Nghiên cứu dị ứng liên quan đến kháng sinh ở trẻ em tại bệnh viện nhi trung ương năm 2014 2016

ĐẶT VẤN ĐỀ Dị ứng thuốc được định nghĩa là một phản ứng bất lợi do dùng thuốc, là hậu quả của phản ứng kháng nguyên- kháng thểKN – KT trong đó thuốc có thể là kháng nguyên trực tiếp, hoặ

LƯƠNG THỊ THUYẾT

NGHIÊN CỨU DỊ ỨNG LIÊN QUAN ĐẾN KHÁNG SINH Ở TRẺ EM TẠI BỆNH VIỆN NHI TRUNG

ƯƠNG NĂM 2014 - 2016

LUẬN VĂN THẠC SỸ Y HỌC

HÀ NỘI –2016

Người hướngdẫn khoa học:

PGS TS Nguyễn Thị Diệu Thúy

HÀ NỘI –2016

Để hoàn thành luận văn này tôi luôn nhận được sự giúp đỡ tận tình của nhà trường, bệnh viện, gia đình và bạn bè

Tôi xin chân thành cảm ơn:

Ban Giám hiệu, Bộ môn Nhi và Phòng Đào tạo sau Đại học – Trường Đại học Y Hà Nội

Ban Giám Đốc, các khoa, phòng Bệnh viện Nhi Trung ương – nơi tôi học tập và công tác

Với tất cả lòng yêu mến và sự biết ơn chân thành sâu sắc, tôi xin gửi lời

cảm ơn tới PGS.TS Nguyễn Thị Diệu Thúy – Người đã hướng dẫn tôi tận

tình chu đáo, nêu một tấm gương sáng về tinh thần học tập và làm việc, đã cho tôi tình thầy trò, đồng nghiệp và dìu dắt tôi suốt chặng đường học tập, nghiên cứu khoa học

Tôi xin bày tỏ sự kính trọng và lòng biết ơn sâu sắc tới các Thầy Cô trong hội đồng đã tận tình hướng dẫn ân cần chỉ bảo cho tôi những ý kiến quý báu về phương pháp luận, tư duy khoa học trong quá trình nghiên cứu và hoàn thành luận văn

Tôi xin chân thành cảm ơn tập thể khoa Miễn dịch –Dị ứng – Khớp Bệnh viện Nhi Trung ương đã giúp đỡ tôi trong quá trình học tập và thực hiện

đề tài

Vô cùng biết ơn sự chăm sóc, động viên của cha mẹ và những người thân yêu của tôi, sự quan tâm giúp đỡ và những tình cảm quý báu của người thân và bạn bè đã dành cho tôi

Hà nội, Ngày 05 /12/2012

Lương Thị Thuyết

Tôi là Lương Thị Thuyết, học viên cao học khóa 23, chuyên ngành Nhi

Khoa, Trường Đại học Y Hà Nội xin cam đoan:

1 Đây là luận văn do bản thân tôi trực tiếp thực hiện dưới sự hướng dẫn

của PGS TS Nguyễn Thị Diệu Thúy.

2 Công trình này không trùng lặp với bất kỳ nghiên cứu nào khác đã được công bố tại Việt Nam

3 Các số liệu và thông tin trong nghiên cứu là hoàn toàn chính xác, trung thực và khách quan, đã được sự xác nhận và chấp thuận của cơ sở nơi nghiên cứu

Tôi xin hoàn toàn chịu trách nhiệm trước pháp luật về những cam kết này

Hà Nội, ngày 05 tháng 12 năm 2016

Tác giả

Lương Thị Thuyết

ĐẶT VẤN ĐỀ 1

CHƯƠNG 1:TỔNG QUAN 3

1.1 VÀI NÉT VỀ LỊCH SỬ DỊ ỨNG THUỐC KHÁNG SINH 3

1.2 CƠ CHẾ DỊ ỨNG THUỐC 4

1.2.1 Phản ứng typ I 5

1.2.2 Phản ứng typ II 5

1.2.3 Phản ứng typ III 6

1.2.4 Phản ứng typ IV 7

1.2.5 Cơ chế hỗn hợp hoặc chưa xác định 8

1.3 MỘT SỐ YẾU TỐ ẢNH HƯỞNG ĐẾN PHẢN ỨNG DỊ ỨNG KHÁNG SINH 8

1.3.1 Yếu tố liên quan đến thuốc 8

1.3.2 Yếu tố liên quan đến “bệnh thứ nhất” 9

1.3.3 Yếu tố liên quan đến đường vào cơ thể của thuốc 9

1.3.4 Yếu tố liên quan đến tuổi, giới 9

1.3.5 Các yếu tố liên quan đến cơ địa 10

1.4 BIỂU HIỆN LÂM SÀNG CỦA DỊ ỨNG KHÁNG SINH 10

1.4.1 Biểu hiện ngoài da 10

1.4.2 Một số biểu hiện toàn thân của dị ứng thuốc 14

1.5 CHẨN ĐOÁN DỊ ỨNG THUỐC KHÁNG SINH 16

1.5.1 Phương pháp in vivo 16

1.5.2 Một số phương pháp in vitro 17

1.6 TÌNH HÌNH DỊ ỨNG KHÁNG SINH TRÊN THẾ GIỚI VÀ VIỆT NAM 19 CHƯƠNG 2:ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 22

2.1 ĐỐI TƯỢNG NGHIÊN CỨU 22

2.2.2 Cỡ mẫu 23

2.2.3 Thời gian nghiên cứu 23

2.2.4 Địa điểm nghiên cứu 23

2.3 CÁC BƯỚC TIẾN HÀNH NGHIÊN CỨU 23

2.3.1 Thu thập thông tin liên quan đến dị ứng thuốc KS 23

2.3.2 Khám lâm sàng 24

2.3.3 Tiến hành test chẩn đoán 25

2.3.4 Làm các xét nghiệm cận lâm sàng 29

2.4 CÁC BIẾN SỐ NGHIÊN CỨU 29

2.5 PHƯƠNG PHÁP XỬ LÝ SỐ LIỆU 30

2.6 ĐẠO ĐỨC TRONG NGHIÊN CỨU 31

CHƯƠNG 3:KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 33

3.1 ĐẶC ĐIỂM LÂM SÀNG, CẬN LÂM SÀNG CỦA BỆNH NHÂN NGHI NGỜ DỊ ỨNG KHÁNG SINH 33

3.1.1.Phân bố bệnh nhân theo tuổi 33

3.1.2 Phân bố bệnh nhân theo giới 34

3.1.3 Tiền sử dị ứng của bản thân 34

3.1.4 Tiền sử kháng sinh nghi ngờ dị ứng 35

3.1.5 Số lần nghi ngờ dị ứng kháng sinh 35

3.1.6 Tiền sử dị ứng gia đình 36

3.1.7 Lý do vào viện 36

3.1.8 Người chỉ định dùng thuốc 37

3.1.9 Kháng sinh nhóm betalactam nghi ngờ gây dị ứng 38

3.1.10 Số lượng kháng sinh nghi ngờ gây dị ứng 39

3.1.11 Đường dùng thuốc 39

3.1.14 Tình trạng ý thức của bệnh nhân tại thời điểm nghi ngờ dị ứng 41

3.1.15 Thể lâm sàng gặp của bệnh nhân nghi ngờ dị ứng kháng sinh 42

3.1.16.Thể lâm sàng theo tuổi 42

3.1.17 Tình trạng thiếu máu bệnh nhân trong các nhóm tuổi 43

3.1.18.Kết quả xét nghiệm bạch cầu ưa acid trong máu 43

3.2 NHẬN XÉT MỘT SỐ KHÁNG SINH LIÊN QUAN ĐẾN DỊ ỨNG 44

3.2.1 Kết quả làm test phát hiện dị ứng qua trung gian IgE 44

3.2.2 Kết quả khẳng định được dị ứng kháng sinh 44

3.2.3 Phân bố bệnh nhân cho test dương tính và đường dùng 45

3.3.KẾT QUẢ NHÓM BỆNH NHÂN CÓ HÌNH THÁI LÂM SÀNG SỐC PHẢN VỆ 45

3.3.1 Phân bố bệnh nhân theo tuổi 45

3.3.2 Phân bố bệnh nhân theo giới 46

3.3.3 Kháng sinh nghi ngờ gây dị ứng trong sốc phản vệ 46

3.3.4 Thời gian xuất hiện triệu chứng trong nhóm sốc phản vệ 47

3.3.5 Đường dùng thuốc trong nhóm sốc phản vệ 47

3.3.6.Triệu chứng lâm sàng của bệnh nhân trong nhóm sốc phản vệ 48

3.3.7 Đặc điểm lâm sàng giữa hai nhóm sốc phản vệ và không sốc phản vệ 49

CHƯƠNG 4:BÀN LUẬN 50

4.1.ĐẶC ĐIỂM ĐỐI TƯỢNG THAM GIA NHIÊN CỨU 51

4.1.1.Tuổi 51

4.1.2 Giới 51

4.1.3.Tiền sử dị ứng 52

4.2 ĐẶC ĐIỂM LÂM SÀNG VÀ CẬN LÂM SÀNG TRẺ DỊ ỨNG KHÁNG SINH 54

4.2.3.Thuốc kháng sinh 55

4.2.4 Triệu chứng lâm sàng 57

4.2.5 Triệu chứng cận lâm sàng 61

4.3 KẾT QUẢ TEST TRÊN BỆNH NHÂN NGHI NGỜ DỊ ỨNG KHÁNG SINH 61

4.4 HÌNH THÁI LÂM SÀNG SỐC PHẢN VỆ CỦA BỆNH NHÂN NGHI NGỜ DO DỊ ỨNG KHÁNG SINH 63

4.4.1 Tuổi và giới 63

4.4.2 Kháng sinh nghi ngờ gây sốc phản vệ 63

4.2.3.Thời gian xuất hiện triệu chứng trong sốc phản vệ 64

4.2.4 Đường dùng thuốc ở bệnh nhân sôc phản vệ 64

4.2.5 Triệu chứng lâm sàng của bệnh nhân sốc phản vệ 65

KẾT LUẬN 67

KIẾN NGHỊ 68 TÀI LIỆU THAM KHẢO

PHỤ LỤC

Bảng 2.1: Đánh giá kết quả test lẩy da 26

Bảng 2.2: Đánh giá kết quả test trong da 28

Bảng 3.1: Tiền sử kháng sinh nghi ngờ gây dị ứng 35

Bảng 3.2: Tiền sử dị ứng gia đình 36

Bảng 3.3: Kháng sinh nhóm betalactam nghi ngờ gây dị ứng 38

Bảng 3.4: Thời gian xuất hiện triệu chứng đầu tiên 40

Bảng 3.5: Thể lâm sàng theo tuổi 42

Bảng 3.6: Tình trạng thiếu máu bệnh nhân trong các nhóm tuổi 43

Bảng 3.7: Kết quả test dị ứng kháng sinh 44

Bảng 3.8: Kết quả khẳng định được dị ứng kháng sinh 44

Bảng 3.9: Phân bố thuốc cho test dương tính và đường dùng 45

Bảng 3.10: Kháng sinh nghi ngờ gây dị ứng trong sốc phản vệ 46 Bảng 3.11: Đặc điểm lâm sànghai nhóm sốc phản vệ và không sốc phản vệ 49

Biểu đồ 3.1: Phân bố tuổi ở trẻ nghi ngờ dị ứng kháng sinh 33

Biểu đồ 3.2: Phân bố bệnh nhân theo giới 34

Biểu đồ 3.3: Tiền sử dị ứng của bản thân 34

Biểu đồ 3.4: Số lần nghi ngờ dị ứng kháng sinh 35

Biểu đồ 3.5: Lý do vào viện 36

Biểu đồ 3.6: Người chỉ định dùng thuốc 37

Biểu đồ 3.7: Các nhóm kháng sinh nghi ngờ gây dị ứng 37

Biểu đồ 3.8: Số lượng kháng sinh nghi ngờ gây dị ứng 39

Biểu đồ 3.9: Đường dùng thuốc 39

Biểu đồ 3.10: Tỉ lệ bệnh nhân xuất hiện triệu chứng đầu tiên trước và sau 6 giờ 40

Biểu đồ 3.11: Triệu chứng lâm sàng của bệnh nhân nghi ngờ dị ứng kháng sinh 41

Biểu đồ 3.12: Tinh thần bệnh nhân thời điểm nghi ngờ dị ứng 41

Biểu đồ: 3.13: Thể lâm sàng của bệnh nhân nghi ngờ dị ứng kháng sinh 42

Biểu đồ 3.14: Kết quả xét nghiệm bạch cầu ưa acid 43

Biểu đồ 3.15: Phân bố bệnh nhân theo tuổi 45

Biểu đồ 3.16: Phân bố bệnh nhân theo giới 46

Biểu đồ 3.17: Thời gian xuất hiện triệu chứng trong nhóm sốc phản vệ 47

Biểu đồ 3.18: Đường dùng thuốc trong nhóm sốc phản vệ 47 Biểu đồ 3.19: Triệu chứng lâm sàng của bệnh nhân trong nhóm sốc phản vệ 48

Hình 1.1: Sơ đồ cơ chế dị ứng typ I 5

Hình 1.2: Sơ đồ cơ chế dị ứng typ II 6

Hình 1.3: Sơ đồ cơ chế dị ứng typ III 7

Hình 1.4: Sơ đồ cơ chế dị ứng typ IV 8

Hình 2.1: Kỹ thuật và đánh giá kết quả test lẩy da 27

Hình 2.2: Kỹ thuật và đánh giá kết quả test trong da 28

ĐẶT VẤN ĐỀ

Dị ứng thuốc được định nghĩa là một phản ứng bất lợi do dùng thuốc, là hậu quả của phản ứng kháng nguyên- kháng thể(KN – KT) trong đó thuốc có thể là kháng nguyên trực tiếp, hoặc gián tiếp thông qua các sản phẩm chuyển hóa (pro - hapten) hoặc kết hợp với protein của cơ thể để mang tính kháng nguyên (hapten)

Ngày nay với sự phát triển không ngừng của nhiều ngành công nghiệp, thuốc tân dược với các biệt dược của chúng xuất hiện ngày càng nhiều, nhờ

đó mà nhiều căn bệnh đã được phòng và điều trị có hiệu quả Tuy nhiên, khi

sử dụng thuốc để phòng hoặc điều trị bệnh cũng có thể gây ra những phản ứng bất lợi cho con người, trong đó có dị ứng thuốc nói chung và dị ứng thuốc kháng sinh nói riêng Các tai biến do thuốc vẫn luôn là mối quan tâm của nền y học trong nước và trên thế giới từ nhiều thập kỷ qua

Dị ứng thuốc nói chung và dị ứng kháng sinh nói riêng gây ra những hậu quảngày càng nhiều, với những tổn thương đa dạng như tổn thương ngoài da đơn thuần, hoặc tổn thương phối hợp ngoài da, niêm mạc và phủ tạng, thậm chí có thể gây tử vong Đây là mối đe doạ đối với bệnh nhân và cũng là gánh nặng, là mối lo lắng của người thầy thuốc Việc chẩn đoán và phát hiện sớm dị ứng do kháng sinh còn nhiều khó khăn

Trong điều kiện nước ta có nhiều nhà thuốc và phòng khám bệnh tư nhân, việc quản lý sử dụng thuốc còn nhiều lỏng lẻo Các tai biến dị ứng kháng sinh xảy ra có xu hướng ngày càng nhiều do việc sử dụng kháng sinh không đúng chỉ định, sai liều lượng, thuốc không đảm bảo chất lượng

Trong những năm gần đây, dị ứng thuốc kháng sinh ngày càng trở nên

đa dạng, gặp ở mọi lứa tuổi, với mọi loại kháng sinh khác nhau, với mọi loại đường dùng Hơn nữa triệu chứng lâm sàng và cách xuất hiện của dị ứng

kháng sinh cũng rất khác nhau Điều này gây hoang mang cho cha mẹ bệnh nhân, đồng thời cũng làm cho các bác sỹ lâm sàng dè dặt trước các trường hợp nghi ngờ dị ứng thuốc Trẻ nhỏ là đối tượng khá nhậy cảm, hay mắc các bệnh nhiễm trùng, vì vậy tỷ lệ trẻ em được chỉ định dùng thuốc kháng sinh khá cao Cho đến nay, các nghiên cứu về dị ứng do kháng sinh ở trẻ em tại Việt nam còn rất hạn chế Bệnh viện Nhi Trung ương là cơ sở đầu ngành khám chữa bệnh cho trẻ em ở miền Bắc, vì vậy tỷ lệ trẻ mắc các bệnh nhiễm khuẩn và được chỉ định sử dụng kháng sinh điều trị khá cao Điều này đồng nghĩa việc trẻ có nguy cơ bị dị ứng kháng sinh Vì vậy, chúng tôi tiến hành

nghiên cứu đề tài: “Nghiên cứu dị ứng liên quan đến kháng sinh ở trẻ em tại Bệnh viện Nhi Trung ương năm 2014 - 2016” với hai mục tiêu sau:

1 Mô tả đặc điểm lâm sàng và cận lâm sàng của dị ứng liên quan

kháng sinh ở trẻ em tại Bệnh viện Nhi Trung ương

2 Nhận xét một số kháng sinh liên quan đến dị ứng ở trẻ em tại Bệnh

viện Nhi Trung ương

CHƯƠNG 1 TỔNG QUAN

1.1 VÀI NÉT VỀ LỊCH SỬ DỊ ỨNG THUỐC KHÁNG SINH

Lịch sử dị ứng thuốc đã được nói đến từ thời cổ đại Patholemay (thế kỷ II) gọi là “bệnh đặc ứng”(idiosyncrasie) Tuy nhiên, trong nhiều thế kỷ những biểu hiện bệnh lý nói trên không được giới y học chú ý nghiên cứu

Mãi đến thế kỷ XIX, Diatkopxki IE vào năm 1816 là người đầu tiên thông báo những biểu hiện lâm sàng của tình trạng không dung nạp thuốc ở một số người bệnh [1]

Sau đó Philomaphixki A(năm 1836), Manatxein V.A (năm 1879) và Lewin L (năm 1894) đưa ra những bằng chứng về tác dụng không mong muốn của hoá dược liệu pháp gây ra cho người bệnh [2]

Năm 1901, bác sỹ người Nga Arkin E.A đã đề xuất thuật ngữ “bệnh do thuốc” để mô tả các loại ban xuất hiện trong quá trình điều trị Cùng năm đó Brocq thông báo hội chứng hồng ban nhiễm sắc cố định do dùng antipirin[3],[4]

Mặc dù khái niệm về dị ứng có từ lâu xong chỉ đến đầu thế kỷ XX, hai nhà bác học người Pháp là Charles Richet và Paul Portier mới chứng minh được một số biểu hiện dị ứng bằng thực nghiệm Họ đã tiêm cho chó một liều rất nhỏ độc tố actinocongestin, 21 ngày sau tiêm lặp lại một liều độc tố như trên, lần này con chó có biểu hiện mệt lả và chết nhanh chóng Điều đó cho thấy khi con vật được tiêm một chất lạ vào cơ thể, chất đó không những khôngbảo vệ được cơ thể mà còn gây ra một tình trạng đặc biệt sau lần tiêm thứ hai, người ta gọi đó là sốc phản vệ (SPV) Đây là một phát minh vĩ đại của Richet và Portier vào năm 1902[5],[6]

Năm 1906, bác sỹ nhi khoa người Áo Clemens Von Pirquet đã đề xuất dùng thuật ngữ “dị ứng” (allergy) để giải thích những biểu hiện của bệnh

huyết thanh mà tác giả và học trò của ông đã quan sát thấy Để gọi khái niệm chung về tính phản ứng bất lợi, tác giả đề nghị dùng danh từ „dị ứng‟ Ông cũng chính là người đầu tiên phân loại dị ứng kiểu tức thì (phản ứng nhanh)

và muộn (chậm) [7]

Sau khi Fleming (1929) phát minh ra penicillin, các thuốc kháng sinh tiếp theo lần lượt ra đời như sulfamid (1936), streptomycin (1944) Việc sử dụng kháng sinh trong lâm sàng đã tạo ra những chuyển biến rất lớn trong việc điều trị các bệnh nhiễm khuẩn Nhưng cũng từ đó xuất hiện những trường hợp dị ứng do kháng sinh với những hậu quả rất nghiêm trọng

Chỉ một thời gian sau khi penicillin được sử dụng rộng rãi, Keefer năm

1943 đã thông báo trường hợp đầu tiên dị ứng do penicillin Năm 1946, Corina đã công bố người bệnh đầu tiên bị trụy tim mạch sau khi tiêm thuốc này và Wilinsky (1954) đã mô tả trường hợp tử vong đầu tiên do sốc phản vệ với penicillin[8]

Năm 1951, Hoffman, Merliss phát hiện một số trường hợp dị ứng với streptomycin [9]

Năm 1956, Lyell đã mô tả hội chứng loét trợt da và niêm mạc do dùng thuốc và sau đó hội chứng này mang tên ông [10]

Năm 1957, Tổ chức nghiên cứu Y học quốc tế đã tổ chức hội nghị chuyên đề đầu tiên về tăng cảm ứng thuốc tại Liegiơ với những công trình của hội nghị dưới tên gọi “dị ứng thuốc” [7]

1.2 CƠ CHẾ DỊ ỨNG THUỐC

Cũng giống như nhiều loại thuốc khác, kháng sinh không phải là những kháng nguyên hoàn chỉnh Khi vào cơ thể, chúng được chuyển hóa tạo ra các sản phẩm trung gian và những sản phẩm đó sẽ gắn với các protein của cơ thể

để tạo ra các phức hợp hoàn chỉnh mang tính kháng nguyên.Cơ chế dị ứng theo Gell và Combs[11]:

1.2.1 Phản ứng typ I (phản vệ, quá mẫn tức thì)

* Cơ chế qua trung gian IgE

Trong quá trình mẫn cảm với một dị nguyên, cơ thể sinh ra IgE đặc hiệu Lần sau khi dị nguyên đó xâm nhập vào cơ thể, nó kết hợp với IgE đặc hiệu đã gắn lên màng tế bào mast hoặc bạch cầu ái kiềm Sự kết hợp đặc hiệu này đã làm thay đổi chuyển hoá và cấu trúc của màng tế bào làm giải phóng các hoá chất trung gian chủ yếu là histamin, serotonin,…

* Lâm sàng:Phản ứng typ I là cơ chế của sốc phản vệ, mày đay, phù Quincke,

hen phế quản

* Các thuốc có thể gây dị ứng:

- Penicillin và các beta-lactam khác

- Procain, chloramphenicol, streptomycin, NSAIDs, huyết thanh, vitamin

Hình 1.1 Sơ đồ cơ chế dị ứng typ I

1.2.2 Phản ứng typ II (độc tế bào)

* Cơ chế: Thông qua IgE, IgM với sự hoạt hoá bổ thể

- Hoặc là kháng thể kết hợp với dị nguyên đã gắn vào màng tế bào từ trước (gây thiếu máu huyết tán do penicillin)

- Hoặc là tế bào đích hấp thụ một cách thụ động phức hợp miễn dịch đã được tạo thành từ trước và hoạt hóa bổ thể (giảm tiểu cầu do sedormid)

* Lâm sàng:

Chủ yếu là các biểu hiện về huyết học: huyết tán, giảm tiểu cầu miễn dịch, giảm bạch cầu hạt trung tính

* Các thuốc có thể gây dị ứng: Penicillin và các beta-lactam khác, rifampicin,

sulfamid, aspirin, noramidopyrin, amidopyrin, quinidin,…

Hình 1.2: Sơ đồ cơ chế dị ứng typ II

1.2.3 Phản ứng typ III (phức hợp miễn dịch lưu hành)

* Cơ chế: Qua trung gian IgG, IgM

Sự tương tác giữa kháng thể đặc hiệu với dị nguyên tạo thành phức hợp miễn dịch Một số phản ứng miễn dịch được tạo thành có thừa kháng nguyên

có thể lưu hành và lắng đọng ở những tổ chức khác nhau (thận, da) Các phức hợp miễn dịch lắng đọng ở các tổ chức sẽ hoạt hoá bổ thể, gây ra sự phóng

thích các enzyme từ lysosom trong các tế bào thực bào, hậu quả làm tổn thương mạch máu

- Penicillin và các beta-lactam, sulfamid, phenolphtalein

Hình 1.3: Sơ đồ cơ chế dị ứng typ III

1.2.4 Phản ứng typ IV (miễn dịch qua trung gian tế bào)

* Cơ chế: Qua trung gian lympho bào T

Thời gian xuất hiện những biểu hiện lâm sàng thường từ 24 giờ - 48 giờ sau khi lympho bào T mẫn cảm kết hợp với dị nguyên đặc hiệu Sự kết hợp

đặc hiệu này làm phóng thích các lymphokin, tạo ra phản ứng viêm với sự có mặt của các đại thực bào

* Lâm sàng: viêm da, chàm tiếp xúc, dị ứng với ánh sáng,…

* Các thuốc có thể gây dị ứng: kháng sinh họ beta-lactam, aminosid,

phenicol, nhiều loại mỡ KS,…

Hình 1.4: Sơ đồ cơ chế dị ứng typ IV

1.2.5 Cơ chế hỗn hợp hoặc chưa xác định

- Hen do aspirin và NSAIDs

- Hồng ban nút, hồng ban nhiễm sắc cố định

- Viêm gan, viêm thận do thuốc

- Đỏ da toàn thân, hội chứng Stevens-Johnson, hội chứng Lyell…

1.3 MỘT SỐ YẾU TỐ ẢNH HƯỞNG ĐẾN PHẢN ỨNG DỊ ỨNG KHÁNG SINH

1.3.1 Yếu tố liên quan đến thuốc

Tính sinh miễn dịch: Các thuốc kháng sinh là những hapten, nó chỉ gây

dị ứng khi kết hợp với một số protein chuyển

Bản chất của yếu tố dị nguyên: Sự xuất hiện phản ứng dị ứng đòi hỏi

phải có nhiều quyết định kháng thể trên một phân tử dị nguyên vì nó cần thiết cho hiện tượng bắc cầu của các IgE và cần cho sự tạo thành các phức hợp miễn dịch gây bệnh

Một số trường hợp thuốc tự nhiên không đóng vai trò kháng nguyên mà chất chuyển hoá của nó mới là nguyên nhân gây dị ứng thuốc Điều này giải thích tại sao không thể phát hiện được trạng thái mẫn cảm với thuốc khi tiến hành xét nghiệm in vitro, nhưng khi sử dụng lại gây dị ứng

Dị ứng chéo: Một số thuốc có phản ứng chéo do giống nhau về cấu trúc

với các thuốc cùng họ hoặc khác họ Có thuốc gây phản ứng chéo với một dị nguyên khác không phải là thuốc

1.3.2 Yếu tố liên quan đến “bệnh thứ nhất” (lý do dùng thuốc)

Người ta gọi lý do dùng thuốc là “bệnh thứ nhất” chủ yếu là nhiễm trùng (virus, vi khuẩn, ký sinh trùng…) đã làm tăng tính phản ứng của cơ thể đặc biệt là các tế bào, từ đó cơ thể con người trở nên nhậy cảm với các yếu tố

“lạ” và dễ bị dị ứng thuốc

1.3.3 Yếu tố liên quan đến đường vào cơ thể của thuốc

Thuốc có nhiều đường vào cơ thể: uống, tiêm, truyền, bôi, nhỏ mắt, nhỏ mũi…trong đó đường uống là thông dụng nhất nhưng cũng gây ra nhiều biến chứng, đặc biệt là những cá thể atopy tuy nhiên đường tĩnh mạch hay gây sốc phản vệ nhất

1.3.4 Yếu tố liên quan đến tuổi, giới

Hai thái cực của đời người (trẻ em và người già) ít bị dị ứng thuốc, vì trẻ nhỏ hệ thống đáp ứng miễn dịch chưa hoàn chỉnh còn người già thì hệ thống này đã suy giảm hoạt động kém hiệu quả

Phản ứng dị ứng không phụ thuộc vào giới

1.3.5 Các yếu tố liên quan đến cơ địa (có vai trò di truyền)

Theo nghiên cứu của nhiều tác giả, người có cơ địa Atopy và tiền sử dị ứng dễ bị dị ứng thuốc hơn người bình thường Ở người có tiền sử cá nhân và gia đình dị ứng thuốc dễ bị dị ứng thuốc khi dùng thuốc

1.4 BIỂU HIỆN LÂM SÀNG CỦA DỊ ỨNG KHÁNG SINH

Biểu hiện lâm sàng của dị ứng kháng sinh rất đa dạng và phong phú, một triệu chứng lâm sàng có thể được gây ra bởi nhiều loại thuốc, ngược lại một loại thuốc cũng có thể gây nên nhiều bệnh cảnh lâm sàng khác nhau [12],[13]

1.4.1 Biểu hiện ngoài da

Biểu hiện ngoài da là những triệu chứng hay gặp nhất của dị ứng thuốc,

ít có dị ứng thuốc nào mà không có tổn thương da, với những hình ảnh lâm sàng đa dạng và phong phú khác nhau

1.4.1.1 Loại tổn thương da không có bọng nước

b) Phù Quincke:

Phù Quincke là tên gọi của tác giả người Đức có công nghiên cứu và

mô tả kỹ bệnh này, nguyên nhân có thể do nhiều loại thuốc khác nhau gây nên như thuốc kháng sinh, huyết thanh, hạ sốt, chống viêm, giảm đau,…

Phù Quincke thường xuất hiện nhanh sau khi dùng thuốc vài phút, vài giờ hoặc vài ngày Biểu hiện trong da và tổ chức dưới da của người bệnh có từng đám sưng nề, đường kính từ 2 – 10cm, thường xuất hiện ở những vùng

da có tổ chức lỏng lẻo: mũi, cổ, quanh mắt, bụng, bộ phận sinh dục… Nếu phù Quincke ở gần mắt, làm mắt híp lại, ở môi làm môi sưng to biến dạng, màu sắc của phù Quincke bình thường hoặc hồng nhạt, đôi khi phối hợp với mày đay Trường hợp phù Quincke ở họng, thanh quản, bệnh nhân có thể nghẹt thở; ở ruột, dạ dày, gây nôn, buồn nôn, đau quặn bụng; ở não gây đau đầu, liệt, lồi mắt, động kinh; ở tử cung gây đau bụng vùng hạ vị, ra máu âm đạo giống doạ sảy thai ở phụ nữ có thai[16],[17],[18]

c) Hồng ban nút:

Bệnh xuất hiện sau khi dùng thuốc 2-3 ngày, biểu hiện lâm sàng là nút

có kích thước bằng hạt ngô, hạt đỗ, hạt lạc, ranh giới tổn thương không rõ ràng Màu sắc trên da vùng tổn thương đỏ hồng hoặc hơi tím, nắn vào cảm giác cứng và đau Tổn thương sắp xếp rải rác, có khi hàng chục nút nổi thành từng đợt Vị trí hay gặp ở tứ chi nhất là chi dưới, thỉnh thoảng ở mặt, thân mình…Tổn thương tiến triển từ 10-20 ngày, chuyển từ màu đỏ sang màu tím (ban bầm dập), màu xanh rồi nhạt dần, sau đó mất đi không để lại dấu vết gì, nhưng có khi nhiều nút nổi liên tiếp nhau làm cho bệnh tiến triển kéo dài Trước khi nổi tổn thương có thể có các dấu hiệu báo trước như sốt, đau khớp, rối loạn tiêu hoá, kèm theo tổn thương giác mạc, màng tiếp hợp Các thuốc có thể gây nên dị ứng dạng hồng ban nút là: penicillin, ampicillin, sulfamid,

aspirin…[19],[20]

d) Viêm da dị ứng tiếp xúc:

Các thuốc gây nên bệnh cảnh lâm sàng của viêm da dị ứng tiếp xúc gồm thuốc mỡ bôi da, thuốc tê, thuốc sát khuẩn, kháng sinh,…Thời gian mẫn cảm tiềm tàng thường từ 5 ngày giữa lần tiếp xúc đầu với lần tiếp xúc thứ 2 với dị nguyên Vùng tổn thương chính là vùng da tiếp xúc với dị nguyên với biểu hiện: ngứa, đỏ da, mụn nước, sưng nề, căng mọng hoặc cứng chắc[21],[22]

e) Đỏ da toàn thân:

Là hội chứng gồm có viêm đỏ da toàn thân hay đỏ da rất rộng, đồng thời có bong vảy da, phù, chảy dịch, tuy nhiên triệu chứng đỏ da là quan trọng nhất Hiện nay có rất nhiều thuốc có thể gây đỏ da toàn thân như: penicillin, ampicillin, thuốc chống lao, thuốc an thần,…

Bệnh cảnh lâm sàng xuất hiện sau dùng thuốc khoảng (6-7 ngày), có thể sớm hơn (2-3 ngày) hoặc muộn hơn (2-3 tuần), người bệnh sốt cao, ngứa nổi ban

đỏ, lúc đầu ít về sau xuất hiện nhiều lan nhanh ra toàn thân, đồng thời bong vảy

da, vảy có thể mỏng mịn hoặc bong thành từng mảng Cũng có thể xuất hiện mụn nước trên nền da đỏ, da phù nề nứt chợt, kẽ ngón tay, ngón chân có thể tổn thương chảy dịch vàng, đôi khi bội nhiễm sẽ có mủ [23]

1.5.1.2 Loại tổn thương da có bọng nước

a) Hồng ban nhiễm sắc cố định:

Là biểu hiện tổn thương da, niêm mạc của dị ứng thuốc với đặc điểm tổn thương đỏ da, nề và nhiễm sắc ở giai đoạn thoái lui Đặc biệt khi bệnh tái phát do sử dụng thuốc cũ, ngoài những tổn thương mới ở các vị trí khác bao giờ cũng xuất hiện tại các vị trí lần trước đã xuất hiện tổn thương Sự xuất hiện tổn thương được báo trước bằng cảm giác nóng bỏng và căng da

Tổn thương khởi đầu là những vết đỏ da hình tròn hoặc bầu dục, đường kính từ 1-2 cm, ranh giới rõ màu đỏ tươi hoặc đỏ thẫm, nề cộm làm cho tổn thương nổi cao hơn mặt da Trên vết đỏ này thường có phỏng nước hoặc bọng

nước dạng pemphigus, số lượng tổn thương thường từ 1-3 vết, ít khi quá 10 vết Vị trí tổn thương không đặc trưng, thay đổi tuỳ theo bệnh nhân, có thể ở bất kỳ chỗ nào: mặt, tay, chân, thân mình, niêm mạc miệng, sinh dục,… Bệnh nhân có thể kèm theo các triệu chứng khác như nhức đầu, rối loạn tiêu hoá, hạ huyết áp, giảm bạch cầu, đôi khi có choáng và sốt nhẹ, bệnh kéo dài vài ngày nếu căn nguyên được loại trừ Sau khi bệnh đã khỏi, tổn thương từ màu đỏ chuyển thành màu thẫm (nhiễm sắc) tồn tại khá lâu Trên lâm sàng có thế gặp một số thể như: thể sẩn, thể mày đay, thể phù nề, thể mụn nước nhưng hay gặp nhất là thể phỏng nước

Các thuốc có thể gây hồng ban nhiễm sắc cố định như: tetracyclin, aspirin, phenylbutazon, bacbituric… [24],[25]

ra toàn thân, niêm mạc miệng, là “thể cấp tính”

Các thuốc có thể gây hồng ban đa dạng là: sulfamid, tetracyclin, phenolbarbital[26],[27]

c) Hội chứng Stevens - Johnson (Stevens - Johnson Syndrome: S.J.S):

Bệnh xuất hiện sau khi dùng thuốc vài giờ đến vài ngày (thậm chí

10-15 ngày) Bệnh nhân sốt cao, mệt mỏi, ngứa, tổn thương là các bọng nước thường khu trú đơn thuần trên da (đây là hồng ban đa dạng thể nặng với tổn thương chiếm dưới 10% diện tích cơ thể) Các hốc tự nhiên như: miệng, mắt, hậu môn, sinh dục bị loét chợt Bọng nước trên da dập vỡ gây loét trợt, xuất

tiết và luôn luôn có rối loạn chức năng gan, thận, toàn trạng nặng nề có thể gây tử vong Bất kỳ thuốc nào cũng có thể gây ra S.J.S nhưng hay gặp là các thuốc như: penicillin, streptomycin, tetracyclin, sulfamid chậm, thuốc chống

co giật, thuốc an thần, thuốc chống viêm, giảm đau không steroid[28],[29]

d) Hội chứng Lyell (Hội chứng hoại tử tiêu thượng bì nhiễm độc – Toxic Epidermal Necrolysis: T.E.N)

T.E.N là tình trạng nhiễm độc hoại tử da nghiêm trọng nhất, đặc trưng bởi dấu hiệu Nikolski dương tính (dễ tuột da), tỷ lệ tử vong cao [30],[31]

Thuốc gây ra hội chứng này như: sulphamid chậm, penicillin, ampicillin, streptomycin, tetracyclin, analgin, phanecetin, thuốc chống động kinh…

Bệnh diễn biến vài giờ đến vài tuần sau khi dùng thuốc, bệnh nhân cảm thấy mệt mỏi, mất ngủ, sốt cao, trên da xuất hiện các mảng đỏ, đôi khi có các chấm xuất huyết, vài ngày sau có khi sớm hơn, lớp thượng bì tách khỏi da, khẽ động tới là trợt ra từng mảng (dấu hiệu Nikolski dương tính), giống như bỏng nước sôi Diện tích da tổn thương > 30% diện tích da cơ thể Cùng với tổn thương da có thể viêm gan, thận, tình trạng người bệnh thường rất nặng, nhanh dẫn đến tử vong

f) Hội chứng trùng lặp giữa hội chứng Stevens- Johnson và Lyell (SJS/TEN – overlap syndrome)

Bệnh nhân có thương tổn trên da là các dát xuất huyết rộng hoặc các thương tổn “ hình bia bắn phẳng” và tổng diện tích da bị trợt loét từ 10- 30% diện tích cơ thể được coi là hội chứng trùng lặp giữa SJS và TEN [32]

1.4.2 Một số biểu hiện toàn thân của dị ứng thuốc

1.4.2.1 Sốc phản vệ

Sốc phản vệ là tai biến dị ứng nghiêm trọng nhất, dễ gây tử vong Khá nhiều thuốc có thể gây sốc phản vệ như kháng sinh, huyết thanh, thuốc chống viêm, giảm đau, hạ sốt, tinh chất gan, một số loại vitamin, thuốc gây tê,…

Bệnh cảnh lâm sàng của sốc phản vệ khá đa dạng, thường có thể xảy ra sau khi dùng thuốc từ vài giây đến 20-30 phút, khởi đầu bằng cảm giác lạ thường (bồn chồn, hốt hoảng, sợ chết…) Sau đó là sự xuất hiện nhanh các triệu chứng ở một hoặc nhiều cơ quan như tim mạch, hô hấp, tiêu hoá, da…với những biểu hiện như mạch nhanh, nhỏ, huyết áp tụt, không đo được, khó thở, ngứa ran khắp người, đau quặn bụng, đại tiểu tiện không tự chủ Thể tối cấp người bệnh hôn mê, nghẹt thở, rối loạn tim mạch, ngừng tim và tử vong sau ít phút[33],[34]

1.4.2.2 Chứng mất bạch cầu hạt

Chứng mất bạch cầu hạt có thể xuất hiện sau khi bệnh nhân dùng các loại thuốc như sulfamid, penicillin liều cao, streptomycin, chloraphenicol, pyramidon, analgin…[23]

Bệnh cảnh lâm sàng điển hình: sốt cao đột ngột, sức khoẻ giảm sút nhanh, loét hoại tử niêm mạc mắt, miệng, họng, cơ quan sinh dục; viêm phổi, viêm tắc tĩnh mạch, nhiễm khuẩn huyết, dễ dẫn tới tử vong

1.4.2.3 Bệnh huyết thanh

Bệnh huyết thanh là một tai biến dị ứng hay gặp, gây ra do các loại kháng sinh như: penicillin, ampicillin, streptomycin…và một số thuốc khác như thuốc chống lao, huyết thanh chống uốn ván

Bệnh xuất hiện từ ngày thứ 2 đến ngày thứ 14 sau khi dùng thuốc, bệnh nhân mệt mỏi chán ăn, mất ngủ, buồn nôn, đau khớp, sưng nhiều hạch, sốt cao 38-390C, gan to hơn bình thường, mày đay nổi khắp người, nếu phát hiện kịp thời, ngừng ngay thuốc, các triệu chứng trên sẽ mất dần [35]

1.4.2.4 Hội chứng tăng bạch cầu ái toan và đau nửa đầu

Sau khi dùng thuốc, bệnh nhân xuất hiện đau nửa đầu, mệt mỏi, đau khớp, sốt, khó thở, có thể có mày đay, xét nghiệm có bạch cầu ái toan máu tăng cao [35]

1.4.2.5 Thiếu máu huyết tán cấp tính

Bệnh xuất hiện đột ngột sau khi dùng thuốc với các biểu hiện sốt cao rét run, buồn nôn, nôn, đau đầu, chảy máu mũi, vàng da, đau vùng gan, gan lách

to, tình trạng trầm trọng diễn ra nhanh chóng có thể dẫn đến tử vong [36]

1.5 CHẨN ĐOÁN DỊ ỨNG THUỐC KHÁNG SINH

Do sự phức tạp trong cơ chế bệnh sinh của dị ứng thuốc, đã có nhiều phương pháp chẩn đoán dị ứng thuốc khác nhau

1.5.1 Phương pháp in vivo [37],[38]

1.5.1.1 Khai thác tiền sử dị ứng:

Năm 1919, Cooke đã nhấn mạnh vai trò của khai thác tiền sử dị ứng Pasteur (1954), Vaughan (1958), Ado (1976) tiếp tục hoàn chỉnh phương pháp này Gần đây, Charpin (1980, 1994) khẳng định khai thác tiền sử dị ứng chiếm

vị trí rất quan trọng trong chẩn đoán dị ứng thuốc vì qua khai thác tiền sử dị ứng có thể phát hiện được thuốc hoặc nhóm thuốc nghi ngờ đã gây ra dị ứng

1.5.1.2 Test lẩy da và test nội bì:

 Nguyên lý: Dựa trên cơ chế dị ứng typ I (theo phân loại của Gell-Coombs)

Khi đưa một lượng nhỏ thuốc kháng sinh vào tổ chức dưới da người bệnh dị ứng, nếu là dị nguyên (DN) đặc hiệu (KS) sẽ kết hợp với kháng thể (KT) reagin (IgE) gắn ở tổ chức dưới da hình thành phức hợp DN-KT Phức hợp này sẽ tác dụng lên màng tế bào Mastocytes làm giải phóng các chất trung gian hoá học chủ yếu là histamin gây ra phản ứng tại chỗ như ban, sẩn, mày đay…Căn cứ vào tính chất của tổn thương da để đánh giá kết quả phản ứng

 Chống chỉ định làm test: Không làm test tại da khi:

 Những yếu tố ảnh hưởng đến độ chính xác của kết quả:

- Chất lượng dị nguyên (thời hạn, kỹ thuật bào chế và bảo quản)

- Sự cần thiết có test âm tính và dương tính

- Vị trí làm test (mặt trước trong cẳng tay, đùi hay lưng…)

- Kỹ thuật chính xác (không gây chảy máu, lẩy một hay nhiều lần…)

- Tuổi người được làm test

- Một số thuốc làm ảnh hưởng đến độ chính xác của test: kháng histamin H1, ketotifen, dopamin, bacbituric, corticoid

1.5.1.3 Test áp

 Nguyên lý: Dựa vào cơ chế phản ứng typ IV (theo phân loại của Gell

và Coombs) Khi đưa một lượng nhỏ dị nguyên vào tổ chức da người bệnh dị ứng, nếu là dị nguyên đặc hiệu sẽ gắn với lympho bào mẫn cảm có sự tham gia của đại thực bào, làm giải phóng các chất trung gian hoá học có tên gọi chung là lymphokin, gây ra những rối loạn chức năng, làm tổn thương tổ chức (viêm, loét da) Dựa vào tính chất của tổn thương da để đánh giá kết quả phản ứng Đọc kết quả phản ứng sau 24 – 48 giờ

1.5.1.4 Test cửa sổ da

 Nguyên lý: Sự xuất hiện phức hợp DN-KT trong tổ chức da người bị dị ứng loại hình typ I (theo phân loại của Gell và Coombs) có tác dụng kích thích sự tập trung bạch cầu ái toan tại chỗ Dựa vào số lượng bạch cầu ái toan có mặt tại nơi

thử test để đánh giá tình trạng quá mẫn cảm của người bệnh đối với dị nguyên

 Nhận định kết quả: Test dương tính khi tỷ lệ bạch cầu ái toan ở tiêu bản thử nghiệm nhiều hơn tiêu bản chứng 3% trở lên

1.5.2 Một số phương pháp in vitro [39],[40]

1.5.2.1 Phản ứng ngưng kết hồng cầu thụ động (Boyden)

Nguyên lý:Dị nguyên gây dị ứng được gắn trên bề mặt hồng cầu cừu

hoặc hồng cầu người nhóm O, Rh (-) cho tiếp xúc với huyết thanh người bệnh

dị ứng Nếu là dị nguyên đặc hiệu, phản ứng kết hợp DN-KT xảy ra làm ngưng kết hồng cầu Dựa vào hiện tượng ngưng kết hồng cầu để đánh giá kết quả phản ứng

1.5.2.2 Phản ứng tiêu bạch cầu đặc hiệu (phản ứng trên bạch cầu)

Nguyên lý: Dưới tác dụng phản ứng DN-KT làm bạch cầu người bị

tiêu biến Năm 1964, Medunitsun và Gervaieva đã đề xuất phản ứng này

1.5.2.3 Phản ứng ngưng kết bạch cầu

Nguyên lý: Bạch cầu của người sẽ bị ngưng kết dưới tác dụng của phản

ứng DN-KT Năm 1964, Melliger đã đề nghị dùng phương pháp này để xác định kháng thể dị ứng

1.5.2.4 Phản ứng tổn thương bạch cầu ưa kiềm

Nguyên lý: Phản ứng DN-KT là tổn thương bạch cầu ưa kiềm ở người

Shelley (1962), Polner (1968) và Serova (1973) đã thực hiện phản ứng này

1.5.2.5 Phản ứng khuếch tán trên thạch (phản ứng Ouchterlony)

Nguyên lý: Dị nguyên và kháng thể dị ứng có thể khuếch tán trên thạch

để kết hợp với nhau tạo thành vòng kết tủa Phản ứng này được Ouchterlony thực hiện lần đầu tiên năm 1948

1.5.2.6 Tìm chỉ số giảm bạch cầu

Nguyên lý: Số lượng bạch cầu sẽ giảm dưới tác dụng của phản ứng

DN-KT Phương pháp này do Gillmeister đề xuất năm 1948

1.5.2.7 Tìm chỉ số giảm tiểu cầu

Nguyên lý: Số lượng tiểu cầu của người bệnh sẽ giảm dưới tác dụng

của phản ứng DN-KT Năm 1953, Hoigne đã đưa ra phương pháp này nhằm phát hiện kháng thể dị ứng của người bệnh

1.5.2.8 Phản ứng phân hủy Mastocyte

Nguyên lý: Dựa vào sự thay đổi hình thái học của Mastocyte trong điều

kiện có sự kết hợp giữa huyết thanh người bệnh và dị nguyên đặc hiệu

Đánh giá kết quả: Phản ứng được gọi là âm tính khi sốlượng mastocyte

ở lam thí nghiệm không thay đổi hoặc thay đổi < 10% so với lam chứng Phản ứng dương tính khi số lượng mastocyte ở lam thí nghiệm bị phân hủy nhiều hơn ở lam chứng trên 10%

1.5.2.9 Một số phương pháp in vitro khác

 Test chuyển dạng lympho bào

 Thử nghiệm hấp thụ dị nguyên phóng xạ (Radio Allergo Sorbent Test: RAST)

 Miễn dịch phóng xạ (Paper Radio Immuno Sorbent Test: PRIST)

 Định lượng IgE toàn phần bằng phương pháp enzym trên máy SE33

 Đếm số lượng tuyệt đối các tiểu quần thể lympho bào T trên máy FACS Count

1.6 TÌNH HÌNH DỊ ỨNG KHÁNG SINH TRÊN THẾ GIỚI VÀ VIỆT NAM

Từ thông báo của Corina (1946) về trường hợp đầu tiên trụy tim mạch sau tiêm penicillin đến công trình của Wilinski (1954) mô tả trường hợp tử vong đầu tiên do sốc phản vệ với penicillin, các nghiên cứu thường xuyên

“báo động” về các tai biến dị ứng do kháng sinh[41],[42]

Năm 1958, Tổ chức Y tế Thế giới (WHO) nghiên cứu tình hình dị ứng penicillin trên một số lượng lớn người bệnh dùng thuốc này (625.000 người) cho thấy tỷ lệ tử vong do sốc phản vệ là 1/70.000 [43]

Ở Đan Mạch cứ 10.000.000 người dùng kháng sinh có 01 người chết

do sốc phản vệ[42]

Theo số liệu những năm 1954-1956 ở Mỹ có 2.517 trường hợp dị ứng cấp tính do penicillin Nếu tính từ năm 1954 đến 1960 thì tỷ lệ tử vong do penicillin tăng 12 lần Gần đây người ta cũng xác nhận rằng mỗi năm ở nước này có khoảng 500 người chết do sốc phản vệ với penicillin [44]

Sự trầm trọng của các tai biến do penicillin còn được thể hiện qua điều

tra ở Ontario, Canada, kết quả là tỷ lệ tử vong của sốc phản vệ do penicillin là 0,6/100.000 dân [45]

Đáng chú ý là theo số liệu của Welch (1967) sau 03 năm điều tra bằng cách hỏi ý kiến 1.637 thầy thuốc, kết quả được công bố như sau: trong số 1.616 tai biến do penicillin có 1.608 trường hợp là dị ứng, trong số này có 793 trường hợp sốc phản vệ với 72 trường hợp tử vong [46]

Ở Liên Xô (cũ) trong 10 năm (1970-1980) đã xảy ra 12.238 tai biến do dùng thuốc, trong đó dị ứng do kháng sinh là 9.400 trường hợp (71,05%) và

tỷ lệ tử vong do dị ứng kháng sinh hàng năm là 2/1.000.000

Theo Arsdel (1978) đưa ra con số dị ứng do sulfamid là 10% những người dùng thuốc này

Sharma và Cs đã thống kê tại viện Chandigarh (Ấn Độ) trong vòng 6 năm (1994-2000) có 500 bệnh nhân dị ứng thuốc, trong đó cao nhất là các thuốc kháng sinh: 42,6% [47]

Ở Việt Nam năm 1960, Võ Văn Vinh thông báo trường hợp phản vệ do penicillin đầu tiên Sau đó là những nghiên cứu về dị ứng thuốc của Vũ Đình Hải (1962), Nguyễn Văn Điền (1972), Nguyễn Hữu Lộc (1973) Đặc biệt là những nghiên cứu toàn diện về dị ứng thuốc ở Hà Nội của Nguyễn Năng An

từ 1970 đến 1973 [48] đã chỉ ra rằng tai biến dị ứng thuốc ngày càng tăng với nhiều loại thuốc có thể gây dị ứng nhưng chủ yếu là kháng sinh Trong 3 năm (1978-1981) khoa Hồi sức cấp cứu Bệnh viện Bạch Mai đã tiếp nhận 31 trường hợp dị ứng cấp tính dokháng sinh, trong đó penicillin : 17 trường hợp; streptomycin: 08 trường hợp; penicillin + streptomycin: 03 trường hợp; chloramphenicol: 02 trường hợp; tetracycline: 01 trường hợp với 07 trường hợp tử vong

Theo Vũ Văn Đính, từ năm 1992 đến năm 1994 một số bệnh viện đã điều trị 131 trường hợp sốc phản vệ bằng adrenalin và các biện pháp hồi sức Trong đó đã có 111 trường hợp sốc phản vệ do thuốc (84,73%), 63 trường hợp

do dị ứng kháng sinh, đặc biệt penicillin gây ra 32 trường hợp sốc phản vệ và

tỷ lệ tử vong là 13/111 [49]

Nghiên cứu tình hình dị ứng kháng sinh tại khoa Dị ứng – Miễn dịch lâm sàng Bệnh viện Bạch Mai từ năm 1981-1990, Lê Văn Khang cho biết trong số 295 người bệnh được khám và điều trị tại khoa này có 237 người bị

dị ứng do kháng sinh với mọi kiểu hình (80,3%) [1]

Nguyễn Văn Đoàn (1991-1995) với nghiên cứu lâm sàng dị ứng thuốc

ở bệnh nhân nội và ngoại trú tại khoa Dị ứng –Miễn dịch lâm sàng Bệnh viện Bạch Mai đã phát hiện 24 nhóm thuốc gây dị ứng, trong đó kháng sinh chiếm

tỷ lệ cao nhất (71,2%) [50]

Phạm Thị Phương (2010) với nghiên cứu tình hình bệnh nhân dị ứng thuốc điều trị nội trú tại trung tâm Dị ứng –Miễn dịch lâm sàng Bệnh viện Bạch Mai với 12 nhóm thuốc gây dị ứng trong đó kháng sinh là nguyên nhân hàng đầu (29,77%) [34]

Tạ Thị Huyền Trang (2010) với nghiên cứu đặc điểm lâm sàng và cận lâm sàng dị ứng thuốc ở trẻ em tại khoa Dị ứng –Miễn dịch lâm sàng Bệnh viện Bạch Mai với 12 nhóm thuốc gây dị ứng trong đó kháng sinh có tỉ lệ gây

dị ứng cao nhất (40%) [51]

CHƯƠNG 2 ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU

2.1 ĐỐI TƯỢNG NGHIÊN CỨU

Đối tượng nghiên cứu

Gồm tất cả bệnh nhân nghi ngờ dị ứng kháng sinh được theo dõi và điều trị tại khoa Miễn dịch-Dị ứng-Khớp Bệnh viện Nhi Trung ương

 Tiêu chuẩn lựa chọn bệnh nhân:

- Tất cả các bệnh nhân nghi ngờ dị ứng kháng sinh ở khoa Khám bệnh, khoa Cấp cứu, và các khoa khác trong bệnh viện chuyển vào điều trị nội trú tại khoa Miễn dịch-Dị ứng-Khớp:

+ Tiền sử dùng thuốc kháng sinh trong vòng 30 ngày trước đó

+ Khám lâm sàng: có các triệu chứng nghi ngờ liên quan đến dị ứng thuốc như các biểu hiện sốc phản vệ, mày đay, phù Quincke, đỏ da toàn thân, hội chứng Stevens- Johnson, hội chứng Lyell … sau khi được tiêm hoặc uống kháng sinh

+ Bệnh nhân từ 1 tháng đến 15 tuổi

 Tiêu chuẩn loại trừ bệnh nhân:

- Bệnh nhân được chẩn đoán xác định dị ứng các thuốc khác không phải kháng sinh

- Bệnh nhân phát ban, loại trừ nguyên nhân do dị ứng

- Bệnh nhân và gia đình không đồng ý tham gia vào nghiên cứu

 Tiêu chuẩn chọn bệnh nhân làm test chẩn đoán dị ứng kháng sinh:

- Gồm tất cả bệnh nhân nghi ngờ dị ứng kháng sinh, sau khi điều trị khỏi

bệnh nền, và ngừng thuốc nghi ngờ gây dị ứng sau 4 -12 tuần

- Bệnh nhân không dùng các thuốc chống dị ứng trong vòng 10 ngày

trước khi thử test

2.2 PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU

2.2.1 Thiết kế nghiên cứu

Đây là nghiên cứu một loạt ca bệnh

2.2.4 Địa điểm nghiên cứu

Nghiên cứu được tiến hành tại khoa Miễn dịch-Dị ứng-Khớp - Bệnh viện Nhi Trung ương

2.3 CÁC BƯỚC TIẾN HÀNH NGHIÊN CỨU

2.3.1 Thu thập thông tin liên quan đến dị ứng thuốc KS

Khai thác tiền sử dị ứng của cá nhân và gia đình theo mẫu 25B của Tổ chức Y tế Thế giới và ghi vào bệnh án nghiên cứu

Mẫu 25B của Tổ chức Y tế Thế giới (WHO)

về nội dung phỏng vấn BN dị ứng thuốc

bọng nước, sẩn ngứa, viêm loét các hốc tự nhiên, da nhạy cảm với ánh sáng, hồng ban các loại, đau sưng khớp, đau sưng hạch,…

6) Người bệnh đã được xử lý thuốc gì trước khi đến khám

7) Trước đây người bệnh có bị dị ứng với thuốc này không? Nếu có thì biểu hiện ra sao? Thời gian nào? Có dị ứng với huyết thanh hoặc vacxin không?

8) Những bệnh dị ứng hay gặp trước đây và hiện nay: sẩn ngứa, mày đay, phù Quincke, HPQ, viêm mũi xoang dị ứng, hồng ban các loại, dị ứng thức

ăn, mỹ phẩm, côn trùng, viêm mao quản dị ứng, sốt mùa…

9) Trước đây hoặc hiện nay người bệnh có mắc một số bệnh: viêm phổi, viêm phế quản mạn, viêm tai giữa, sởi, ho gà, bạch hầu, thương hàn, sốt rét, viêm mũi, chàm, thấp khớp, lao, bệnh thần kinh, tâm thần, nấm da, đái đường 10) Mối liên quan giữa bệnh và các yếu tố vật lý, hoá học, nghề nghiệp, trạng thái tâm thần, chỗ ở, vật nuôi, cây cỏ, tư trang, đồ dùng gia đình…

11) Những thói quen có hại: hút thuốc lá, thuốc lào, uống rượu, hút thuốc phiện 12) Ông, bà, bố, mẹ, anh chị em ruột, con cái có ai mắc bệnh dị ứng khác hoặc bị dị ứng thuốc như bệnh nhân không? Nếu có thì biểu hiện ra sao?

2.3.2 Khám lâm sàng

 Phát hiện hình thái tổn thương da và niêm mạc của người bệnh như ban đỏ, mày đay, phù mạch, phỏng nước, loét chợt,…từ đó phân thể lâm sàng như phương pháp cổ điển gồm: các hình thái tổn thương da không có bọng nước (ban đỏ, mày đay, phù mạch, đỏ da toàn thân, viêm da tiếp xúc dị ứng, hồng ban đa dạng…), và các hình thái tổn thương da có bọng nước (hồng ban nhiễm sắc cố định, S.J.S, TEN…)

 Phát hiện biểu hiện dị ứng toàn thân: Sốc phản vệ…

 Các biểu hiện khác kèm theo: ngứa, sốt, đau đầu, rối loạn tiêu hoá, xuất huyết tiêu hoá, tăng hoặc hạ HA…

 Phát hiện các dấu hiệu tổn thương gan, thận như: vàng da, vàng mắt, nước tiểu sẫm màu, tiểu ít…

2.3.3 Tiến hành test chẩn đoán

Sau khi khai thác tiền sử dị ứng, thầy thuốc tiến hành làm test để chẩn đoán xác định loại kháng sinh là nguyên nhân gây dị ứng ở trẻ em

2.3.3.1 Đề phòng tai biến khi làm test:

Khi làm test da ở bệnh nhân có cơ địa dị ứng có thể xuất hiện các phản ứng như mày đay, khó thở do co thắt phế quản, truỵ mạch, hạ huyết áp…Để đề phòng các tai biến này, ta nên chuẩn bị sẵn sàng hộp dụng cụ cấp cứu:

NỘI DUNG HỘP THUỐC CẤP CỨU CHỐNG SỐC PHẢN VỆ

( Kèm theo thông tư số 08/199- TT – BYT, ngày 04 tháng 05 năm 1999) Các khoản cần thiết trong hộp chống sốc (tổng cộng : 07 khoản )

- Adrenaline 1mg – 1mL 2 ống

- Nước cất 10 mL 2 ống

- Bơm tiêm vô khuẩn (dùng một lần): 10mL: 2 cái, 1mL: 2 cái

- Hydrocortisone hemusuccinate 100mg hoặc Methyprednisolon

(Solumedrol 40mg hoặc Depersolon 30mg: 02 ống)

- Phương tiện khử trùng (bông, băng, gạc, cồn)

2.3.3.3 Kỹ thuật và đọc kết quả phản ứng:

 Test da

Test lẩy da: nguyên lý dựa trên phản ứng dị ứng typ I của Gell và Coombs

- Sát trùng mặt trước trong cẳng tay của người được làm test bằng cồn 70

độ, đợi khô, nhỏ lần lượt các giọt dung dịch:

 1 giọt dung dịch Natriclorua 0,9% hoặc nước cất (chứng âm tính)

 1 giọt dung dịch Histamin 0,01% (chứng dương tính)

 1 giọt DN thuốc nồng độ 1/10 → 1/1 (thử nghiệm)

Các giọt dung dịch cách nhau 3-5 cm và được đánh dấu tránh nhầm lẫn

- Dùng kim lẩy da xuyên vào giữa các giọt dung dịch cắm vào mặt da tạo thành góc 450 rồi lẩy nhẹ Mỗi giọt dung dịch chỉ dùng 1 kim và lẩy 1 lần không gây chảy máu, dùng giấy hoặc bông thấm bớt dung dịch ở mỗi giọt

- Đọc kết quả sau 15-20 phút: đánh giá kết quả test lẩy da theo bảng sau:

Bảng 2.1: Đánh giá kết quả test lẩy da

Dương tính nhẹ + ĐK sẩn 3-5mm, ngứa, sung huyết Dương tính vừa 2+ ĐK sẩn 6-8mm, ngứa, ban đỏ

Dương tính mạnh 3+ ĐK sẩn 9-12mm, có chân giả

Dương tính rất mạnh 4+ ĐK sẩn >12mm, nhiều chân giả

Hình 2.1: Kỹ thuật và đánh giá kết quả test lẩy da

Test trong da: chỉ làm khi test lẩy da âm tính, nguyên lý dựa trên phản

ứng dị ứng typ I của Gell và Coombs

- Sát trùng mặt trước trong cẳng tay của người được làm test bằng cồn 70

độ, đợi khô, dùng bơm tiêm 1ml và kim tiêm vô trùng tiêmvào trong da, các điểm cách nhau 3-5cm, mỗi điểm 0,01-0,05ml dung dịch để tạo sẩn 2-3mm theo thứ tự sau:

 Dung dịch Natriclorua 0,9% hoặc nước cất (chứng âm tính)

 Dung dịch dị nguyên thuốc lần lượt ở các nồng độ: 1/10000 → 1/1000

→ 1/100 → 1/10

Hình 2.2: Kỹ thuật và đánh giá kết quả test trong da

- Đọc kết quả phản ứng nhanh sau 15 phút và chậm sau 24 giờ theo bảng sau

Bảng 2.2: Đánh giá kết quả test trong da

Dương tính vừa 2+ ĐK sẩn 5-10 mm, ngứa, ban đỏ

Dương tính mạnh 3+ ĐK sẩn 10-20 mm, có chân giả

Dương tính rất mạnh 4+ ĐK sẩn > 20 mm, chân giả lan rộng

hoặc nhiều chân giả