LUẬN văn CÔNG NGHỆ hóa KIỂM NGHIỆM một số LOẠI THUỐC KHÁNG VIÊM KHÔNG CHỨA STEROID

KIỂM NGHIỆM MỘT SỐ LOẠI THUỐC KHÁNG VIÊM KHÔNG CHỨA STEROID CÁN BỘ HƯỚNG DẪN SINH VIÊN THỰC HIỆN DS.. Mục tiêu của đề tài: - Nghiên cứu phương pháp kiểm nghiệm của một số loại thuốc

KIỂM NGHIỆM MỘT SỐ LOẠI

THUỐC KHÁNG VIÊM KHÔNG

CHỨA STEROID

CÁN BỘ HƯỚNG DẪN SINH VIÊN THỰC HIỆN

DS Châu Ngọc Tâm Bùi Thị Tuyết Nhung (MSSV: 2041650)

ThS Nguyễn Thị Diệp Chi Ngành: Công Nghệ Hóa Học - Khoá 30

TRƯỜNG ĐẠI HỌC CẦN THƠ CỘNG HÒA XÃ HỘI CHỦ NGHĨA VIỆT NAM

KHOA CÔNG NGHỆ Độc Lập – Tự Do – Hạnh Phúc

BỘ MÔN CÔNG NGHỆ HÓA HỌC -

NHẬN XÉT VÀ ĐÁNH GIÁ CỦA CÁN BỘ HƯỚNG DẪN

1 Cán bộ hướng dẫn: DS Châu Ngọc Tâm

ThS Nguyễn Thị Diệp Chi

2 Tên đề tài: “Kiểm nghiệm một số loại thuốc kháng viêm không chứa steroid”

3 Sinh viên thực hiện: Bùi Thị Tuyết Nhung MSSV: 2041650

Lớp: Công Nghệ Hóa K30

4 Nội dung nhận xét:

a Nhận xét về hình thức LVTN:

b Nhận xét về nội dung của LVTN (đề nghị ghi chi tiết và đầy đủ):

ƒ Đánh giá nội dung thực hiện của đề tài:

ƒ Những vấn đề còn hạn chế:

c Nhận xét đối với từng sinh viên tham gia thực hiện đề tài (ghi rõ từng nội dung

chính do sinh viên nào chịu trách nhiệm thực hiện nếu có):

d Kết luận, đề nghị và điểm:

Cần Thơ, ngày tháng năm 2008

Cán bộ hướng dẫn

TRƯỜNG ĐẠI HỌC CẦN THƠ CỘNG HÒA XÃ HỘI CHỦ NGHĨA VIỆT NAM

KHOA CÔNG NGHỆ Độc Lập – Tự Do – Hạnh Phúc

BỘ MÔN CÔNG NGHỆ HÓA HỌC -

NHẬN XÉT VÀ ĐÁNH GIÁ CỦA CÁN BỘ PHẢN BIỆN

1 Cán bộ phản biện:

2 Tên đề tài: “Kiểm nghiệm một số loại thuốc kháng viêm không chứa steroid”

3 Sinh viên thực hiện: Bùi Thị Tuyết Nhung MSSV: 2041650

Lớp: Công Nghệ Hóa K30

4 Nội dung nhận xét:

a Nhận xét về hình thức LVTN:

b Nhận xét về nội dung của LVTN (đề nghị ghi chi tiết và đầy đủ):

ƒ Đánh giá nội dung thực hiện của đề tài:

ƒ Những vấn đề còn hạn chế:

c Nhận xét đối với từng sinh viên tham gia thực hiện đề tài (ghi rõ từng nội dung

chính do sinh viên nào chịu trách nhiệm thực hiện nếu có):

d Kết luận, đề nghị và điểm:

Cần Thơ, ngày tháng năm 2008

Cán bộ phản biện

TRƯỜNG ĐẠI HỌC CẦN THƠ CỘNG HÒA XÃ HỘI CHỦ NGHĨA VIỆT NAM

KHOA CÔNG NGHỆ Độc lập- Tự do- Hạnh phúc

BỘ MÔN: CÔNG NGHỆ HÓA HỌC

Cần Thơ, ngày 07 tháng 10 năm 2008

PHIẾU ĐỀ NGHỊ ĐỀ TÀI TỐT NGHIỆP CỦA SINH VIÊN

Năm học: 2008-2009

1 Họ và tên SVTH: Bùi Thị Tuyết Nhung MSSV: 2041650

Lớp: Công Nghệ Hóa Học Khóa: K30

2 Tên đề tài: Kiểm Nghiệm Một Số Loại Thuốc Kháng Viêm Không Chứa Steroid

3 Địa điểm: Trung Tâm Kiểm Nghiệm Thuốc- Mỹ Phẩm-Thực Phẩm TPCT

4 Họ và tên CBHD: Ds Châu Ngọc Tâm

ThS Nguyễn Thị Diệp Chi

Mục tiêu của đề tài:

- Nghiên cứu phương pháp kiểm nghiệm của một số loại thuốc kháng viêm không

chứa Steroid

đã qui định, trên cơ sở đó kết luận xem lô thuốc đó có được phép lưu hành trên thị

trường, được sử dụng để phục vụ cho mục tiêu điều trị hay không

chất chuẩn, độ đúng, độ chính xác, tính đặc hiệu của sản phẩm

5 Các nội dung chính và giới hạn của đề tài:

• Nội dung chính:

- Nghiên cứu phương pháp kiểm nghiệm của một số loại thuốc kháng viêm không

chứa Steroid Từ các phương pháp đó, chọn ra phương pháp kiểm nghiệm thích hợp

nhất

nghiệm một cách nghiêm túc tất cả các chỉ tiêu để kết luận xem lô thuốc đó có ĐẠT

hay KHÔNG ĐẠT theo tiêu chuẩn chất lượng để quyết định xem lô thuốc đó có được

phép lưu hành tức là đưa vào sử dụng để phục vụ cho mục tiêu điều trị hay không

- Từ kết quả thu được, đánh giá độ tin cậy của phương pháp thông qua độ đúng, độ

chính xác, tính đặc hiệu và độ tuyến tính của chất chuẩn

- Tính số mẫu cần phân tích để chi phí là tối thiểu

• Giới hạn của đề tài:

chứa steroid

- Do điều kiện thực tế tại phòng thí nghiệm, chưa có điều kiện tiến hành kiểm

nghiệm theo các phương pháp hiện đại như: Phương pháp sắc kí lỏng hiệu năng cao,

phương pháp sắc kí khí…Chưa có điều kiện tiến hành định tính, định lượng hết tất cả

các phương pháp theo tiêu chuẩn Dược Điển của Anh, Dược Điển Mỹ…

6 Các yêu cầu hỗ trợ cho việc thực hiện đề tài:

Cần phải hộ trợ hóa chất, thiết bi, kinh phí cho việc thực hiện đề tài

7 Kinh phí dự trù cho việc thực hiện đề tài: 500.000 VND

SINH VIÊN ĐỀ NGHỊ (Ký tên và ghi rõ họ tên)

Ý kiến của Cán Bộ tại cơ sở( nếu có) Ý kiến của Cán Bộ Hướng Dẫn

là Cán Bộ Giảng Dạy của khoa(nếu có)

Ý KIẾN CỦA BỘ MÔN Ý KIẾN CỦA HỘI ĐỒNG LV VÀ TLTN

LỜI CẢM ƠN

Y U Z

trường Đại Học Cần Thơ em đã học được nhiều kiến thức bổ ích, tích lũy được những

kinh nghiệm quí báu để hổ trợ cho công việc sau này

Trước tiên, em xin gửi lời cảm ơn đến bố mẹ đã sinh thành, nuôi dạy em nên

người

Em xin cảm ơn Cô Nguyễn Thị Diệp Chi-giảng viên khoa Khoa Học, cô đã

hướng dẫn, chỉ bảo tận tình để giúp đỡ em định hướng được bước đi, cách thức tổ chức

công việc và phương pháp thực hiện Cô đã tạo mọi điều kiện tốt nhất để em có thể

hoàn thành luận văn này

Em xin cảm ơn đến tất cả các thầy cô trong bộ môn Hóa, khoa Công Nghệ trường

Đại Học Cần Thơ đã dạy dỗ, chỉ bảo em trong suốt thời gian qua

Thuốc-Mỹ Phẩm-Thực Phẩm Thành Phố Cần Thơ, đã tạo điều kiện cho em được thực

hiện đề tài và giúp đỡ em hoàn thành tốt công việc

Em xin chân thành cảm ơn DS Châu Ngọc Tâm phó Giám Đốc Trung Tâm Kiểm

Nghiệm và tất cả các cô chú, anh chị kiểm nghiệm viên ở phòng Kiểm Nghiệm đã tận

tình giúp đỡ về chuyên môn cũng như tạo mọi điều kiện thuận lợi về trang thiết bị,

dụng cụ, hóa chất để em có thể hoàn thành tốt các thí nghiệm

Cuối cùng em xin cảm ơn các bạn lớp Công Nghệ Hóa K30 đã động viên em, ủng

hộ em về mặt tinh thần để em vượt qua những khó khăn, hoàn thành tốt công việc

Kính chúc mọi người dồi dào sức khỏe, thành đạt và công tác tốt

Xin chân thành cảm ơn !

MỤC LỤC

CHƯƠNG I 1

GIỚI THIỆU CHUNG 1

I ĐẶT VẤN ĐỀ 1

II MỤC TIÊU NGHIÊN CỨU CỦA ĐỀ TÀI 2

CHƯƠNG II 3

TỔNG QUAN 3

I.TỔNG QUAN VỀ STEROID 3

I.1 Giới thiệu về steroid 3

I.2 Cơ chế tác động 4

II TỔNG QUAN VỀ MỘT SỐ LOẠI THUỐC KHÁNG VIÊM KHÔNG CHỨA STEROID 7

II.1 Tổng quan về Aspirin 7

II.1 1 Các thông số hóa học 7

II.1.2 Các thông số vật lí 7

II.1.3 Các thông số dược động học 7

II.1.4 Tác dụng dược lý 8

II.1.5 Tính chất hóa học 8

II.1.6 Tổng hợp 8

II.1.7 Các dạng hiện có của thuốc có chứa Aspirin 9

II.2 Tổng quan về Diclofenac 10

II.2.1 Các thông số hóa học 10

II.1.2 Các thông số vật lý 10

II.1.3 Các thông số dược động học 10

II.1.4 Tác dụng dược lý 10

II.1.5 Tổng hợp 11

II.1.6 Các dạng hiện có của thuốc có chứa Diclofenac 12

II.3 Tổng quan về Piroxicam 12

II.3.1 Các thông số hóa học 12

II.3.2 Các thông số vật lý 13

II.3.3 Các thông số dược động học 13

II.3.4 Tác dụng dược lý 13

II.3.5 Tổng hợp 14

II.3.6 Các dạng hiện có của thuốc có chứa Piroxiacam 15

CHƯƠNG III 16

THỰC NGHIỆM VÀ KẾT QUẢ 16

I PHƯƠNG TIỆN THỰC HIỆN 16

I.1 Địa điểm thí nghiệm 16

I.2 Thời gian tiến hành 16

I.3 Thiết bị, dụng cụ 16

I.4 Hóa chất 17

I.5 Đối tượng phân tích 17

II PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 17

II.1 Phương pháp phân tích theo Dược Điển Mỹ 18

II.1.1 Đối với viên nén bao phim Diclofenac natri 18

II.1.2 Đối với viên nén bao phim Aspirin 18

II.1.3 Đối với viên nang Piroxicam 19

II.2 Phương pháp phân tích theo Dược Điển Anh 19

II.2.1 Đối với viên nén bao phim Diclofenac natri 19

II.2.2 Đối với viên nén bao phim Aspirin 20

II.2.3 Đối với viên nang Piroxicam 20

II.3 Phương pháp phân tích theo Dược Điển Việt Nam 21

II.3.1 Đối với viên nén bao phim Diclofenac natri 21

II.3.2 Đối với viên nén bao phim Aspirin 21

II.3.3 Đối với viên nang Piroxicam 21

III.THỰC NGHIỆM VÀ KẾT QUẢ 23

III.1 Kiểm nghiệm viên nén bao phim tan trong ruột Diclofenac 75 mg ……24

III.1.2 Độ đồng đều khối lượng 24

III.1.2.1 Dụng cụ và hóa chất cần thiết 24

III.1.2.2 Phương pháp tiến hành 24

III.1.2.3.Tính toán kết quả 24

III.1.3 Định tính 26

III.1.3.1 Phương pháp phổ hồng ngoại 26

III.1.3.2 Phương pháp sắc kí lớp mỏng 28

III.1.3.3 Phương pháp hóa học 29

III.1.4 Định lượng 29

III.1.5 Độ hòa tan 31

III.1.5.1 Đo độ hòa tan trong môi trường acid 31

III.1.5.2 Đo độ hòa tan trong môi trường đệm 33

III.1.6 Thẩm định quy trình phân tích định lượng 35

III.1.7 Tính số mẫu cần phân tích để chi phí là tối thiểu 42

III.2 Kiểm nghiệm viên nén bao phim tan trong ruột Aspirin 81 mg 44

III.2.1.Tính chất 44

III.2.2.Độ đồng đều khối lượng 44

III.2.2.1 Dụng cụ và hóa chất cần thiết 44

III.2.2.2 Phương pháp tiến hành 44

III.2.2.3.Tính toán kết quả 45

III.2.3 Định tính 46

III.2.3.1.Phản ứng hóa học 46

III.2.3.2 Phổ hấp thu tử ngoại 47

III.2.4.Định lượng 48

III.2.4.2.Tiến hành 48

III.2.4.3.Tính toán kết quả 49

III.2.5 Độ hòa tan 49

III.2.5.1 Trong môi trường acid 49

III.2.5.2.Trong môi trường đệm: 51

III.3 Kiểm nghiệm viên nang Piroxicam 10 mg 53

III.3.1.Tính chất 53

III.3.2.Độ đồng đều khối lượng 53

III.3.2.1 Dụng cụ và hóa chất cần thiết 53

III.3.2.2 Phương pháp tiến hành 53

III.3.2.3.Tính toán kết quả 54

III.3.3 Đinh tính 56

III.3.4 Định lượng 57

III.3.5 Độ hòa tan 58

III.3.6 Tạp chất liên quan 60

CHƯƠNG IV 61

KẾT LUẬN VÀ KIẾN NGHỊ 61

I Kết luận 61

II Kiến nghị ……… .62

TÀI LIỆU THAM KHẢO 63

DANH MỤC HÌNH

Hình II.1: Công thức cấu tạo dạng mặt phẳng và dạng không gian của Aspirin 7

Hình II.2: Sơ đồ tổng hợp acid salicylic .8

Hình II.3: Sơ đồ tổng hợp Aspirin .9

Hình II.4: Các dạng thuốc có chứa Aspirin 9

Hình II.5: Công thức cấu tạo dạng mặt phẳng và dạng không gian của Diclofenac 10

Hình II.6: Sơ đồ tổng hợp Diclofenac natri 11

Hình II.7: Các dạng thuốc có chứa Diclofenac 12

Hình II.8: Công thức cấu tạo dạng mặt phẳng và dạng không gian của Piroxicam 13

Hình II.9: Sơ đồ tổng hợp Piroxicam 14

Hình II.10: Các dạng thuốc có chứa Piroxicam do Công Ty Cổ Phần Xuất Nhập Khẩu Y Tế Domesco sản xuất 15

Hình III.1: Sơ đồ kiểm nghiệm viên nén bao phim Diclofenac natri 75 mg 23

Hình III.2 Sơ đồ định tính viên nén bao phim Diclofenac natri 75mg bằng phổ hồng ngoại 26

Hình III.3: Phổ hồng ngoại Diclofenac natri 75mg .27

Hình III.4 Sơ đồ định tính viên nén bao phim Diclofenac natri 75 mg bằng sắc kí lớp mỏng 28

Hình III.5: Bản mỏng sắc kí của Diclofenac 28

Hình III.6: Sơ đồ định tính Diclofenac bằng phản ứng hóa học 29

Hình III.7: Sơ đồ định lượng viên nén bao phim Diclofenac natri 75 mg .29

Hình III.8: Đồ thị biểu diễn mối quan hệ giữa độ hấp thụ và độ hòa tan theo chất chuẩn .32

Hình III.9: Đồ thị biểu diễn tính tuyến tính của chất chuẩn .37

Hình III.10: Sơ đồ định tính viên bao phim Aspirin 81 mg bằng phản ứng hóa học 46

Hình III.12: Sơ đồ định lượng viên bao phim Aspirin 81 mg 48

Hình III.13:Phổ định lượng viên nang Piroxicam10 mg 56

Hình III.14: Sơ đồ định lượng viên nang Piroxicam 10 mg .57

Hình III.15: Bản mỏng sắc kí Piroxicam 61

DANH MỤC BẢNG

Bảng I.1: Các loại thuốc kháng viêm không chứa Steroid 5

Bảng III.1: Độ chênh lệch khối lượng cho phép của thuốc viên nén 25

Bảng III.2: Độ đồng đều khối lượng của lô thuốc 051207 Diclofenac natri 75 mg 25

Bảng III.3: Định lượng viên nén bao phim Diclofenac natri 75 mg 30

Bảng III.4: Độ hòa tan của viên nén bao phim Diclofenac natri 75 mg trong môi trường acid 33

Bảng III.5: Độ hòa tan của viên nén bao phim Diclofenac natri 75 mg trong môi trường đệm .34

Bảng III.6: Kết quả đo độ hấp thụ của chất chuẩn 36

Bảng III.7: Bảng tính kết quả độ chính xác 39

Bảng III.8: Bảng tính kết quả độ đúng 41

Bảng III.9: Bảng số liệu mẫu phân tích của viên nén bao phim Diclofenac 75 mg 42

Bảng III.10: Bảng phân tích phương sai với mẫu hai cấp 43

Bảng III.11: Bảng phân tích phương sai .43

Bảng III.12: Bảng xác định độ đồng đều khối lượng của lô thuốc 040507B 45

Bảng III.13: Bảng định lượng viên nén bao phim Aspirin 81 mg 49

Bảng III.14: Bảng đo độ hòa tan của viên nén bao phim Aspirin 81 mg trong môi trường acid 51

Bảng III.15: Bảng đo độ hòa tan của viên nén bao phim Aspirin 81 mg trong môi trường đệm 52

Bảng III.16: Giới hạn sai số khối lượng cho phép của thuốc viên nang cứng, mềm 54

Bảng III.17: Bảng xác định độ đồng đều khối lượng của lô thuốc 091207 Piroxicam 10 mg 55

Bảng III.18: Bảng định lượng viên nang Piroxicam 10 mg 58

Bảng III.19: Độ hòa tan viên nang Piroxicam 10 mg 59

CHƯƠNG I GIỚI THIỆU CHUNG

I ĐẶT VẤN ĐỀ

Từ khi có mặt, các loại thuốc chống viêm không chứa steroid đã góp phần đẩy

lùi nhiều bệnh tật nhờ tác dụng ức chế, chống lại phản ứng viêm như tình trạng sung

huyết, phù nề các tổ chức mà ta thường gọi là phản ứng viêm

Là loại thuốc có tác dụng hầu hết trên các loại viêm không phân biệt nguyên

nhân Phản ứng của thuốc kháng viêm loại này được biểu hiện theo cơ chế: Ức chế

sinh tổng hợp prostaglandin do ngăn cản sự hình thành cyclo-oxygenase là một enzym

có tác dụng thúc đẩy việc tạo ra các prostaglandin (một hormon liên quan đến sự điều

tiết một số chức năng của cơ thể như viêm, thân nhiệt, co cơ) Người ta đã biết rằng

không có cyclo-oxygenase thì không thể tạo ra prostaglandin, mà khi không có

prostaglandin thì cũng không có triệu chứng viêm, đau, sốt Mặt khác thuốc còn làm

bền vững thể tiểu bào tức màng lybosom để phân giải và ức chế quá trình viêm, đồng

thời đối kháng với các chất trung gian hóa học của viêm Ngoài ra, nó còn có tác dụng

làm hạ sốt, giảm đau và chống sự ngưng kết tiểu cầu

Với các vai trò quan trọng trên của thuốc kháng viêm không chứa steroid, con

người đã biết ứng dụng nó vào lĩnh vực bào chế thuốc để phục vụ cho cuộc sống của

mình

Thuốc là sản phẩm hàng hóa đặc biệt, có quan hệ trực tiếp đến sức khỏe cộng

đồng, đến chất lượng và hiệu quả của việc phòng bệnh, chữa bệnh và nhiều khi quan hệ

cách nghiêm túc từ khâu nguyên liệu đến thành phẩm để kết luận xem lô thuốc đó có

ĐẠT hay KHÔNG ĐẠT theo tiêu chuẩn chất lượng để quyết định xem lô thuốc đó có

được phép lưu hành tức là đưa vào sử dụng để phục vụ cho mục tiêu điều trị hay không

Dựa trên cơ sở này đề tài: “KIỂM NGHIỆM MỘT SỐ LOẠI THUỐC KHÁNG

VIÊM KHÔNG CHỨA STEROID” được thực hiện

II MỤC TIÊU NGHIÊN CỨU CỦA ĐỀ TÀI

- Nghiên cứu phương pháp kiểm nghiệm của một số loại thuốc kháng viêm không chứa Steroid Từ các phương pháp đó, chọn ra phương pháp kiểm nghiệm thích hợp

- Đánh giá các chỉ tiêu chất lượng của từng lô sản phẩm dựa vào các tiêu chuẩn đã qui định, trên cơ sở đó kết luận xem lô thuốc đó có được phép lưu hành trên thị trường, được sử dụng để phục vụ cho mục tiêu điều trị hay không

- Đánh giá độ tin cậy của phương pháp thông qua việc xác định độ tuyến tính của chất chuẩn, độ đúng, độ chính xác, tính đặc hiệu của sản phẩm

CHƯƠNG II TỔNG QUAN

I TỔNG QUAN VỀ STEROID

I.1 Giới thiệu về steroid

Steroid là một nhóm gồm các hydrocarbon có bốn vòng có cấu tạo gồm cholesterol

và các chất liên quan Rất nhiều các hormone quan trọng của cơ thể (ví dụ: estrogen và progesteron) thuộc nhóm steroid

Những loại quan trọng trong steroid là sterol (cholesterol, stigmasterol), acid mật, kích thích tố nội tiết sinh dục (estron, progestron, hocmon sinh dục nam, nữ), hoc mon tuyến thượng thận, glucozit trợ tim (có gắn thêm đường trong cấu trúc), saponin (chất

trị rối loạn kích thích tố, thuốc trợ tim Steroid có nhiều trong nấm, thảo mộc và một ít

ở động vật, nên được ly trích làm thuốc Đây cũng là một nhánh lớn trong nghiên cứu hợp chất thiên nhiên

Thuốc kháng viêm không steroid ( tiếng Anh: non-steroidal anti-inflammatory drug, viết tắt là NSAIDs) là loại thuốc có tác dụng hạ sốt, giảm đau, kháng viêm NSAIDs là thuốc giảm đau ngoại vi và không có tác dụng gây nghiện Những thuốc tiêu biểu của nhóm này gồm có Aspirin, Ibuprofen, Diclofenac, Naproxen và Piroxicam đã được sử dụng rộng rãi trong điều trị từ lâu

Quá trình viêm được khởi đầu từ sự phóng thích acid arachidonic từ màng phospholipid của tế bào bị kích thích, dưới xúc tác của phospholipase A2 Acid này tiếp tục chuyển hóa theo các phương khác nhau, xúc tác bởi các enzyme đặc hiệu (lypooxygenase hoặc cyclo-oxygenase), tạo các chất trung gian hóa học tương ứng (leucotriene, prostaglandin) Quá trình này xảy ra lần lượt theo các giai đoạn: Dãn mạch, tập trung các tế bào máu, sửa chữa Giai đoạn dãn mạch và tập trung sửa chữa gọi là giai đoạn đáp ứng viêm Trong giai đoạn này các tế bào miễn dịch như bạch cầu, lympho, đại thực bào được hoạt hóa tập trung nhanh vào ổ viêm để tiêu diệt các tác nhân gây bệnh bằng cách thực bào hay trung hòa độc tố Tiếp tục giai đoạn sửa chữa, loại bỏ các tế bàp bị tổn thương hay thay thế tế bào mới

Trong một số trường hợp, phản ứng viêm cấp chuyển sang viêm mạn Khi đó mô

các tế bào, phóng thích các gốc tự do, gây viêm, đau, tổn thương xương, sụn

Trong quá trình viêm, có sự tham gia của các enzyme cyclo-oxygenase, gọi tắt là

1 còn được gọi là enzyme bảo vệ, chúng thường hiện diện tại các cơ quan, như thành niêm mạc dạ dày, thận, thành mạch Trong khi đó, COX-2 còn được gọi là enzyme gây viêm, chúng chỉ xuất hiện tại mô, tổ chức khi bị thương

Người ta thấy rằng sự an toàn của thuốc kháng viêm phụ thuộc vào khả năng ức chế chuyên biệt, ức chế ưu thế, ức chế chọn lọc hay không ức chế chọn lọc men COX-2 Một số thuốc kháng viêm mới như Nimesulide, Acemetacin (ức chế ưu thế COX-2),

hợp prostaglandin giảm đi nhiều so với các thuốc kháng viêm cổ điển khác Tuy nhiên, trên thực tế không có thuốc kháng viêm nào hoàn toàn chỉ ức chế COX-2, tức là chỉ có tác dụng kháng viêm mà hoàn toàn không có tác dụng bất lợi

Bảng II.1: Các loại thuốc kháng viêm không chứa steroid (NSAIDs)

Benorylate, Diflunisal, Ethenzamide,

Magnesium salicylate, Methyl salicylate,

Salsalate, Salicin, Salicylamide, Sodium salicylate

Arylalkanoic acids

Diclofenac, Aceclofenac, Acemetacin,

Alclofenac, Bromfenac, Etodolac,

Indometacin, Indomethacin farnesil,

Ketoprofen, Ketorolac, Loxoprofen, Miroprofen, Naproxen, Oxaprozin, Pirprofen, Suprofen, Tarenflurbil, Tiaprofenic acid

Meloxicam, Tenoxicam

Ức chế COX-2

Celecoxib, Deracoxib, Etoricoxib, Firocoxib, Lumiracoxib, Parecoxib, Rofecoxib, Valdecoxib

Sulphonanilides Nimesulide

II TỔNG QUAN VỀ MỘT SỐ LOẠI THUỐC KHÁNG VIÊM KHÔNG CHỨA STEROID

II.1 Tổng quan về Aspirin

II.1.1 Các thông số hóa học

− Khối lượng phân tử: 180.160 g/mol

− Công thức cấu tạo:

II.1.3 Các thông số dược động học

− Hoạt tính sinh học: Bị hấp thu nhanh và hoàn toàn

− Sự chuyển hóa ở gan

− Thời gian bán hủy: 1gam liều bán hủy trong 5giờ, 2 gam liều bán hủy trong 9 giờ

− Sự bài tiết ở thận

II.1.4 Tác dụng dược lý

Aspirin có tác dụng giảm đau, hạ sốt, chống viêm, nó còn có tác dụng chống kết tập tiểu cầu, khi dùng liều thấp kéo dài có thể phòng ngừa đau tim và hình thành cục nghẽn trong mạch máu

II.1.5 Tính chất hóa học

Aspirin salicylate ion ethanoate ion

salicylate ion iron(III) salicylate ion

II.1.6 Tổng hợp

Aspirin trong công nghiệp dược được tổng hợp với một quy trình gồm 2 công đoạn

natri phenolat, sau đó đem phản ứng với carbon dioxide dưới nhiệt độ và áp suất cao để sinh ra salicylat, rồi đem acid hóa để cho salicylic acid

Hình II.2: Sơ đồ tổng hợp acid salicylic

như một sản phẩm phụ Tuy nhiên phương pháp này cho năng suất kém do sự khó khăn

trong việc tách chiết ra khỏi nước Một phương pháp tách chiết cho năng suất cao hơn

là acid hóa bởi acid phosphoric

Hình II.3: Sơ đồ tổng hợp Aspirin

II.1.7 Các dạng hiện có của thuốc có chứa Aspirin

Viên nén, viên bao tan ở ruột, viên đệm sủi bọt, gói bột lysin acetyl salicylat, thuốc tiêm lysin acetyl salicylat

Dạng viên bao phim do Công Ty Cổ Phần

Xuất Nhập Khẩu Y Tế Domesco sản xuất

Dạng viên nén do Công Ty Dược Phẩm TW Vidipha sản xuất

Hình II.4: Các dạng thuốc có chứa Aspirin

Cơ chế phản ứng: Theo cơ chế phản ứng chung của thuốc kháng viêm không chứa steroid

II.2 Tổng quan về Diclofenac

Theo hệ thống gọi tên IUPAC: 2-(2-(2,6-dichlorophenylamino) phenyl) acetic acid

II.2.1 Các thông số hóa học

− Khối lượng phân tử: 296.148 g/mol

− Công thức cấu tạo:

II.2.3 Các thông số dược động học

− Chuyển hóa ở gan

− Thời gian bán hủy: 1,2-2 h

− Sự bài tiết ở mật, chỉ 1% ở thận

II.2.4 Tác dụng dược lý

Diclofenac có tác dụng giải nhiệt, giảm đau, kháng viêm Trong các thử nghiệm về hoạt tính, diclofenac có tác động giảm đau hơn sáu lần so với indonmethacin và hơn 40 lần so với Aspirin

Diclofenac là NSAIDs duy nhất có 3 cơ chế tác động: Ức chế cyclo-oxygenase, ức chế lipooxygenase, ức chế phóng thích acid arachidonic đồng thời kích thích sự tái hấp thu acid này

Về quan hệ cấu trúc- hoạt tính, 2 nhóm o-cloro có vai trò quan trọng trong tác động kháng viêm của diclofenac

Hình II.6: Sơ đồ tổng hợp Diclofenac natri

II.2.6 Các dạng hiện có của thuốc có chứa Diclofenac

Dạng viên nén, Diclofenac được sử dụng ở dạng muối natri, đây là NSAIDs sử dụng nhiều nhất Ngoài ra còn có dạng thuốc tiêm, thuốc dạng đạn, dạng viên bao

phim

Dạng thuốc tiêm do Công Ty ViDipha sản xuất

Hình II.7: Các dạng thuốc có chứa Diclofenac

II.3 Tổng quan về Piroxicam

− Công thức cấu tạo:

− Thời gian bán hủy: 30 đến 86 giờ

− Sự bài tiết ở thận

Tác dụng dược lý

− Piroxicam có tác dụng chống viêm, hạ sốt, có thể ức chế phù nề, ban đỏ, tăng sản

mô, sốt và đau nhức trên thú vật thí nghiệm, ức chế kết tập bạch cầu trung tính Ức chế

tế bào bạch cầu đa nhân và đơn nhân di chuyển đến vùng viêm

− Ức chế enzyme lysosome phóng thích từ bạch cầu bị kích thích

− Ức chế sự sản xuất anion superoxide của bạch cầu trung tính

− Tác dụng phụ: Có thể gặp gồm: buồn nôn, ăn không tiêu, đau bụng, nhức đầu, sưng mắt cá, loét dạ dày và các vấn đề về gan

Tổng hợp

s

o

NCH3COOCH3

O O

s

o

NH COOCH3

O O N

O O

N

s

NCH3CONH

OH

O O

COOCH NaCl

Các dạng hiện có của thuốc có chứa Piroxiacam

Viên nang, viên nén hòa tan, dung dịch tiêm bắp

Hình II.10: Các dạng thuốc có chứa Piroxicam do Công Ty Cổ Phần Xuất Nhập

Khẩu Y Tế Domesco sản xuất

CHƯƠNG III THỰC NGHIỆM VÀ KẾT QUẢ

I PHƯƠNG TIỆN THỰC HIỆN

I.1 Địa điểm thí nghiệm

Địa điểm: Trung Tâm Kiểm Nghiệm Thuốc – Mỹ Phẩm – Thực Phẩm Thành Phố Cần Thơ

Địa chỉ: 60 Lí Tự Trọng, Quận Ninh Kiều, Thành Phố Cần Thơ

I.2 Thời gian tiến hành

Từ ngày 11/08/2008 đến 30/11/2008

I.3 Thiết bị, dụng cụ

− Cân phân tích AB204 (0.0001g)

− Máy đo góc quay cực riêng

− Máy đo nhiệt độ nóng chảy FP62

− Máy đo PH B153

− Máy đo phổ hấp thụ tử ngoại và khả kiến UV- VIS 2010

− Máy quang phổ hồng ngoại FTIR- 8300

− Máy thử độ tan rã và hòa tan EWEKA DZT

− Máy siêu âm hòa tan đuổi khí PROLABO

− Máy lắc số 1: ORBITAN SHAKER số 1

− Đèn tử ngoại CAMAG

− Máy đo độ ẩm

− Máy thử độ hòa tan ERWEKA DT800

− Máy chuẩn độ điện thế

− Dụng cụ thủy tinh thông thường và ống mao quản

I.5 Đối tượng phân tích

+ 1 lô sản phẩm viên nén bao phim Aspirin 81 mg

+ 1 lô sản phẩm viên nang Piroxicam 10 mg

+ 1 lô sản phẩm viên nén bao phim Diclofenac natri 75 mg

II PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU

Hiện nay căn cứ để xây dưng tiêu chuẩn kiểm nghiệm dựa vào:

+ Các yêu cầu kĩ thuật để xây dựng phương pháp thích hợp

+ Các phương pháp hay các qui trình thử nghiệm có ghi trong Dược Điển của Việt Nam cũng như của các nước như USP, BP, EP, JP,…

+ Các phương pháp đã được giới thiệu trong sách báo kĩ thuật

+ Các phương pháp tự tìm ra và tự kiểm chứng

Ở đây ta tiến hành nghiên cứu các phương pháp phân tích theo tiêu chuẩn Dược

Điển của Anh, Dược Điển Mỹ Và Dược Điển Việt Nam

II.1 Phương pháp phân tích theo Dược Điển Mỹ

II.1.1 Đối với viên nén bao phim Diclofenac natri

¾ Phương pháp định tính

được sau khi sấy khô đem tạo viên với KBr Đo phổ hồng ngoại rồi so sánh với phổ chuẩn

¾ Phương pháp định lượng

Chuẩn độ điện thế: Hòa tan chế phẩm trong acid acetic sau đó chuẩn độ với acid

II.1.2 Đối với viên nén bao phim Aspirin

¾ Phương pháp định tính:

tâm hỗn hợp trên Đổ vào cốc sạch và bốc hơi tới khô Sấy cắn bằng tủ sấy chân không

¾ Phương pháp định lượng: Dùng phương pháp sắc kí lỏng hiệu năng cao (HPLC) + Pha động: Nước- acetonitrile (850:150), hòa tan natri 1- heptansulfonate Điều chỉnh pH bằng acid acetic

+ Chế phẩm được hòa tan trong hỗn hợp acetonitrile và fomic acid (99:1)

II.1.3 Đối với viên nang Piroxicam

+ Lượng dung dịch tiêm: 25 µl

II.2 Phương pháp phân tích theo Dược Điển Anh

II.2.1 Đối với viên nén bao phim Diclofenac natri

trong tối 15 phút thấy xuất hiện màu xanh và tủa

amoniac- methanol- ethyl acetat (10:80:10)

− Hòa tan chế phẩm trong methanol sau đó pha loãng với nước, dung dịch thu được

sẽ cho phản ứng định tính của natri

¾ Phương pháp định lượng: Dùng phương pháp sắc kí lỏng hiệu năng cao (HPLC) + Pha động: Đệm phosphat pH 2.5- methanol (34:66)

+ Chế phẩm được hòa trong methanol

+ Cột: µBondapak C18, 4.6 mm x 25 cm

+ Detector UV: 254 nm

+ Tốc độ dòng: 1 ml/ phút

+ Lượng dung dịch tiêm: 20 µl

II.2.2 Đối với viên nén bao phim Aspirin

¾ Phương pháp định tính

Phản ứng hóa học: Đun sôi 0.5 g bột thuốc 2-3 phút với 10 ml NaOH 5M, làm lạnh,

¾ Phương pháp định lượng

Chuẩn độ acid- bazơ: Sau khi xác định được khối lượng trung bình bột thuốc, hòa chế phẩm trong dung dịch NaOH 0.5 M, đun nóng 10 phút sau đó chuẩn độ với dung dịch HCl, dùng phenol đỏ làm chỉ thị Một ml của NaOH 0.5 M tương đương 45.04 mg

II.3 Phương pháp phân tích theo Dược Điển Việt Nam

II.3.1 Đối với viên nén bao phim Diclofenac natri

¾ Phương pháp định tính

− Phương pháp phổ hồng ngoại: Hòa tan chế phẩm trong acid acetic và ethanol 95

%, cắn thu được sau khi sấy khô đem tạo viên với KBr Đo phổ hồng ngoại rồi so sánh với phổ chuẩn

− Phản ứng hóa học: Tương tự như phần định tính theo tiêu chuẩn Dược Điển Anh

− Phương pháp sắc kí lớp mỏng: Tương tự như phần định tính theo tiêu chuẩn Dược Điển Anh

¾ Phương pháp định lượng

độ hấp thụ ánh sáng ở bước sóng 282 nm, dùng ethanol 95% làm dung môi hòa tan

II.3.2 Đối với viên nén bao phim Aspirin

¾ Phương pháp định tính

− Phổ hấp thu tử ngoại: Trong phần định lượng, phổ hấp thu tử ngoại của dung dịch thử phải giống phổ hấp thu tử ngoại của dung dịch chuẩn và có cực đại hấp thu giống nhau

− Phản ứng hóa học: Tương tự như phần định tính theo tiêu chuẩn Dược Điển Anh

¾ Phương pháp định lượng:

Quang phổ hấp thụ tử ngoại: Dùng máy quang phổ tử ngoại khả kiến UV-VIS, đo

độ hấp thụ ánh sáng ở bước sóng 228 nm, dùng ethanol 95% và dung dịch HCl làm dung môi hòa tan

II.3.3 Đối với viên nang Piroxicam

¾ Phương pháp định tính

− Phổ hấp thu tử ngoại: Phổ hấp thu của dung dịch thu được ở phần định lượng trong khoảng từ 250 nm- 400 nm có một cực đại ở 334 nm

− Sắc kí lớp mỏng: Dùng bản mỏng silicagel GF254, hệ dung môi khai triển: Toluen- acid acetic (90:10)

¾ Phương pháp định lượng

Phổ hấp thu tử ngoại: Dùng máy quang phổ tử ngoại khả kiến UV-VIS, đo độ hấp thụ ánh sáng ở bước sóng 334 nm, dùng dung dịch HCl 0.1 M trong methanol làm dung môi hòa tan, lấy 856 là giá trị A(1%,1cm)

So sánh các phương phương pháp trên ta thấy tiến hành phân tích theo tiêu chuẩn Dược Điển của Anh và Dược Điển Mỹ thì giới hạn phát hiện sẽ nhỏ hơn, cho độ chính xác cao hơn nhưng cần có thiết bị hiện đại hơn Do điều kiện thực tế tại phòng thí

nghiệm, ta tiến hành phân tích theo tiêu chuẩn Dược Điển Việt Nam

III THỰC NGHIỆM VÀ KẾT QUẢ

III.1 Kiểm nghiệm viên nén bao phim tan trong ruột Diclofenac 75 mg

Sản phẩm Diclofenac 75 mgLấy mẫu 1187

III.1.1 Tính chất

Đánh giá bằng cảm quan, chế phẩm là viên nén bao phim màu vàng nghệ, hình tam

giác, hai mặt nhẵn bóng, cạnh và thành viên lành lặn Chế phẩm đạt yêu cầu so với tiêu chuẩn Dược Điển Việt Nam

III.1.2 Độ đồng đều khối lượng

III.1.2.1 Dụng cụ và hóa chất cần thiết

− Viên nén bao phim tan trong ruột Diclofenac 75 mg

− Cân phân tích

− Máy in LC – P45 của Mettler Toledo

III.1.2.2 Phương pháp tiến hành

− Tiến hành cân 20 viên bất kì để tính tổng khối lượng

− Cân khối lượng từng viên, để theo thứ tự từ 1 đến 20

− Tiến hành lột bao phim, để đúng vị trí cũ

− Cân riêng khối lượng từng viên theo thứ tự, sau đó cân khối lượng của cả 20

viên đã lột bao phim, xác định khối lượng trung bình của viên

− Tiến hành thử nghiệm với cân có độ nhạy 1 mg

− Tiến hành in kết quả sau khi cân

Từ những số liệu đã có này ta tiến hành xác định độ đồng đều khối lượng của lô thuốc trên và đánh giá xem lô thuốc đó có đạt chỉ tiêu độ đồng đều khối lượng hay không

III.1.2.3 Tính toán kết quả

Kiểm theo qui định Dược điển Việt Nam III, 2002, phụ lục 8.3

Phép thử đạt yêu cầu khi không được quá hai viên có khối lượng chênh lệch quá độ lệch tính theo tỷ lệ phần trăm của khối lượng viên trung bình và không được có viên nào chênh lệch quá hai lần tỉ lệ đó theo như bảng sau đây

Bảng III.1 Độ chênh lệch khối lượng cho phép của thuốc viên nén

Khối lượng trung bình viên % chênh lệch so với khối lượng trung bình

Tất cả các đơn vị phải đạt quy định trong Bảng III.1 Cân khối lượng từng viên và

so sánh với khối lượng trung bình, từ đó tính kết quả giới hạn của khối lượng trung bình Không được quá 2 viên có khối lượng chênh lệch quá khoảng giới hạn của khối lượng trung bình và không được có viên nào có chênh lệch quá gấp hai độ lệch tính theo tỉ lệ phần trăm

+ Khối lượng 20 viên sau khi đã lột phim = 5292,1 mg

20

1,

5292 = (mg)

Bảng III.2 Độ đồng đều khối lượng của lô thuốc 051206 Diclofenac natri 75 mg

Viên thuốc được đánh số theo thứ tự từ 1 đến 20