN > 18 tuổi)

Petersen et al AAC 43:738-744, 1999

OH

NH 2 O

O OH O

OH

N H

8 9

7 O

 Phủ được hầu hết các VK Gram +, Gram -, và yếm khí kháng thuốc

 KS có hoạt tính phổ rộng trên VK gram âm , nhưng KHÔNG phủ được

Pseudomonas

 Hoạt tính kháng trên cả in vitro và in vivo với MSSA, MRSA, và VISA

 Liều dùng: 100mg TM X 1 sau đó 50mg mỗi 12h;

 Không cần chỉnh liều theo chức năng thận, nhưng cần chỉnh liều trong trường

hợp tổn thương gan nặng

 Phản ứng phụ: buồn nôn, nôn, tiêu chảy; những phản ứng phụ khác tương tự

như của tetracyclines

 E coli, K oxytoca, K pneumoniae

 Enterococcus faecalis (chỉ phân lập nhạy cảm vancomycin)

 Staphylococcus aureus (MSSA

Quinupristin và Dalfopristin

N

R2 HN

O

O

N O

O

N

HN HO

O

Quinupristin

Dalfopristin

Quinupristin/dalfopristin (Synercid®)

 Streptogramins TM (phối hợp thuốc có tính tăng cường - synergy)

 Hoạt tính In vitro kháng lại VISA và VRSA

 Hoạt phổ kháng sinh

 Vancomycin-resistant Enterococcus faecium

 Penicillin-resistant Streptococcus pneumoniae

 NK huyết do Vancomycin-resistant Enterococcus faecium

 NK da và cấu trúc da có biến chứng gây ra do Staphylococcus aureus và

Streptococcus pyogenes

Iclaprim (Mersarex®)

 In vitro Iclaprim có hoạt tính chống MRSA, VRSA, những dòng

Streptococcus pneumoniae kháng với nhiều KS thường gặp, và

một số VK Gram (-) Iclaprim là một thuốc ức chế

 Kết quả NC năm 2017 trong 2 NC pha III cho thấy Iclaprim không kém Vancomycin trong điều trị cSSSI (NC REVIVE 1 và 2) Tháng

9 - 2017 FDA chấp thuận là một thuốc đơn độc trong điều trị nhiễm

trùng phổi do Staphylococcus aureus ở những BN bệnh phổi xơ

nang (cystic fibrosis)

Hoạt tính In Vitro của Iclaprim

16864128

>12881128

1110.51212864

882224648

116328323280.25

Schneider P, et al Bioorg & Medicinal Chem Letters 13:4217, 2003

Delafloxacin (Baxdela®)

 KS thuộc họ fluoroquinolone dùng điều trị ABSSSI

 Các VK nhạy cảm:

- VK Gram (+): Staphylococcus aureus (gồm MRSA, MSSA,

Staphylococcus haemolyticus, Staphylococcus lugdunensis,

Streptococcus agalactiae, Streptococcus anginosus group,

Streptococcus pyogenes, và Enterococcus faecalis

- VK Gram (-): Escherichia coli, Enterobacter cloacae, Klebsiella

pneumoniae, và Pseudomonas aeruginosa.

 Delafloxacin hiệu quả hơn (MIC90 thấp hơn) các quinolones khác

kháng lại các VK Gram (+) như MRSA Trái với phần lớn các

fluoroquinolones được phê duyệt, có tính chất Ion lưỡng cực

(zwitterionic), delafloxacin đặc trưng là Ion âm, kết quả là tăng tích lũy delafloxacin gấp 10 lần trong cả VK và các tế bào ở pH acid Tính

chất này được cho là lợi điểm của delafloxacin trong việc thải trừ sạch

 Chỉ định Rx cSSSI, CAP, HAP

 Đơn Rx khởi đầu theo kinh nghiệm 1 Chambers Clin Microbiol Infect 2006;12:17-22.

2 Appelbaum Clin Microbiol Infect 2006;12:3-10.

3 Lodise et al Presented at: ECCMID 2006; Nice, France Abstract 1524.

4 Ge et al Presented at: 46th ICAAC, 2006; San Francisco, Calif Abstract 1935, 1937,1939.

Ceftaroline 4 (ceftaroline fosamil)

Cephalosporin phổ rộng Hoạt tính trên các VK Gram + gồm MRSA,

VISA, VRSA và E faecium

KS diệt khuẩn

IV với liều mỗi 8h – 12h

t1/2 = 2 – 3 h Thải trừ qua thận MIC range 0.5 – 2 mg/L Chỉ định Rx cSSSI, CAP

Carbapenem anti MRSA

 Tomopenem: KS carbapenem có hoạt tính kháng MRSA và P

Enterobacteriaceae và các VK gram (+) gồm cả MRSA và

enterococci.

 Tebipenem/pivoxil: KS Carbapenem có hoạt tính trên cả VK gram (-)

và gram (+), chỉ định Rx trong nhiễm khuẩn tai mũi họng và đường

hô hấp

1 Masterton R et al Int J Antimicrob Agents 2015;45:213-20

HAP, hospital-acquired pneumonia; MA, market authorisation;

MRSA, methicillin-resistant S aureus; MSSA, methicillin-sensitive

S aureaus;

Trân trọng cảm ơn