Nghiên cứu thực trạng, một số yếu tố liên quan nhiễm nấm ở miệng bệnh nhân ung thư điều trị tại bệnh viện quân y 103 và đề xuất biện pháp dự phòng (2015 2016)

------ HOÀNG THỊ ÚT TRÀ NGHIÊN CỨU THỰC TRẠNG, MỘT SỐ YẾU TỐ LIÊN QUAN NHIỄM NẤM Ở MIỆNG BỆNH NHÂN UNG THƯ ĐIỀU TRỊ TẠI BỆNH VIỆN QUÂN Y 103... Mặt khác, chúng phát triển mạnh, nhiều h

HỌC VIỆN QUÂN Y - -

HOÀNG THỊ ÚT TRÀ

NGHIÊN CỨU THỰC TRẠNG, MỘT SỐ YẾU TỐ LIÊN QUAN NHIỄM NẤM Ở MIỆNG BỆNH NHÂN UNG THƯ ĐIỀU TRỊ TẠI BỆNH VIỆN QUÂN Y 103

VÀ ĐỀ XUẤT BIỆN PHÁP DỰ PHÒNG (2015 – 2016)

LUẬN VĂN THẠC SỸ Y HỌC

HÀ NỘI – 2017

- -

HOÀNG THỊ ÚT TRÀ

NGHIÊN CỨU THỰC TRẠNG, MỘT SỐ YẾU TỐ LIÊN QUAN NHIỄM NẤM Ở MIỆNG BỆNH NHÂN UNG THƯ ĐIỀU TRỊ TẠI BỆNH VIỆN QUÂN Y 103

LỜI CAM ĐOAN

Tôi xin cam đoan luận văn này là công trình của riêng tôi, do chính tôi thực hiện, tất cá các số liệu trong luận văn này chƣa đƣợc công bố trong bất

kỳ công trình nào khác Nếu có điều gì sai trái tôi xin hoàn toàn chịu trách nhiệm

Tác giả

Hoàng Thị Út Trà

LỜI CẢM ƠN

Để hoàn thành được công trình nghiên cứu này, tôi đã nhận được rất nhiều sự giúp đỡ của các cá nhân, tổ chức Tôi xin bày tỏ lòng cảm ơn tới Đảng ủy – Ban giám đốc Học viện Quân y, Bộ môn SR – KST – CT, Phòng Sau đại học, Hệ Sau đại học – Học viện Quân y, Ban giám hiệu trường Đại học y dược Thái Bình đã tạo điều kiện cho tôi trong suốt quá trình học tập và thực hiện đề tài

Tôi xin bày tỏ lòng kính trọng và biết ơn sâu sắc tới TS Phạm Văn Minh, người thầy đã dìu dắt, tận tình chỉ bảo và trực tiếp hướng dẫn tôi trong quá trình học tập cũng như trong quá trình thực hiện luận văn

Tôi xin chân thành cảm ơn PGS TS Nguyễn Khắc Lực (chủ nhiệm bộ môn SR – KST - CT), TS Lê Trần Anh, TS Đỗ Ngọc Ánh đã truyền dạy nhiều kiến thức chuyên ngành bổ ích, giúp đỡ, tạo mọi điều kiện thuận lợi cho tôi trong thời gian học tập

Tôi xin trân trọng cảm ơn các thầy cô trong hội đồng chấm luận văn đã góp ý để tôi hoàn thiện luận văn

Tôi xin chân thành cảm ơn các cô/chú, anh/chị cán bộ Bộ môn SR – KST – CT Học viện Quân y đã giúp đỡ tôi trong quá trình thực hiện đề tài cũng như đóng góp những ý kiến quý báu cho luận văn của tôi

Cuối cùng, tôi xin gửi lời biết ơn sâu sắc đến gia đình, người thân, bạn

bè, đồng nghiệp đã luôn động viên, tạo điều kiện tốt nhất cho tôi trong suốt quá trình học tập để tôi có được kết quả như ngày hôm nay!

Hà Nội, ngày 29 tháng 9 năm 2017

Học viên

Hoàng Thị Út Trà

MỤC LỤC

Trang phụ bìa

Lời cam đoan

Lời cảm ơn

Mục lục

Danh mục chữ viết tắt

Danh mục bảng, biểu

Danh mục hình

ĐẶT VẤN ĐỀ 1

CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN 3

1.1 Tình hình nhiễm nấm ở miệng bệnh nhân ung thư 3

1.1.1 Tình hình nhiễm nấm ở miệng bệnh nhân ung thư trên thế giới 3

1.1.2 Tình hình nhiễm nấm ở miệng bệnh nhân ung thư tại Việt Nam 9

1.2 Đặc điểm lâm sàng của nhiễm nấm ở miệng 12

1.3 Một số yếu tố liên quan đến nhiễm nấm ở miệng 15

1.4 Một số biện pháp dự phòng nhiễm nấm ở miệng 19

CHƯƠNG 2 : ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 23

2.1 Đối tượng nghiên cứu 23

2.2 Địa điểm và thời gian nghiên cứu 24

2.3 Nội dung nghiên cứu 24

2.3.1 Thực trạng nhiễm nấm miệng ở bệnh nhân ung thư 24

2.3.2 Xác định một số yếu tố liên quan tới nhiễm nấm ở miệng bệnh nhân ung thư 25

2.3.3 Đề xuất biện pháp dự phòng nhiễm nấm ở miệng bệnh nhân ung thư 25

2 4 Phương pháp nghiên cứu 25

2.4.1 Thiết kế nghiên cứu: 25

2.4.2 Phương pháp chọn mẫu 25

2.5 Vật liệu và thiết bị nghiên cứu 27

2.5.1 Công cụ thu thập số liệu 27

2.5.2 Dụng cụ, hóa chất xét nghiệm 28

2.6 Các kỹ thuật áp dụng trong nghiên cứu 29

2.6.1 Kỹ thuật điều tra 29

2.6.2 Các kỹ thật xét nghiệm 29

2.7 Phương pháp xử lý số liệu 34

2.8 Đạo đức trong nghiên cứu 35

2.9 Hạn chế của đề tài 35

2.10 Các biện pháp khắc phục sai số 35

CHƯƠNG 3 : KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 36

3.1 Thực trạng nhiễm nấm ở miệng bệnh nhân ung thư 36

3.1.1 Đặc điểm đối tượng nghiên cứu 36

3.1.2 Thực trạng nhiễm nấm ở miệng bệnh nhân ung thư 39

3.2 Một số yếu tố liên quan đến nhiễm nấm ở miệng BN ung thư 46

3.2.1.Yếu tố nhân khẩu học, kinh tế, xã hội 46

3.2.2 Yếu tố về cơ quan bị bệnh, bệnh kèm theo 48

3.2.3 Yếu tố điều trị 50

CHƯƠNG 4 : BÀN LUẬN 52

4.1 Thực trạng nhiễm nấm miệng ở bệnh nhân ung thư 52

4.2 Một số yếu tố liên quan đến nhiễm nấm ở miệng bệnh nhân ung thư 58 4.2.1 Yếu tố nhân khẩu học, kinh tế, xã hội 58

4.3.2 Yếu tố cơ quan bị ung thư, bệnh kèm theo 58

4.3.3 Yếu tố điều trị 61

KẾT LUẬN 66

KIẾN NGHỊ 68 TÀI LIỆU THAM KHẢO

PHỤ LỤC

DANH MỤC CÁC CHỮ, KÝ HIỆU VIẾT TẮT STT Phần viết tắt Phần viết đầy đủ

1 A1 Bộ môn - khoa nội tiêu hóa

2 A3 Bộ môn - khoa lao và bệnh phổi

3 A7 Bộ môn - khoa Máu – Độc xạ và bệnh nghề nghiệp

4 AIDS Acquired Immuno Deficiency Syndrome

(Hội chứng suy giảm miễn dịch mắc phải ở người)

7 CDC Centers for Disease Control and Prevention

(Trung tâm kiểm soát và phòng ngừa dịch bệnh)

10 HIV Human Immunodeficiency Virus

11 HSCT Hematopoietic stem cell transplantation

(Ghép tế bào gốc tạo máu)

12 IA Invasive Aspergillus

(Nhiễm Aspergillus xâm lấn)

13 K71 Bộ môn - khoa y học hạt nhân

DANH MỤC BẢNG, BIỂU

2.1 Màu sắc khuẩn lạc nấm Candida trên môi trường Brilliance Candida

base, CM 1002 33

3.1 Đặc điểm về tuổi, giới của đối tượng nghiên cứu 36

3.2 Đặc điểm về trình độ học vấn, nghề nghiệp của đối tượng nghiên cứu 37

3.3 Đặc điểm về nhóm bệnh ung thư của đối tượng nghiên cứu 38

3.4 Cơ cấu nhiễm nấm ở nhóm nghiên cứu 40

3.5 Thành phần loài nấm ở miệng của nhóm nghiên cứu 40

3.6 Thành phần loài nấm ở miệng bệnh nhân ung thư máu và cơ quan tạo máu 41

3.7 Thành phần loài nấm ở miệng bệnh nhân ung thư cơ quan hô hấp 41

3.8 Thành phần loài nấm ở miệng bệnh nhân ung thư cơ quan tiêu hóa 42

3.9 Tỷ lệ sinh ống mầm của một số loài nấm 42

3.10 Tỷ lệ nhiễm nấm theo dấu hiệu toàn thân 43

3.11 Tỷ lệ nhiễm nấm theo tổn thương giả mạc ở miệng 43

3.12 Tỷ lệ nhiễm nấm theo tổn thương nứt góc miệng, nứt lưỡi 44

3.13 Giá trị trung bình một số chỉ tiêu huyết học ở nhóm nghiên cứu 44

3.14 Giá trị trung bình một số chỉ tiêu sinh hóa máu ở nhóm nghiên cứu 45

3.15 Tỷ lệ nhiễm nấm ở bệnh nhân ung thư giảm albumin máu 45

3.16 Tỷ lệ nhiễm nấm ở bệnh nhân ung thư tăng glucose máu 46

3.17 Liên quan nhiễm nấm ở miệng với tuổi 46

3.18 Liên quan nhiễm nấm ở miệng với giới 47

3.19 Liên quan nhiễm nấm ở miệng với trình độ học vấn 47

3.20 Liên quan đến nhiễm nấm ở miệng với khoa điều trị 48

3.21 Liên quan nhiễm nấm ở miệng với cơ quan bị ung thư 48

3.22 Liên quan nhiễm nấm ở miệng vơi tình trạng di căn 49

3.23 Liên quan nhiễm nấm ở miệng với bệnh mạn tính kèm theo 49

3.24 Liên quan nhiễm nấm ở miệng với tình trạng sử dụng kháng sinh 50

3.25 Liên quan nhiễm nấm ở miệng với tình trạng sử dụng corticoid 50

3.26 Liên quan nhiễm nấm ở miệng với tình trạng điều trị hóa chất 51

3.27 Liên quan nhiễm nấm ở miệng với tình trạng xạ trị 51

DANH MỤC BIỂU ĐỒ

3.1 Tỷ lệ nhiễm nấm ở miệng bệnh nhân ung thư 39

DANH MỤC HÌNH

1.1 Hình ảnh nấm C albicans 6 1.2 Hình ảnh khuẩn lạc nấm C albicans trên môi trường Sabouraud 6 1.3 Hình ảnh giả mạc ở miệng do C.albicans 12

2.1 Hình ảnh khuẩn lạc nấm Candida phân lập dựa môi trường Brilliance

Candida base, CM 1002 32

ĐẶT VẤN ĐỀ

Hiện nay có khoảng 3,5 triệu đến 5,1 triệu loài nấm khác nhau trên trái đất, nhưng chỉ có khoảng 300 trong số đó có nguy cơ ảnh hưởng đến sức khỏe con người [1], [2] Trên thế giới, mỗi năm có hơn 300 triệu người ở mọi lứa tuổi bị tổn thương nặng do nhiễm nấm, trong đó có hơn 1,35 triệu người chết

do nấm Năm 2012, Việt Nam ước tính có khoảng 2.352.748 trường hợp

nhiễm nấm, với chủ yếu là Candida âm đạo tái phát (3.893/100 000 phụ nữ mỗi năm), khoảng 140 ca viêm màng não do Cryptococcus [3] Nấm sống

ngoài trời, trong đất, trên da và trong cơ thể của con người Các loài nấm thường hiện diện nhưng không gây bệnh ở những vật chủ khỏe mạnh, hay có

hệ thống miễn dịch tốt Mặt khác, chúng phát triển mạnh, nhiều hơn ở bệnh nhân suy giảm miễn dịch như (HIV/AIDS, cấy ghép tế bào gốc tạo máu (HSCT), hóa trị liệu cho bệnh nhân ung thư, rối loạn tự miễn dịch, sử dụng thuốc ức chế miễn dịch trong điều trị các bệnh tự miễn ); các bác sĩ và các nhà khoa học đã bắt đầu nghiên cứu nhiều hơn về cơ chế bệnh sinh và mối tương quan của nhiễm nấm cơ hội với các yếu tố nguy cơ

Ung thư là một trong những vấn đề sức khỏe nghiêm trọng nhất của con người hiện nay, là một trong những nguyên nhân hàng đầu gây tử vong trên toàn thế giới với khoảng 14 triệu ca mới mắc ung thư hàng năm Bệnh ung thư gây tử vong cho 8,2 triệu người vào năm 2012; 8,5 triệu người vào năm 2015 [4] Trên thế giới, gần 1/6 số trường hợp tử vong là do ung thư Khoảng 70% số ca tử vong do ung thư xảy ra ở các nước có thu nhập thấp và trung bình [5] Với cuộc cách mạng công nghệ sinh học và sự phát triển của y sinh học, đã có những tiến bộ quan trọng trong việc phát hiện, kiểm soát và thậm chí chữa bệnh, tùy thuộc vào loại ung thư và giai đoạn lúc chẩn đoán Tuy nhiên, căn bệnh này vẫn gây những hậu quả nghiêm trọng, tạo một gánh nặng kinh tế cao cho người bệnh, gia đình và xã hội

Bệnh nhân bị ung thư thường bị suy giảm miễn dịch bởi hai yếu tố: bệnh ung thư và các phương pháp điều trị ung thư như dùng hóa chất, tia xạ… Nhiễm nấm trong khoang miệng là một vấn đề thường gặp ở bệnh nhân ung thư [6] Việc chẩn đoán được thực hiện từ các phát hiện lâm sàng cùng với kết quả của các xét nghiệm: soi tươi, nhuộm mực tàu, nuôi cấy, PCR Ở bệnh nhân đang điều trị ung thư, khi nấm xâm nhập vào các biểu mô bề mặt của cơ thể có miễn dịch bị giảm sút, chúng có thể gây nhiễm nấm xâm lấn, có liên quan đến tỷ lệ mắc bệnh và tử vong cao Các loài nấm thường được phát

hiện là Candida, Aspergillus, và Cryptococcus, trong đó chủ yếu là Candida

[7], [8], [9]

Với mong muốn tìm hiểu sâu hơn về căn bệnh này và những yếu tố làm lây truyền bệnh, giúp cho công tác tuyên truyền nhằm nâng cao hiểu biết của người dân về phòng chống bệnh nấm ở miệng bệnh nhân ung thư Vì vậy chúng tôi tiến hành đề tài:

“Nghiên cứu thực trạng, một số yếu tố liên quan nhiễm nấm ở miệng bệnh nhân ung thư điều trị tại bệnh viện Quân y 103 và đề xuất biện pháp dự phòng (2015 - 2016)”

Mục tiêu nghiên cứu:

trị tại bệnh viện Quân y 103 (2015 - 2016)

nhân ung thư và đề xuất một số biện pháp dự phòng

CHƯƠNG 1 TỔNG QUAN

1.1 Tình hình nhiễm nấm ở miệng bệnh nhân ung thư

1.1.1 Tình hình nhiễm nấm ở miệng bệnh nhân ung thư trên thế giới

Hệ thống vi sinh vật ở khoang miệng người khỏe mạnh rất phong phú, trong đó có vi nấm Các vi sinh vật có thể kết hợp với nhau để hình thành các màng sinh học, có khả năng chịu được áp lực cơ học hoặc các phương pháp điều trị Trong điều kiện bình thường, những sinh vật này cùng tồn tại và không gây bệnh Tuy nhiên, những thay đổi trong môi trường miệng và/hoặc

hệ thống có thể dẫn đến sự suy giảm hay phát triển quá mức của một số loài, làm mất cân bằng vốn có của hệ thống vi sinh vật Những thay đổi này bao gồm ức chế miễn dịch (gây ra bởi thuốc hoặc bệnh), sự mất cân bằng trong hệ

vi sinh vật ở miệng (thứ phát do dùng thuốc kháng sinh), và tổn thương mô tại chỗ (viêm niêm mạc thứ phát do hóa trị và/hoặc xạ trị) [10], [11]

Bệnh nhân ung thư dễ bị nhiễm một số vi sinh vật gây bệnh Đó là do nguyên nhân vật chủ bị bệnh (như lympho Hodgkin, hoặc không phải Hogkin, bệnh bạch cầu thể lympho mạn tính, bệnh đa u tủy, bệnh bạch cầu cấp) hoặc

do tác động suy giảm miễn dịch và suy tủy xương do điều trị hóa chất Ngoài

ra, có thể do những bất thường trong quá trình tạo kháng thể, ức chế chức năng miễn dịch của các tế bào trung gian, tổn thương hàng rào cơ học do đặt ống thông tĩnh mạch, tổn thương niêm mạc Khi cơ thể bị bệnh ung thư biểu hiện giảm chức năng của bạch cầu đa nhân trung tính

Tỷ lệ nhiễm khuẩn máu tăng lên cao khi số lượng bạch cầu dưới 600/ml

và khi có bạch cầu hạt dưới 200/ml Ở bệnh nhân giảm bạch cầu, có ung thư đường máu, hoặc sau ghép tủy xương, nhiễm khuẩn là một cấp cứu và bắt buộc phải điều trị Nhiễm khuẩn có thể không có sốt, đặc biệt ở những bệnh nhân dùng glucocorticoid trong chế độ điều trị hàng ngày Đây là yếu tố thuận

lợi cho vi khuẩn, nấm âm thầm phát triển, gây hậu quả nghiêm trọng hơn cho người bệnh Bệnh nhân bị giảm bạch cầu lâu ngày, hoặc sau ghép tủy xương

có nguy cơ nhiễm các loại nấm như nấm Candida và Aspergillus, nhiễm các virus như Hespes và Cytomegalovirus và Pneumocystis carinii [12]

Nấm được coi là những vi sinh vật bình thường sống trong khoang miệng và trên bề mặt da, nơi nó thường sống sót cùng tồn tại với một số vi

sinh vật khác như Staphylococcus, Pseudomonas, Streptococcus, Neisseria…

[12], [13]

Đối với vi nấm, để ký sinh và gây bệnh cho con người là một chiến lược đòi hỏi cần có bốn tiêu chí phải được thực hiện: (1) Phải phát triển ở nhiệt độ cao, ở nhiệt độ cao hơn 37°C; (2) Nó phải có khả năng tiếp cận các

mô mà nó sẽ ký sinh, bằng cách xuyên qua các rào cản của mô vật chủ hoặc bằng cách phá vỡ chúng, thông qua các tế bào không khí nhỏ đi vào không gian chứa đầy phổi và xoang; (3) Nó phải có khả năng tiêu hóa và hấp thụ các thành phần của mô người; (4) Cuối cùng, nó phải có khả năng chịu được hệ miễn dịch của con người [13]

Ung thư là một nhóm các bệnh liên quan đến việc phân chia tế bào không kiểm soát và những tế bào đó có khả năng xâm lấn những mô khác bằng cách phát triển trực tiếp vào các mô lân cận hoặc có thể di chuyển đến nới khác (di căn) Với bệnh nhân bị bệnh ung thư, hệ thống miễn dịch có thể suy yếu do cả hai yếu tố: từ bệnh và từ hậu quả của một số phương pháp điều trị như thuốc, hóa chất và tia xạ Do đó, bệnh nhân ung thư có nguy cơ tăng

khả năng nhiễm nấm Candida ở miệng

Hiện nay, tần suất nhiễm nấm cơ hội được phát hiện ngày càng nhiều nhờ vào các phương pháp chẩn đoán đã được nâng cao và số lượng bệnh nhân suy giảm miễn dịch ngày càng tăng như (HIV/AIDS, HSCT), hóa trị liệu cho bệnh nhân ung thư, rối loạn tự miễn dịch, sử dụng thuốc ức chế miễn dịch trong điều trị các bệnh tự miễn ) Các bác sĩ và các nhà khoa học đã bắt đầu

nghiên cứu các cơ chế bệnh sinh và mối tương quan của nhiễm nấm cơ hội với các nhóm yếu tố nguy cơ ở bệnh nhân ung thư, từ đó giúp đề xuất một số biện pháp dự phòng nhiễm nấm

Kết quả nghiên cứu của tác giả Thompson và cộng sự (2010), nghiên cứu tình trạng nhiễm nấm ở miệng trong số 122 bệnh nhân bị HIV, cho thấy

có tới 1/3 số bệnh nhân có triệu chứng nhiễm nấm và 81,1% bệnh nhân được xét nghiệm có nấm men [14]

Ngoài ra, nghiên cứu của Mahmoud và cs (2010), phân tích cho thấy rằng 15 chi nấm đã có mặt trong hơn 20% số mẫu được kiểm tra Trong số

những mẫu này, các loài Candida là những loại thu được thường xuyên nhất,

được phân lập từ 75% số người tham gia nghiên cứu, tiếp theo là

Cladosporium (65%), Aureobasidium và Saccharomycetales (50% cho cả

hai) Các loại nấm khác có trong khoang miệng của những người khỏe mạnh

là Aspergillus (35%), Fusarium (30%) và Cryptococcus (20%) Các nấm còn

lại được phát hiện trong các mẫu nước rửa miệng, trong đó có các sinh vật có khả năng có nguồn gốc từ môi trường [15]

Nấm Candida tồn tại hơn 150 loài, chỉ có một tỷ lệ nhỏ thường liên

quan đến khả năng gây bệnh cho con người Chúng thường sống hoại sinh trong đường tiêu hóa của con người và động vật, trong âm đạo phụ nữ… Hay

gặp nhất là loài C albicans, ngoài ra có thể gặp các loài Candida non albicans khác như C tropicalis, C parapsilopsis, C glabrata… Trong môi trường tự nhiên (đất, nước, thực vật) ít khi phân lập được nấm C albicans, có thể phân lập được một số loài C tropicalis, C parapsilopsis, C glabrata, C krusei, C guilliermondii

Candida là loại nấm men, có hình tròn hoặc hình bầu dục, đường kính

từ 2-5µm, sinh sản bằng nảy chồi

Hình 1.1 Hình ảnh nấm C albicans [16]

Ở trạng thái hoại sinh, số lượng tế bào nấm rất ít và không có sợi giả, nấm giữ thế cân bằng với các loại vi sinh vật hội sinh khác Khi ký sinh gây bệnh, số lượng tăng lên nhiều, xuất hiện những sợi tơ nấm giả cho phép nấm len lỏi giữa những tế bào và xâm nhập sâu hơn vào cơ thể Loài gây bệnh và

hay gặp nhất là C albicans

Hình 1.2 Hình ảnh khuẩn lạc nấm C albicans trên môi trường Sabouraud [16]

Trong môi trường nuôi cấy, sau 3 - 4 ngày, nấm phát triển tạo khuẩn lạc

có màu trắng kem, đường kính 1 - 3mm Từ khuẩn lạc, tiến hành làm tiêu bản nhuộm xanh Cotton lactophenol, quan sát vi thể thấy một đám tế bào hạt men nảy búp [17], [18], [19]

Theo nghiên cứu của Lalla và cs (2010), sau khi áp dụng các phương pháp điều trị ung thư, tỷ lệ bệnh nhân có các biểu hiện lâm sàng do nấm và tỷ

lệ nhiễm nấm hiện mắc ở miệng được tìm thấy đếu tăng so với trước điều trị, trước điều trị (7,5% và 48,2%); trong quá trình điều trị (39,1% và 72,2%); sau khi kết thúc điều trị ung thư (32,6% và 70,1%) Nghiên cứu cũng cho thấy, việc sử dụng fluconazole để dự phòng nhiễm nấm trong điều trị ung thư giúp giảm tỷ lệ nhiễm nấm trên lâm sàng là 1,9% [20]

Candida là loại nấm phổ biến nhất trong hệ vi sinh vật của khoang

miệng ở người, cả ở người khỏe mạnh và người có suy giảm hệ thống miễn

dịch [21] Tỷ lệ C albicans ở khoang miệng đã được xác định ở trẻ sơ sinh

(45%), trẻ khỏe mạnh (45% - 65%) [22] Trong khoang miệng, nấm có thể được phân lập từ bề mặt niêm mạc, tuy nhiên nó cũng có thể được tìm thấy

trong màng sinh học tế bào, tổn thương quanh răng, túi nha chu [23] Candida albicans là một loài nấm có tỷ lệ xuất hiện cao hơn trong tuyến nước bọt

[24] Nó được coi là một vi sinh vật cơ hội, làm thay đổi cơ chế bảo vệ cơ thể

và có thể tạo điều kiện cho sự gia tăng các vi sinh vật gây bệnh khác [25]

Candida ở miệng là một nhiễm trùng do nấm thông thường ảnh hưởng

đến bệnh nhân ung thư Đa số các bệnh nhiễm trùng răng miệng là do

Candida albicans nhưng chủng non - albicans như C glabrata và C tropicalis đã ngày càng được liên quan đến gây bệnh [26]

Kết quả từ giám sát toàn cầu từ năm 1997 đến năm 2007 của Pfaller và

cs (2010), với 31 loài Candida khác nhau được phân lập thì có năm loài phổ biến nhất là: C albicans, C glabrata, C tropicalis, C parapsilosis, và C krusei, chiếm 92% trong tất cả các chủng được báo cáo trong 7 năm gần nhất

của nghiên cứu Năm loài này nổi bật ở mỗi vùng địa lý, với tần suất và thứ

bậc xếp hạng khác nhau đáng kể giữa các vùng Trong khi nấm C albicans chiếm 64% đến 67% số mẫu phân lập Candida ở khu vực Châu Á - Thái Bình

Dương, Châu Âu và Châu Phi/Trung Đông thì ít xuất hiện ở Châu Mỹ Latinh

(51,8%) và Bắc Mỹ (48,9%) Sự khác biệt này thậm chí còn lớn hơn với vi

nấm C glabrata, xếp thứ 4 ở châu Mỹ Latinh, chỉ chiếm 7,4% số chủng, và

đứng thứ hai ở khu vực Bắc Mỹ, chiếm 21,1% số chủng loại phân lập từ khu

vực Tương tự như vậy, C tropicalis đáng kể hơn đáng kể ở khu vực Châu Á

Thái Bình Dương (11,7%) và Châu Mỹ Latinh (13,2%) so với các khu vực

khác (khoảng 4,9% đến 7,3%) Đồng thời, tăng tỷ lệ các loài Candida non albicans phổ biến là C glabrata (10,2% đến 11,7%), C tropicalis (5,4% đến 8,0%), và C parapsilosis (4,8% đến 5,6%) được ghi nhận giữa khoảng thời

được tìm thấy là loài ưu thế ở nhóm I (55,8%) và nhóm II (28,6%), có sự khác

biệt đáng kể (p <0,05) giữa các nhóm Tương tự, C glabrata đã được tìm thấy

là loài chi phối tiếp theo với sự khác biệt đáng kể giữa nhóm I (48,8%) và nhóm II (22,8%) [28]

Theo Premkumar, Ramani và Chandrasekar (2014), tỷ lệ hiện nhiễm

của các loài Candida ở người bị tiểu đường là 87,5%, trong khi ở người

không bị tiểu đường là 50% [29] Theo nghiên cứu của Gomes, cho thấy trong

40% môi trường nuôi cấy dương tính với C albicans thì có 79,2% là từ bệnh

nhân tiểu đường [30]

Theo nghên cứu của Jobbins J và cs (1992), nhiều bệnh nhân ung thư tiến triển có vấn đề về miệng, một số trong đó có thể có cơ sở vi sinh học Tuy nhiên, hệ vi sinh vật ở miệng những bệnh nhân như vậy vẫn chưa được

đặc trưng Nghiên cứu này đã đánh giá sự phổ biến của nấm men trong miệng của 197 bệnh nhân bị ung thư Nấm men được phân lập từ miệng của 83% bệnh nhân Tất cả những tỷ lệ phần trăm này là đáng kể vượt quá mức báo cáo cho các cá nhân khỏe mạnh Kết quả cho thấy sự mất khả năng kháng khuẩn của niêm mạc miệng trong ung thư giai đoạn cuối, có tiềm năng liên quan đến việc phát triển các chế độ chăm sóc miệng cho những bệnh nhân này [31]

Điều trị ung thư với các phương pháp hóa trị và xạ trị có khả năng gây độc cho tế bào của con người [32] Nó gây ra ức chế tuyến nước bọt và làm tăng sự tổn thương niêm mạc và viêm niêm mạc miệng Những bệnh nhân

này có khuynh hướng tăng số lượng nấm Candida và gây biểu hiện của Candida miệng [6], [7]

Bệnh Candida là nguyên nhân chính gây bệnh ở người bị bệnh ác tính

Đây là một biến chứng phổ biến của xạ trị và có thể dẫn đến đau, rối loạn vị giác, chán ăn, suy dinh dưỡng, và viêm thực quản hay hệ thống [33] Các loài

Candida hiện đang là nguyên nhân phổ biến nhất gây ra nhiễm nấm trên toàn cầu và C albicans là nấm gây bệnh thường gặp nhất [27], [34]

1.1.2 Tình hình nhiễm nấm ở miệng bệnh nhân ung thư tại Việt Nam

Theo thống kê của ngành Ung thư và Bộ Y tế, mỗi năm Việt Nam có khoảng 150 ngàn ca mới mắc và trên 75 ngàn trường hợp tử vong do ung thư Trong bản đồ ung thư thế giới, tỷ lệ mắc ung thư ở nam giới Việt Nam được xếp vào nhóm nước cao thứ 3, với gần 200 ca mắc trên 100.000 người Tuy nhiên, tỷ lệ nam giới tử vong do ung thư ở Việt Nam lại nằm trong nhóm nước dẫn đầu thế giới, với hơn 142 trường hợp tử vong trong số 100.000 người Ở các nước phát triển, trên 80% ca bệnh ung thư có thể chữa khỏi được Tại Việt Nam tỉ lệ này thấp hơn bởi lẽ, có tới 70% bệnh nhân ung thư ở Việt Nam đi khám và phát hiện ở giai đoạn muộn [3]

Ước tính trong năm 2020, sẽ có ít nhất gần 200.000 ca ung thư mới mắc Dẫn đầu ở nam là ung thư phổi, sau đó đến dạ dày, gan, đại trực tràng,

thực quản, vòm, hạch, máu, tiền liệt tuyến Tỷ lệ mắc mới ở nữ nhiều nhất lần lượt là ung thư vú, dạ dày, phổi, đại trực tràng, cổ tử cung, giáp trạng, buồng trứng

Năm 2012, Việt Nam ước tính có khoảng 2.352.748 trường hợp nhiễm

nấm, với chủ yếu là Candida âm đạo tái phát (3.893/100.000 phụ nữ mỗi năm), khoảng 140 ca viêm màng não do Cryptococcus [3]

Trong 6 năm nghiên cứu từ 1960 – 1966, Bệnh viện Pasteur lấy 3.000

bệnh phẩm cấy được 640 chủng Candida, trong đó: C albicans 500 chủng (78%), C tropicalis 50 chủng (7,8%), C krusei 50 chủng (7,8%)… [35]

Candida miệng là một bệnh nhiễm trùng cơ hội của khoang miệng Đó

là thường xuyên và được chẩn đoán giữa những người già, chủ yếu ở những người đeo răng giả và các trường hợp khác nhau có thể ngăn ngừa với một thói quen chăm sóc răng miệng tốt Nó cũng có thể là một dấu hiệu của bệnh

hệ thống, bệnh tiểu đường và đó là một vấn đề thường xuyên giữa các bệnh nhân suy giảm miễn dịch bị tổn hại Nấm phát triển quá mức gây nhiễm trùng khoang miệng [36]

Khảo sát tình trạng nhiễm khuẩn ở 158 bệnh nhân ung thư sau 747 chu

kỳ điều trị hóa chất của Nguyễn Thị Minh Châu và cs (2010), cho thấy kết quả: trong các chu kỳ điều trị, tỷ lệ bệnh nhân có nhiễm khuẩn là 9,1% và có giảm bạch cầu hạt là 69,1%; những bệnh nhân có giảm bạch cầu hạt có tỷ lệ nhiễm khuẩn cao nhất (11,4%) Với tỷ lệ 98,8% trường hợp nhiễm khuẩn xảy

ra ở tuần đầu và tuần thứ 2 sau điều trị hóa chất ở mỗi chu kỳ Nhiễm khuẩn xảy ra đa dạng ở nhiều nơi trên cơ thể, hay gặp ở miệng, da, đường tiêu hóa, đường hô hấp, nhiễm khuẩn huyết… [37]

Trong báo cáo của Vũ Văn Ty và cs, nhiễm Candida niệu trên bệnh nhân nghiên cứu cũng có thể nói là nhiễm Candida hệ thống, vì có tiền căn viêm phổi nấm trên bệnh nhân bị đái tháo đường Candida albicans chiếm 59% nhiễm Candida máu, tiếp theo là C glabrata (12%), C parapsilosis

(11%), C tropicalis (10%), và C krusei (1,2%) Yếu tố tiên lượng nhiễm Candida máu dựa vào các ổ nhiễm chính bao gồm ống thông nội mạch (65%),

dinh dưỡng đường tĩnh mạch (42%), đường tiết niệu (11%), đường tiêu hóa (8%), và đường hô hấp (7%) [38]

Theo Nguyễn Thị Bích Liên và cs (2011), nghiên cứu 323 bệnh nhân

nhiễm HIV (+), vi khuẩn Streptococcus nhóm A (83,2%) và vi nấm Candida albicans (26,9%) phân lập được ở họng miệng chiếm tỉ lệ cao nhất trong mẫu

nghiên cứu Tỉ lệ vi khuẩn phân lập được tại vùng họng miệng trên bệnh nhân

nhiễm HIV/AIDS theo thứ tự là: Streptococcus nhóm A (83,2%), Morexella

sp (69,9%), Escherichia coli spp(67,8%), Neisseria gonorrhoeae (17%) Tỉ lệ

vi nấm là Candida albicans (26,9%), Candida spp (4,9%) và Candida tropicalis (2,7%) Các tác nhân vi sinh phân lập được từ nhóm 3 (có CD4 <

200/mm3) cao hơn nhóm 2 (CD4 > 200/mm3) [39]

Tương tự như nghiên cứu của Phạm Thị Hoài Thu và cs (2013), 97 bệnh nhân LXM cấp dòng Lympho chấp nhận điều trị hóa chất, thấy 79 vị trí nhiễm trùng, trong đó vị trí hay gặp nhất là NT họng miệng chiếm tỷ lệ 31,6%, tiếp theo là NT hô hấp dưới (19%), nhiễm trùng huyết (17,7%), là NT tiêu hóa (12,7%), nhiễm trùng da, mô mềm (12,7%), viêm màng não chỉ chiếm 2,5% [40]

Nấm cũng có thể là căn nguyên gây nhiễm trùng huyết, có tỉ lệ ngày càng tăng ở nhiều nơi trên thế giới Nghiên cứu của Nguyễn Nhị Hà (2017), phát hiện và xác định các chủng nấm gây nhiễm nấm máu tại Bệnh viện Bạch Mai từ tháng 1 đến tháng 10/2016 Kết quả nghiên cứu cho thấy tỉ lệ nhiễm nấm máu trên tổng số bệnh nhân cấy máu dương tính là 9,8% (lần lượt là 8,3%, 40% và 100% ở nhóm bệnh nhân dương tính với 1, 2 và 3 căn nguyên) Các chủng nấm gây bệnh chủ yếu được phân lập từ Khoa Hồi sức tích cực

(22%) Candida sp đứng hàng thứ tư (7,9%) trong tổng số chủng vi sinh vật

gây bệnh và là tác nhân gây bệnh thường gặp nhất (22%) ở các bệnh nhân

nhiễm trùng huyết do nhiều căn nguyên Căn nguyên chính gây nhiễm nấm

máu là Candida (83,6%), trong đó các loài Candida thường gặp là C albicans (38,2%) và C tropicalis (36,1%) [41]

1.2 Đặc điểm lâm sàng của nhiễm nấm ở miệng

Tổn thương ở miệng do có thể được phân loại là cấp tính hoặc mãn tính Có thể tồn tại các dạng:

Hình 1.3 Hình ảnh giả mạc ở miệng do C.albicans [42]

Nó cũng có thể là dấu hiệu của một bệnh nghiêm trọng như bệnh tiểu đường, bệnh bạch cầu, bệnh ung thư, bệnh ác tính khác, hoặc vi rút suy giảm miễn dịch ở người (HIV) nhiễm / AIDS Sự xuất hiện lâm sàng bao gồm các đám tổn thương dính màu trắng kem hoặc đốm, mà có thể dễ dàng lau sạch với một miếng gạc Sau khi lau có thể gây ra chảy máu và thường cho thấy một nền tổn thương đỏ Bệnh có thể xuất hiện ở các phần mềm vòm miệng,

hầu họng, lưỡi, niêm mạc má, nướu, bao gồm một mạng lưới các sợi nấm

Candida, vướng với các tế bào biểu mô, fibrin, keratin, mảnh vụn hoại tử, và

vi khuẩn Nếu giả mạc kéo dài đến họng, nó được gọi là nấm hầu họng Tình trạng này đã tấn công nhiều bệnh nhân AIDS và cũng là một bệnh nhiễm đáng

kể ở những bệnh nhân ung thư được điều trị bằng hóa trị Trong quá trình điều trị ung thư, tỷ lệ tăng của nấm miệng là kết quả của cả hai hiệu ứng suy nhược của bệnh ung thư và từ ức chế miễn dịch trị liệu cho các bệnh ung thư

- Hồng ban

Hồng ban, tương tự như giả mạc, có thể là cấp tính hoặc mãn tính tùy thuộc vào màng cứng của nó Các hình thức cấp tính thường xuyên xuất hiện sau một đợt sử dụng kháng sinh phổ rộng hay kháng sinh tại chỗ Các loại thuốc kháng sinh có thể làm giảm sự cạnh tranh của vi khuẩn trong khoang miệng và cho phép phát triển quá mức của nấm Đây là tổn thương gây khó chịu, cảm giác nóng rát, cũng có thể được kết hợp với việc sử dụng các thuốc corticosteroid

Hồng ban mãn tính xảy ra trên niêm mạc vòm miệng Có một phần niêm mạc phù nề mãn tính tiếp xúc với hàm giả và thường là một ranh giới rõ ràng giữa các mô bị ảnh hưởng và các mô không bị ảnh hưởng Đây là hình

thức nhiễm Candida thường xuyên hơn ở những người không tháo răng giả

vào ban đêm và những người mang răng giả quá lâu Các hàm răng giả có thể hoạt động như một ổ nhiễm nấm men, và một số yếu tố, chẳng hạn như độ nhám bề mặt, góp phần vào khả năng phát triển của nấm

- Viêm môi

Viêm môi được đặc trưng bởi ban đỏ, đóng vảy và nứt trong vùng góc

của đôi môi Tổn thương Candida liên quan này thường xuyên có một vi khuẩn làm thành tố, chẳng hạn như Staphylococcus aureus Yếu tố ảnh hưởng

bao gồm các thiếu hụt (sắt, acid folic hoặc vitamin B12), da nhăn lão hóa do tuổi, bệnh nhân dùng răng giả

- Mảng bám răng

Mảng bám răng hay Candida nốt (còn gọi là nấm Candida tăng sản mạn tính hoặc bạch sản Candida) là tổn thương biểu hiện qua những mảng

trắng bất thường mà không thể được gỡ bỏ bằng cách cạo Nó ít phổ biến hơn

so với nấm gây giả mạc hoặc hồng ban Tổn thương thường xảy ra trên niêm mạc miệng, gần môi Các tổn thương cũng có thể xuất hiện như tổn thương lốm đốm hoặc nốt Thường sinh thiết được chỉ định để xác định chẩn đoán vì

nó có thể là dấu hiệu lâm sàng nghiêm trọng hơn (ví dụ, nốt rắn hoặc loét)

Các tần số của chứng loạn sản biểu mô ở Candida mảng bám cao hơn so với

tổn thương khác ở miệng 4-5 lần, và 9% - 40% của các thương tổn phát triển bệnh ung thư miệng

- Viêm lưỡi hình thoi

Một tổn thương Candida liên quan là viêm lưỡi hình thoi, mà thường

biểu hiện một tổn thương hình kim cương trên mặt lưng của lưỡi gần đường giao nhau của hai phần ba trước lưỡi và một phần ba sau lưỡi Sinh thiết là không cần thiết trừ khi có dấu hiệu lâm sàng khác của bệnh nguy cơ lớn nghiêm trọng Những tổn thương thường phản ứng kháng nấm khi điều trị

Nhiễm Candida khác hiếm khi xảy ra ở những bệnh nhân với điều kiện

chăm sóc y tế cơ bản Nhiễm khuẩn toàn thân do nấm khác đôi khi cho thấy

sự tham gia của đường miệng Aspergillosis miệng có thể liên quan đến vòm miệng, lưỡi và nướu Tổn thương trên vòm miệng thường được kết hợp với sự tham gia của đường hô hấp trên Tổn thương vòm miệng bao gồm tổn thương loét xung quanh răng, có một lớp tổn thương màu đen Các tổn thương nướu gây đau đớn, viêm, loét mô xung quanh

Các tổn thương răng miệng có thể trình bày như loét hoặc như một nốt trên lưỡi, vòm miệng, hoặc ổ chân răng sau nhổ Chẩn đoán phân biệt bao gồm ung thư biểu mô tế bào vảy, bệnh lao, và loét Các bệnh nấm miệng phổ

biến nhất là do Candida, đặc biệt là C albicans

- Chốc mép

Tổn thương trắng hai mép, đáy tổn thương màu hồng, có thể đóng vảy,

mở miệng khó, đau Thường liên quan đến tình trạng bệnh lý vòm miệng hay phối hợp với tụ cầu gây viêm môi

1.3 Một số yếu tố liên quan đến nhiễm nấm ở miệng

Bình thường Candida ở trạng thái hoại sinh, giữ thế cân bằng với các vi khuẩn cùng chung sống Ở người khỏe mạnh thấy Candida spp Trong miệng

khoảng 30%, ruột 38%, phế quản 17%, nếp nhăn hậu môn 46%, số lượng nấm

ít, thấy 1 – 2 tế bào hạt men nảy búp [19]

Trong một số điều kiện thuận lợi, Candida spp từ trạng thái hoại sinh

sang gây bệnh Đặc trưng của trạng thái ký sinh là số lượng nấm tăng lên rất nhiều, có sợi tơ nấm giả cho phép vi nấm len lỏi giữa những tế bào của vật chủ và xâm nhập sâu hơn [43]

Những điều kiện thuận lợi cho nấm gây bệnh là [44]:

tháng tuổi, cho thấy 100% trẻ có Candida albicans ở miệng [45]

Người già do sức đề kháng kém, có thể kèm theo hạn chế vận động cũng có thể giúp cơ hội cho nhiễm khuẩn và nhiễm nấm, trong đó có thể giúp

tăng khả năng nhiễm Candida ở miệng

- Yếu tố nghề nghiệp:

Các nghề ẩm ướt thường xuyên như bán nước uống, bán trái cây, bán

cá, làm bếp trong nhà hàng ăn uống dễ đưa đến tình trạng viêm da, viêm móng quanh móng do nấm

- Yếu tố bệnh lý:

Bệnh nhiễm trùng cấp tính hoặc mạn tính như: bệnh đái tháo đường, suy dinh dưỡng, ung thư, bệnh máu ác tính, nhiễm 1/3 người nhiễm HIV, 90% người AIDS, suy giảm miễn dịch… [32]

Aspergillus spp là nấm môi trường phổ biến ngày càng được công

nhận là nguyên nhân của bệnh nặng và tử vong ở những bệnh nhân suy giảm miễn dịch Hơn 60 vụ bùng phát Aspergillosis xâm lấn (IA) liên quan đến sức

khoẻ con người Các loài Aspergillus liên quan đến sự bùng phát bao gồm A fumigatus, A flavus, A terreus, A niger, A glaucus, A oryzae, và A ustus

Vonberg và Gastmeier đã tóm tắt các căn bệnh cơ bản của 458 bệnh nhân

được mô tả trong 53 lần bùng phát do nấm Aspergillus từ năm 1967 đến năm

2005 như sau: ung thư máu: 299 bệnh nhân; ghép tạng: 44 bệnh nhân; những bệnh nhân suy giảm miễn dịch khác: 77 bệnh nhân; và bệnh nhân không suy giảm miễn dịch Tỷ lệ tử vong chung ở những bệnh nhân này là 55% và theo từng loại bệnh nhân như sau: ung thư hạch bạch huyết 58%, ghép nội tạng 56%, bệnh nhân suy giảm miễn dịch khác 52% và bệnh nhân không bị suy giảm miễn dịch 39% [46]

Người ta có thể bị nhiễm C neoformans sau khi hít phải vi nấm, mặc

dù hầu hết những người tiếp xúc với nấm đều không bị bệnh Nhiễm trùng nấm này rất hiếm ở những người khỏe mạnh; hầu hết các trường hợp xảy ra ở những người có hệ miễn dịch suy yếu như: bệnh nhân đã ghép gan, hoặc đang dùng corticoid, thuốc điều trị viêm khớp dạng thấp, hoặc các thuốc khác làm suy yếu hệ thống miễn dịch, đặc biệt là những người có HIV / AIDS tiến triển Cryptococcosis thường ảnh hưởng đến phổi hoặc hệ thống thần kinh trung ương (não và tủy sống), nhưng nó cũng có thể ảnh hưởng đến các bộ

phận khác của cơ thể Nhiễm nấm ở não do nấm Cryptococcus được gọi là viêm màng não do Cryptococcus [47]

Theo Manzano-Gayosso P (2008), nghiên cứu thực hiện trên 50 bệnh nhân đái tháo đường týp 2, 24 bệnh nhân kiểm soát được đường huyết, 26 bệnh nhân đường huyết không ổn định Kết quả là 23 bệnh nhân nhiễm

Candida niệu có đến 17 trường hợp thuộc nhóm đường huyết không kiểm

soát tốt [48]

Theo kết quả nghiên cứu của Tercas A.L.G và cs (2017), Candida hầu

họng là nhiễm nấm phổ biến nhất trong bệnh viện ở bệnh nhân có hội chứng suy giảm miễn dịch mắc phải (AIDS), là nguyên nhân quan trọng gây bệnh và

tử vong Phân lập từ niêm mạc hầu họng của 52 bệnh nhân AIDS nhập viện,

cho thấy tỷ lệ nhiễm Candida (83%) là chủ yếu, trong đó loài phổ biến nhất là

C albicans (56%) [49]

Các nghiên cứu từ khắp nơi trên thế giới cho thấy có một sự khác biệt trong tỷ lệ của nấm ở miệng và lây nhiễm giữa các nhóm bệnh ung thư khác nhau, với phần lớn trong số họ đã tập trung vào nhóm bệnh ung thư, chẳng hạn như đầu và cổ bị ung thư [12]

Nghiên cứu trên 400 bệnh nhân bị tất cả các loại ung thư của Schelenz

và cs (2010), tỷ lệ bệnh nhiễm nấm Candida ở miệng bệnh nhân bị ung thư

cổ tử cung trong lứa tuổi sinh đẻ (29,2%), ở bệnh nhân có khối u ác tính về huyết học (20,5%) và ung thư tạng đặc (17%) Tuổi và răng giả được xác định

là các yếu tố nguy cơ độc lập liên quan đến nhiễm nấm men ở miệng [50]

Theo Singh N và Paterson D.L (2005), tỷ lệ nhiễm và tử vong của

Nhiễm Aspergillus xâm lấn phụ thuộc vào số lượng bệnh nhân Trước đây, số

liệu về tỷ lệ mắc đã được dựa trên các báo cáo từ các cơ sở y tế cá nhân

Nhiễm Aspergillus xâm lấn đã được ghi nhận ở 2-26% người nhận HSCT và

1-15% người nhận ghép tạng Trong lịch sử, tỷ lệ tử vong dao động từ 92% Ước tính 9,3-16,9% số ca tử vong ở người nhận ghép tạng trong năm đầu tiên là do IA [51] Gần đây, mạng lưới giám sát về nhiễm trùng ở bệnh nhân ghép tạng đã cung cấp thông tin quan trọng về dịch tễ học của nhiễm IA

74-ở những người nhận ghép tạng tại 24 trung tâm ghép tạng 74-ở Hoa Kỳ giữa năm

2001 và năm 2006 Tần suất tích lũy một năm: các giai đoạn đầu của IA là 1,7% ở bệnh nhân HSCT và 0,65% ở người nhận cơ quan vững chắc Tỷ lệ tử vong do mọi nguyên nhân trong 90 ngày với IA là 58% ở bệnh nhân HSCT và 32% ở người nhận ghép tạng Các loài gây bệnh phổ biến nhất ở bệnh nhân

HSCT là A fumigatus (43%), A flavus (7%), A niger (5%), và A terreus (5%) Trong số những người nhận ghép tạng, các loài phổ biến nhất là A fumigatus (57%), A flavus (7%), A niger (5%), và A terreus (5%) [52]

- Yếu tố dùng thuốc, điều trị:

Bệnh nhân bị ung thư được kết hợp các phác đồ điều trị nâng cao hiệu quả như: kháng sinh phổ rộng kéo dài, thuốc corticoid, thuốc ức chế miễn dịch, hóa chất, xạ trị…Tuy nhiên, chính các phác đồ này cũng có thể làm ảnh hưởng tới hệ miễn dịch của bệnh nhân, tạo điều kiện cho một số tác nhân gây bệnh cơ hội phát triển trong đó có nấm

Một nghiên cứu của Walsh L.J, Wong C A và cộng sự, về “Tác dụng phụ của uống corticosteroids liên quan đến liều ở bệnh nhân bị bệnh phổi” tiến hành trên 367 bệnh nhân (> 50 tuổi, 48% nữ) và 734 đối tượng trong nhóm chứng, có 29,7% trong tổng số 364 bệnh nhân nhiễm nấm miệng, trong khi đó nhóm chứng chỉ là 2,7% [53]

Theo Walsha L.J và cs (2001), tổng 367 BN bị bệnh phổi có điều trị bằng thuốc corticoit ( trên 50 tuổi), đánh giá về tỷ lệ gãy xương tích lũy khi chẩn đoán là 23% đối với bệnh nhân uống thuốc corticoid và 15% trong nhóm chứng (không uống corticoid), OR là 1,8, khoảng tin cậy 95% BN có khả năng bị gãy đốt sống (OR là 10, khoảng tin cậy 95%), gãy xương hông, xương sườn so với đối tượng được kiểm soát Kết quả cũng cho thấy sự gia tăng đáng kể tổn thương khác như bầm tím (73%), suy nhược cơ thể (60%),

đau lưng (54%), đục thủy tinh thể (18%), Candida ở miệng (30%) [53]

Hóa chất điều trị ung thư là một trong những nguyên nhân chính gây tổn thương niêm mạc Các hóa chất điều trị ung thư nhằm vào tất cả những tế bào có khả năng sinh sản nhanh và thường xuyên được đổi mới như tế bào ung thư, tế bào niêm mạc đường tiêu hóa, tế bào chân tóc Chính vì vậy biểu hiện lâm sàng thường gặp ở BN điều trị hóa chất là viêm miệng, viêm ruột

Và đây cũng là đường vào quan trọng của vi khuẩn, vi nấm Nghiên cứu của Phạm Thị Hoài Thu tìm thấy 79 vị trí nhiễm trùng, trong đó vị trí hay gặp nhất là NT họng miệng chiếm tỷ lệ 31,6%, tiếp theo là NT hô hấp dưới (19%), nhiễm trùng huyết (17,7%), là NT tiêu hóa (12,7%), nhiễm trùng da, mô mềm (12,7%), viêm màng não chỉ chiếm 2,5% [40]

Nghiên cứu của Epstein J.B và cs (1993), bệnh nhân được dùng phương pháp xạ trị vùng đầu và cổ, đã được theo dõi để đánh giá các yếu tố nguy cơ

cho sự phát triển của bệnh nấm Candida Kết quả cho thấy: 1/3 số bệnh nhân

phát triển nấm miệng trong suốt quá trình xạ trị Khô miệng đã được hiển thị tương quan với nguy cơ nhiễm trùng miệng - hầu (p = 0,033) Uống rượu và hút thuốc là những yếu tố nguy cơ của nhiễm nấm trong xạ trị với p = 0,023

và p =0,45 tương ứng [54]

Một số yếu tố khác tại miệng có thể liên quan tới nhiêm nấm như bệnh nhân dùng răng giả Theo nghiên cứu của Dagistan S và cộng sự (2009), 70% trường hợp mắc viêm miệng miệng do răng giả, và trong 68% trong số đó kết

quả nuôi cấy nấm là dương tính, C albicans là loại nấm thường bị cô lập nhất

(68,75%) [55]

1.4 Một số biện pháp dự phòng nhiễm nấm ở miệng

Bệnh nhân bị ung thư, hệ thống miễn dịch có thể suy yếu do hai yếu tố:

từ bệnh và từ một số phương pháp điều trị như thuốc, hóa chất và tia xạ, làm

tăng nguy cơ phát triển của nấm cơ hội trong đó có nhiễm nấm Candida

miệng

Nấm có thể sống ngoài trời, trong đất, trên cây cối, và các thảm thực vật khác Chúng cũng có mặt trên nhiều bề mặt trong nhà và trên da của con người Do đó, cơ hội tiếp xúc với mầm bệnh là rất lớn nên việc ngăn ngừa nhiễm nấm là rất khó khăn, đặc biệt là cho đối tượng bệnh nhân ung thư

Người bệnh và cán bộ y tế cần tìm hiểu về nấm, nhận ra các triệu chứng sớm, điều trị ngay từ giai đoạn ban đầu, có thể ngăn ngừa bệnh nghiêm trọng Đồng thời, phát hiện các yếu tố liên quan đến nhiễm nấm mà người bệnh đang gặp phải để tìm cách khắc phục

Nhiễm nấm miệng gây nhiều tổn hại cho sức khỏe, ảnh hưởng tới chất lượng cuộc sống của người bệnh Một số phương pháp hóa trị và xạ trị ở vùng đầu và cổ có thể làm tổn thương mô trong miệng, làm tăng nguy cơ nhiễm nấm ở miệng Mảng bám răng và thức ăn thừa hoặc viêm nhiễm trong miệng giúp cho nấm men dễ phát triển Đó là lý do bệnh nhân cần vệ sinh răng miệng tốt trong quá trình điều trị ung thư

Có thể phòng tránh được bằng các việc làm thiết thực và hiệu quả sau đây: người bệnh phải đặc biệt cẩn thận để tránh bị tổn thương niêm mạc miệng, ví dụ bằng cách sử dụng bàn chải mềm hơn: giữ vệ sinh răng miệng, chải răng 2 - 3 lần một ngày vào buổi sáng sau khi ngủ dậy và sau các bữa ăn Đồng thời dùng chỉ nha khoa sau khi chải răng để loại bỏ cặn thức ăn ở khe giữa 2 răng Hạn chế dùng nước súc miệng diệt khuẩn vì có thể làm thay đổi

vi khuẩn chí trong miệng họng, tạo điều kiện cho nấm phát triển Nhưng có thể súc miệng bằng nước muối ấm, bằng cách pha 1/2 muỗng cà phê muối trong 1 ly (trên 200ml) nước ấm Cũng có thể súc miệng bằng các chất khử trùng đặc biệt trong suốt quá trình hóa trị liệu hoặc xạ trị

Hiện nay, loài nấm C albicans đã bắt đầu có tình trạng kháng thuốc đồng thời có sự gia tăng đáng kể các loài Candida non albicans như: C tropicalis, C krusei, C glabrata, C pseudotropicalis, C parasilosis [56]

Điều này ảnh hưởng không ít đến hiệu quả điều trị và gây hậu quả nghiêm

trọng do nấm gây ra nếu áp dụng một cách “phiến diện” phác đồ trên y văn

Do đó, chẩn đoán sớm loài nấm giúp nâng cao hiệu quả điều trị đồng thời cũng là biện pháp dự phòng nấm phát triển xâm lấn

Nhiều phương pháp được xây dựng để phân biệt các loài Candida spp.,

từ những phương pháp đơn giản, cổ điển, căn cứ vào hình thái học hoặc sinh học của chúng (thử nghiệm huyết thanh, Dalmau, sinh hóa …) đến những phương pháp hiện đại như các kỹ thuật sinh học phân tử hoặc dựa vào khả

năng sinh màu trên môi trường Brilliance Candida CM1002, CHROMagar Candida

Theo Đinh Mạnh Hà và cs [45], nghiên cứu thực hiện tại Trung tâm Giáo dục, Dạy nghề Nhị Xuân, Hóc Môn, TP HCM nhằm đánh giá tình trạng

lâm sàng nhiễm nấm Candida miệng theo tỉ lệ tổn thương nhiễm nấm và cảm

giác khó chịu trong miệng; đánh giá hiệu quả điều trị bằng súc miệng gentian violet (GV) cho thấy kết quả: sau 2 tuần súc miệng bằng dd GV 0,05% có từ

32 – 40% người không còn tổn thương nhiễm nấm (p< 0,05) Sau 6 tuần súc miệng với dd GV 0,05% hoặc 0,0005%, có hơn 96% học viên cảm thấy thoải mái, không còn các cảm giác khó chịu trong miệng (p < 0,05) Sự kết hợp GV 0,05% với GV 0,0005% cho hiệu quả (p < 0,05) trong việc làm giảm số người

có tổn thương nhiễm nấm và tỉ lệ người có các cảm giác khó chịu trong miệng

Do đó, nên sử dụng phổ biến gentian violet trong điều trị bệnh nấm

Candida miệng ở người nhiễm HIV/AIDS tại các trung tâm cai nghiện ở Việt

Nam hoặc áp dụng cho các đối tượng bệnh nhân ung thư có nguy cơ nhiễm nấm

Trong quá trình điều trị ung thư có thể dùng thuốc chống nấm cả khi chưa bị nhiễm nấm như là một biện pháp phòng ngừa Nó làm nấm chậm phát triển hoặc phá huỷ nấm hiện có Có thể thêm Nystatin, Amphotericin B cho bệnh nhân ung thư điều trị kháng sinh dài ngày, dùng corticoid hay hóa chất,

xạ trị [7]

Theo Hà Minh Tuấn, tác dụng hiệu quả của kháng sinh chống nấm của nystatin (100%) và amphotericin B (100%), econazole (63,27%), miconazole (61,22%), itraconazole (44,90%), ketoconazole (38,78%), fluconazole

(24,49%) chống lại C albicans Nấm nhạy cảm với kháng sinh Nystatin,

amphoterincin B, econazole, miconazole và ít hơn là itraconazole [58]

Tình trạng sửu dụng kháng sinh, corticoid, hóa chất, xạ là những yếu tố liên quan thuận lợi cho tình trạng nhiễm nấm ở miệng bệnh nhân ung thư Người thầy thuốc cần đưa ra phác đồ điều trị hợp lý cho bệnh nhân, đồng thời người bệnh cần thuân thủ đúng hướng dẫn của bác sỹ, không tự dùng thuốc, lạm dụng thuốc gây hậu quả nghiêm trọng

Nếu đang dùng thuốc corticosteroid, thuốc kháng sinh cần súc miệng bằng nước sạch hoặc đánh răng sau khi uống thuốc Hạn chế ăn ngọt vì đường

có thể làm cho nấm Candida phát triển mạnh Người đeo răng giả, cần rửa

sạch răng ngày 1 - 2 lần, nên tháo răng ra làm sạch trước khi đi ngủ

CHƯƠNG 2 ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU

2.1 Đối tượng nghiên cứu

- Bệnh nhân ung thư điều trị tại Bệnh viện Quân y 103

- Nấm Candida nuôi cấy, phân lập được từ miệng bệnh nhân

* Tiêu chuẩn chọn bệnh nhân

- Những bệnh nhân bị bệnh ung thư đang điều trị tại viện 103

- Không phân biệt tuổi, giới, nghề nghiệp

- Không phân biệt khoa, cơ quan bị ung thư

- Đồng ý tham gia hợp tác nghiên cứu và cung cấp thông tin theo mẫu

bệnh án nghiên cứu nhiễm nấm miệng

*Tiêu chuẩn loại trừ

- Không đồng ý tham gia nghiên cứu và cung cấp thông tin

- Những bệnh nhân đã dùng thuốc kháng nấm trong bốn tuần qua không được đưa vào nghiên cứu

*Tiêu chuẩn chẩn đoán bệnh nhân nhiễm nấm miệng

Bệnh nhân bị nhiễm nấm miệng được chẩn đoán dựa vào triệu chứng lâm sàng, cận lâm sàng, và các thông tin về dịch tễ

- Lâm sàng: Tùy thuộc vào thể lâm sàng, quan sát các tổn thương: Giả mạc ở miệng: giả mạc trên lưỡi, niêm mạc má, lợi, vòm họng Nứt góc miệng, nứt lưỡi, chảy máu lưỡi

- Cận lâm sàng: xét nghiệm tìm nấm

+ Nuôi cấy tìm thấy nấm trên môi trường Sabourand

+ Định danh nấm dựa thử nghiệm huyết thanh

+ Định danh nấm dựa vào màu sắc khuẩn lạc nấm trên môi trường sinh

màu Brilliance Candida CM1002

2.2 Địa điểm và thời gian nghiên cứu

* Địa điểm nghiên cứu:

- Thu thập thông tin, lấy bệnh phẩm tại 4 khoa (A1, A3, A7, K71) bệnh viện Quân y 103

A1: Bộ môn - khoa nội tiêu hóa A3: Bộ môn - khoa lao và bệnh phổi A7: Bộ môn - khoa Máu – Độc xạ và bệnh nghề ngiệp K71: Bộ môn - khoa y học hạt nhân

- Nghiên cứu được tiến hành xét nghiệm tại Labo của Bộ môn Sốt rét - Ký sinh trùng - Côn trùng học viện Quân y

* Thời gian nghiên cứu: từ tháng 01/2015 đến tháng 12/2016

2.3 Nội dung nghiên cứu

2.3.1 Thực trạng nhiễm nấm miệng ở bệnh nhân ung thư

- Tỷ lệ nhiễm nấm miệng ở nhóm nghiên cứu

- Thành phần nấm gây bệnh ở miệng

- Đặc điểm lâm sàng:

+ Biểu hiện toàn thân:

Dấu hiệu về ý thức, tình trạng cơ quan vận động, tiêu hóa, hô hấp + Biểu hiện tổn thương tại miệng: giả mạc ở miệng, nứt góc miệng, nứt lưỡi, chảy máu miệng

- Đặc điểm cận lâm sàng:

+ Chỉ tiêu huyết học: Số lượng hồng cầu, huyết sắc tố, hematocrit

Số lượng bạch cầu Công thức bạch cầu

+ Chỉ tiêu sinh hóa:

Các chỉ số glucose, albumin, protein TP

2.3.2 Xác định một số yếu tố liên quan tới nhiễm nấm ở miệng bệnh nhân ung thư

- Yếu tố về nhân khẩu học, kinh tế, xã hội:

2.3.3 Đề xuất biện pháp dự phòng nhiễm nấm ở miệng bệnh nhân ung thư

Từ kết quả về tình trạng nhiễm nấm và một số yếu tố liên quan, đề xuất biện pháp dự phòng nhiễm nấm cho bệnh nhân ung thư

2 4 Phương pháp nghiên cứu

2.4.1 Thiết kế nghiên cứu:

Sử dụng phương pháp nghiên dịch tễ học mô tả, phân tích

2.4.2 Phương pháp chọn mẫu

- Cỡ mẫu : toàn bộ

- Chúng tôi tiến hành phỏng vấn và lấy mẫu bệnh phẩm xét nghiệm nấm ở miệng của 165 bệnh nhân đủ tiêu chuẩn là đối tượng nghiên cứu

SƠ ĐỒ THIẾT KẾ NGHIÊN CỨU

2.5 Vật liệu và thiết bị nghiên cứu

2.5.1 Công cụ thu thập số liệu

* Công cụ thu thập thông tin :

Sử dụng phiếu điều tra bệnh nhân: “Phiếu điều tra, nghiên cứu về nhiễm nấm miệng ở bệnh nhân ung thư." (phụ lục 2) nội dung thu thập thông

+ Cơ quan: vận động, hô hấp, tiêu hóa, tiết niệu…

+ Triệu chứng cơ năng ở miệng: đau, rát…

+ Hình thái tổn thương miệng:

 Giả mạc (trên lưỡi, niêm mạc má, vòm họng, lợi)

- Tăm bông chuyên dụng lấy bệnh phẩm;

- Que đè lưỡi vô trùng;

- Nước muối sinh lý 0,9% của công ty TNHH B Braun Việt Nam sản xuất

- Môi trường thạch Sabouraud (Anh) do công ty TNHH DEKA nhập

khẩu và phân phối

– Môi trường Brilliance Candida CM1002 của hãng OXOID (Anh)

– Huyết thanh người lấy tại khoa huyết học bệnh viện Quân y 103

2.6 Các kỹ thuật áp dụng trong nghiên cứu

2.6.1 Kỹ thuật điều tra

- Lập phiếu phỏng vấn sau khi tham khảo ý kiến chuyên gia

- Điều tra thử một số bệnh nhân

- Điều chỉnh bộ câu hỏi trong phiếu điều tra thử nếu không thuận tiện khi phỏng vấn

- Tập huấn phỏng vấn cho nhóm điều tra

- Thu thập số liệu:

+ Khai thác tiền sử, bệnh sử … theo phiếu phỏng vấn

+ Khám lâm sàng phát hiện:

Tình trạng toàn thân: ý thức, vận động, hô hấp…

Đặc điểm tổn thương: giả mạc miệng, nứt góc miệng, nứt lưỡi…

+ Kết quả cận lâm sàng: kết quả xét nghiệm của bệnh nhân từ bệnh án tại khoa điều trị

2.6.2 Các kỹ thật xét nghiệm

* Chuẩn bị bệnh nhân:

- Kiểm tra thông tin bệnh nhân: họ tên, tuổi, khoa phòng

- Ghi thông tin BN (tên, tuổi, phòng, khoa…) lên ống tăm bông

- Giải thích cho bệnh nhân về kỹ thuật lấy bệnh phẩm tại miệng, họng chuẩn bị thực hiện

* Nuôi cấy nấm trong môi trường Sabouraud thạch nghiêng [59]

+ Hơ miệng ống môi trường trên ngọn lửa đèn cồn

+ Ấn đầu que cấy vào ống thạch vô trùng để cho nguội và thấm ướt đầu que, sau đó dùng đầu que lấy một ít bệnh phẩm cấy lên ống thạch mới

+ Động tác cấy nhanh gọn, không chạm đầu que cấy vào thành ống nghiệm bị nóng

+ Khi cấy xong, hơ miệng ống môi trường vào ngọn lửa, đóng nút bông Ghi thông tin cần thiết lên thành ống