LUẬN văn CÔNG NGHỆ hóa sản XUẤT CHẤT độn TRONG dược PHẨM BẰNG PHẢN ỨNG THỦY PHÂN CELLULOSE

MCC được sử dụng như là một chất độn, chất làm tan, chất kết dính, chất bôi trơn, và sử dụng trong nén trực tiếp của hầu hết các loại thuốc.. Trong thực tế, dược chất ít khi được dùng ri

MSSV: 2064040 Ngành: Công Nghệ Hóa Học-Khóa 32

Trong suốt quá trình thực hiện đề tài luận văn này, em đã nhận được sự giúp

đỡ rất quí báu về mọi mặt của thầy cô, gia đình và bạn bè Em muốn gửi lời cảm ơn đến Thầy hướng dẫn vì sự tận tình chỉ bảo và hỗ trợ về mọi mặt Tuy Thầy không dạy chúng em môn học cụ thể nào, nhưng thái độ làm việc nghiêm túc, sự sáng tạo

và nhiệt tình trong công việc của Thầy đã cho chúng em những bài học rất có ý nghĩa Em cũng xin gửi lời cảm ơn đến Bộ môn Công Nghệ Hóa Học vì đã tạo mọi điều kiện tốt nhất về thời gian và thiết bị thí nghiệm Em cảm ơn bạn bè đã hỗ trợ trong suốt quá trình thực nghiệm Em muốn cám ơn gia đình đã tạo mọi điều kiện

về vật chất và động viên tinh thần trong thời gian qua Một lần nữa em xin cảm ơn tất cả mọi người đã giúp đỡ em hoàn thành bài tốt nghiệp

Trong sản xuất dược phẩm, bên cạnh dược chất thì tá dược cũng là thành

phần tạo nên chế phẩm thuốc Vấn đề nghiên cứu tạo ra những chất thay thế tá dược đắt tiền mà vẫn đảm bảo chất lượng dược phẩm sẽ đem đến nhiều lợi ích Microcrystalline cellulose (MCC) là một loại bột trắng, không mùi và trơ về mặt hóa học Nhờ có những đặc tính độc đáo như vậy, MCC đã được sử dụng nhiều năm trong nhiều ngành công nghiệp khác nhau như dược phẩm, mỹ phẩm, nhựa, thực phẩm, Nhiều tá dược khác cung cấp nhiều lợi thế và có thể phục vụ mục đích kép nhưng MCC đã nổi lên như một tá dược đa năng trong nghiên cứu thuốc mọi thời đại MCC được sử dụng như là một chất độn, chất làm tan, chất kết dính, chất bôi trơn, và sử dụng trong nén trực tiếp của hầu hết các loại thuốc Thời gian gần đây, các nhà khoa học vật liệu còn khám phá MCC như chất độn xanh trong sự phát triển các hợp chất polymer thân thiện môi trường Việc sử dụng MCC trong sản xuất thuốc có thể tiết kiệm nguyên liệu, vốn, thiết bị, và lao động Tuy nhiên, vì các sản phẩm thương mại hiện có giá cao, nên việc nghiên cứu ra những sản phẩm thay thế tốt sẽ đem lại lợi ích kinh tế và môi trường

Đề tài luận văn ‘Sản xuất chất độn trong dược phẩm bằng phản ứng thủy phân cellulose’ với mục đích khảo sát ảnh hưởng của các yếu tố đến phản ứng thủy phân tạo MCC, tìm ra điều kiện tối ưu Bên cạnh đó, sản phẩm MCC tạo ra sẽ được đánh giá về khả năng đáp ứng làm tá dược độn dùng trong dược phẩm theo qui trình xây dựng

Hình 1.1 Cấu trúc phân tử của cellulose 4

Hình 1.2 Vị trí và sắp xếp các microfibril cellulose trong thành tế bào thực vật 5

Hình 1.3 Nhớt kế Ostwalt 7

Hình 1.4 Sự phụ thuộc độ nhớt rút gọn vào nồng độ 8

Hình 1.5 Cấu trúc Microcrystalline Cellulose 14

Hình 1.6 Cơ chế phản ứng thủy phân cellulose 21

Hình 1.7 Sơ đồ nhiễu xạ kế tia X 23

Hình 1.8 Giản đồ nhiễu xạ 24

Hình 2.1 Qui trình tiến hành thí nghiệm 28

Hình 2.2 Qui trình xác định hàm lượng α-cellulose 29

Hình 2.3 Qui trình xác định chỉ số DP 30

Hình 2.4 Máy đo pH 33

Hình 2.5 Qui trình xác định lượng chất tan trong nước 36

Hình 2.6 Máy đo cỡ hạt Microtrac S3500 37

Hình 3.1 Ảnh hưởng của thời gian phản ứng thủy phân đối với DP 39

Hình 3.2 Ảnh hưởng của nồng độ acid thủy phân đối với DP 40

Hình 3.3 Ảnh hưởng của tỉ lệ thể tích phản ứng thủy phân đối với DP 41

Hình 3.4 Ảnh hưởng của nhiệt độ phản ứng thủy phân đối với DP 42

Hình 3.5 Phổ nhiễu xạ tia X của mẫu MCC77 44

Hình 3.6 Phổ nhiễu xạ tia X của mẫu MCC133 45

Hình 3.7 Phổ nhiễu xạ tia X của mẫu MCC152 46

Hình 3.8 Phổ nhiễu xạ tia X của mẫu Avicel MCC 47

Hình 3.9 Phân bố kích thước hạt mẫu MCC77 52

Hình 3.10 Phân bố kích thước hạt mẫu MCC133 52

Hình 3.11 Phân bố kích thước hạt mẫu MCC152 53

Hình 3.12 Phân bố kích thước hạt mẫu Avicel PH101 53

Bảng 1.1: Giá trị DP của một số loại cellulose 6

Bảng 1.2: Ứng dụng của MCC 9

Bảng 1.3: Tiêu chuẩn MCC theo một số dược điển 10

Bảng 1.4: Thuộc tính của một số loại MCC thương mại hiện có 11

Bảng 1.5: Ứng dụng chính của một số loại MCC phổ biến 20

Bảng 2.1: pH của dung dịch đệm chuẩn ở nhiệt độ khác nhau 35

Bảng 3.1: Kết quả xác định hàm lượng α-cellulose 38

Bảng 3.2: Kết quả nồng độ axit và thể tích nước rửa sau thủy phân 43

Bảng 3.3: Kết quả nồng độ axit và thể tích nước rửa sau thủy phân 44

Bảng 3.4: Tổng hợp kết quả phổ nhiễu xạ tia X 49

Bảng 3.5: Giá trị pH của các mẫu 50

Bảng 3.6: Giá trị độ ẩm của các mẫu 50

Bảng 3.7: Giá trị độ tan trong nước của các mẫu 50

Bảng 3.8: Kết quả phân tích kích cỡ hạt của các mẫu 53

Bảng 3.9: Tổng hợp kết quả tính chất MCC tạo thành 54

BP: British Pharmacopoeia (dược điển Anh)

USP: The United States Pharmacopeia

USPNF:The United States Pharmacopeia National Formulary

PHEur: European Pharmacopeia

Pa: pascal(s)

pH: the negative logarithm of the hydrogen ion concentration

ppm: parts per million

v/v: volume in volume

v/w: volume in weight

w/v: weight in volume

w/w: weight in weight

Trang

LỜI CẢM ƠN ii

GIỚI THIỆU iii

DANH MỤC HÌNH iv

DANH MỤC BẢNG vi

DANH MỤC NHỮNG TỪ VIẾT TẮT vii

CHƯƠNG 1 TỔNG QUAN 1.1 Một số vấn đề cơ bản về tá dược trong dược phẩm 1

1.1.1 Một vài khái niệm 1

1.1.2 Vai trò, tác dụng và tầm quan trọng của tá dược 1

1.1.2.1 Tá dược ảnh hưởng tới sinh khả dụng và hiệu lực điều trị của thuốc 1

1.1.2.2 Tá dược ảnh hưởng đến độ ổn định của thuốc 3

1.1.2.3 Vấn đề độc tính của tá dược 3

1.2 Cellulose 4

1.2.1 Cấu trúc và tính chất cellulose 4

1.2.2 Độ trùng hợp (Degree of polymerization) 5

1.2.3 Xác định khối lượng phân tử trung bình qua độ nhớt dung dịch 6

1.2.3.1 Tổng quan 6

1.2.3.2 Nguyên tắc 6

1.3 Microcrystalline Cellulose (MCC) 8

1.3.1 Giới thiệu về MCC 8

1.3.1.1 Tên theo một số dược điển 8

1.3.1.2 Tên khác 8

1.3.1.3 Tên hóa học 8

1.3.1.4 Công thức tổng quát và khối lượng phân tử 8

1.3.1.5 Công thức cấu tạo 9

1.3.1.6 Phân loại theo chức năng 9

1.3.1.9 Tiêu chuẩn MCC theo một số dược điển 10

1.3.1.10 Đặc tính 11

1.3.1.11 Độ ổn định và điều kiện bảo quản 13

1.3.1.12 Tương kỵ 13

1.3.1.13 Phương pháp sản xuất 13

1.3.1.14 Tính an toàn 13

1.3.1.15 Thận trọng khi xử lý 13

1.3.1.16 Các chất liên quan 13

1.3.1.17 Bình luận 14

1.3.2 Cấu trúc MCC 14

1.3.3 Tính chất lý hóa của MCC 15

1.4 Vai trò của MCC trong dược phẩm 16

1.4.1 Chất độn 16

1.4.2 Chất kết dính 17

1.4.2.1 Chất kết dính khô 17

1.4.2.1 Chất kết dính ướt 15

1.4.3 Chất làm tan rã 17

1.4.4 Chất bôi trơn 18

1.4.5 Tăng cường cảm quan 18

1.4.6 Chống trào ngược 19

1.5 Thủy phân cellulose 20

1.6 Những nghiên cứu gần đây 21

1.7 Phương pháp phân tích tinh thể XRD (X-Ray Powder Diffraction) 23

1.7.1 Cấu tạo và nguyên lý hoạt động của nhiễu xạ kế 23

1.7.2 Phân tích phổ nhiễu xạ 24

1.7.2.1 Những đặc trưng của phổ nhiễu xạ tia X 24

Chương 2 PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU VÀ THÍ NGHIỆM

2.1 Nội dung nghiên cứu 27

2.2 Nguyên liệu, hóa chất và thiết bị thí nghiệm 27

2.2.1 Nguyên liệu 27

2.2.2 Hóa chất 27

2.2.3 Thiết bị thí nghiệm 27

2.3 Phương pháp thực hiện 27

2.3.1 Các bước tiến hành thí nghiệm 28

2.3.2 Phương pháp xác định hàm lượng α-cellulose 29

2.3.3 Phản ứng thủy phân cellulose 30

2.3.4 Phương pháp sấy sản phẩm 30

2.3.5 Phương pháp xác định độ trùng hợp (DP) 30

2.3.6 X-Ray Powder Diffraction (XRD) 31

2.4 Bố trí thí nghiệm 32

2.4.1 Khảo sát ảnh hưởng của thời gian phản ứng 32

2.4.2 Khảo sát ảnh hưởng nồng độ axit 32

2.4.3 Khảo sát ảnh hưởng của tỷ lệ thể tích 32

2.4.4 Khảo sát ảnh hưởng của nhiệt độ 32

2.5 Các tính chất có thể đáp ứng làm tá dược 33

2.5.1 pH 33

2.5.1.1 Xác định chỉ số pH 33

2.5.1.2 Máy đo pH 33

2.5.1.3 Phương pháp đo 34

2.5.2 Xác định độ ẩm 36

2.5.3 Xác định lượng chất tan trong nước 36

2.5.4 Kích cỡ hạt và sự phân bố kích cỡ hạt 37

3.2 Kết quả khảo sát các yếu tố ảnh hưởng đến phản ứng

thủy phân cellulose 38

3.2.1 Sự ảnh hưởng của thời gian phản ứng thủy phân đối với DP 39

3.2.2 Sự ảnh hưởng của nồng độ axit thủy phân đối với DP 40

3.2.3 Sự ảnh hưởng của tỉ lệ thể tích phản ứng thủy phân đối với DP 41

3.2.4 Sự ảnh hưởng của nhiệt độ phản ứng thủy phân đối với DP 42

3.2.5 Thể tích nước rửa và nồng độ axit sau thủy phân 43

3.3 Các kết quả phân tích và kiểm tra tính chất sản phẩm 45

3.3.1 Kết quả XRD 45

3.3.2 Các tính chất đáp ứng làm tá dược 49

3.3.2.1 pH 50

3.3.2.2 Độ ẩm 50

3.3.2.3 Độ tan trong nước 50

3.3.2.4 Sự phân bố kích cỡ hạt 51

KẾT LUẬN 56

KIẾN NGHỊ 57 TÀI LIỆU THAM KHẢO

PHỤ LỤC BẢNG

Chương 1 TỔNG QUAN

1.1 Một số vấn đề cơ bản về tá dược trong dược phẩm[1]

1.1.1 Một vài khái niệm

Dạng thuốc (dạng bào chế - Dosage form) là sản phẩm cuối cùng của quá trình bào chế, trong đó dược chất được bào chế và trình bày dưới dạng thích hợp để đảm bảo an toàn và hiệu lực điều trị, thuận tiện cho người dùng, dễ bảo quản và có giá thành hợp lý

Trong thực tế, dược chất ít khi được dùng riêng trực tiếp cho người bệnh, bởi

vì riêng một dược chất chưa thể tạo thành dạng thuốc mà phải kết hợp với các tá dược được nhà bào chế cho thêm vào một cách có chủ định để tạo thành dạng thuốc Như vậy, dạng thuốc bao gồm các dược chất và tá dược

Dược chất (hay hoạt chất) là một chất có hoạt tính (có tác dụng dược lý, có tác dụng điều trị) được nhà sản xuất sử dụng để sản xuất ra các chế phẩm thuốc

Tá dược là các chất không có hoạt tính ở lượng sử dụng, được nhà bào chế cho thêm vào một cách có chủ định để xây dựng công thức chế phẩm thuốc

Như vậy, dược chất và tá dược đều giữ vai trò là nguyên liệu, là thành phần tạo nên chế phẩm thuốc

Nguyên liệu (raw material) là các chất có hoạt tính hoặc không có hoạt tính, không bị biến đổi hoặc bị biến đổi, được sử dụng vào quá trình bào chế và không phải tất cả các chất này nhất thiết phải còn lại trong sản phẩm

1.1.2 Vai trò, tác dụng và tầm quan trọng của tá dược

Tá dược có vai trò, tác dụng và tầm quan trọng rất lớn trong bào chế thuốc:

 Tá dược ảnh hưởng tới sinh khả dụng và hiệu lực điều trị của thuốc

 Tá dược ảnh hưởng đến độ ổn định của thuốc

 Độc tính của các tá dược

1.1.2.1 Tá dược ảnh hưởng tới sinh khả dụng và hiệu lực điều trị của thuốc

Trước khi sinh dược học ra đời và phát triển, người ta thường quan niệm tá dược là chất trơ về hóa học và dược lý, không ảnh hưởng đến sinh khả dụng và hiệu lực điều trị của thuốc Do vậy, người ta lựa chọn, thay thế tùy tiện và tác hại đã xảy

ra mà không thể giải thích được

Trước đây người ta coi thuốc là một thứ hàng hóa đơn thuần và cũng chỉ đề

ra những tiêu chí cho thành phẩm thuốc dựa trên tính chất lý hóa như: độ chảy, dộ nhớt, độ trong, màu sắc, mùi vị, thời gian rã, thời gian biến dạng, và quan trọng nhất chỉ là hàm lượng dược chất ở trong chế phẩm Vì vậy, khi chọn tá dược để lập công thức bào chế, người ta chỉ chú ý sao cho bào chế được thuốc thành phẩm đạt các tiêu chuẩn lý hóa mà thôi Quan niệm hàng hóa đó đã dẫn đến những kết luận sai lầm cho rằng tác dụng của thuốc chỉ là do dược chất quyết định Người ta không thấy được thuốc là một hệ thống lý hóa phức tạp, trong đó có sự liên quan chặt chẽ

và có sự tác động tương hỗ giữa nhiều thành phần (dược chất với dược chất, tá dược với tá dược, dược chất với tá dược), chịu tác động của nhiều yếu tố (kỹ thuật bào chế, bao bì, điều kiện bảo quản) Người ta cũng ít quan tâm đến quan hệ hữu cơ giữa thuốc (một hệ thống hóa lý phức tạp) và người bệnh (một hệ thống sinh học vô cùng phức tạp)

Ngày nay, từ khi sinh học hình thành và phát triển, coi thuốc là một hệ thống các thành phần, các yếu tố tương tác với nhau trong dạng thuốc (một hệ thống hóa

lý phức tạp) và sau đó là sự tương tác với cơ thể (một hệ thống sinh học vô cùng phức tạp) thì sinh dược học là cơ sở lý thuyết và thực hành để giúp chúng ta hiểu được vị trí, vai trò của tá dược và kỹ thuật bào chế, giải quyết đúng đắn các vấn đề liên quan đến nghiên cứu thiết kế công thức chế phẩm, xây dựng qui trình sản xuất

và triển khai sản xuất

Với quan điểm sinh dược học, việc nghiên cứu tác dụng dược lý của bất kỳ dược chất nào sẽ không có ý nghĩa nếu không có các tá dược tham gia thành phần công thức để tạo nên một dạng thuốc cụ thể của dược chất được nghiên cứu Trong một dạng thuốc, khái niệm dược chất, tá dược và chất phụ là không còn chính xác nữa Mà tất cả đều là nguyên liệu, là thành phần của dạng thuốc và mỗi chất có vai trò cụ thể, tác động tương hỗ với nhau tạo nên dạng thuốc- một hệ thống lý hóa phức tạp Nói cách khác, tá dược cần phải được nghiên cứu sử dụng một cách cụ thể đối với từng dược chất ở một chế phẩm thuốc cụ thể Bởi vì tá dược ảnh hưởng đến khả năng giải phóng và hấp thụ dược chất và hiệu lực điều trị của thuốc, nghĩa là không thể có tá dược chung cho tất cả mọi dược chất, mọi dạng thuốc Việc sử dụng các tá dược thiếu cơ sở khoa học có thể dẫn tới việc làm giảm, đảo ngược hay mất hoàn toàn tác dụng điều trị của dược chất Điều này xảy ra chủ yếu là vì có sự tương tác giữa các dược chất, giữa các dược chất với tá dược và giữa tá dược với tá dược khi bào chế thuốc và cả trong quá trình bảo quản Cơ sở của tương tác như vậy là lợi thế cho việc tạo phức và hấp thụ có khả năng làm thay đổi tốc độ và mức hấp thu dược chất từ dạng thuốc vào cơ thể

1.1.2.2 Tá dược ảnh hưởng đến độ ổn định của thuốc

Khi bào chế thuốc, yêu cầu cần đạt được là thuốc phải đảm bảo an toàn và hiệu lực cho người dùng, nghĩa là thuốc phải đảm bảo chất lượng trong suốt quá trình bảo quản từ khi xuất xưởng tới khi hết hạn dùng Xét về mặt kỹ thuật bào chế, thuốc phải ổn định trong quá trình bảo quản Thuốc được coi là ổn định khi tất cả các tiêu chí chất lượng về vật lý, hóa lý, hóa học, vi sinh, độc tính, sinh dược học và đặc biệt là hiệu lực điều trị không thay đổi hoặc thay đổi trong giới hạn cho phép

Độ ổn định của thuốc chịu tác động của nhiều loại yếu tố Các yếu tố cụ thể khác nhau tùy dạng thuốc, nhưng khái quát có 3 nhóm yếu tố chính sau:

- Yếu tố nội tại của dạng thuốc (dược chất, tá dược, kỹ thuật bào chế)

- Bao bì thuốc

- Điều kiện bảo quản (nhiệt độ, độ ẩm, ánh sáng, )

Dưới ảnh hưởng của 3 nhóm yếu tố đã nêu, cụ thể là dưới ảnh hưởng của các tương tác giữa dược chất với dược chất, dược chất với tá dược, tá dược với tá dược; ảnh hưởng của kỹ thuật bào chế; ảnh hưởng của tương tác giữa dạng thuốc và bao bì cũng như khả năng bảo vệ của bao bì khỏi ảnh hưởng của các yếu tố bên ngoài như nhiệt độ, độ ẩm, ánh sáng, trong điều kiện bảo quản, thuốc sẽ mất ổn định (hỏng)

và sự mất ổn định được biểu hiện dưới dạng các biến đổi khác nhau như:

- Biến đổi vật lý

- Biến đổi hóa học

- Biến đổi về độ nhiễm khuẩn

- Biến đổi về độc tính

- Biến đổi về sinh khả dụng

Do vậy, khi nghiên cứu công thức và kỹ thuật bào chế, việc lựa chọn các tá dược, kỹ thuật bào chế và bao bì phù hợp với từng dược chất và dạng thuốc trong một dạng thuốc cụ thể để tạo ra chế phẩm có độ ổn định cao là hết sức quan trọng

Ở đây vai trò, tác dụng của tá dược là vô cùng lớn Nhiều công trình nghiên cứu khoa học đã chứng minh điều đó

1.1.2.3 Vấn đề độc tính của tá dược

Như đã biết, sử dụng tá dược không chỉ tính đến yêu cầu kỹ thuật bào chế, các tiêu chí lý hóa của dạng thuốc mà phải tính đến độc tính của tá dược Độc tính của tá dược được xem xét trên 2 phương diện:

- Về mặt hiệu lực điều trị: làm thay đổi hoạt tính của dược chất và sinh khả dụng của thuốc, dẫn tới thay đổi hiệu lực điều trị

- Về mặt sinh lý: có độc tính, khả năng gây đột biến gen và ung thư

1.2 Cellulose[3]

1.2.1 Cấu trúc và tính chất cellulose

Cellulose (tiếng Việt phiên âm và viết xenlulo, xenlulozơ, xenluloza hoặc xenlulô) là hợp chất cao phân tử được cấu tạo từ các liên kết các mắt xích β-D-Glucose, có công thức cấu tạo là (C6H10O5)n hay [C6H7O2(OH)3]n trong đó n có thể nằm trong khoảng 5000-14000 Những chuỗi cellulose tuyến tính được bó lại với nhau như microfibril xoắn trong thành tế bào thực vật

Hình 1.1 Cấu trúc phân tử của cellulose

(Nguồn: Comprehensive Cellulose Chemistry, Volume 1: Fundamentals and

Analytical Methods)

Cellulose là một hợp chất hữu cơ phổ biến nhất trên trái đất Khoảng 33% trong các loài thực vật là cellulose (cellulose trong bông vải là 90% và trong gỗ là 40-50%)

Nhiều tính chất của cellulose phụ thuộc vào độ dài chuỗi hoặc mức độ trùng hợp số lượng các đơn vị glucose tạo thành một phân tử polymer Cellulose từ bột gỗ

có chiều dài chuỗi điển hình khoảng 300 đến 1700 đơn vị; bông và sợi thực vật khác cũng như cellulose vi khuẩn có chiều dài chuỗi khác nhau, khoảng từ 800 đến 10.000 đơn vị Cellulose có nguồn gốc từ thực vật thường bị nhiễm hemicellulose, lignin, pectin và các chất khác

Cellulose được hòa tan trong cupriethylenediamine (CED), cadmiumethylenediamine (Cadoxen), N-methylmorpholine N-oxide và lithium chloride/dimethylformamide.Cho một vật liệu có chứa cellulose, phần carbohydrate không hòa tan trong NaOH 17,5% ở 20°C là α-cellulose

Trái ngược với cellulose, hemicellulose có nguồn gốc từ một số loại đường như glucose, đặc biệt là xylose và còn bao gồm cả mannose, galactose, rhamnose và arabinose Hemicellulose bao gồm các chuỗi ngắn hơn, khoảng 200 đơn vị glucose Hơn nữa, hemixenluloza là nhánh, trong khi cellulose là cành

Hình 1.2 Vị trí và sắp xếp các microfibril cellulose trong thành tế bào thực vật

( Nguồn: http://en.wikipedia.org/wiki/Cellulose)

Cellulose được sử dụng để tạo ra nước hòa tan chất kết dính, chất kết dính như là cellulose methyl và carboxymethyl cellulose được sử dụng trong nền dán Microcrystalline cellulose và cellulose bột được sử dụng làm chất độn trong thuốc dạng viên, chất làm đặc và ổn định trong thực phẩm chế biến

1.2.2 Độ trùng hợp (Degree of Polymerization_DP)

Kích thước phân tử của cellulose có thể được xác định bởi mức độ trùng hơp trung bình của nó (DP) Các giá trị của DP của các mẫu cellulose rất khác nhau, tùy thuộc vào nguồn gốc và sự tiền xử lý Giá trị DP của một số loại cellulose tự nhiên và tái sinh được trình bày trong Bảng 1.1

Bảng 1.1: Giá trị DP của một số loại cellulose

Bột cellulose (do thủy phân một phần và tan rã cơ học) 100-200

(Nguồn: Comprehensive Cellulose Chemistry, Volume 1: Fundamentals and

số trường hợp còn tương tác giữa polyme và dung môi)

Thực nghiệm cho thấy độ nhớt tỷ lệ thuận với chiều dài của mạch phân tử polyme, mạch phân tử càng dài thì độ nhớt càng tăng khi có cùng một nồng

độ

Độ nhớt là một đại lượng đặc trưng cho dung dịch polymer Tùy theo dung môi tốt, xấu, độ nhớt của dung dịch cũng có thay đổi tuy nhiên độ nhớt riêng lại liên hệ với khối lượng phân tử trung bình của polymer

1.2.3.2 Nguyên tắc

Một trong những ứng dụng của dung dịch polymer là mối liên quan của độ nhớt với khối lượng phân tử trung bình Nguyên tắc đo và mối quan hệ độ nhớt, khối lượng phân tử trung bình như sau:

+ Pha nhiều nồng độ dung dịch của polymer cần xác định khối lượng phân tử trung bình với một loại dung môi xác định

+ Lần lượt đo thời gian cần thiết để một thể tích xác định đi từ vạch A đến vạch B của nhớt kế (thường là nhớt kế Ostwalt) đối với các dung dịch trên và với dung môi không có polymer

Hình 1.3 Nhớt kế Ostwalt Gọi t0: là thời gian chảy dung môi không có polymer

t : thời gian chảy của dung dịch ở một nồng độ cụ thể





PhEur: Cellulosum microcristallinum

USPNF: Microcrystalline cellulose

1.3.1.6 Phân loại theo chức năng

Chất hấp phụ; tác nhân tạo dịch treo; tá dược độn, dính và rã trong thuốc viên nén, viên nang

1.3.1.7 Mô tả

MCC là bột kết tinh trắng không màu, không vị, không mùi, gồm những hạt xốp Chất này có nhiều loại trên thị trường, khác nhau về cỡ hạt và độ ẩm nên có tính chất và áp dụng khác nhau

MCC được dùng rộng rãi trong công thức thuốc viên nén, viên nang làm tá dược dính và độn, được dùng cả trong quá trình tạo hạt ướt và dập thẳng Chất này có phần làm trơn khi dập và rã cho viên, hữu ích trong dập viên

1.3.1.9 Tiêu chuẩn MCC theo một số dược điển

Bảng 1.3: Tiêu chuẩn MCC theo một số dược điển

Aerobic - ≤ 103/g ≤ 1000cfu/g ≤ 103/g Molds and yeasts - ≤ 102/g ≤ 100cfu/g

Chú thích: - JP: Japanese Pharmacopeia

- PHEur: European Pharmacopeia

- USPNF: The United States Pharmacopeia National Formulary

- BP: British Pharmacopoeia

( Nguồn: Handbook of Pharmaceutical Excipients, 2006)

1.3.1.10 Đặc tính

Góc đọng: 34.4° cho Emcocel 90M

Điểm nóng chảy: 260–270°C

Độ ẩm: ≤ 5% w/w Tuy nhiên, những loại khác nhau có thể có những lượng

ẩm khác nhau Microcrystalline cellulose là chất hút ẩm

Phân tích kích thước hạt

Độ ẩm (%) Kích thước

lưới

Lượng giữ lại trên lưới (%)

Nhà cung cấp : (a) FMC Biopolymer

(b) International Specialty Product

(c) Asahi Kasei Corporation

(d) J Rettenmaier & So¨hne GmbH

( Nguồn: Handbook of Pharmaceutical Excipients, 2006)

1.3.1.11 Độ ổn định và điều kiện bảo quản

MCC là chất ổn định tuy thân nước

Nguyên liệu cần được tồn trữ trong thùng kín, để nơi khô và mát

1.3.1.14 Tính an toàn

MCC được dùng rộng rãi trong công thức thuốc và thực phẩm; thường được coi là không độc và không kích ứng Khi uống, chất này không được phân bổ toàn thân và khả năng gây độc nhỏ Khi uống một lượng lớn, chất này có thể có tác dụng nhuận tràng Việc lạm dụng các công thức chứa nhiều cellulose, cả đường khí dung hay tiêm, dẫn đến hình thành các tổ chức hạt xơ cellulose trong cơ thể

1.3.1.15 Thận trọng khi xử lý

Tôn trọng những thận trọng thông thường thích hợp theo hoàn cảnh và khối lượng phải xử lý MCC có thể kích ứng với mắt Cần có biện pháp chống bụi Tại Anh, giới hạn phơi nhiễm dài hạn (8 giờ) là 10mg/m3 cho cellulose trong tổng lượng bụi hít phải còn ngắn hạn là 20mg/m3

1.3.1.16 Các chất liên quan

Microcrystalline cellulose và carrageenan; microcrystalline cellulose và sodium carboxymethylcellulose; microcrystalline cellulose và guar gum, bột cellulose; microcrystalline cellulose silic hóa

Microcrystalline cellulose và sodium carboxymethylcellulose

+ Từ đồng nghĩa: Avicel CL-611; Avicel RC-581; Avicel RC-591; keo cellulose, phân tán cellulose

+ Hình thức: màu trắng, không mùi và không vị, bột hút ẩm

+ Tính acid/ kiềm: dịch phân tán trong nước 1,2% w/w có pH= 6-8

+ Độ ẩm: không quá 6,0% w / w

+ Kích thước hạt phân phối:

Avicel CL-611: ≤ 0,1% giữ lại trên rây # 60 mesh và ≤ 50% giữ lại trên rây

+ Độ hòa tan: thực tế không tan trong axit loãng và dung môi hữu cơ Một

phần hòa tan trong kiềm loãng và nước

1.3.1.17 Bình luận

Có nhiều loại microcrystalline cellulose thương mại khác nhau, khác nhau về phương pháp sản xuất, kích thước hạt, độ ẩm, lưu lượng và những tính chất vật lý khác Các hạt có kích thước lớn hơn thường cho tính chất dòng chảy tốt hơn trong máy móc dược phẩm Loại có độ ẩm thấp được sử dụng với các vật liệu ẩm nhạy cảm Loại có mật độ cao hơn được dùng để cải thiện đặc tính chảy

1.3.2 Cấu trúc MCC[5]

Microcrystalline cellulose (MCC) là một hợp chất cao phân tử cellulose tự nhiên bao gồm các đơn vị monomer β-D-glucose kết nối với nhau bằng các liên kết β-1,4 Trong khi cellulose là vật liệu hữu cơ phong phú nhất thì microcrystalline cellulose chỉ có thể được bắt nguồn từ một lớp đặc biệt của alpha cellulose

Hình 1.5 Cấu trúc Microcrystalline cellulose ( Nguồn: http://rareformulations.com )

Định nghĩa "microcrystalline" liên quan đến thứ tự của các chuỗi sợi cellulose trong tự nhiên Vùng có độ cao hơn được gọi là "microcrystalline", các khu vực khác với mức độ thấp để được gọi là vô định hình Cellulose tự nhiên chứa khoảng 40-45% microcrystalline và 55-60% phần vô định hình Sự cô lập của các MCC được thực hiện bởi phản ứng thủy phân acid với HCl/H2O ở nhiệt độ cao Thực tế là quá trình thủy phân cellulose vô định hình nhanh hơn so với thủy phân microcrystalline và có thể được loại bỏ bằng cách lọc Do đó, độ nén và kết dính được tăng lên Mức độ kết tinh của MCC là khoảng 70% Hình thái của các hạt MCC rất quan trọng về mặt chức năng, thu được trong bước cuối cùng sau khi sấy

Về mặt hóa học, MCC ổn định và phản ứng chậm Chỉ có những tác nhân oxy hóa mạnh mới có thể phá hủy các phân tử cellulose Trong phần cuối của chuỗi polymer vẫn còn những nhóm có đặc tính khử và có thể gây ra một số biến đổi Theo lý thuyết, MCC còn được mô tả thêm một số khả năng không tương thích với các API (như Levothiroxine) Nhưng nhìn chung MCC được xem là ổn định và là tá dược thích hợp hơn trong hầu hết các công thức nén trực tiếp và tạo hạt ướt

Điều bất lợi lớn nhất của MCC là tính không hòa tan với nước của nó Công thức thuốc viên có hoạt tính hòa tan thấp trong đó MCC là chất độn chính không thể tái tạo thành công (ví dụ như steroid) Microcrystalline cellulose là chất không chuyển hóa và là chất có nguồn gốc thực vật dị ứng thấp

1.3.3 Tính chất lý hóa của MCC

MCC được sử dụng ngày càng nhiều trong công thức thuốc viên Loại tá dược gần như là phổ biến, trơ về mặt hóa học, nén tốt và đa năng MCC có thể được sử dụng trong công thức liều cao hay thấp, tất cả các loại tạo hạt ướt, đùn và nén trực tiếp

Như đã đề cập ở mục 1.3.2 microcrystalline cellulose được tạo ra bằng phản ứng thủy phân cellulose tự nhiên Hai loại MCC được biết đến là bulk dried (BD) và spray dried (SD) Sự khác biệt giữa là hai loại chỉ là bước làm khô và hình dạng hạt tạo thành Đặc trưng của BD là hạt xơ và đặc trưng của SD là những hạt hình tròn Yếu tố đó quan trọng đối với dòng chảy và trong một số trường hợp cho sự đồng đều của các thành phần khác nhau ngoại trừ sự nén Vì vậy, khi so sánh giữa BD và

SD của MCC sản xuất từ một loại bột gỗ, có cùng kích thước hạt và khối lượng hạt,

SD có chất lượng chảy tốt hơn vì nó hạt tròn

1.4 Vai trò của MCC trong dược phẩm

Nhiều tá dược khác cung cấp nhiều lợi thế và có thể phục vụ mục đích kép nhưng MCC đã nổi lên như một tá dược đa năng trong nghiên cứu thuốc mọi thời đại MCC được sử dụng như là một chất độn, chất làm tan, chất kết dính, chất bôi trơn,… và sử dụng trong nén trực tiếp của hầu hết các loại thuốc

1.4.1 Chất độn[6,7]

Chất pha loãng, hay chất độn, tạo thành một phần thiết yếu của một viên thuốc đặc biệt là trong trường hợp viên thuốc với liều thấp Để đạt được tính đồng đều trong thành phần, kích thước viên thuốc ít nhất phải được lớn hơn 3 mm và trọng lượng tương ứng phải được hơn 50 mg Chất pha loãng có vai trò thực hiện các yêu cầu này Gần đây, MCC có thể được coi như là chất pha loãng sử dụng rộng rãi nhất trong nén trực tiếp và kết hạt ướt để tạo nên sản phẩm Hai loại được sử dụng rộng rãi nhất là Avicel PH-101 và Avicel PH-102 (Tổng công ty FMC, Princeton, NJ, Mỹ), với PH là viết tắt của các loại dược phẩm của MCC Avicel-PH

101 là lớp gốc và PH-102 là sản phẩm liên kết một phần, có phân bố kích thước hạt lớn hơn và tính lưu động tốt hơn một chút nhưng không có sự khác biệt đáng kể trong việc nén

 MCC là chất độn nén trực tiếp

MCC là chất chịu nén nhất trong tất cả các chất độn nén trực tiếp và có khả năng pha loãng cao nhất Khả năng đó được định nghĩa là số lượng thành phần hoạt chất mà một chất pha loãng có thể mang được trong kỹ thuật nén trực tiếp Điều này

có thể được giải thích trên cơ sở bản chất của các hạt MCC, chúng được nối với nhau bởi liên kết hydro trong cùng một cách mà một tờ giấy hoặc một khối nước đá được gắn kết Những hạt MCC bị biến dạng dẻo dưới lực nén đến một số lượng rất lớn các bề mặt sạch tạo thành một biến dạng mạnh ngay cả dưới lực nén thấp

Một yếu tố khác khiến MCC trở thành chất pha loãng được ưa chuộng nhất

là mật độ khối lượng thấp Một tá dược với mật độ khối lượng thấp và kích thước hạt phân phối lớn sẽ biểu hiện một tiềm năng pha loãng cao trên cơ sở khối lượng, mật độ đóng gói tối ưu, phạm vi bao phủ thuốc và nguyên liệu tá dược khác

Nói chung, Avicel là chất độn nén trực tiếp, phát huy hiệu quả trộn khô các thành phần và sản xuất thuốc viên với độ cứng cao và tính bở thấp với khả năng nén tuyệt vời Chất độn MCC sản xuất ra thuốc viên của độ trắng cao cấp và màu ổn định

1.4.2 Chất kết dính[10,11,12]

Chất kết dính giữ các thành phần trong một viên thuốc với nhau để đảm bảo rằng viên thuốc và các hạt có thể được hình thành với sức mạnh cơ học yêu cầu, và tạo ra thể tích để thuốc viên liều thấp hoạt động Hình thức xuất hiện, tính dễ nén và chất lượng tổng thể của viên thuốc liên quan trực tiếp đến nồng độ thích hợp của chất kết dính trong pha trộn viên thuốc, có thể cho việc nén trực tiếp hoặc cho khâu tạo hạt ướt Do có tính ưa nước mà MCC có thể tạo thành một chất kết dính rất hữu ích trong nén viên.

có thể hoạt động như một chất kết dính khô Những công nghệ mới để sản xuất dạng bào chế viên nang đã tạo ra một lĩnh vực khác để áp dụng MCC Như một chất kết dính, MCC đặc biệt hữu ích trong công thức mà nó được nén trước khi chèn vào trong viên nang gelatin cứng

1.4.2.2 Chất kết dính ướt

MCC có thể được sử dụng như một chất kết dính thứ yếu trong tạo hạt ướt và

có thể được sử dụng để nghiền cả bột hòa tan và bột không hòa tan Sự tạo hạt ướt nén một cách nhanh chóng và sản xuất thuốc viên nói chung là không cứng so với

độ tuổi Sự thoát ẩm nhanh chóng của MCC thúc đẩy nhanh chóng và thậm chí làm ướt hỗn hợp bột Điều này đặc biệt hữu ích trong sự kết hạt độ ẩm cao vì nó liên kết với lượng ẩm thừa, giữ cho sự tạo hạt khô và không chảy

1.4.3 Chất làm tan rã[13]

Chất này trải rộng và hòa tan khi làm ướt viên thuốc, gây chia tách ở đường tiêu hóa và giải phóng các thành phần linh hoạt để hấp thu Chúng phá vỡ một viên thuốc thành những mảnh nhỏ hơn làm tăng diện tích bề mặt của liều lượng thuốc và

làm vỡ viên thuốc MCC được sử dụng rộng rãi như một chất làm rã trong nén khô

và qui trình tạo hạt ướt MCC giúp tăng cường sự hòa tan thuốc bằng cách tăng tốc

sự rã của của nó, cung cấp mức cao nhất của lực tan rã ở những mức sử dụng thấp Ngoài ra MCC còn sử dụng cơ chế tan rã kép của sự thoát ẩm và sự căng ra cho tan

rã nhanh chóng hơn

Avicel có một tỷ lệ thoát ẩm nhanh và biến dạng đàn hồi nhỏ Cả hai tính chất này tạo điều kiện cho các hiệu ứng tan rã của nó Tuy nhiên, Avicel có xu hướng phát triển sự trao đổi tĩnh với độ ẩm tăng lên, đôi khi gây chia tách trong sự tạo hạt này Điều này xảy ra khi độ ẩm trong Avicel là trên 3%, trong đó sản xuất trao đổi tĩnh trong suốt quá trình trộn và nén Điều này có thể được khắc phục bằng cách làm khô Avicel để loại bỏ hơi ẩm Avicel tạo hạt ướt được làm khô và nén sẽ làm mất một ít tính tan rã của nó Không giống như tinh bột, Avicel không thể được dùng tạo hạt ướt mà không bị mất một ít tính tan rã của nó Thông thường, Avicel

và tinh bột được sử dụng kết hợp để sự tan rã của viên nén diễn ra dễ dàng và nhanh chóng hơn Avicel đã được sử dụng như là một chất làm tan rã trong thuốc viên uống phân hủy cũng làm nhiệm vụ như một chất tăng độ hòa tan

1.4.4 Chất bôi trơn

Chất bôi trơn ngăn chặn các thành phần vón cục lại với nhau và dính vào máy dập viên thuốc hoặc máy phân chia viên thuốc Chất bôi trơn cũng đảm bảo rằng sự hình thành và phát ra viên thuốc có thể xảy ra ma sát nhỏ giữa chất rắn và vách khuôn

Chất bôi trơn nói chung là kỵ nước, đó là yếu tố có thể ảnh hưởng đến độ cứng viên thuốc, và hiệu ứng này là đặc biệt quan trọng trong trường hợp các công thức nén trực tiếp Trong tạo hạt ướt, chất bôi trơn sẽ làm giảm thời gian tan rã và nhân lên sự hòa tan nếu hiệu quả trộn được thực hiện Các hạt sẽ được phủ chất bôi trơn và sự kết dính của các hạt nhỏ bên trong nó trong khi nén sẽ giảm.Vì sự kết dính đó sẽ làm giảm thời gian phân hủy và có thể làm tăng thời gian hòa tan

Avicel có hệ số ma sát tĩnh và động thấp, vì vậy mà nó không có yêu cầu tự bôi trơn Tuy nhiên, khi lượng dược chất và tá dược khác được thêm vào hơn 20% thì chất bôi trơn là cần thiết

1.4.5 Tăng cường cảm quan[14]

MCC sẽ tạo ra một cảm giác tuyệt vời khi được sử dụng như viên nén phân tán trong miệng Một số chất độn kết dính không hòa tan bao gồm MCC có tính chất bổ sung lợi thế đó làm cho nó được sử dụng nhiều hơn so với chất kết dính tương tự khác Avicel PH-113 có thể hoạt động như một chất kết dính khô Tuy nhiên, khi được đặt trong một môi trường dung dịch nước, chẳng hạn như trong

miệng của bệnh nhân, các chất kết dính có thể thực sự hỗ trợ trong việc tan rã của viên thuốc Ngoài ra, MCC tạo ra một cảm giác mịn gần như là kem trong miệng giúp bù đắp những tác động tiêu cực từ sự không hòa tan của nó Việc sử dụng chất kết dính như vậy do đó giúp giảm số lượng tổng thể của chất làm tan rã cần sử dụng Viên nén nhai như là một hình thức đang phát triển phổ biến Viên nén nhai cung cấp tiện lợi cho khách hàng Khi mở rộng phạm vi áp dụng công thức này đến người già và trẻ em thì sự tuân thủ trong việc điều trị gia tăng Trong ứng dụng này, việc sử dụng Avicel ® CE-15 có thể mang lại sự êm dịu, cảm giác mịn trong miệng,

ít bị đóng kẽ răng, mà không bị mất hoặc nén chặt

Về cơ chế, các viên nén tan rã trong dạ dày để phóng thích hạt mucoadhesive Các hạt từ từ giải phóng capsaicin vào dạ dày Khi sự trào ngược xảy ra, capsaicin sẽ được chảy ngược với các chất chứa trong dạ dày để che thực quản

Bảng 1.5 Ứng dụng chính của một số loại MCC phổ biến

Avicel HFE-102 Chảy tốt hơn PH-101

Avicel PH-105 Viên nhai, chất đồng kết dính cho nguyên liệu béo hoặc dầu,

nén tốt hơn, ổn định sự treo, kết hạt ướt

Avicel PH-200 Nén trực tiếp, tính chảy và làm tan rã tốt hơn

Avicel PH-301 Có cùng kích cỡ hạt nhưng tỷ trọng lớn hơn và chảy tốt hơn

PH-101, nén trực tiếp, kết hạt khô và ướt, cho tính chảy tốt

Avicel PH-302 Có cùng kích cỡ hạt nhưng tỷ trọng lớn hơn và chảy tốt hơn

PH-102, nén trực tiếp, kết hạt khô, cho tính chảy tốt

Avicel PH-103 Kết hạt ướt, nén trực tiếp, độ ẩm thấp, làm chất độn viên nhộng, Avicel PH-103 Kết dính khô, chất độn nén trực tiếp

Avicel CE-15 Cảm giác miệng tốt, dùng lèm viên nhai

( Nguồn : http://www.weimingpharma.com.tw)

1.5 Thủy phân cellulose

Thủy phân là một phản ứng hóa học giữa hợp chất nào đó với nước Là loại phản ứng được sử dụng để phá vỡ các polyme nhất định Phản ứng thường xúc tác bởi acid hoặc kiềm, ví dụ như H2SO4, HCl hoặc NaOH

Hình 1.6 Cơ chế phản ứng thủy phân cellulose (Nguồn: http://student.biology.arizona.edu/)

1.6 Những nghiên cứu gần đây [17,18,19,20,23,25]

Nhiều nhà nghiên cứu đã báo cáo về sự tạo ra MCC và các đặc tính hạt MCC chuẩn bị từ nhiều nguồn cellulose khác nhau (Chakraborty và nhóm nghiên cứu, 2005; Lu và nhóm nghiên cứu, 2006; Mathew và Dufresne, 2002; Shlieout và nhóm nghiên cứu, 2002; Tang và nhóm nghiên cứu, 1996) Tang và nhóm nghiên cứu (1996) đánh giá những thay đổi trong hạt microcrystalline cellulose chế từ các nguồn khác nhau như tơ viscose, bã mía, gai và bông thủy phân bằng acid loãng Những báo cáo trên trình bày những thay đổi trong tinh thể, kích thước của tinh thể, sự phân phối kích thước hạt và các tính năng hình thái của các hạt MCC Họ kết luận rằng sự tái kết tinh trong một số các tinh thể có khiếm khuyết và sự giảm bậc trong các vùng mất trật tự của cellulose xảy ra đồng thời trong quá trình thủy phân sơ bộ trong quá trình sản xuất của MCC Nhóm nghiên cứu của Shlieout (2002) nghiên cứu về bột và tính chất cơ học của MCC với mức độ khác nhau của phản ứng trùng hợp (DOP) MCC được tạo ra bằng cách thủy phân bột cellulose với acid clohydric loãng và thiết lập một mối tương quan giữa DOP với khả năng

ép và nén của các hạt MCC Họ kết luận rằng tinh thể không có một ảnh hưởng chính đến các tính chất cơ học của thuốc viên MCC được sản xuất Lu và nhóm nghiên cứu (2006) tạo ra tinh thể nano cellulose từ các sợi gai bằng sự thủy phân với acid sulfuric 64% Một loạt các sợi nhỏ được tạo ra (0,1-1 m) Các tỉ lệ cao là công cụ quan trọng cho các ứng dụng tiềm năng của các loại sợi siêu nhỏ Choi và Simonsen (2006) tạo tinh thể nano cellulose từ cotton với axit sulfuric 65%, tiếp theo là trung hòa và khử hoạt tính Bhatnagar và Sain (2005) tạo MCC bằng thủy phân acid sau khi tiền xử lý sợi với kiềm Bondeson và nhóm nghiên cứu (2006)

phân lập tinh thể nano từ microcrystalline cellulose bằng cách thủy phân với axid sulfuric 63,5% Họ thu được tinh thể nano/nanowhiskers với chiều dài từ 200 đến

400 nm và độ rộng nhỏ hơn 10 nm trong 2 giờ Nhóm nghiên cứu của Cao (2008)

đã thủy phân sợi lanh (acid sulfuric 64%) để tạo ra MCC nano trong khoảng

100-500 nm và sử dụng chúng như công cụ tăng cường phát triển tinh bột nanocomposites Ngoài việc tạo nanofibrils cellulose, mạng cấu trúc nanofiber cellulose, cấu trúc của cellulose nanopaper có độ dai cao cũng đang được nghiên cứu (Henriksson và nhóm cộng sự, 2008; Iwamoto và nhóm cộng sự, 2008), mở ra con đường mới về sự đa dạng và thân thiện với môi trường ứng dụng

Vì vậy, sự chuẩn bị MC cellulose từ tài nguyên thiên nhiên có thể là một phương tiện hiệu quả để sản xuất biocomposites một cách kinh tế Mặc dù thủy phân acid đã được thực hiện trong nhiều năm qua bởi nhiều nhà nghiên cứu, nhưng trong hầu hết các công trình, nồng độ acid sulfuric được giữ trong khoảng 63-72 wt% (Chakraborty nhóm nghiên cứu, 2005; Choi và Simonsen, 2006; Lu và nhóm nghiên cứu, 2005; Habibi và Dufresne, 2008; Cao và nhóm nghiên cứu, 2008) Nếu nồng độ acid này có thể được giảm đến một mức độ thấp hơn thì sẽ tạo ra cả hiệu quả kinh tế cũng như lợi ích môi trường

Theo những hướng nghiên cứu khác, Thomas và Pourcelot báo cáo rằng có

sự khác biệt giữa chỉ số nén của 5 loại MCC thương mại Rowe và nhóm nghiên cứu chỉ ra rằng kích thước hạt của MCC ảnh hưởng đến đặc điểm thuốc viên nhiều hơn so với tinh thể Pesonen và Paronen kết luận rằng tính chất nguyên liệu quan trọng nhất ảnh hưởng đến lực phá vỡ các viên nén là: diện tích bề mặt của nguyên liệu được sử dụng Bên cạnh đó, không có mối tương quan giữa tinh thể, kích thước hạt, hoặc hình dạng hạt của nguyên liệu ban đầu và tính chất nén viên thuốc Ikeda và cộng sự đánh giá tính nén của cellulose bột, có độ hơn trùng hợp (DP) cao hơn so với MCC Suzuki và Nakagami MCC nghiền thành bột để thay đổi các tinh thể của một MCC thương mại (Avicel PH 101) Họ kết luận rằng các thông số nén được hạ xuống khi mức độ tinh thể của MCC giảm Kleinebudde và nhóm nghiên cứu báo cáo rằng thay đổi DP dẫn đến thay đổi lớn trong hành vi của vật liệu trong quá trình đồng nhất và ép đùn Dybowski nghiên cứu tính chất vật lý của các MCC khác nhau, chúng có DP khác nhau và đã được sản xuất từ các loại gỗ khác nhau với DP khác nhau Kết quả cho thấy không phải là DP mà là nguồn gốc của nguyên liệu và phương pháp sản xuất mới ảnh hưởng quyết định đến các đặc tính của MCC Họ sản xuất thuốc viên bằng cách sử dụng một máy quay viên có

hệ số thiết lập không đổi, kết quả đo lực nén khác nhau vì mật độ khối lượng của các loại MCC khác nhau Cuối cùng, viên nén có độ dày, trọng lượng, và lực rã khác nhau đã được sản xuất

Ở Việt Nam cũng đã có nghiên cứu điều chế được MCC từ nguồn nguyên liệu cellulose sẵn có trong nước (bông và bột giấy) đạt chất lượng làm tá dược trong công nghệ bào chế dược phẩm Sản phẩm MCC có DP = 198 - 220 Cỡ hạt trung bình 90 mm Tỷ trọng khối 0,34 - 0,38 g/cm3

1.7 Phương pháp phân tích tinh thể XRD (X-Ray Powder

Diffraction)[28,32]

X-ray powder diffraction (XRD) là một kỹ thuật phân tích nhanh chóng chủ yếu được sử dụng để xác định pha của một vật liệu tinh thể và có thể cung cấp thông tin về kích thước ô đơn vị Các vật liệu phân tích được nghiền mịn, đồng nhất, và có khối lượng trung bình xác định

1.6.1 Cấu tạo và nguyên lý hoạt động của nhiễu xạ kế

Nhiễu xạ kế bao gồm những bô phận chính sau đây:

 Ống phát tia X

 Bộ lọc đơn sắc: chùm tia từ ống phát tia X gồm nhiều bước sóng thường dùng đơn tinh thể để đơn sắc hóa chùm tia (nghĩa là chùm tia chỉ còn 1 bước sóng duy nhất)

Nguyên lý: trong đơn tinh thể, mỗi hệ mặt sẽ chọn một bước sóng nhất định

để nhiễu xạ, chỉ còn chọn lọc một tia nhiễu xạ từ hệ mặt ta sẽ có chùm tia đơn sắc

Hình 1.7 Sơ đồ nhiễu xạ kế tia X

 Giá để mẫu: gồm curvet với nhiều kích thước khác nhau để chứa mẫu bột hoặc mẫu khối mỏng được cắt ra từ vật liệu đa tinh thể Giá để mẫu cùng với mẫu có thể quay quanh vị trí để các hệ mặt đều rơi vào góc nhiễu xạ

 Ống đếm: dùng để ghi cường độ tia nhiễu xạ làm việc dựa trên nguyên lý iôn hóa chất khí chứa trong ống đếm bởi chùm tia X nhiễu xạ Ống đếm là một buồng trụ chứa khí trơ (Ar, Xe, ) trong có hai điện cực anode và katode Dòng điện bên ngoài xuất hiện phụ thuộc vào mức độ iôn hóa của chùm tia X nhiễu xạ đi vào ống

* Nguyên lý hoạt động của nhiễu xạ kế:

- Ống đếm quay từ góc 0° (vị trí của chùm xuyên thẳng) đến góc 180°, khi đó tất cả các nón nhiễu xạ từ mẫu được ghi lại dưới dạng phổ

- Khi ống đếm gặp nón nhiễu xạ cường độ dòng điện ngoài tăng vọt (do cường độ ở mạch ngoài phụ thuộc vào cường độ chùm tia nhiễu xạ và trên giản đồ nhiễu xạ xuất hiện một đỉnh

Hình 1.8 Giản đồ nhiễu xạ ( Nguồn: J Chem Sci., Indian Academy of Sciences, Vol 119, No 4, July 2007,

pp 319–324)[28]

1.6.2 Phân tích phổ nhiễu xạ

1.6.2.1 Những đặc trưng của phổ nhiễu xạ tia X

- Phổ nhiễu xạ tia X XRD gồm những đỉnh (mũi, peak) mang chỉ số (hkl), các đỉnh này do các hệ nhiễu xạ theo điều kiện Vulf-Bragg

- Các hệ mặt có chỉ số (hkl) khác nhau, hoặc khác về đơn vị cấu trúc cấu tạo nên chúng vẫn nhiễu xạ trên cùng một vạch nếu có d giống nhau

- Các hệ có d lớn sẽ nhiễu xạ ở góc nhỏ và ngược lại Từ trái qua phải các đỉnh có giá trị d giảm dần

- Trục tung biểu thị cường độ của đỉnh (peak), trục hoành biểu thị góc 2θi(nửa nón nhiễu xạ của họ, hệ hoặc khác hệ nhưng cùng d)

- Biết góc 2θi của mỗi đỉnh dễ dàng xác định di của chúng:

i i

1.6.2.2 Phổ chuẩn và ứng dụng trong phân tích định tính chất pha

• Phổ chuẩn được chụp trên chất tinh khiết (đơn pha), được tính toán chi tiết các giá trị dhkl và chỉ số (hkl) của từng đỉnh (peak)

• Phổ gồm những vạch là những đường thẳng tại cực trị nhiễu xạ không có bề rộng

• Mỗi phổ được kèm theo một bản thuyết minh, trong đó cho biết chi tiết về cấu trúc mạng, thông số mạng, thứ tự, chỉ số, giá trị dhkl và cường độ từng vạch

• Hiện nay đã có phổ chuẩn của gần vài trăm ngàn chất tinh khiết được lưu trữ trong những phần mềm chuyên dụng

• Phổ chuẩn được ứng dụng chủ yếu trong phân tích định tính pha (chất) và phân tích bán định lượng

• Phổ chuẩn mang thông tin về cấu trúc tinh thể của một chất nên giúp ít rất nhiều trong phân tích pha sau khi định tính

1.6.2.3 Phân tích định tính pha, chất

• Vật liệu đa tinh thể đơn pha: (một pha) chỉ gồm một bộ vạch duy nhất của

pha đó Việc định tính pha đó tương đối đơn giản Đầu tiên người ta tính các giá trị di của những vạch có cường độ mạnh (không ít hơn 3 vạch mạnh nhất)

và so sánh di này với các di các vạch mạnh nhất của phổ chuẩn, nếu có sự trùng khích cả về giá trị và thứ tự cường độ (vạch mạnh nhất của phổ chuẩn

trùng với vạch mạnh nhất của phổ chất nghiên cứu, vạch mạnh thứ 2 của phổ chuẩn trùng với vạch mạnh thứ 2 của phổ chất nghiên cứu, tương tự đối với vạch thứ 3…) lúc đó tên của chất cần định tính chính là tên của chất trên phổ chuẩn

• Đối với vật liệu đa tinh thể đa pha: việc định tính phức tạp hơn rất nhiều do

những phổ của các pha khác nhau chồng chất trên một phổ chung, chúng ta chưa rõ có bao nhiêu pha và vạch nào là của pha nào, trong trường hợp này

ta không thể lấy 3 vạch mạnh nhất trên phổ cần phân tích làm chuẩn trong phép định tính nữa (vì vạch có cường độ yếu có thể là vạch mạnh nhất của pha nào đó và ngược lại, các vạch mạnh nhất trên phổ lại chưa hẳn thuộc về

đã trùng, tương tự đối với vạch mạnh thứ 3…), khi điều này xảy ra thì tất cả những vạch còn lại của phổ chuẩn sẽ trùng với một loạt vạch khác trên phổ nghiên cứu, ta đã xác định được một pha, chất Loại bỏ các vạch đã xác định, làm tương tự đối với những vạch còn lại để xác định được tất cả các pha trong mẫu

• Sau khi định tính tất cả các pha có mặt trong mẫu, với bảng thuyết minh kèm theo của phổ chuẩn ta sẽ biết được tất cả các thông tin vi cấu trúc của pha đó (kiểu mạng tinh thể, thông số mạng…)

SVTH: Chử Thị Thanh Vân 27

Formatted: Border: Top: (Double solid lines,

Auto, 0.5 pt Line width), Tab stops: 5.68", Left

Formatted: Font: 11 pt Formatted: Font: 11 pt Formatted: Font: 11 pt

PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU VÀ THÍ NGHIỆM

2.1 Mục đích và nN ội dung nghiên cứu

2.1

2.1.1Mục đích

Microcrystalline cellulose (MCC) là một loại bột, trắng, không mùi và kết

tinh Nhờ có những đặc tính vật lý độc đáo như vậy, MCC đã được sử dụng nhiều

năm trong nhiều ngành công nghiệp khác nhau như dược phẩm, mỹ phẩm, nhựa,

thực phẩm, Nhiều tá dược khác cung cấp nhiều lợi thế và có thể phục vụ mục đích

kép nhưng MCC đã nổi lên như một tá dược đa năng trong nghiên cứu thuốc mọi

thời đại MCC được sử dụng như là một chất độn, chất làm tan, chất kết dính, chất

bôi trơn, và sử dụng trong nén trực tiếp của hầu hết các loại thuốc Thời gian gần

đây, các nhà khoa học vật liệu còn khám phá MCC như chất độn xanh trong sự phát

triển các hợp chất polyme thân thiện môi trường Việc sử dụng MCC trong sản xuất

thuốc có thể tiết kiệm nguyên liệu, vốn, thiết bị, và lao động Tuy nhiên, vì các sản

phẩm thương mại hiện có giá cao, nên việc nghiên cứu ra những sản phẩm thay thế

tốt sẽ đem lại lợi ích kinh tế và môi trường.

Đề tài “Sản xuất chất độn trong dược phẩm bằng phản ứng thủy phân

cellulose”

2.1.2Nội dung nghiên cứu

- Khảo sát thực hiện phản ứng thủy phân cellulose với các tác nhân khác

nhau nhằm tìm ra điều kiện tối ưu

- Viết Xây dựng và thực hiện qui trình đánh giá chất lượng sản phẩm thu

được thông qua các tiêu chuẩn (British Pharmacopoeia).

2.2 Nguyên liệu, hóa chất và thiết bị thí nghiệm Nguyên liệu, hóa chất và