Đặc điểm dịch tễ học lâm sàng và kết quả điều trị bệnh còi xương kháng vitamin d ở trẻ em

ĐẶT VẤN ĐỀ Còi xương kháng vitamin D là một nhóm bệnh gây loạn dưỡng xương do nhiều nguyên nhân gây nên, bệnh thường xuất hiện muộn và điều trị bằng vitamin D2 liều thông thường không kế

TRƯƠNG THỊ PHƯƠNG MAI

ĐẶC ĐIỂM DỊCH TỄ HỌC LÂM SÀNG VÀ KẾT QUẢ ĐIỀU TRỊ BỆNH CÒI XƯƠNG KHÁNG

thành đến:

PGS.TS Nguyễn Phú Đạt, Phó chủ nhiệm Bộ môn Nhi, trường Đại học Y

Hà Nội người thầy đã tận tụy dạy dỗ, truyền đạt cho tôi nhiều kiến thức quý báu trong suốt thời gian học tập, nghiên cứu và hoàn thành luận văn

Tôi xin trân trọng bày tỏ lòng biết ơn đến:

Ban chủ nhiệm và các thầy cô giáo của Bộ môn Nhi trường Đại học Y

Hà Nội đã nhiệt tình giảng dạy và tạo mọi điều kiện thuận lợi cho tôi trong quá trình học tập và nghiên cứu

ThS Vũ Chí Dũng - Trưởng khoa, TS Bùi Phương Thảo - Phó khoa, các bác sĩ và nhân viên trong khoa Nội tiết - Chuyển hóa - Di truyền bệnh viện Nhi Trung ương đã giúp đỡ, tạo mọi điều kiện tốt nhất cho tôi học tập, nghiên cứu và thực hiện đề tài

Ban giám hiệu, phòng quản lý đào tạo sau đại học trường Đại học Y Hà Nội đã tạo điều kiện thuận lợi cho tôi trong suốt quá trình học tập

Ban giám hiệu, bộ môn Nhi trường Đại học Y - Dược Thái Bình đã động viên và tạo điều kiện thuận lợi để tôi hoàn thành khóa học

Tôi xin chân thành cảm ơn: Các thầy cô trong hội đồng thông qua đề

cương cũng như hội đồng bảo vệ luận văn đã cho tôi những đóng góp quý báu

để tôi hoàn thành tốt luận văn này

Tôi cũng xin gửi lời cảm ơn đến: Các anh chị và các bạn đồng nghiệp

đã động viên chia sẻ những khó khăn trong quá trình học tập và thực hiện luận văn Cuối cùng, tôi muốn dành cho bố mẹ, chồng, con trai và các anh, chị em tôi tất cả tình thương yêu và lòng biết ơn sâu sắc về sự giúp đỡ, động viên và những hy sinh để tôi hoàn thành luận văn cũng như trong suốt quá trình học tập

Hà Nội, Ngày 11 tháng 12 năm 2015

Trương Thị Phương Mai

Tôi là: Trương Thị Phương Mai, học viên lớp cao học khóa 22 trường

Đại học Y Hà Nội, chuyên ngành Nhi khoa, xin cam đoan:

1 Đây là luận văn do bản thân tôi trực tiếp thực hiện dưới sự hướng dẫn của

Hà Nội, ngày 04 tháng 12 năm 2015

Người viết cam đoan

Trương Thị Phương Mai

ALP : Phosphatases Alkalines (Phosphatase kiềm)

ATP : Adenosin triphosphat

DNA : Deoxyribonucleotide acid

FGF-23 : Fibroblast Growth Factor 23

(Yếu tố tăng trưởng nguyên bào sợi 23)

GH : Growth hormone (Hormon tăng trưởng)

MSBA : Mã số bệnh án

PHEX : Phosphate regulating gene with homologies

endopeptidases on the X-chromosome

PO4 : Phospho

PTH : Parathyroid hormone (Hormon cận giáp trạng)

RNA : Ribonucleotide acid

SDD : Suy dinh dưỡng

ĐẶT VẤN ĐỀ 1

Chương 1: TỔNG QUAN 3

1.1 Một số thuật ngữ 3

1.1.1 Bệnh còi xương thiếu vitamin D 3

1.1.2 Bệnh còi xương kháng vitamin D 3

1.1.3 Còi xương kháng vitamin D hạ phospho máu có tính chất gia đình 3

1.1.4 Bệnh còi xương phụ thuộc vitamin D 3

1.2 Lịch sử nghiên cứu bệnh còi xương kháng vitamin D 4

1.2.1 Lịch sử nghiên cứu 4

1.2.2 Một số nghiên cứu bệnh còi xương kháng vitamin D 5

1.3 Tổng quan về chất khoáng và xương 7

1.3.1 Chuyển hóa xương 7

1.3.2 Canxi 7

1.3.3 Phospho 8

1.3.4 Các hormon điều hòa chuyển hóa chất khoáng và xương 9

1.4 Vài nét về enzym phosphatase kiềm 15

1.4.1 Định nghĩa và nguồn gốc 15

1.4.2 Tổng hợp 15

1.5 Phân loại bệnh còi xương 16

1.5.1 Bệnh còi xương do thiếu vitamin D 16

1.5.2 Bệnh còi xương kháng vitamin D 16

1.5.3 Các bệnh còi xương do thiếu sót ở khuôn xương 17

1.6 Bệnh còi xương kháng vitamin D 17

1.6.1 Giải phẫu bệnh lý 17

1.6.2 Đặc điểm chung của bệnh còi xương kháng vitamin D 18

1.6.5 Kết quả điều trị bệnh còi xương kháng vitamin D 25

Chương 2: ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 26

2.1 Đối tượng nghiên cứu 26

2.1.1 Chọn bệnh nhân 26

2.1.2 Tiêu chuẩn chẩn đoán 26

2.2 Thời gian 26

2.3 Biến số và chỉ số nghiên cứu 27

2.4 Phương pháp nghiên cứu 28

2.4.1 Hỏi bệnh 28

2.4.2 Khám bệnh 29

2.4.3 Cận lâm sàng 32

2.4.4 Điều trị 34

2.5 Xử lý số liệu 35

Chương 3: KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 36

3.1 Đặc điểm dịch tễ học lâm sàng bệnh còi xương kháng vitamin D 36

3.2 Kết quả điều trị bệnh còi xương kháng vitamin D ở trẻ em 50

Chương 4: BÀN LUẬN 55

4.1 Đặc điểm dịch tễ học lâm sàng bệnh còi xương kháng vitamin D 55

4.1.1 Tuổi 55

4.1.2 Giới 56

4.1.3 Địa dư, tháng vào viện 56

4.1.4 Lý do đến khám bệnh 57

4.1.5 Phân bố các triệu chứng lâm sàng lúc vào viện 59

4.1.6 Tình trạng dinh dưỡng 61

4.1.7 Tiền sử 62

4.2.1 Kết quả điều trị 66

4.2.2 Tuổi bắt đầu điều trị 67

4.2.3 Thời gian theo dõi điều trị 67

4.2.4 Sự tuân thủ điều trị 68

4.2.5 Các yếu tố ảnh hưởng đến kết quả điều trị 69

KẾT LUẬN 71

KHUYẾN NGHỊ 72 TÀI LIỆU THAM KHẢO

PHỤ LỤC

Bảng 3.1 Phân bố bệnh nhân theo vùng sinh sống 37

Bảng 3.2 Lý do đến khám bệnh 38

Bảng 3.3 Phân bố các triệu chứng lâm sàng lúc vào viện 39

Bảng 3.4 Phân bố các triệu chứng biến dạng xương 40

Bảng 3.5 Triệu chứng biến dạng xương theo tuổi 42

Bảng 3.6 Phân bố theo tình trạng dinh dưỡng 42

Bảng 3.7 Phân bố tình trạng suy dinh dưỡng 43

Bảng 3.8 Tiền sử bệnh tật 44

Bảng 3.9 Nồng độ canxi, phospho, ALP, vitamin D, PTH trong máu 46

Bảng 3.10 Mối tương quan giữa chiều cao đứng/ tuổi và nồng độ phospho máu 47

Bảng 3.11 Phân bố biểu hiện bất thường trên hình ảnh Xquang xương 47

Bảng 3.12 Kết quả điều trị 50

Bảng 3.13 Tuổi bắt đầu được điều trị 51

Bảng 3.14 Thời gian theo dõi điều trị 51

Bảng 3.15 Sự tuân thủ điều trị sau khi chẩn đoán xác định 52

Bảng 3.16 Sự ảnh hưởng của thời gian theo dõi điều trị 53

Bảng 3.17 Sự ảnh hưởng của tuổi bắt đầu điều trị 53

Bảng 3.18 Sự ảnh hưởng của sự tuân thủ điều trị 54

Biểu đồ 3.1 Phân bố bệnh nhân theo nhóm tuổi 36

Biểu đồ 3.2 Phân bố bệnh nhân theo giới 37

Biểu đồ 3.3 Phân bố bệnh nhân vào nhập viện theo tháng trong năm 38

Biểu đồ 3.4 Tiền sử nuôi dưỡng 43

Biểu đồ 3.5 Tiền sử phát triển vận động 44

Hình 3.1 Dấu hiệu biến dạng xương của 2 chị em: Trần Thị Ngọc A - 16

tuổi (A) và Trần Thị Ánh Nh - 8 tuổi (B) 41

Hình 3.2 Phả hệ của bệnh nhân Lý A H - 6 tuổi và Lý A M - 4 tuổi 45

Hình 3.3 Phả hệ của bệnh nhân Trần Thị Ngọc A - 16 tuổi và Trần Thị Ánh Nh – 8 tuổi 45

Hình 3.4 Hình ảnh điểm cốt hóa nham nhở, đầu xương to bè ở trẻ trai 6 tuổi 48

Hình 3.5 Hình ảnh loãng xương, mất chất vôi ở trẻ gái 4 tuổi, 48

Hình 3.6 Hình ảnh xương chi dưới cong, loãng xương ở trẻ trai 4 tuổi 49

Hình 3.7 Hình ảnh biến dạng xương lồng ngực ở trẻ gái 16 tuổi, 49

Hình 3.8 Hình ảnh Xquang xương tốt sau điều trị của bệnh nhân nữ 21 tháng, (A) và nữ 18 tháng (B) 50

Hình 3.9 Hình ảnh biến dạng xương của trẻ nữ lúc 19 tháng tuổi và 8 tuổi, bỏ điều trị 52

ĐẶT VẤN ĐỀ

Còi xương kháng vitamin D là một nhóm bệnh gây loạn dưỡng xương

do nhiều nguyên nhân gây nên, bệnh thường xuất hiện muộn và điều trị bằng vitamin D2 liều thông thường không kết quả [1], [2]

Còi xương là bệnh hay gặp và được phát hiện từ rất lâu (khoảng 100 năm sau công nguyên) Bệnh còi xương kháng vitamin D tuy không nhiều nhưng không phải là quá hiếm [3] Tần xuất mắc bệnh còi xương kháng vitamin D vào khoảng 1/20.000 [3]

Còi xương kháng vitamin D có nhiều thể bệnh, có thể gặp từ nhẹ đến nặng Đặc biệt, từ khi tìm ra vitamin D và hiểu rõ được bản chất, sự chuyển hoá vitamin D trong cơ thể, việc ứng dụng vitamin D để điều trị cũng như phòng bệnh còi xương cho trẻ đã làm giảm đáng kể tỷ lệ mắc bệnh, nhất là các thể bệnh nặng [4], [5], [6] Thể bệnh nặng biểu hiện rối loạn quá trình khoáng hóa, hậu quả để lại di chứng nặng nề như biến dạng xương nặng, cân nặng và chiều cao thấp, sẽ ảnh hưởng đến khả năng lao động, học tập

và thẩm mỹ của trẻ [3], [7], [8] Nhận thức được vấn đề này, đã có nhiều nghiên cứu và thấy rằng nếu trẻ được phát hiện sớm, điều trị đúng, kịp thời

sẽ hạn chế biến dạng xương, cân nặng và chiều cao phát triển tương đối tốt, đặc biệt trẻ học tập, lao động và hòa nhập cộng đồng tốt hơn [8], [9], [10]

Ở nước ta, trong thập niên 80 của thế kỷ XX có một số công trình nghiên cứu về nguyên nhân, lâm sàng, cận lâm sàng và điều trị bệnh còi xương kháng vitamin D bằng vitamin D2 liều cao của các tác giả Lê Nam Trà và Lê Thị Hoà Năm 2002, Nguyễn Thị Hồng Thanh đã có nghiên cứu

về đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng và điều trị bệnh còi xương kháng vitamin D bằng vitamin D2 và 1,25-(OH)2-D

Cho đến nay, nghiên cứu về bệnh còi xương kháng vitamin D còn ít Đặc biệt là đánh giá kết quả điều trị và một số yếu tố ảnh hưởng đến kết quả điều trị bệnh còn chưa được quan tâm nghiên cứu

Chính vì vậy, chúng tôi nghiên cứu đề tài này với 2 mục tiêu:

D tại bệnh viện Nhi Trung ương

Chương 1 TỔNG QUAN

1.1 Một số thuật ngữ

1.1.1 Bệnh còi xương thiếu vitamin D

Bệnh còi xương thiếu vitamin D hay còn gọi là còi xương dinh dưỡng là bệnh còi xương do ăn uống và thiếu ánh sáng, gồm thể còi xương ở trẻ sơ sinh; thể

ở trẻ bú mẹ; thể muộn; Thiếu vitamin D do rối loạn hấp thụ, như các bệnh kém hấp thụ (còn gọi là bệnh còi xương đường ruột) hoặc do tắc mật [1], [2]

1.1.2 Bệnh còi xương kháng vitamin D

Còi xương kháng vitamin D là một nhóm bệnh gây loạn dưỡng xương

do nhiều nguyên nhân gây nên, bệnh thường xuất hiện muộn và điều trị bằng vitamin D2 liều thông thường không kết quả [1], [2]

1.1.3 Còi xương kháng vitamin D hạ phospho máu có tính chất gia đình (còi xương kháng vitamin D)

Là một hội chứng lâm sàng, sinh học của rất nhiều bệnh lý khác nhau

về mặt sinh bệnh học và di truyền học Triệu chứng lâm sàng biểu hiện còi xương nặng, hạ phospho máu nặng, tăng phospho niệu, enzym phosphatase kiềm tăng Nguyên nhân do tổn thương ống thận, gây đái tháo PO4 Bệnh thường gặp là di truyền trội có liên quan đến nhiễm sắc thể X [3], [5], [12]

1.1.4 Bệnh còi xương phụ thuộc vitamin D

Đây là nhóm bệnh do rối loạn chuyển hóa vitamin D tiên phát Có hai type, type I và II, nguyên nhân đều là di truyền lặn, nhiễm sắc thể thường Sự kháng vitamin D thể hiện ở chỗ có một số bệnh nhân được điều trị khỏi hoàn toàn bằng liều cao vitamin D Tuy nhiên, sau khi ngừng điều trị vitamin D

một thời gian thì bệnh tái phát trở lại Do vậy một số tác giả gọi bệnh này là bệnh còi xương phụ thuộc vitamin D, còi xương kháng vitamin D của Prader, còi xương di truyền giả thiếu vitamin D …[3], [13]

1.2 Lịch sử nghiên cứu bệnh còi xương kháng vitamin D

1.2.1 Lịch sử nghiên cứu

Còi xương là một bệnh thường gặp ở trẻ em và đã được biết đến từ lâu [3] Khoảng 100 năm sau công nguyên, Sormus đã có những mô tả đầu tiên

về còi xương và cho đây là bệnh của người sống ở thành phố [5]

Năm 1972 Deluca và cộng sự tổng hợp được 1,25-dihydroxyvitamin D (1,25-(OH)2-D) Năm 1973, Holick và cộng sự tổng hợp được 1-α-dihydroxyvitamin D Từ đó cho tới nay, có nhiều công trình nghiên cứu về cấu trúc hóa học cũng như tác dụng sinh học của các chất chuyển hóa của vitamin D trong bệnh còi xương [14], [15] Tuy nhiên, vào những năm 30 của thế kỷ XX, người ta lại nhận thấy ở một số trẻ, mặc dầu được điều trị bằng vitamin D nhưng bệnh còi xương vẫn tiến triển Những công trình đầu tiên về còi xương kháng vitamin D đã được Bornschauer, Stearns, Wilson, Shelling,

Mc Cune và Halberstman công bố, nhưng còn có tính chất lẻ tẻ từng trường hợp [5], [16] Cho đến năm 1937, khi Albright, Butler và Bloomberg công bố

về bệnh còi xương giảm phospho có tính chất gia đình, thì thuật ngữ bệnh còi xương kháng vitamin D mới được dùng rộng rãi Cũng trong thời gian này, một loạt các nghiên cứu của Van Crefeld, Arons (1957), Salter (1958), Royer (1960) đã nêu ra một loại còi xương khác với còi xương kháng vitamin D giảm phospho máu có tính chất gia đình, bởi các triệu chứng lâm sàng, sinh học cũng như đáp ứng điều trị Nhờ nghiên cứu của Prader, Illig và Heierli (1961) mà còi xương giả thiếu vitamin D có tính chất gia đình được xác định

rõ như là một dạng mới của còi xương kháng vitamin D có tính chất gia đình

Rối loạn chức năng các bộ phận trong bệnh còi xương cũng được Flechter (1910), Apert (1928), Detoni (1933), Debre (1934), Fanconi (1936), Albright (1935), Lowe (1952) nghiên cứu và các tác giả cho rằng, nguyên nhân các bệnh còi xương kháng vitamin D là do bộ phận đích không cảm thụ hoặc kháng lại vitamin D Vì vậy, một số thuật ngữ khác dùng để chỉ các bệnh còi xương kháng vitamin D như còi xương thận, còi xương ruột, còi xương mật ra đời Sau này nhờ những thành tựu nghiên cứu về chuyển hóa vitamin D mà nhiều cơ chế bệnh sinh của các bệnh còi xương, đặc biệt là nhóm còi xương kháng vitamin D đã được sáng tỏ [8], [17], [18]

1.2.2 Một số nghiên cứu bệnh còi xương kháng vitamin D

và tăng enzym phosphatase kiềm, ngoài ra thường có tình trạng nhiễm toan chuyển hóa nhẹ Không tìm thấy nguyên nhân rõ rệt, hầu hết chỉ gặp tản phát Điều trị với vitamin D2 liều cao kéo dài trong nhiều tháng tối thiểu trên 6 tháng

có thể điều trị khỏi bệnh hoàn toàn hay một phần

Năm 2002, Nguyễn Thị Hồng Thanh khi nghiên cứu về đặc điểm lâm sàng và cận lâm sàng của trẻ còi xương kháng vitamin D [4], thấy bệnh xuất hiện nhiều ở trẻ 2-3 tuổi, với các biến dạng xương nặng nề đặc biệt là xương chi và lồng ngực Bệnh ảnh hưởng rất lớn đến sự phát triển thể chất

và vận động của trẻ, có 89,7% trẻ SDD thể còi cọc, 70,7% trẻ SDD thể nhẹ cân 36,2% trẻ có tiền sử gia đình với 2 hoặc 3 thế hệ bị bệnh Đặc điểm

cận lâm sàng có nồng độ canxi, phospho máu giảm, phosphatase kiềm tăng rất cao, hầu hết các bệnh nhân đều thấy có hình ảnh còi xương điển hình trên phim xquang Kết quả điều trị tốt còn thấp 22,4% Thời gian điều trị ngắn trung bình là 12,25% Sự tuân thủ điều trị còn chưa tốt, điều trị liên tục sau khi chẩn đoán xác định chỉ có 25,9% Khi so sánh kết quả điều trị giữa 2 nhóm dùng vitamin D2 liều cao và 1,25-(OH)2-D thì thấy trẻ dùng 1,25-(OH)2-D có sự phục hồi xương tốt hơn

1.2.2.2 Trên thế giới

Nghiên cứu của Beck Nielsen 2009 tại Đan Mạch [28] nghiên cứu trên 59 trẻ còi xương hạ phospho máu: 47 trẻ có tiền sử gia đình (nam/nữ là 16/31), 12 trẻ không có tiền sử gia đình (nam/nữ là 4/8) Kết quả điều trị cho thấy cải thiện chiều cao đứng, chiều cao ngồi có ý nghĩa Phẫu thuật xương chi dưới cho 18 (47%) ở người lớn và 5 (24%) trẻ em 4 bệnh nhân hạn chế vận động nghiêm trọng nhưng đều trên 40 tuổi, không nhận thấy trường hợp nào ở trẻ em Tiền sử gãy một hoặc nhiều xương ở 7 (18%)

người lớn và 1 (5%) ở trẻ em Gen PHEX đã được tìm thấy chiếm 83% và

đã xác định thêm một gen mới ở trẻ em là DMP1

Năm 2014, tại Pháp đã có một nghiên cứu của Agnefs Linglart và cộng sự [38] theo dõi quá trình điều trị bệnh còi xương hạ phospho máu từ tuổi ấu thơ đến tuổi trưởng thành Kết quả cho thấy ngoài đột biến gen

PHEX còn có các gen khác như DMP1, ENPP1, FGF23… việc tìm ra các

gen khác gây bệnh đã mở ra một tương lai mới cho điều trị cũng như tư vấn

di truyền nhằm hạn chế tỷ lệ bệnh

1.3 Tổng quan về chất khoáng và xương

1.3.1 Chuyển hóa xương

1.3.1.1 Các tế bào xương

Xương được cấu thành từ 4 loại tế bào chính: tế bào tạo xương (osteoblast), tế bào hủy xương (osteoclast), cốt bào (ostocyte), và tế bào liên kết (lining cells) [15], [19] Ở điều kiện bình thường, tế bào hủy xương và tế bào tạo xương hoạt động song song với mức độ tương đương, tín hiệu của tế bào này ảnh hưởng đến loại tế bào kia

1.3.1.2 Quá trình chu chuyển xương

Quá trình tạo hình xương: Là quá trình chu chuyển xương diễn ra lúc

còn nhỏ (tuổi vị thành niên) Kết quả của quá trình này là tạo chiều dài và tạo hình dạng cho xương Quá trình này xảy ra trên bề mặt xương, trong đó sự tạo

và phân hủy xương xảy ra một cách độc lập [15]

Quá trình tái cấu trúc xương: Bộ xương liên tục sửa chữa và đổi

mới trong quá trình tái cấu trúc xương, xảy ra theo trình tự 4 bước: khởi động, phân hủy, tạm dừng và tạo xương [15] Quá trình tái cấu trúc xương diễn ra suốt cuộc đời và theo chu kỳ Một chu kỳ này kéo dài từ 6 đến 9 tháng Thời kỳ trưởng thành (trên 30 tuổi) xương được thay thế theo chu kỳ khoảng 10 năm/ lần

Xương cần những chất dinh dưỡng như canxi, phospho, magie, và vitamin D để xây dựng mô xương [15], [20] Một hệ thống phức tạp gồm các hormon đảm bảo sự cung cấp các chất khoáng cần thiết trong nhiều trường hợp khác nhau Những hormon này hoạt động không chỉ trên xương mà còn trên các mô khác (ruột, thận) để cung cấp các yếu tố cần thiết cho cơ thể

1.3.2 Canxi

Canxi là cation phổ biến nhất trong cơ thể Canxi tự do là dạng hoạt động sinh lý của canxi Nồng độ canxi trong máu được điều hòa chặt chẽ bởi

parathyroid hormon (PTH) và vitamin D3 Do canxi gắn vào vị trí tích điện âm của protein nên quá trình gắn này phụ thuộc vào pH của huyết tương [15], [19], [21] Canxi phức hợp, chiếm khoảng 10%, gắn với những chất anion vô cơ

Về sinh lý, bộ xương là nguồn cung cấp chính canxi cho cả khu vực nội bào và ngoại bào Canxi nội bào có vai trò quyết định trong nhiều chức năng sinh lý, bao bồm: co cơ, bài tiết hormon, chuyển hóa glycogen và phân chia tế bào Canxi ngoại bào duy trì tính ổn định của canxi nội bào, quá trình khoáng hóa xương, đông máu và điện thế màng tế bào Canxi giúp ổn định màng bào tương, ảnh hưởng đến tính thấm và tính kích thích màng Giảm nồng độ canxi máu tự do gây ra tăng kích thích thần kinh cơ và co giật

Hạ canxi máu có thể gặp trong bệnh suy thận mạn, giảm protein máu đặc biệt giảm albumin, tăng phospho máu Một số nguyên nhân hạ canxi máu cấp như bù khoáng nhanh sau phẫu thuật, điều trị cường giáp hoặc điều trị u máu Đặc điểm lâm sàng, canxi máu giảm gây sự kích thích thần kinh cơ, trên lâm sàng bệnh nhân biểu hiện có thể co giật, tetani, nặng có thể rối loạn nhịp tim, ngừng tim, suy tim Nguyên nhân tăng canxi máu có thể do: tăng hấp thu ở thận (ngộ độc vitamin D), tăng giữ canxi ở thận (dùng thuốc lợi tiểu thiazide), tăng hấp thu của xương hoặc kết hợp nhiều cơ chế (cường cận giáp nguyên phát) Triệu chứng của tăng canxi máu không đặc hiệu, bao gồm mệt mỏi, yếu cơ với tăng canxi máu nhẹ, mất tập trung, trầm cảm khi mức độ tăng canxi máu cao hơn

1.3.3 Phospho

Phospho của cơ thể gồm hợp chất phospho vô cơ và hữu cơ [15] Phospho có nhiều chức năng, nhưng nó đóng vai trò quan trọng trong sự hình thành và phát triển của xương ở thời thơ ấu và giúp duy trì độ cứng của xương của tuổi trưởng thành Phospho vô cơ là thành phần chính của hydroxyapatit của xương, do đó đóng vai trò quan trọng trong nâng đỡ cơ thể và cung cấp phospho cho các khoang nội bào và ngoại bào

Nồng độ phospho được kiểm soát chính bởi thận [15], [19] Thận bình thường bài tiết phospho theo nước tiểu và sẽ hấp thu trở lại tuần hoàn máu khi cần thiết Tuy nhiên ở những bệnh nhân còi xương hạ phospho máu, thận không thể tái hấp thu phospho hiệu quả và quá nhiều phospho bị thải ra ngoài theo nước tiểu Vì thế, nồng độ phospho máu không đủ để duy trì và phát triển xương bình thường

Trên lâm sàng có thể gặp hạ phospho máu Biểu hiện lâm sàng của hạ phospho máu phụ thuộc vào mức độ thiếu hụt phospho Hạ phospho mức độ trung bình (0,48-0,77mmol/l) thường không có biểu hiện lâm sàng Khi nồng

độ thấp hơn 0,48mmol/l có thể có biểu hiện lâm sàng Bởi vì phospho cần để hình thành ATP, thủy phân glucose và chức năng tế bào bị ảnh hưởng bởi nồng độ phospho thấp Nhược cơ, suy hô hấp cấp và giảm cung lượng tim có thể xảy ra trong tình trạng hạ phospho máu Ở mức độ phospho máu rất thấp, dưới 0,32mmol/l, globin niệu có thể xảy ra Hạ phospho máu nặng

<0,16mmol/l có thể gây ra tan máu Rối loạn tinh thần và hôn mê có thể đến sau thiếu ATP và thiếu oxy mô Nếu hạ phospho mạn tính, quá trình khoáng hóa xương bị suy giảm dẫn tới bệnh còi xương ở trẻ em và loãng xương ở người trưởng thành

1.3.4 Các hormon điều hòa chuyển hóa chất khoáng và xương

PTH và 1,25-hydroxyvitaminD là những hormon chủ yếu điều hòa chuyển hóa xương và chất khoáng

1.3.4.1 Vitamin D

 Nguồn gốc của vitamin D trong cơ thể

- Vitamin D là một nhóm của các tiền hormon tan trong dầu Một số dạng của vitamin D đã được phát hiện

Vitamin D1: Phức hợp phân tử của ergocalciferol với lumisterol, 1:1 Vitamin D2: Ergocalciferol (sản xuất từ ergosterol)

Vitamin D3: Cholecalciferol (sản xuất từ 7-dehydrocholesterol trong da) Vitamin D4: 22-dihydroergocalciferol

Vitamin D5: Sitocalciferol (sản xuất từ 7-dehydrositosterol)

Hai dạng chính là vitamin D2 (ergocalciferol) và vitamin D3 (hoặc cholecalciferol) được gọi chung là calciferol [15], [19], [22]

- Vitamin D thu được từ những nguồn sau:

+ Cơ thể tổng hợp vitamin D3 từ chất 7 dehydrocholesterol ở dưới da dưới tác dụng quang hóa của tia cực tím trong ánh sáng mặt trời

+ Trong thức ăn và các chất bổ sung dưới dạng vitamin D hoặc tiền vitamin D

+ Ngoài ra, ở trẻ nhũ nhi có lượng vitamin D dự trữ trong thời kỳ bào thai

- Nhu cầu hàng ngày của vitamin D

Nhu cầu vitamin D cho trẻ đẻ non và đủ tháng vào khoảng 100-400 IU/ngày Tuổi càng tăng thì nhu cầu vitamin D càng thấp nhưng phụ nữ khi mang thai và cho con bú có thể tăng lên 200 IU/ngày [1]

 Chuyển hóa của vitamin D trong cơ thể

Vitamin D là một tiền hormon, có nghĩa là tự nó không có hoạt tính hormon [15] Nhưng sau hai phản ứng hydroxy hóa vitamin D được chuyển thành 1,25-dihydroxycholecalciferol là dạng có hoạt tính hormon của vitamin

D tìm thấy trong cơ thể thông qua một cơ chế tổng hợp được điều hòa chặt chẽ [19], [22]

- Sự sản xuất ở trong da: Vitamin D3 được sản xuất bằng cách quang hóa trong da từ 7-dehydrocholesterol

- Cơ chế tổng hợp:

Vitamin D được hydroxyl hóa ở vị trí C25 xẩy ra chủ yếu ở microsome gan để tạo thành 25-OH-D và ở ruột, thận Sau khi tạo thành ở gan, 25-OH-D gắn với protein vận chuyển tới thận để hydroxyl hóa thêm hoặc ở vị trí C1

hoặc C24 để tạo thành 1,25-(OH)2-D hoặc 24,25-(OH)2-D Yếu tố điều hòa sinh tổng hợp 1,25-(OH)2-D chính là nồng độ của nó, nồng độ canxi, phospho

và hormon cận giáp trạng trong huyết thanh Khi canxi máu giảm, tuyến cận giáp bị kích thích tiết ra nhiều PTH, PTH kích thích hoạt tính enzym 1,α-hydroxylase ở thận làm tăng tổng hợp 1,25-(OH)2-D do đó làm tăng hấp thu canxi ở ruột và huy động canxi ở xương vào máu Khi canxi máu tăng, lại ức chế bài tiết PTH, do đó làm giảm tổng hợp 1,25-(OH)2-D Giảm phospho máu

sẽ kích thích enzym 1,α-hydroxylase Một số chất như prolactin, GH, oestrogen, glucocorticoid, insulin và calcitonin cũng kích thích tổng hợp 1,25-(OH)2-D Sau khi được tổng hợp, 1,25-(OH)2-D được giải phóng vào hệ tuần hoàn và bằng cách gắn với một protein mang trong huyết tương, protein gắn vitamin D, nó được chuyển tới các cơ quan đích 1,25-(OH)2-D thể hiện tác dụng sinh học của nó bằng các gắn với receptor của vitamin D (VDR), thường

ở trong nhân của tế bào đích Sự kết hợp của 1, 25-(OH)2 –D với VDR cho phép VDR hoạt động như một yếu tố phiên mã điều hòa gen tổng hợp các protein vận chuyển liên quan đến quá trình hấp thụ vitamin D ở ruột [23]

- Hấp thu canxi ở ruột và cân bằng canxi

Ở trẻ em, sự điều hòa tổng hợp 1,25-(OH)2-D này ít chặt chẽ hơn với người lớn 1,25-(OH)2-D cũng tham gia điều hòa 1,α-hydroxylase 1,25-(OH)2-

D cũng ảnh hưởng đến chuyển hóa 25-OH-D ở thận bằng giảm hoạt động hydroxylase và tăng chuyển hóa 24R,25-dihydroxy vitamin D [24, 25 (OH)2D] 24,25 (OH)2D là chất chuyển hóa lưu hành của 25-OH-D và cũng là chất nền cho 1,α-hydroxylase ở thận để chuyển thành 1α,24,25-trihydroxyvitamin D [1,24,25 (OH)3D] Thận cũng chuyển hóa 25-OH-D thành 25,26 dihydroxyvitamin

1,α-D [25,26 (OH)2D], rồi 25,26 (OH)2D cũng được chuyển hóa ở thận thành 1α,25,26-trihydroxyvitamin D [1,25,26(OH)3D] [15]

- Bài tiết vitamin D

Vitamin D và các chất chuyển hóa của nó được bài tiết chủ yếu qua đường mật vào ruột và được tái hấp thu tại ruột

 Vai trò sinh học của vitamin D

- Vai trò sinh học của vitamin D đối với chuyển hóa canxi, phospho trong cơ thể:

1, 25-(OH)2 –D đóng vai trò quan trọng trong việc duy trì hoạt động của một số cơ quan Tuy nhiên vai trò chính của nó là tăng canxi máu bằng cách tăng hấp thụ canxi tại ruột, tăng tái hấp thụ canxi tại thận, cho phép sự khoáng hóa bình thường của xương và ngăn chặn các cơn tetani hạ canxi [15], [19] Nó cũng cần thiết đối với sự phát triển xương và tái tạo (remodeling) xương bởi các tạo cốt bào và hủy cốt bào

+ Vai trò của 1,25-(OH)2-D tại ruột: Chức năng hormon chính của (OH)2-D là kích thích vận chuyển canxi và phospho từ ruột vào máu Quá trình hấp thu canxi tích cực xảy ra suốt chiều dài của ruột nhưng chủ yếu ở tá tràng 1,25-(OH)2-D cũng kích thích sự hấp thụ phospho tại ruột nhưng kém hơn canxi rất nhiều Cho nên khi thiếu vitamin D hoặc rối loạn chuyển hóa vitamin

1,25-D như trong suy thận mãn tính thì sự hấp thụ phospho tại ruột vẫn bình thường trong khi sự hấp thụ canxi gần như bị ngừng lại 1,25-(OH)2-D có tác dụng làm tăng tổng hợp protein vận chuyển canxi, tăng sự tổng hợp enzym Ca++

+ Vai trò của 1,25-(OH)2-D tại xương: 1,25-(OH)2-D tham gia tiêu hủy xương cùng với tác dụng của PTH Quá trình tiêu xương làm giải phóng ra canxi, phospho đi vào dịch tế bào

Trong xương, 1,25-(OH)2-D làm tăng hoạt động của các tế bào giống hủy cốt bào và ức chế hoạt động của các tế bào giống tạo cốt bào Sự huy động canxi từ xương cần có tác dụng của PTH Các tạo cốt bào có các receptor 1,25-(OH)2-D và 1,25-(OH)2-D làm cho các tạo cốt bào có thể thay

đổi hình dạng, tổng hợp protein và bài tiết prostaglandin… Các hủy cốt bào không có receptor 1,25-(OH)2-D và không nhạy cảm với 1,25-(OH)2-D khi

bị cô lập ra ngoài cơ thể Quá trình khoáng hóa của xương không thể thiếu

sự có mặt của vitamin D nhưng cơ chế tác động của nó lên quá trình này còn chưa rõ ràng

+ Vai trò của 1,25-(OH)2-D tại thận: 1,25-(OH)2-D có tác dụng kích thích hydroxy hóa vị trí C24 và ức chế hydroxy hóa vị trí C1của 25-OH-D Trong điều kiện sinh lý, vitamin D kích thích tái hấp thu canxi và ức chế tái hấp thu phospho tại thận thông qua tác dụng của PTH tại ống thận là không đáng kể Sự tăng hấp thụ canxi ở ruột và tăng tiêu xương và thậm chí đến mức tăng canxi niệu trong những trường hợp ngộ độc vitamin D là kết quả tác dụng của vitamin D lên ruột và xương chứ không phải tác động lên thận Như vậy 1,25-(OH)2-D có vai trò rất quan trọng trong việc duy trì canxi của cơ thể Vai trò của vitamin D trong điều hòa miễn dịch: Có tác dụng chống tăng sinh, tăng cường biệt hóa và điều hòa chức năng miễn dịch bao gồm cả chức năng tăng cường miễn dịch và ức chế miễn dịch Hormon vitamin D hoạt động cũng tăng sự sản xuất cathelicidin, một peptid chống vi sinh vật được sản xuất trong đại thực bào bị kích thích bởi vi khuẩn, virus và nấm [23]

ức chế tổng hợp và bài tiết PTH, tăng cường chuyển hóa PTH Mối quan hệ nghịch đảo giữa PTH và nồng độ canxi tự do luôn tồn tại Khi nồng độ canxi máu hạ sẽ kích thích bài tiết PTH Khi nồng độ canxi còn bằng ½ nồng độ canxi tối đa thì PTH sẽ được kích thích bài tiết

Vitamin D3, phospho và magie cũng ảnh hưởng tới tổng hợp và bài tiết PTH Vitamin D3 cùng với recepter vitamin D ở tuyến cận giáp làm giảm sự tổng hợp PTH bằng cách giảm sao chép gen PTH và do đó giảm bài tiết Tăng phospho và hạ phospho máu lần lượt làm tăng và giảm tổng hợp, bài tiết PTH

- Chức năng sinh lý

Ở thận, PTH tăng cường tái hấp thu canxi ở ống thận, đoạn xa và giảm bài xuất canxi, đồng thời bài xuất phospho và bicarbonat bằng cách ức chế tái hấp thu ở ống thận, đoạn gần Sự bài xuất phospho qua nước tiểu do PTH duy trì hằng định nội môi của những ion - phospho ở dịch ngoài tế bào, và hoạt động của 25-hydroxylase ở ống thận, do đó kích thích sự chuyển hóa vitamin

D3 thành dẫn xuất 1,25-dihydroxyvitamin D [1,25- (OH)2 D], một chất có tác dụng làm tăng canxi huyết

Ở ruột, PTH kích thích hấp thu canxi ở ruột, tác dụng này có thể do cơ chế gián tiếp tác dụng của 1,25-(OH)2 Dnói trên

Ở xương, PTH tăng cường giải phóng canxi từ xương vào dịch ngoài tế bào

1.4 Vài nét về enzym phosphatase kiềm

1.4.2 Tổng hợp

Tại gan, sự ứ mật đã kích thích tổng hợp phosphatase kiềm [20] Tại xương, sự hoạt động của enzym này do tạo cốt bào kích thích Phosphatase kiềm tăng trong một số trường hợp [25]:

- Sinh lý: Phosphatase kiềm tăng cao sinh lý gặp ở phụ nữ có thai 3 tháng cuối (vì phosphatase kiềm là một isoenzym của rau thai) và ở tuổi thiếu niên khi hệ xương phát triển mạnh (vì enzym này cũng là một isoenzym của xương) Phosphatase kiềm tăng cao trong huyết thanh ở thời điểm sơ sinh nhưng giảm nhanh ngay sau đó Phosphatase kiềm tăng trở lại trong suốt tuổi

vị thành niên phát triển rồi giảm về bằng mức bình thường ở người lớn vì lúc này xương ngừng phát triển

- Bệnh lý: Nồng độ phosphatase kiềm trong huyết thanh tăng cao rõ rệt nhất (tăng cao gấp 5 lần trị số trung bình), thường gặp nhất trong bệnh ứ mật trong và ngoài gan, các bệnh về xương như bệnh Paget (bệnh viêm xương biến dạng), bệnh còi xương Tăng ít hơn trong ưu năng tuyến cận giáp trạng,

xơ gan Không tăng trong loãng xương trừ khi loãng xương nặng phải nằm

một chỗ hoặc gãy xương Tăng cao dưới 5 lần trị số trung bình ở u xương (nguyên phát và thứ phát), bệnh còi xương do thận, bệnh xương do tăng năng cận giáp nguyên phát, u gan (nguyên phát và thứ phát), viêm tủy xương do nhiễm trùng, gãy xương, bệnh thâm nhiễm ở gan

Phosphatase kiềm huyết thanh thường được kiểm tra để phát hiện các trường hợp bệnh lý ở xương và gan mà dấu hiệu lâm sàng và các xét nghiệm sinh hóa khác trên bệnh nhân không rõ ràng

1.5 Phân loại bệnh còi xương

Bệnh còi xương không chỉ do thiếu vitamin D mà còn do nhiều nguyên nhân khác Theo những hiểu biết hiện nay về cơ chế bệnh sinh của bệnh còi xương, có thể phân loại như sau:

1.5.1 Bệnh còi xương do thiếu vitamin D (còn gọi là bệnh còi xương do dinh dưỡng) Thiếu vitamin D do ăn uống và ánh sáng mặt trời [3], [25]

- Thể thông thường ở trẻ bú mẹ

- Thể ở trẻ sơ sinh (bẩm sinh)

- Thể muộn, thể thiếu vitamin D do rối loạn hấp thu, như các bệnh kém hấp thu (còn gọi là còi xương đường ruột) hoặc do tắc mật

1.5.2 Bệnh còi xương kháng vitamin D

1.5.2.1 Do rối loạn chuyển hóa vitamin D tiên phát

- Còi xương kháng vitamin D giảm phospho máu có tính chất gia đình (hay bệnh đái tháo phospho) [3], [26]

+ Còi xương hạ phospho máu di truyền trội, liên quan đến nhiễm sắc thể X + Còi xương hạ phospho máu di truyền trội, liên quan đến nhiễm sắc thể thường

+ Còi xương hạ phospho máu, có tăng canxi niệu

- Còi xương phụ thuộc vitamin D [3]

+ Typ I: Do thiếu 1α-hydroxylaza ở thận

+ Typ II: Do kháng với 1,25-(OH)2-D di truyền

- Còi xương do giảm enzym phosphatase

- Còi xương hạ phospho máu kèm tăng canxi niệu và đái ra globulin trọng lượng phân tử thấp

1.5.2.2 Do rối loạn chuyển hóa vitamin D thứ phát

- Còi xương hạ phospho máu phụ thuộc khối u

- Còi xương hạ phospho máu “vô căn” rải rác

1.5.3 Các bệnh còi xương do thiếu sót ở khuôn xương

- Bệnh loạn dưỡng hành xương

- Bệnh thiếu men phosphataza

- Bệnh giả thiếu men phosphataza

1.6 Bệnh còi xương kháng vitamin D

1.6.1 Giải phẫu bệnh lý

Để khoáng hóa mô xương, canxi, phospho phải có mặt đầy đủ ở vị trí khoáng hóa Chức năng của các tế bào xương và tế bào sụn phải nguyên vẹn, khuôn hữu cơ phải đầy đủ và nồng độ các chất ức chế thấp thì quá trình khoáng hóa mới xảy ra bình thường Nếu tế bào tạo xương tiếp tục sản xuất thành phần khuôn xương, mà thành phần này không được khoáng hóa đầy đủ, thì sự sản xuất khuôn xương hữu cơ cũng giảm dần

Còi xương còn biểu hiện ở sự khoáng hóa không đầy đủ của sụn tiếp hợp ở đầu xương (sụn nối) Sụn tiếp hợp tăng về độ dày, những cột tế bào sụn

bị phá hủy và sự xắp xếp các cột sụn có thể biến mất hoàn toàn, nhường chỡ cho các tế bào sụn không cấu trúc Các mạch máu phân bố lộn xộn, vỏ xương mỏng đi, hệ thống Havers không đều và mô xương không được canxi hóa, vùng xương xốp cũng mỏng đi Tăng quá trình hủy xương và hormon PTH tăng thứ phát cũng góp phần làm các rối loạn trên nặng nề hơn Hậu quả là làm mất sự cứng rắn của xương, gây biến dạng xương Nếu còi xương không được điều trị, sự phát triển sụn tiếp hợp đầu xương bị chậm lại và chiều dài của xương dài bị giảm đi [25]

1.6.2 Đặc điểm chung của bệnh còi xương kháng vitamin D

- Bệnh có tính chất gia đình hoặc đơn phát [3]

- Nhóm bệnh còi xương kháng vitamin D thường gặp ở những trẻ > 1 tuổi, trong khi bệnh còi xương thiếu vitamin D thường dưới 1 tuổi Tuổi này

là tuổi tập đi cùng với sự co cơ và sức nặng của cơ thể khiến cho các biến dạng xương bộc lộ rõ, đặc biệt là sự biến dạng ở các chi và cột sống [3], [25]

- Điều trị với liều lượng vitamin D thông thường không có kết quả [3]

1.6.3 Đặc điểm một số thể bệnh còi xương kháng vitamin D

1.6.3.1 Còi xương hạ phospho máu có tính chất gia đình (hay bệnh đái tháo phospho)

Còi xương hạ phospho máu là một dạng còi xương đặc trưng bởi nồng độ phospho máu thấp và kháng điều trị với tia cực tím hoặc vitamin D liều thông thường [3], [5]

Trong số những trẻ còi xương dinh dưỡng kéo dài và nặng thấy rằng đa số nồng độ phospho máu thấp, đồng thời có tiền sử gia đình lặp đi lặp lại dẫn đến chẩn đoán bệnh còi xương có tính chất gia đình Khi điều trị bằng vitamin D

không thay đổi tình trạng bệnh ở những bệnh nhân này, thậm chí với liều cao, dẫn tới từ còi xương kháng vitamin D [28]

Với những tiến bộ hiện nay, sự hiểu biết về gen trong bệnh còi xương hạ phospho máu có tính chất gia đình ngày càng được sáng tỏ Trong đó, còi xương

hạ phospho máu di truyền trội, liên quan đến nhiễm sắc thể X là thể thường gặp nhất, chiếm khoảng 80% (do sản xuất 1,25-(OH)2-D khiếm khuyết) trên lâm sàng đã được Albright và cộng sự mô tả 1937 [29] Winter và cộng sự tìm ra kiểu di truyền trội liên quan đến nhiễm sắc thể X, sau đó đã được khẳng định

Còn 20% bệnh nhân hạ phospho máu di truyền là di truyền trội trên nhiễm sắc thể thường, còi xương hạ phospho máu với tăng canxi niệu [26]

+ Bệnh sinh: Về cơ chế bệnh sinh của bệnh còi xương giảm phospho

máu liên quan đến nhiễm sắc thể X còn nhiều điều chưa sáng tỏ Đầu tiên Albright và cộng sự cho là do rối loạn hấp thu canxi ở ruột làm giảm canxi máu, dẫn đến tình trạng ưu năng cận giáp trạng và kết quả làm bài tiết PO4

niệu tăng gây giảm phospho máu Nhưng khi truyền canxi kéo dài, thì không thấy rối loạn tái hấp thu PO4 ở ống thận nữa và điều này khiến các tác giả cho rằng do tác dụng kìm hãm bài tiết nội tiết tố cận giáp trạng hoặc là có cơ chế tái hấp thu PO4 tại ống thận phụ thuộc nồng độ canxi máu Scriver và cộng

sự thấy rằng, không có hiện tượng ức chế tái hấp thu PO4 ở ống thận, trong quá trình tiêm PTH, vì vậy họ cho rằng rối loạn cơ chế tái hấp thu PO4 tại ống thận là rối loạn cơ bản của bệnh lý này Bình thường khi hạ phospho máu sẽ kích thích cơ thể tổng hợp 1,25-(OH)2-D và vì thế nồng độ chất này thường tăng khi thiếu cung cấp phospho Thế nhưng trong bệnh này nồng độ 1,25-(OH)2-D trong huyết thanh lại bình thường hoặc giảm nhẹ, vậy có phải

có bất thường trong hệ thống enzym 25-OH-D 1,-hydroxylase? Như vậy, ngoài rối loạn tái hấp thu PO4 tại ống thận, còn có rối loạn điều hòa sự tổng hợp 1,25-(OH)2-D trong bệnh lý này

Về mặt di truyền: Còi xương hạ phospho máu di truyền liên kết nhiễm

sắc thể giới tính X được xem là một bệnh do đột biến gen điều hòa phospho

máu (PHEX), tương đồng với enzym endopeptidase trên nhiễm sắc thể giới

tính X Người ta đã định vị được gen bệnh tại nhánh ngắn của nhiễm sắc thể X tại vị trí Xp 22.1 đến Xp 22.2 Tuy nhiên, tiến bộ lớn nhất thu được qua nghiên cứu về bệnh còi xương hạ phospho máu là xác định được dạng đột biến gen

PHEX Sự đột biến làm gen mất chức năng, giảm giáng hóa yếu tố tăng trưởng

nguyên bào sợi 23 (FGF-23) FGF-23 ở thận có vai trò gây tăng tiết phospho và giảm hoạt động của alpha-1 hydroxylase Gen sản xuất được biết là zinc-metallopeptidase (một loại enzym phân cắt peptid cần có kẽm để hoạt động) [30], [31] FGF-23 cần heparin và Klotho để bám trên ống lượn gần giải phóng phospho niệu Nồng độ FGF-23 trong máu cao gấp 65 lần ở bệnh nhân còi xương hạ phospho máu di truyền, gây tăng phospho niệu đáng kể [32]

+ Đặc điểm lâm sàng

Còi xương xuất hiện sớm, tiến triển và chỉ được phát hiện khi trẻ có biến dạng ở chi dưới, thường là >1 tuổi Đôi khi bệnh xuất hiện muộn hơn, sau một tuổi thậm chí ở tuổi vị thành niên, người lớn

Biến dạng chi dưới: Là triệu chứng thường gặp chân cong hình chữ O,

X hoặc cong cả xương chày và xương đùi ra trước Thường kết hợp với cong

cổ xương đùi, một hoặc hai bên Biến dạng chi trên thường gặp cong tay, vòng cổ tay Khuôn mặt biến dạng, trán dô, mũi gãy, đôi khi gặp hẹp xương

sọ Tăng sinh lợi và áp xe lợi tự phát Tuổi mọc răng và men răng ít ảnh hưởng Trương lực cơ giảm nhẹ, dễ bị bỏ qua ở trẻ nhỏ với biểu hiện yếu cơ, chậm phát triển vận động Trẻ lớn có biểu hiện đau xương do loãng xương

Biến chứng: Trẻ chậm lớn và lùn là biểu hiện đáng chú ý của còi xương

hạ phospho máu di truyền [33] Trong các nghiên cứu lâm sàng gần đây đặc

biệt chú ý tầm vóc bệnh nhân được điều trị hormone GH để kích thích sự tăng trưởng nền của xương dài [34], [35]

+ Cận lâm sàng

Nồng độ phospho máu giảm tùy theo lứa tuổi Triệu chứng giảm phospho trong máu có thể có từ khi trẻ ra đời, nhưng chỉ khi có biến dạng của

hệ xương mới được chú ý

Nồng độ canxi trong máu bình thường, trẻ không có biểu hiện co giật của cơn tetani do hạ canxi máu

Hoạt tính enzym phosphatase kiềm trong máu luôn luôn tăng cao, và cũng có từ rất sớm

Nồng độ PTH, 25-OH-D trong máu bình thường Nồng độ 1,25-(OH)2-D máu bình thường hoặc hơi thấp không tương xứng ở bệnh nhân hạ phospho máu di truyền liên kết giới tính X

Canxi niệu bình thường

Xquang xương: Thấy hình ảnh còi xương điển hình như loãng, xương dài biến dạng, thân xương dài ngắn, vỏ xương dày Trẻ 15 tuổi trở lên, có thể gặp hiện tượng vôi hóa và xương hóa gân, dây chằng, khớp

+ Diễn biến: Bệnh còi xương kháng vitamin D nếu không được phát

hiện sớm và được điều trị kịp thời có thể có những biến chứng như: Biến dạng xương (đầu, lồng ngực, các chi …), ảnh hưởng đến sự phát triển chiều cao,

phospho huyết thanh giảm và enzym phosphatase kiềm tăng, Xquang xương

có hình ảnh còi xương điển hình

1.6.3.2 Còi xương phụ thuộc vitamin D (còi xương giả thiếu vitamin D)

Bệnh được Prader mô tả lần đầu tiên năm 1961 do rối loạn chuyển hóa vitamin D tiên phát, thể này gồm 2 thể sinh hóa [3], [36], [37] rất khác nhau

* Type I: Thiếu enzym 1,-hydroxylase

+ Lâm sàng: Bệnh rất hay gặp trên lâm sàng Nguyên nhân do thiếu

hụt gen tổng hợp enzym 1,-hydroxylase ở thận Enzym này gồm có 3 thành phần riêng rẽ cytochrome 450, ferredoxin và ferredoxin reductase

Sự đột biến gen gây nên bệnh đã được xác định nằm trên nhánh dài nhiễm sắc thể 12 (12q13.3-2q14) Vị trí đột biến là thành phần cytochrome 450 của 1,-hydroxylase Đây là thể di truyền lặn, nhiễm sắc thể thường Bệnh cảnh lâm sàng giống còi xương thiếu vitamin D, khởi phát bệnh sớm, nhưng có một số khởi phát muộn

+ Hóa sinh: Nồng độ canxi máu thấp, hoạt độ enzym phosphatase kiềm

và PTH huyết thanh tăng cao, nồng độ 1,25-(OH)2-D thấp, nồng độ 25-OH-D bình thường hoặc cao

* Type II: Kháng 1,25-(OH)2-D di truyền

Sự kháng 1,25-(OH)2-D là một tình trạng mặc dù 1,25-(OH)2-D có nồng độ bình thường hoặc cao nhưng hiệu quả của 1,25-(OH)2-D không phát huy được và ở dưới mức bình thường

+ Bệnh sinh: Đây là bệnh di truyền lặn nhiễm sắc thể thường, hiếm gặp trên lâm sàng Nguyên nhân do đột biến gen receptor nên đã mã hóa các receptor thiếu hoặc bất thường ở tất cả các mô đích của 1,25-(OH)2-D Người

ta đã phân lập được 5 thể khác nhau của kháng 1,25-(OH)2-D qua nghiên cứu

sự rối loạn cảm thụ với 1,25- (OH)2-D ở các tế bào da

+ Bệnh cảnh lâm sàng là còi xương rất nặng kèm theo có hói tóc sớm

và lan tỏa, có thể hói toàn bộ hoặc chỉ hói 1 phần

+ Hóa sinh: Nồng độ canxi máu giảm nặng, nồng độ 1,25-(OH)2-D máu tăng

1.6.3.3 Còi xương hạ phosphate máu phụ thuộc khối u

+ Lâm sàng: Đây là một thể rất hiếm [25], [37], lần đầu được Prader và

cộng sự mô tả Bệnh cảnh lâm sàng biểu hiện còi xương nặng ở trẻ em hoặc nhuyễn xương ở người lớn, có khối u Khối u có nguồn gốc từ trung mô, khu trú ở xương hay phần mềm, có thể là u máu, u mạch máu, u xơ, u tế bào khổng lồ, u sụn, u dây thần kinh Các khối u tiến triển chậm và thường lành tính Kích thước khối u có thể rất bé, nên nhiều khi không phát hiện được trong một thời gian dài

+ Hóa sinh: Phospho máu giảm nặng, canxi máu và canxi niệu

bình thường Nồng độ 25-OH-D và PTH trong máu bình thường, nồng

độ 1,25-(OH)2-D rất thấp

Bệnh khỏi tự nhiên vài tháng sau khi cắt bỏ khối u Điều này chứng tỏ khối u đã bài tiết ra chất ức chế tái hấp thu PO4 ở ống thận và ức chế enzym

1,-hydroxylase ở thận Do vậy cần khám lâm sàng toàn diện, nghĩ đến khối

u khi thấy còi xương muộn, hạ phospho máu không có tính chất gia đình

1.6.4 Điều trị một số thể bệnh còi xương kháng vitamin D

1.6.4.1 Điều trị bệnh còi xương hạ phosphate máu có tính chất gia đình

Điều trị bệnh còi xương kháng vitamin D là lâu dài Trẻ phải được theo dõi định kỳ để kiểm tra sự thay đổi của các xét nghiệm sinh hóa, sự biến đổi của xquang và đánh giá sự phát triển thể chất cũng như tinh thần Mục tiêu điều trị của một vài tuần đầu tiên là làm giảm triệu chứng đau xương, sau 6 tháng đến 12 tháng điều trị nồng độ phosphatase kiềm trở về nồng độ bình thường, sau 1 năm mới có sự thay đổi về phát triển của thể chất và sau 3-4

năm chiều cao mới có thể tăng ổn định [21], [38]

- Thuốc: 1,25-(OH)2-Dvà phospho nguyên tố đang được sử dụng rộng rãi [21]

Trẻ < 2 tuổi: Phospho nguyên tố 1-1,5 g/ngày chia đều 4-6h/lần (uống)

1,25-(OH)2-D: 0,25 - 0,5 mcg/ngày chia 2 lần/ngày

Hoặc 1,-OH-D 0,5 - 1 mcg/ ngày chia 2 lần/ngày

Trẻ > 2 tuổi và trẻ lớn: Phospho nguyên tố 2-3 g/ngày chia 4-6h/lần

1,25-(OH)2-D 0,5mcg-2 mcg/ngày chia 2 lần/ngày Suốt thời gian điều trị cần duy trì 1,25-(OH)2-Dtrong liều khuyến cáo

để duy trì canxi máu và phospho trong giới hạn cho phép Theo dõi những chỉ

số này hàng tuần trong 2-3 tháng đầu của điều trị Theo dõi sự bài tiết canxi

và phospho qua nước tiểu cũng rất cần thiết

Điều trị còi xương hạ phospho máu có thể điều trị ngoại trú, dù vậy nồng độ canxi phải được theo dõi lâu dài và cẩn thận

Ở bệnh nhân được điều trị, xét nghiệm siêu âm thận định kì là quan trọng để theo dõi sự tiến triển của bệnh thận nhiễm canxi Theo dõi tỉ lệ canxi/creatinine nước tiểu cũng rất quan trọng Tỉ lệ hơn 0,25:1 đòi hỏi phải giảm liều vitamin D để tránh biến chứng bệnh thận nhiễm canxi Nên hội chẩn với chuyên gia thận để điều trị bất kì bệnh nhân nào có tổn thương thận

- Điều trị ngoại khoa, nắn chỉnh

+ Nắn chỉnh: Sử dụng các loại nẹp hạn chế biến dạng xương dài

+ Phẫu thuật cắt xương: Những trẻ chẩn đoán muộn hoặc điều trị ban đầu không phù hợp để lại di chứng biến dạng xương rõ có thể phẫu thuật cắt xương

- Growth hormone (GH): Hiện nay, đã có một số thử nghiệm lâm sàng

đưa GH vào điều trị Liệu pháp này cho thấy chiều cao được cải thiện, cải thiện phospho máu và 1,25-dihydroxyvitamin D, chức năng tuyến cận giáp bình thường đặc biệt khi dùng GH với 1,25-(OH)2-D, phospho vô cơ Tuy nhiên liệu pháp điều

trị GH có thể làm nặng thêm các dị tật xương có từ trước [35], [40], [41]

1.6.4.2 Điều trị bệnh còi xương phụ thuộc vitamin D

- Typ I: Ở bệnh nhân có hạ canxi máu cho uống canxi nguyên tố 0,5 - 1g/ngày phối hợp với vitamin D Giảm liều khi tổn thương xương đã hồi phục hoàn toàn Bắt buộc phải theo dõi nồng độ canxi, PTH trong máu, theo dõi canxi niệu, đo huyết áp và khám phát hiện đục thủy tinh thể trong quá trình điều trị [39]

- Typ II: Điều trị: Do kháng 1,25-(OH)2-D di truyền Thể này thường đáp ứng liều cao vitamin D, tùy mức độ nặng của bệnh để bổ xung canxi hay không

Bảng 1.1 Phân loại độ nặng của bệnh và liều dùng các thuốc điều trị Mức độ

- 25-OH-D

0,5 - 5mg

30 - 300mcg

Tăng cung cấp OH-D cho hydroxyl hóa vị trí

5 - 60 mcg

5 - 60 mcg

4 - 40 mcg

Tăng 1,25(OH) 2 D trong máu để làm tăng hấp thu canxi

Độ 3

(nặng)

- Ăn bình thường

- Bổ xung canxi liều rất cao:

3-7g/uống hoặc 0,3-1g/tiêm TM

Không điều trị Ổn định canxi

trong máu

1.6.4.3 Điều trị bệnh còi xương hạ phosphate máu phụ thuộc khối u

Phối hợp vitamin D với PO4 như bệnh còi xương hạ phospho máu có tính chất gia đình

1.6.5 Kết quả điều trị bệnh còi xương kháng vitamin D

- Nếu trẻ được phát hiện sớm, điều trị kịp thời, theo dõi định kỳ và tuân

thủ điều trị tốt thì:

+ Các chỉ số sinh hóa sẽ nằm trong giới hạn bình thường

+ Biến dạng xương sẽ giảm hoặc hết

+ Tình trạng dinh dưỡng (cân nặng, chiều cao) sẽ được cải thiện

+ Đảm bảo chất lượng cuộc sống

+ Các chỉ số sinh hóa vẫn bị rối loạn

+ Biến dạng xương còn, thậm chí nặng hơn

+ Tình trạng dinh dưỡng (cân nặng, chiều cao) thấp- Ngược lại, nếu bệnh được phát hiện muộn, không theo dõi định kỳ, không tuân thủ điều trị thì:

+ Đặc biệt trẻ khó hòa nhập cộng đồng

Chương 2 ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU

2.1 Đối tượng nghiên cứu

2.1.1 Chọn bệnh nhân

Bệnh nhân được chẩn đoán xác định là còi xương kháng vitamin D tại khoa Nội tiết - Di truyền - Chuyển hoá bệnh viện Nhi Trung ương

2.1.2 Tiêu chuẩn chẩn đoán

2.1.2.1 Tiêu chuẩn chẩn đoán còi xương kháng vitamin D

Tiêu chuẩn chẩn đoán bệnh còi xương kháng vitamin D [3]:

- Có biểu hiện lâm sàng và cận lâm sàng bệnh còi xương đang tiến triển

+ Lâm sàng có biến dạng xương chi, lồng ngực, cột sống …

+ Cận lâm sàng: Phosphatase kiềm tăng

Xquang xương: Hình ảnh còi xương (loãng xương, mất chất vôi, biến dạng các thân xương …)

- Đã được điều trị bằng vitamin D liều thông thường không kết quả

2.1.2.2 Tiêu chuẩn loại trừ

Loại trừ các bệnh còi xương phụ thuộc vitamin D thứ phát như:

- Do suy thận mạn (loạn dưỡng xương do thận)

- Hội chứng Fanconi (mất phospho qua thận)

- Toan ống thận

- Bệnh lý gan mật (bệnh lý nhu mô gan, ứ mật …)

- Dùng thuốc kháng động kinh kéo dài

- Còi xương thiếu vitamin D

2.2 Thời gian

- Thời gian nghiên cứu: Từ 9/ 2005 - 9/ 2015

2.3 Biến số và chỉ số nghiên cứu

Mục tiêu STT Biến cụ thể Loại biến Chỉ số/ định

nghĩa/phân loại

Phương pháp thu thập

3 Cân nặng Định lượng Cân nặng/tuổi

- Tham khảo hồ sơ

Phân loại của WHO

- Tham khảo hồ sơ bệnh án

Định lượng - Xét nghiệm

10 Xquang xương Định lượng -Chụp Xquang

Mục tiêu 2

1 Kết quả điều trị bệnh Định tính

Theo các mức độ (Tốt, đỡ, không thay đổi)

- Tham khảo hồ sơ bệnh án

- Thăm khám, xét nghiệm, Xquang

2 Tuổi điều trị Định lượng Tuổi tính theo

tháng

- Tham khảo hồ sơ bệnh án

- Phỏng vấn

3 Thời gian theo dõi

điều trị Định lượng Tính theo tháng

- Tham khảo hồ sơ bệnh án

- Phỏng vấn

4 Sự tuân thủ điều trị Định tính Có hay không -Phỏng vấn

5 Mức độ thay đổi triệu

7 Mức độ thay đổi hình ảnh Xquang xương Định tính

Tốt, xấu hoặc không thay đổi

- Chụp Xquang xương

2.4 Phương pháp nghiên cứu

- Đề tài được thực hiện theo phương pháp nghiên cứu mô tả hàng loạt ca bệnh

- Mỗi bệnh nhân đều được hỏi tiền sử, bệnh sử, khám một cách toàn diện, làm xét nghiệm trên cùng một phòng xét nghiệm và được theo dõi bởi một mẫu hồ sơ thống nhất

2.4.1 Hỏi bệnh

Hỏi trực tiếp người chăm sóc trẻ

+ Khai thác kỹ tiền sử bản thân:

• Tiền sử sản khoa: Con so hay con dạ, cân nặng lúc sinh

• Tiền sử dinh dưỡng: Bú mẹ hoàn toàn, không được bú sữa mẹ hay ăn nhân tạo, ăn dặm, ăn hỗn hợp

• Tiền sử phát triển tinh thần, vận động: Bình thường hay chậm hơn tuổi thực của bệnh nhân

+ Tiền sử gia đình: Trong gia đình có ai mắc bệnh như bệnh nhân không?

- Lý do đưa trẻ đi khám bệnh: Trẻ có biểu hiện chậm phát triển vận động, hạn chế vận động, biến dạng xương …

- Bệnh sử: Thời gian phát hiện bệnh, bệnh biểu hiện như thế nào? Mức

độ của các triệu chứng? như: thóp rộng, bướu trán, bướu đỉnh, biến đổi lồng ngực: hình ngực gà, rãnh Philatop harrison, chân cong hình chữ X, chữ O, vòng cổ tay, vòng cổ chân, cột sống gù vẹo …

Đã được chẩn đoán và điều trị bằng thuốc gì? Thời gian và sự tuân thủ điều trị như thế nào?

2.4.2 Khám bệnh

- Tuổi: Theo quy định của WHO, cách tính tuổi được quy về tháng

có chuyển đổi thống nhất ngày sinh của trẻ theo dương lịch Trường hợp bố

mẹ không nhớ hoặc nhớ không chính xác ngày sinh của con thì dựa vào giấy khai sinh

Tính tuổi theo tháng:

+ Kể từ khi sinh tới 29 ngày được coi là 0 tháng tuổi

+ Kể từ ngày tròn 1 tháng đến trước ngày tròn 2 tháng (30 ngày đến

59 ngày) được coi là 1 tháng tuổi

+ Tương tự như vậy, kể từ ngày tròn 12 tháng đến 12 tháng 29 ngày vẫn được coi là 1 tuổi

- Đo chiều cao:

+ Đo chiều cao trẻ dưới 24 tháng tuổi: Bằng thước đo nằm của trẻ Thước

đo nằm là một bàn đo bằng gỗ phẳng, nhẵn, mặt bàn có gắn một thước dây và điểm 0 trùng với mép bàn, mép đầu bàn có một tấm gỗ chắn ngang, cuối bàn một miếng gỗ (kích thước 20×30cm) di động để xác định chiều dài của trẻ

Cách đo: Đặt trẻ nằm ngửa lên bàn sao cho đầu trẻ chạm vào tấm gỗ đầu bàn, một người dùng 2 tay úp vào 2 tai của trẻ, hai tay trẻ duỗi thẳng một cách thoải mái, hướng nhìn của trẻ phải vuông góc với nền, sao cho để chẩm

và bả vai nằm thẳng trên mặt bàn Người đo ấn đầu gối trẻ xuống để chân trẻ duỗi thẳng, một tay kéo tấm gỗ gắn sẵn ở cuối bàn sát gan bàn chân trẻ Kết quả là giao tuyến giữa tấm gỗ và mặt bàn là chiều dài của trẻ Kết quả đo chiều cao được đo bằng centimet (cm), với một số lẻ (ví dụ: 75,5cm)

+ Đo chiều cao trẻ từ 24 tháng tuổi

Dùng một thước dây dán sát vào tường, thước dây đặt vuông góc với mặt đất và vạch 0 chạm tới mặt đất

Cách đo: Trẻ đi chân không, tháo bỏ giày dép, cặp tóc hay thứ gì trên đầu làm ảnh hưởng đến đo chiều cao của trẻ Trẻ đúng thẳng quay lưng vào tường, mắt nhìn thẳng Các mốc: Chẩm, bả vai, mông, gót chân chạm sát vào mặt tường Hai tay buông thõng xuống hai bên mình Dùng một tấm gỗ phẳng (kích thước 20 x 30 cm) đặt vuông góc với mặt tường và vừa chạm tới đỉnh đầu của trẻ Kết quả giao tuyến giữa tấm gỗ và mặt tường cắt thước dây tại vạch tương ứng là chiều cao của trẻ Kết quả đo chiều cao được đo bằng centimet (cm), với một số lẻ (ví dụ: 75,5cm)

- Cân trọng lượng cơ thể:

+ Cân trẻ dưới 24 tháng tuổi