Hiệu quả của azathioprin phối hợp corticosteroid trong điều trị bệnh lupus ban đỏ hệ thống tại BV TW quân đội 108

ĐẶT VẤN ĐỀ Bệnh lupus ban đỏ hệ thống Systemic lupus erythematosus: SLE là một bệnh tự miễn dịch hay gặp nhất và gây tổn thương hầu hết các cơ quan tổ chức của cơ thể do các tự kháng thể

VŨ THỊ HỒNG LUYẾN

HIệU QUả CủA AZATHIOPRIN PHốI HợP

CORTICOSTEROID TRONG ĐIềU TRị BệNH LUPUS

BAN Đỏ Hệ THốNG TạI BệNH VIệN TRUNG ƯƠNG QUÂN ĐộI 108

Để hoàn thành khóa học Cao học và luận văn này, tôi xin chân thành cảm ơn:

- Bam giỏm hiệu, phũng Sau đại học, Bộ môn Da liễu – Trường Đại học

Với tất cả lũng kớnh trọng, tụi xin bày tỏ lũng biết ơn sâu sắc nhất tới

PGS.TS Đặng Văn Em - chủ nhiệm Bộ môn Da liễu Bệnh viện Trung Ương

Quân Đội 108, người thầy mẫu mực, tâm huyết với sự nghiệp giáo dục và y tế, người đó trực tiếp hướng dẫn và luôn tạo mọi điều kiện cho tôi trong quá trỡnh hoàn thành luận văn này Thầy đó cho tụi những kiến thức quý bỏu trong chuyờn mụn, nghiờn cứu khoa học và tỏc phong làm việc

Tôi xin chân thành cảm ơn các thầy cô trong Hội đồng chấm luận văn tốt nghiệp đó cho tôi những ý kiến quý báu, xác thực để luận văn của tôi được

hoàn thiện hơn

Tụi xin bày tỏ lũng biết ơn tới PGS.TS Trần Lan Anh, người thầy đó

luụn nghiờm khắc chỉ bảo, rốn luyện tụi trong suốt quỏ trỡnh học tập và cú nhiều ý kiến quý bỏu để tôi hoàn thành luận văn này

Tôi xin bày tỏ lời cám ơn tới PGS.TS Nguyễn Văn Thường – Giám đốc

Bệnh viện Da liễu Trung Ương – Chủ nhiệm Bộ Môn Da liễu cùng các thầy cô trong Bộ môn, trường Đại học Y Hà Nội đó luụn tạo điều kiện thuận lợi và nhiệt tỡnh giỳp đỡ tôi trong quỏ trỡnh học tập

Tôi xin gửi lời cảm ơn chân thành tới gia đỡnh, những người thân yêu đó luụn ở bờn, giỳp đỡ về mọi mặt để tôi có thể yên tâm học tập tốt

Hà nội ngày 25 tháng 10 năm 2015

Vũ Thị Hồng Luyến

Tụi là Vũ Thị Hồng Luyến, học viờn Cao học khóa XXII, Trường Đại học Y

Hà Nội, chuyên ngành Da liễu, xin cam đoan:

1 Đây là luận văn do bản thân tôi trực tiếp thực hiện dưới sự hướng dẫn của thầy PGS.TS Đặng Văn Em

2 Cụng trỡnh này khụng trựng lặp với bất kỳ nghiờn cứu nào khỏc đó được công bố tại Việt Nam

3 Các số liệu và thông tin trong nghiên cứu là hoàn toàn chính xác, trung thực và khách quan, đó được xác nhận và chấp nhận của cơ sở nơi nghiên cứu

Tôi xin hoàn toàn chịu trách nhiệm trước pháp luật về những cam kết này

Hà nội ngày 25 tháng 10 năm 2014

Tỏc giả

Vũ Thị Hồng Luyến

ACR American College of Rheumatology

AICAR Aminoimidazole carboxamide ribonucleoside

ACLE Acute cutaneous lupus erythematosus

ANA Anti-nuclear antibodies

CLAI Cutaneous Lupus Activation Index

CLASI Cutaneous Lupus Erythematosus Disease Area and Severity Index CCLE Chronic cutaneous lupus erythematosus

DAS Disease Activity Score

DCs Dendric cells

DLE Discoid lupus erythematosus

dsDNA double-stranded Deoxyribonucleic acid

ĐC Đối chứng

HLA Human leukocytes antigen

IFNỏ Interferon alpha

IL Interleukin

mDCs myeloid Dendritic cells

MHC Major histocompatibility complex

NC Nghiờn cứu

NP SLE Neuropsychiatric manifestations of SLE

pDCs plasmocytoid Dendric cells

SCLE Subacute cutaneous lupus erythematosus

SLE Systemic lupus erythematosus

SLEDAI Cutaneous Lupus Erythematosus Disease Area and Severity Index TNF ỏ Tumor necrosis factor

ĐẶT VẤN ĐỀ 1

Chương 1: TỔNG QUAN TÀI LIỆU 3

1.1 Bệnh lupus ban đỏ hệ thống 3

1.1.1 Đại cương 3

1.1.2 Đặc điểm dịch tễ 5

1.2 Căn nguyên và cơ chế bệnh sinh của bệnh 5

1.2.1 Yếu tố gen 7

1.2.2 Yếu tố hormon 8

1.2.3 Yếu tố môi trường 9

1.2.4 Các rối loạn đáp ứng miễn dịch 9

1.3 Lâm sàng bệnh lupus ban đỏ hệ thống 13

1.3.1 Toàn thõn 13

1.3.2 Tổn thương da, niêm mạc 14

1.3.3 Tổn thương cơ xương khớp 17

1.3.4 Tổn thương thận 17

1.3.5 Tổn thương cơ quan tạo máu 17

1.3.6 Tổn thương tim mạch 18

1.3.7 Tổn thương phổi 18

1.3.8 Tổn thương thần kinh-tâm thần 18

1.3.9 Tổn thương cơ quan tiêu hóa 18

1.3.10 Tổn thương mắt 19

1.4 Chẩn đoán bệnh lupus ban đỏ hệ thống 19

1.4.1 Chẩn đoán xác định 19

1.4.2 Chẩn đoán mức độ hoạt động bệnh 20

1.5 Điều trị lupus ban đỏ hệ thống 21

1.5.1 Liệu pháp corticosteroid trong điều trị lupus ban đỏ hệ thống 22

1.5.2 Azathioprin trong điều trị lupus ban đỏ hệ thống 25

1.6 Nghiên cứu về bệnh lupus ban đỏ hệ thống trên thế giới và Việt Nam27 1.6.1 Trờn thế giới 27

1.6.2 Tại Việt Nam 29

Chương 2: ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 31

2.2 Phương pháp nghiên cứu 33

2.2.1 Thiết kế nghiờn cứu 33

2.2.2 Cỡ mẫu 33

2.2.3 Vật liệu nghiờn cứu 34

2.2.4 Các bước tiến hành 34

2.2.5 Cỏc chỉ số nghiờn cứu 36

2.3 Xử lý số liệu 37

2.4 Cỏch khống chế sai số trong nghiờn cứu 38

2.5 Địa điểm thời gian nghiên cứu 38

2.6 Đạo đức nghiên cứu 38

2.7 Hạn chế đề tài 38

Chương 3: KẾT QUẢ NGHIấN CỨU 40

3.1 Một số yếu tố liên quan, đặc điểm lâm sàng và cận lâm sàng SLE 40

3.1.1 Một số yếu tố liờn quan 40

3.1.2 Đặc điểm lâm sàng và cận lâm sàng 44

3.2 Hiệu quả điều trị bệnh lupus ban đỏ hệ thống 50

3.2.1 Đặc điểm đối tượng của 2 nhóm 50

3.2.2 Hiệu quả điều trị bệnh SLE 51

Chương 4: BÀN LUẬN 61

4.1 Một số yếu tố liên quan, đặc điểm lâm sàng và cận lâm sàng 61

4.1.1 Một số yếu tố liờn quan 61

4.1.2 Đặc điểm lâm sàng và cận lâm sàng 63

4.2 Hiệu quả điều trị bệnh lupus ban đỏ hệ thống 70

4.2.1 Đặc điểm đối tượng của 2 nhóm 70

4.2.2 Hiệu quả điều trị bệnh lupus ban đỏ hệ thống 71

KẾT LUẬN 81

KIẾN NGHỊ 83 TÀI LIỆU THAM KHẢO

Bảng 1.1 Phõn loại tổn thương da trong SLE 14

Bảng 1.2 Tiêu chuẩn chẩn đoán SLE theo ACR năm 1997 19

Bảng 3.1 Phân bố SLE theo độ tuổi 40

Bảng 3.2 Phõn bố SLE theo giới 41

Bảng 3.3 Liờn quan giới tớnh và tuổi 42

Bảng 3.4 Phõn bố theo nghề nghiệp 42

Bảng 3.5 Phân bố theo địa dư 43

Bảng 3.6 Lớ do vào viện 44

Bảng 3.7 Thời gian bị bệnh 44

Bảng 3.8 Cỏc triệu chứng lõm sàng theo ACR 1997 46

Bảng 3.9 Các tổn thương da và niêm mạc 46

Bảng 3.10 Tổn thương cơ quan nội tạng 47

Bảng 3.11 Các tổn thương thận- tiết niệu 47

Bảng 3.12 Các tổn thương hệ tạo máu 48

Bảng 3.13 Các tổn thương tâm- thần kinh 48

Bảng 3.14 Chỉ số Protein TP, Albumin và men gan 49

Bảng 3.15 Phân bố bệnh theo thang điểm SLEDAI 49

Bảng 3.16 So sánh tiêu chuẩn chẩn đoán theo ACR 1997 ở 2 nhóm 50

Bảng 3.17 So sánh tuổi, tổn thương thận và SLEDAI của 2 nhóm 51

Bảng 3.18 Kết quả cải thiện lõm sàng theo ACR 1997 51

Bảng 3.19 Hiệu quả điều trị theo các tổn thương da, niêm mạc 52

Bảng 3.20 Hiệu quả điều trị các tổn thương tim, phổi 52

Bảng 3.21 Hiệu quả điều trị các tổn thương thận và chức năng thận 53

Bảng 3.22 Hiệu quả điều trị các tổn thương chức năng tạo máu 53

Bảng 3.23 Hiệu quả điều trị các tổn thương tâm- thần kinh 54

Bảng 3.24 Hiệu quả điều trị các tổn thương gan 54

Bảng 3.25 Hiệu quả điều trị theo điểm SLEDAI 55

Bảng 3.26 So sỏnh cải thiện lõm sàng theo ACR 1997 55

Bảng 3.27 So sánh hiệu quả điều trị theo SLEDAI của 2 nhóm 56

Bảng 3.28 So sỏnh cải thiện biểu hiện da- niờm mạc của 2 nhúm 56

Bảng 3.29 So sánh hiệu quả điều trị tổn thương khớp của 2 nhóm 57

Bảng 3.30 So sánh hiệu quả điều trị tổn thương thận của 2 nhóm 57

Bảng 3.31 So sánh hiệu quả điều trị tổn thương phổi, viêm đa màng và thần kinh của 2 nhóm 58

Bảng 3.32 So sánh hiệu quả điều trị tổn thương cơ quan tạo máu của 2 nhóm 58

Bảng 3.33 So sánh hiệu quả điều trị chức năng gan của 2 nhóm 59

Bảng 3.34 So sỏnh hiệu quả cải thiện chỉ số miễn dịch của 2 nhúm 59

Bảng 3.35 Tỏc dụng khụng mong muốn trờn lõm sàng 60

Biểu đồ 3.1 Phân bố SLE theo độ tuổi 41 Biểu đồ 3.2 Phân bố theo địa dư 43 Biểu đồ 3.3 Thời gian bị bệnh 45

DANH MỤC HèNH

Hỡnh 1.1 Quỏ trỡnh diễn biến tự nhiờn của SLE 6 Hỡnh 1.2 Cơ chế bệnh sinh của SLE 13 Hỡnh 1.3: Các vị trí phân bố đặc trưng của các dưới nhóm của SLE ở da 15 Hỡnh 1.4: Hỡnh ảnh ban đỏ cánh bướm kinh điển của SLE 15 Hỡnh 1.5: Thương tổn dát đỏ, dày sừng dạng vảy nến ở bệnh nhân SCLE 16 Hỡnh 1.6 Thương tổn dạng vũng ở bệnh nhõn SCLE 16

ĐẶT VẤN ĐỀ

Bệnh lupus ban đỏ hệ thống (Systemic lupus erythematosus: SLE) là một bệnh tự miễn dịch hay gặp nhất và gây tổn thương hầu hết các cơ quan tổ chức của cơ thể do các tự kháng thể tấn công [1],[2],[3]

Tỷ lệ bị bệnh lupus ban đỏ hệ thống khác nhau tựy theo nghiờn cứu của cỏc tỏc giả trờn thế giới, thay đổi khoảng 4 đến 250 trường hợp/100.000 dân Bệnh có thể gặp ở cả hai giới và bất kỳ lứa tuổi nào, nhưng hay gặp nhất là phụ

nữ trẻ tuổi, đặc biệt thời kỳ cú thai và cho con bỳ [4],[5] Bệnh tiến triển từng đợt, nặng dần lên và có thể gây tử vong Nếu bệnh được phát hiện sớm, điều trị sớm, đúng quy trỡnh sẽ làm hạn chế tổn thương các cơ quan và kéo dài tuổi thọ cho người bệnh

Sinh bệnh học lupus ban đỏ hệ thống đến nay vẫn cũn chưa hoàn toàn rừ ràng Bằng sự phát triển của các ngành khoa học như gen học, sinh học phân

tử, hóa mô miễn dịch…hiện nay người ta xác định bệnh lupus ban đỏ hệ thống liên quan yếu tố gen, yếu tố hóc môn, yếu tố môi trường và bất thường về đáp ứng miễn dịch [6]

Chiến lược điều trị bệnh lupus ban đỏ hệ thống hiện nay phải có sự phối hợp tốt giữa bệnh nhân-thầy thuốc để có một kế hoạch cụ thể cho từng bệnh nhõn thỡ mới hy vọng thành công trong điều trị tấn công cũng như lâu dài Trong đó, chọn các phác đồ điều trị là hết sức quan trọng Một phác đồ tốt phải

có hiệu quả, an toàn cho người bệnh, dễ sử dụng và giá thành hợp lý, nhằm cải thiện chất lượng cuộc sống, kéo dài tuổi thọ là nguyện vọng của bệnh nhân, là mong ước của thầy thuốc Tuy đó cú sự cố gắng của cỏc bỏc sĩ chuyên ngành

Da liễu nhưng bệnh lupus ban đỏ hệ thống vẫn là một bệnh cú tỷ lệ tử vong cao nhất và chủ yếu ở nữ trẻ tuổi [7],[8]

Cho đến nay corticosteroid vẫn là một thành phần chính trong điều trị lupus ban đỏ hệ thống và chưa có các nghiên cứu lâm sàng nào loại trừ việc sử dụng steroid trong điều trị duy trỡ Tuy nhiờn để giảm thiểu các tác dụng phụ của corticoid lâu dài, liều lượng nên được giới hạn Ở Việt Nam đó cú những nghiên cứu điều trị phối hợp giữa corticosteroid với cyclophosphamid, Methotrexate nhưng chưa có nghiên cứu nào đánh giá hiệu quả điều trị corticosteroid phối hợp với azathioprin trong bệnh SLE [9],[10] Tại khoa Da liễu-Dị ứng Bệnh viện Trung Ương Quân Đội 108 số lượng bệnh nhân đến điều trị nội trú SLE ngày càng tăng Để góp phần đánh giá hiệu quả về chẩn đoán, tiên lượng và điều trị bệnh lupus ban đỏ hệ thống chúng tôi tiến hành thực hiện

đề tài: “Hiệu quả của azathioprin phối hợp corticosteroid trong điều trị bệnh

lupus ban đỏ hệ thống tại Bệnh viện Trung ương Quân đội 108” nhằm hai

Chương 1 TỔNG QUAN TÀI LIỆU

1.1 Bệnh lupus ban đỏ hệ thống

1.1.1 Đại cương

Bệnh lupus ban đỏ hệ thống (systemic lupus erythematosus: SLE) được

mô tả từ thời Hippocrates Thuật ngữ “lupus” xuất hiện lần đầu tiên trong tạp chí “Biography” của Martin từ thế kỉ X Bệnh lupus ban đỏ hệ thống là một trong cỏc bệnh hệ thống, bệnh chất tạo keo và hiện nay gọi là bệnh tự miễn dịch [1],[2],[3] Bệnh gây tổn thương hệ thống của nhiều cơ quan, tổ chức do sự lắng đọng phức hợp miễn dịch: tự kháng nguyên- tự kháng thể tại các mạch máu, cơ quan (thận, gan, thần kinh, da ) Bệnh cú lâm sàng đa dạng, đặc trưng bởi các đợt vượng bệnh và lui bệnh và là bệnh gây tử vong cao nhất trong bệnh da liễu

- dị ứng

Cazanave-1851, đầu tiên mô tả ban đỏ, dày sừng và teo da ở bệnh nhân

mà ông quan sát và ông đưa ra thuật ngữ lupus đỏ (Lupus erythemateaux-LE) [1] Kaposi-1872, đó mụ tả 11 trường hợp bệnh nhân lupus thỡ 4 bệnh nhõn cú viờm phổi, đau khớp, sưng hạch Qua đó, ông chia bệnh làm 2 thể bệnh lupus

là thể có tổn thương da đơn thuần, khu trú, tiến triển lành tính, ông gọi là discoid lupus (lupus dạng đĩa) và thể có tổn thương da lan tỏa, kèm theo nhiều tổn thương cơ quan như tim, phổi, cơ quan tạo máu, thần kinh gọi là thể hệ thống [1], [11] Equeria-1902, tỡm phỏt hiện cú protein niệu ở bệnh nhõn SLE Osler-1904,

đó phõn biệt hai thể bệnh: Dạng đĩa có tổn thương da đơn thuần và dạng lan tỏa có tổn thương da và nhiều cơ quan nội tạng Ông cũng nhận thấy đặc trưng của bệnh nhân SLE là các đợt tái phát xen lẫn các đợt lui bệnh [12] Năm 1906,

Wasserman phát hiện test trong chẩn đoán giang mai được dùng rộng rói để chẩn đoán SLE [13] Năm 1941, Klemperer đưa ra khái niệm “ bệnh collagen”

để chỉ nhóm bệnh có những biến đổi chung như: Thấp tim, viêm khớp dạng thấp, SLE, viờm bỡ cơ và xơ cứng bỡ [13],[14] Năm 1948, Hargraves tỡm ra

tế bào “LE” tạo cơ sở cho những hiểu biết cơ chế bệnh sinh SLE, sau đó nhiều

tự kháng thể khác được phát hiện [15] Haserick-1949, đó tỡm ra yếu tố Haserick trong huyết thanh chớnh là khỏng thể khỏng nhõn (ANA) [16] Harvey-1952 cựng các cộng sự lần đầu tiên đưa ra thuật ngữ lupus ban đỏ

hệ thống (symtemic lupus erythematosus:SLE) và được chấp nhận sự dụng rộng rói cho đến ngày nay [17] Seligman-1957, tỡm thấy khỏng thể khỏng DNA, phỏt hiện khỏng thể chống histon cú trong lupus do thuốc, cỏc xột nghiệm miễn dịch huỳnh quang giỏn tiếp, trực tiếp để phát hiện các tự kháng thể có trong máu, tổ chức của bệnh nhân SLE đó giỳp đưa ra tiêu chuẩn chẩn đoán SLE của Hội khớp học Mỹ 1982 và sửa đổi 1997 [18]

Từ 1958, corticoid được ứng dụng điều trị SLE, tạo ra những bước tiến mới trong điều trị, kéo dài cuộc sống người bệnh và trở thành thuốc chủ yếu trong điều trị SLE [1]

Hiện nay, về phõn loại, theo cỏc tỏc giả Mỹ chia làm hai thể: lupus ban đỏ

hệ thống (SLE) và lupus đỏ dạng đĩa (DLE) Mối liên quan giữa SLE và DLE hiện vẫn cũn chưa thống nhất là DLE cú thể tiến triển thành SLE không Đến nay vẫn chưa có câu trả lời chắc chắn Một nghiên cứu của Dubois với 520 trường hợp SLE thấy 10,8% tổn thương ban đầu là DLE Nhưng ngược lại, Beck và Rowell-1996 nghiên cứu trờn 120 bệnh nhõn DLE và theo dừi trong 5 năm không thấy bệnh nhõn nào chuyển sang SLE [19]

Song song với sự phỏt triển của khoa học núi chung và khoa học y học nói riêng như miễn dịch học, gen học, sinh học phõn tử thỡ nhiều nghiờn cứu chẩn đoán và điều trị SLE đó được công bố

Tiêu chuẩn chẩn đoán SLE được khởi xướng vào năm 1944 Đến năm

1971, Hội thấp khớp Hoa Kỡ (ARA nay là ACR) đưa ra bảng gồm 14 tiêu chuẩn chẩn đoán SLE Năm 1982, Hội rỳt gọn cũn 11 tiờu chuẩn và được Hội sửa đổi năm 1997 gồm 11 tiêu chuẩn được áp dụng đến ngày nay [20]

1.1.2 Đặc điểm dịch tễ

Tỉ lệ mặc SLE thay đổi khoảng 4 đến 250 trường hợp/100.000 dõn số Ở

Mỹ, theo thống kê hàng năm của trung tõm kiểm soỏt bệnh tật (CDC-Centers for disease control) có khoảng 1,8 đến 7,6 trường hợp mới mắc/100.000 dân, tỉ

lệ mắc bệnh khoảng 52/100.000 dân Tỉ lệ này thay đổi theo chủng tộc và vùng địa lý Tỉ lệ bệnh cao nhất ở người châu Á, tiếp đến người Mỹ gốc Phi, người Caribe gốc Phi, người Mỹ gốc Địa Trung Hải và thấp nhất ở người Mỹ gốc châu Âu cùng sống tại Mỹ [4],[5] Phụ nữ da đen ở Anh và Mỹ mắc SLE cao hơn khoảng 4 lần so với phụ nữ da trắng Tuy nhiên, tỉ lệ mắc của phụ nữ da đen tại châu Phi lại thấp hơn Điều này chứng tỏ vai trũ của yếu tố mụi trường trong cơ chế bệnh sinh của SLE [21] Theo Habif-2010, SLE gặp chủ yếu nữ giới với tỉ lệ nữ/nam là 9/1 và trên 90% khởi phát độ tuổi từ 15 đến 25, 20% khởi phát trước 16 tuổi và 15% khởi phát sau 55 tuổi [22]

Tuổi mắc bệnh của phụ nữ da trắng là 37-55, nam giới da trắng là 37-55 tuổi, cũn tuổi hay gặp đối với phụ nữ da đen là 15-44 và nam da đen là 45-64 tuổi [23] Một điều thú vị là tỉ lệ SLE cao ở những nam giới có hội chứng Klinefelter (kiểu gen XXY) đó ủng hộ thuyết về hormon cú vai trũ nhất định trong sinh bệnh học SLE Nghiờn cứu của Dillon chỉ ra nam giới với hội chứng Klinefelter bị SLE biểu hiện nặng hơn nữ giới [24]

1.2 Căn nguyên và cơ chế bệnh sinh của bệnh

Căn nguyên SLE cũn nhiều vấn đề chưa hiểu biết hết Những yếu tố dẫn dắt bao gồm: gen (20-30%); có liên quan HLA…tiền sử gia đỡnh gặp dưới 5%, yếu tố môi trường: Chiếu nắng; một số thuốc: 70 loại; vi khuẩn: trên 50 loại;

các stress tác động làm bộc lộ gen và những yếu tố hormon

SLE sản xuất nhiều kháng thể bất thường do tế bào lympho B Nhiều tự kháng thể như: ds-DNA, anti-Smith là rất đặc hiệu cho SLE cũn anti-RNP, anti-

Ro, anti-La…cũn cú trong những bệnh tự miễn khỏc Tại sao lại cú sự sản xuất bất thường các tự kháng thể, cho đến nay có nhiều giả thuyết nêu ra là do sự giảm số lượng, chức năng của lympho TCD8 (Ts), hoặc do sự bất thường của

tế bào lympho B Gần đây, có giả thuyết nêu một số chỗ hổng cơ bản có thể là trung tâm trong SLE là chết theo chương trỡnh (apoptosis) Những khỏng nguyờn trong SLE đó được phô bày trong chết theo chương trỡnh và kích thích một đáp ứng miễn dịch

Túm tắt quỏ trỡnh sinh bệnh học của SLE

Hỡnh 1.1 Quỏ trỡnh diễn biến tự nhiờn của SLE [6]

1.2.1 Yếu tố gen

Vai trũ HLA trong cơ chế bệnh sinh của SLE cũng được ghi nhận

HLA-DR B1 alen đó được chứng minh cú liờn quan chặt chẽ với SLE ở người da trắng, nếu người mang 2 alen trên sẽ có nguy cơ mắc lupus cao gấp 3 lần so với nhóm chứng [25] Các gen DR2, DR3 cũng liên quan đến sự có mặt của một số

tự kháng thể như: kháng thể kháng Smith, kháng thể kháng chuỗi kép ds-DNA, kháng thể kháng Ro và kháng thể kháng La Tuy nhiên, các gen này lại không

có liên quan trong cơ chế bệnh sinh chặt chẽ ở các chủng tộc khác không phải người da trắng [21]

Bổ thể cú vai trũ quan trọng trong sự lắng đọng các phức hợp miễn dịch và

sự chết theo chương trỡnh của tế bào Trong một số bệnh nhõn SLE ghi nhận có thiếu hụt mang tính di truyền của các thành phần bổ thể trong con đường cổ điển như C1q, C2, C4 Thiếu hụt gen C4A gặp chủ yếu ở người mang HLA-B8, HLA-DR3, HLA-A1 và đặc biệt các bệnh nhân SLE thiếu hụt gen C4A thường có biểu hiện của viêm cầu thận [26]

Nguy cơ mắc bệnh ở những người có anh, chị, em ruột bị bệnh cao hơn gấp 8 đến 29 lần so với người bỡnh thường trong cộng đồng Nghiên cứu ở những người sinh đôi cho thấy, tỉ lệ cùng bị SLE ở những cặp sinh đôi cùng trứng khoảng 24 đến 56%; cũn cặp sinh đôi khác trứng, tỉ lệ khoảng 2 đến 5% Tính chung nguy cơ mắc bệnh của những cặp sinh đôi này khi một người bị SLE cao gấp 10 lần so với người bỡnh thường Tỉ lệ mắc SLE ở các chủng tộc

là khác nhau Một số nghiên cứu tại Mỹ cho thấy tỉ lệ mắc ở người da đen cao hơn người da trắng, hay tỉ lệ mắc SLE ở người Địa Trung Hải cao gấp 3-6 lần

so với người da trắng Nhiều công bố cho thấy đa số các trường hợp SLE là hậu quả của sự tương tác đa gen gây nên, một số ít có liên quan đến thiếu hụt một vài gen Các gen liên quan đến các bệnh lý tự miễn khác cũng được tỡm thấy

trong bệnh nhõn SLE như PTPN22 trong đái tháo đường hay STAT4 trong viêm khớp dạng thấp

1.2.2 Yếu tố hormon

SLE chủ yếu gặp ở nữa giới, chiếm 90% (9 nữ, 1 nam) tổng số bệnh Trong

đó, đa số bệnh khởi phát trong độ tuổi sinh đẻ, đặc biệt từ 20-30 tuổi, hiếm khi khởi phát trước tuổi dậy thỡ và sau món kinh Bệnh nặng lờn khi mang thai Tất cả những điều này chỉ ra sự liên quan của bệnh đối với nội tiết tố nữ Ngoài

ra, người ta thấy những bệnh nhân mắc Klinefelter cú tỡnh trạng cường nội tiết

tố nữ có nguy cơ bị SLE với tỉ lệ cao và thường nặng hơn [27]

Eostrogen có tác dụng kích thích miễn dịch, kích thích tăng sinh tế bào lympho B, tăng sản xuất kháng thể Dựa trên phân tích nguy cơ mắc SLE ở các đối tượng sử dụng hormon ngoại sinh đó cho kết quả khá thú vị là nguy cơ mắc SLE ở nhóm dùng thuốc tránh thai đường uống và nhóm dùng liệu pháp hormon cao hơn nhóm đối tượng bỡnh thường với tỉ lệ 1.54-1.9 và 2.1-2.8 lần tương ứng [28],[29]

Prolactin là hormon do thùy trước tuyến yên tiết ra, có vai trũ chủ yếu kớch thớch và bài tiết sữa Ngoài ra, nú cũng cú vai trũ trong duy trỡ đáp ứng miễn dịch cơ thể Một số nghiên cứu nhận thấy khoảng 15-33% bệnh nhõn SLE

cú tỡnh trạng tăng prolactin máu Tuy nhiờn, nguồn gốc và vai trũ của prolactin trong bệnh sinh của SLE chưa được biết rừ [28]

Androgen được coi như là đối trọng của eostrogen trong vai trũ miễn dịch Trong các bệnh nhân SLE nam, nồng độ testosteron giảm thấp và eostrogen tăng cao hơn bỡnh thường, cũn ở bệnh nhõn SLE nữ, nồng độ androgen cũng thấp hơn [30] Nhiều nghiờn cứu chỉ ra vai trũ bảo vệ của androgen và testosteron trong bệnh lupus Theo Chang, bệnh nhõn SLE dựng Dehydroepiandrosterone 200mg/ngày thấy cú hiệu quả điều trị bệnh, giảm liều prednisolone tránh được đợt bùng phỏt bệnh

1.2.3 Yếu tố môi trường

Gen và hormon là yếu tố nhạy cảm dưới sự kích thích của môi trường làm xuất hiện bệnh Cỏc yếu tố mụi trường gồm: vật lý, húa học và nhiễm khuẩn

- Tia cực tớm: Ánh sáng mặt trời, đặc biệt là tia cực tím (tia UV:

Ultraviolet), cú vai trũ trong sinh bệnh học của SLE, UV là yếu tố môi trường quan trọng nhất, đặc biệt trong giai đoạn cảm và tổn thương da Người ta đó gõy được tổn thương lupus ở da trên thực nghiệm bằng cách chiếu liên tục liều cao UVB (Ultraviolet B) lên cùng một vị trí Tia UV làm tăng SLE qua một số cơ chế: Gây ra hiện tượng chết theo chương trỡnh của

tế bào sừng; gõy giải phúng chất trung gian miễn dịch ở bệnh nhõn SLE như interferon-alpha (IFN-ỏ) từ tế bào hỡnh tua (DCs- Dendric cells) và UV cũn đóng vai trũ sớm trong giai đoạn cảm ứng bằng cách trực tiếp gây tổn thương DNA, ảnh hưởng đến tế bào miễn dịch bỡnh thường và làm tăng các bất thường trong viêm nhiễm da

- Một số thuốc: Một số thuốc như thuốc điều trị lao (INH, rifampicin),

hạ huyết ỏp (hydralazin, procainamid), chống co giật (phenintoin), thuốc tránh thai, có khả năng gây SLE Thuốc lỏ cú procainamid hoặc một số loại thức

ăn có mầm chứa L-cavanamin cũng có thể gây bệnh cảnh giống lupus (Lupus-like)

- Nhiễm trựng: nhiễm khuẩn, nhiễm virus cũng được đề cập đến trong

bệnh sinh của SLE như HTLV1, retrovirus, epstein-Barr virus hiện đang được nghiên cứu thêm Cỏc nghiờn cứu cho thấy nhiễm khuẩn chỉ cú vai trũ khởi phỏt, tạo điều kiện thuận lợi cho phát sinh bệnh

1.2.4 Các rối loạn đáp ứng miễn dịch

Cỏc tế bào hỡnh tua gai (Dendric cells-DCs) đóng vai trũ quan trọng trong nhận diện khỏng nguyờn và kớch thớch hệ thống miễn dịch Bỡnh thường

chúng giúp cơ thể dung nạp các kháng nguyên tự thân Chúng liên tục bắt giữ các tự kháng nguyên và trong trường hợp không có viêm nhiễm, chúng giữ tự kháng nguyên trong tầm hạn chế Trong quá trỡnh viờm nhiễm hoặc nhiễm khuẩn, chúng trưởng thành và di chuyển đến các hạch lympho, trỡnh diện khỏng nguyờn cho lympho T thụng qua MHCs (Major hisstocompatibility complex) Sau đó tế bào lympho T và B sẽ khởi động đáp ứng miễn dịch thích hợp Trong lupus ban đỏ hệ thống, người ta thấy các DCs mất khả năng dung nạp các tự kháng nguyên, đồng thời tăng cường hoạt hóa tế bào lympho T và B

tự phản ứng DCs có hai dũng là dũng tủy (myeloid DCs-mDCs) và dũng tương bào (plasmacytoid DCs-pDCs) Các pDCs có vai trũ sản xuất IFN-anpha, phức hợp miễn dịch cú vai trũ kớch thớch sự trưởng thành, phát triển và tự hoạt hóa của các mDCs Người ta tỡm thấy một lượng lớn IFN-ỏ có trong tổn thương da đặc hiệu của lupus Nồng độ INF-ỏ tăng cao do hậu quả của biến đổi gen hoặc bởi các kích thích lâu dài của virus

Hiện tượng chết theo chương trỡnh của tế bào (apoptosis cells) trong SLE diễn ra quỏ mức bỡnh thường dưới tác động của tia UV hoặc tự phát Bỡnh thường, tế bào chết theo chương trỡnh, DNA trong nhõn sẽ cũn nguyờn vẹn khi chết Tuy nhiờn, nếu quỏ trỡnh đào thải tế bào apoptosis khụng nhanh chúng,

nú sẽ bị hoại tử, hũa tan màng nhõn và giải phúng ra cỏc thành phần của nhõn như ribonu-cleoprotein, ds-DNA và kháng nguyên Ro/SS-A Bệnh nhân bị SLE

có bất thường cả hiện tượng apoptosis và thanh thải tế bào apoptosis Bỡnh thường bổ thể sẽ gắn vào các tế bào apoptosis, sau đó trỡnh diện cho cỏc đại thực bào Khi bổ thể bị thiếu hụt, một đặc điểm gặp của bệnh nhân SLE là không nhận ra tế bào apoptosis, các tế bào này sẽ được nhận ra bởi mDCs và gây kích thích đáp ứng miễn dịch chứ không phải là hiện tượng thực bào Các DCs mang các tự kháng nguyên gắn với thụ thể của tế bào lympho T dẫn đến hoạt hóa tế bào lympho T Lympho T kích thích lympho B sản xuất tự kháng

thể đồng thời gây ra tổn thương tại cơ quan đích và đặc biệt là tổn thương da của lupus Lympho B sản xuất ra các tự kháng thể có thể trỡnh diện khỏng nguyờn cho lympho T tự phản ứng và xa hơn nữa khuyếch đại hoạt hóa lympho

T Các tự kháng thể kết hợp với tự kháng nguyên tạo thành các phức hợp miễn dịch, gây tổn thương tổ chức bằng cách trực tiếp làm chết tế bào, hoạt hóa tế bào, cố định tế bào (opsonin) và ngăn cản hoạt động của tế bào ở mức độ phân

tử

Cỏc tự khỏng thể gặp trong SLE gồm: Khỏng thể khỏng nhõn (ANA): gặp trờn 95%-98% bệnh nhõn SLE; khỏng thể kháng chuỗi kép (anti dsDNA): gặp trên 75% bệnh nhân SLE, có liên quan đến tỡnh trạng viờm cầu thận anti ds-DNA cú thể từ dương tính trở về âm tính khi bệnh hoạt động giảm Do vậy, anti ds-DNA có giá trị tiên lượng bệnh, đánh giá hiệu quả điều trị; khỏng thể kháng Smith (anti Sm): lấy theo tên của bệnh nhân được phát hiện đầu tiên, gặp khoảng 30-40%, liên quan đến viêm cầu thận lupus; khỏng thể khỏng ribonucleoprotein (anti RNP); khỏng thể khỏng SSA (khỏng Ro) và khỏng thể khỏng SSB (khỏng La): vai trũ trong chẩn đoán lupus sơ sinh và block tim bẩm sinh; kháng thể kháng phospholipid: gặp khoảng 40% bệnh nhân SLE Hội chứng kháng phospholipid có liên quan chặt chẽ với viêm cầu thận lupus và có tiên lượng xấu Hiện nay, nếu bệnh nhân có kháng thể kháng phospholipids thỡ khụng nờn sinh con vỡ thai nhi dễ cú dị tật bẩm sinh về họp sọ, tim mạch và một số tự khỏng thể khỏc như khỏng thể khỏng hồng cầu, tiểu cầu, bạch cầu TNF- cũng là cơ chế bệnh sinh của SLE tại da TNF- gây ra hiện tượng apoptosis Nó gây ra hiện tượng bộc lộ HLA-DR trên tế bào sừng và là nguyên nhân kích thích đáp ứng miễn dịch TNF- được sản xuất nhiều từ tế bào sừng ở thượng bỡ ở SLE bỏn cấp

Tổn thương các mô và cơ quan trong SLE là hậu quả tác động của nhiều yếu tố Sự lưu hành và lắng đọng của phức hợp miễn dịch cùng với bổ thể gây tổn hại thông qua hoạt động của các tế bào viêm, giải phóng các oxygen hoạt hóa, các cytokine và rối loạn đông máu Trên mô thần kinh các tự kháng thể gắn với thụ thể glutamate của các tế bào thần kinh gây độc và rối loạn chức năng tế bào Các cytokine tại chỗ như IFN, TNF trực tiếp làm tổn thương mô

và gián tiếp thông qua quá trỡnh viờm Cỏc trung gian viờm cũng được giải phóng từ các đại thực bào, bạch cầu đa nhân, lympho bào, DCs Trong SLE tổn thương mạch máu gia tăng và liên quan với tỡnh trạng xơ vữa mạch Các homocystein và các trung gian viêm làm tổn thương tế bào nội mô cũng như làm giảm nguồn tế bào nội mô dự trữ có vai trũ sửa chữa khi tế bào nội mụ bị tổn thương Như vậy, tổn thương trong SLE là hậu quả của giải phóng ồ ạt các trung gian viêm theo nhiều con đường khác nhau

Hệ thống điều biến miễn dịch trong SLE bị rối loạn thể hiện sự tăng hoạt hóa không kiểm soát được của các tế bào lympho B, lympho T và hậu quả là không kiểm soát và nhận biết chính bản thân trở thành các tự kháng nguyên từ

đó sản sinh tự phát các tự kháng thể Như vậy, cơ chế bệnh sinh của SLE là do bệnh lý của nhiều gen, được khởi động bởi các yếu tố môi trường và hoocmon giới tính, đưa đến sự mất cân bằng và mất kiểm soát của hệ thống miễn dịch, đặc biệt trong sự nhận diện “ta và không phải ta” từ đó sản sinh tự phát các tự kháng thể chống lại ngay chính tế bào, tổ chức của mỡnh, hỡnh thành nờn phức hợp miễn dịch KN-KT lắng đọng ở các cơ quan tổ chức liên kết, mạch máu tương ứng trong cơ thể gây nên bệnh cảnh lâm sàng đa dạng

Hỡnh 1.2 Cơ chế bệnh sinh của SLE [3]

1.3 Lâm sàng bệnh lupus ban đỏ hệ thống

Bệnh tiến triển âm thầm, dần dần và thường qua hai giai đoạn: Giai đoạn

khởi phát: Bệnh có thể khởi phát từ từ, ban đầu tổn thương thường một hay vài

cơ quan như: Đau khớp, sốt thất thường…, có trường hợp bệnh khởi phát rầm

rộ, sốt, mệt mỏi, chán ăn, gầy, sút cân, máu lắng tăng cao, kèm theo biểu hiện ban cánh bướm, nhạy cảm ánh sáng, đau khớp, rụng tóc, protein niệu, trụ niệu…và tổn thương nhiều cơ quan ngay từ đầu, trong một thời gian ngắn Tuy nhiên, đa số bệnh nhân đều có yếu tố tác động sau một chấn thương tâm lý

mạnh, sau phẫu thuật, dựng thuốc…và giai đoạn toàn phỏt: Biểu hiện rầm rộ

các triệu chứng toàn thân, da-niêm mạc và tổn thương cơ quan nội tạng

1.3.1 Toàn thõn

Sốt thất thường, có thể xuất hiện sau một ngày làm việc ngoài trời hay lao động…, gầy sỳt cõn, gầy sỳt cõn từ từ, cú thể do sự hoạt động của bệnh và mệt mỏi là biểu hiện đầu tiên để đề phũng bắt đầu đợt hoạt động

1.3.2 Tổn thương da, niêm mạc

Tổn thương da, niêm mạc gặp ở hầu hết các bệnh nhân SLE, bao gồm các tổn thương đặc hiệu và không đặc hiệu theo bảng dưới đây

Bảng 1.1 Phân loại tổn thương da trong SLE [31]

Tổn thương đặc hiệu Tổn thương không đặc hiệu

- Tổn thương dạng đĩa (discoid

LE-DLE): khu trú và lan toả

- Tổn thương niờm mạc DLE: miệng,

Hỡnh 1 3: Các vị trí phân bố đặc trưng của các dưới nhóm của SLE ở da [2]

- Tổn thương cấp tính (ACLE): điển hỡnh là dỏt đỏ vùng má có hỡnh

cỏnh bướm ở vùng phơi nhiễm với ánh sáng mặt trời, tổn thương có thể khu trú hoặc lan toả, kéo dài vài ngày cho đến nhiều tuần, khỏi không để lại sẹo Một

số tổn thương tồn tại lâu dài do hậu quả của tỡnh trạng gión mạch Trờn mặt tổn thương cần phân biệt với một số bệnh lý khỏc như trứng cá đỏ, viêm da dầu, viêm da cơ địa và viêm da tiếp xúc

Hỡnh 1.4: Hỡnh ảnh ban đỏ cánh bướm kinh điển của SLE

- Tổn thương bán cấp (SCLE): khoảng 10% bệnh nhân SLE có biểu hiện

tổn thương da bán cấp Có hai loại tổn thương là dạng hỡnh nhẫn và dạng vảy nến Tổn thương điển hỡnh lỳc đầu là các sẩn đỏ có thể có vảy, giới hạn rừ, kớch thước nhỏ sau kết hợp lại tạo hỡnh đa cung, vị trí hay gặp ở vùng vai, cẳng tay, cổ, thân trên, ít khi gặp ở mặt Một số bệnh nhân SCLE có tổn thương

không điển hỡnh giống hồng ban đa dạng Bệnh nhân có tổn thương SCLE thường liên quan đến sự có mặt của kháng thể kháng Ro, kháng La và có tính nhạy cảm với ánh sáng cao

Hỡnh 1.5: Thương tổn dát đỏ, dày sừng

dạng vảy nến ở bệnh nhõn SCLE

Hỡnh 1.6.Thương tổn dạng vũng

ở bệnh nhõn SCLE

- Tổn thương mạn tính (CCLE): gặp khoảng 25% bệnh nhân SLE Bệnh

nhân DLE có khoảng 5 đến 10% nguy cơ phát triển thành SLE tuỳ thuộc vào số lượng và tính chất lan toả của tổn thương Tổn thương điển hỡnh là dỏt đỏ hoặc mảng thâm nhiễm nhẹ đứng riêng rẽ, giới hạn rừ, bề mặt bao phủ bởi vảy sừng dớnh đặc biệt ở nang lông tạo nên các nút sừng Tổn thương có xu hướng phát triển dần ra ngoại vi, thường để lại sẹo teo da vùng trung tâm, có thể có gión mạch và rối loạn sắc tố Thường gặp ở mặt, cổ, đầu, tai

- Rụng lụng, túc: bao gồm rụng tóc sẹo và không sẹo Rụng tóc sẹo thường

là hậu quả của DLE đặc biệt vùng da đầu

- Tổn thương niêm mạc: gặp 25-40% bệnh nhân SLE, các tổn thương

DLE ở môi, cấp tính có tổn thương loét niêm mạc mũi họng, các vết loét này thường ít đau [32],[33]

- Viờm mao mạch da: Thường viêm mao mạch da ở các ngón tay, ngón

chân, loét đầu ngón tay, chân, móng khô, dũn, dễ gẫy Viờm mao mạch, xuất huyết hay gặp ở bệnh nhõn cú khỏng thể chống phospholipid

- Hiện tượng Raynaud: Gặp khoảng 20% bệnh nhân lupus ban đỏ hệ thống

1.3.3 Tổn thương cơ xương khớp

Tổn thương cơ xương khớp gặp 53-95% bệnh nhân SLE và khá nhiều bệnh nhân có biểu hiện đau khớp trước các biểu hiện lâm sàng khác của bệnh Biểu hiện tổn thương khớp của SLE là đau, viêm một hoặc nhiều khớp nhưng thường không có bào mũn và biến dạng khớp Cỏc khớp hay bị tổn thương tương tự như trong viêm khớp dạng thấp như các khớp bàn, ngón tay, cổ tay, đầu gối, tiến triển thành từng đợt Viêm khớp có thể đơn thuần hoặc kốm theo cỏc biểu hiện khỏc của SLE, đặc biệt trong giai đoạn bùng phát của bệnh Đau cơ, loóng xương cục bộ gây đau vai, cổ, háng thường gặp khi dùng corticoid kộo dài Một

số bệnh nhõn gặp tỡnh trạng viờm gõn như gân achille, gõn bỏnh chố…Khoảng 5-10% bệnh nhõn SLE có biểu hiện viêm cơ với triệu chứng đau, yếu, mỏi cơ gốc chi và tăng men CK (creatininkinase) [34],[35]

1.3.4 Tổn thương thận

Hầu hết bệnh nhõn SLE đều có sự lắng đọng Ig tại các cầu thận, nhưng chỉ khi tồn thương đó rừ mới cú biểu hiện viờm thận Tổn thương thận gồm có protein, hồng cầu, bạch cầu trong nước tiểu, trụ niệu Giai đoạn đầu thường không có triệu chứng, về sau xuất hiện phù, hội chứng thận hư, xét nghiệm có tổn thương chức năng thận Khi bệnh nhân có nồng độ khỏng thể khỏng ds-DNA cao và giảm bổ thể thỡ tiờn lượng bệnh nhân nhanh chóng có tổn thương thận Tổn thương thận có nhiều mức độ khác nhau xác định bằng sinh thiết thận Với thể viêm cầu thận tăng sinh lan tỏa, cần được điều trị sớm và liều cao, kết hợp corticoid với ức chế miễn dịch sớm

1.3.5 Tổn thương cơ quan tạo máu

Tổn thương cơ quan tạo máu trong SLE gặp giảm cả 3 dũng (hồng cầu,

bạch cầu, tiểu cầu) hoặc chỉ giảm 1 dũng, hoặc chỉ giảm chất lượng hồng cầu, hay chỉ giảm dũng lympho Thiếu mỏu huyết tỏn gặp ở 50% bệnh nhõn SLE,

xuất huyết giảm tiểu cầu gặp ở 50% bệnh nhân, trong đó 10% có tiểu cầu giảm

< 50.000 gây xuất huyết Gan, lách, hạch có thể to, rối loạn đông máu, nguy cơ tăng đông gây huyết khối động mạch, tĩnh mạch

1.3.6 Tổn thương tim mạch

Tổn thương tim hay gặp nhất trong SLE là viêm tim, viêm màng ngoài tim gây tràn dịch màng ngoài tim gặp 48%, thường tràn dịch mức độ ít và vừa, hiếm khi gặp tràn mỏu màng tim Nhịp nhanh xoang cũng hay gặp ở bệnh nhõn SLE Viêm mạch vành có thể gây nhồi máu cơ tim…

1.3.7 Tổn thương phổi

Tổn thương phổi hay gặp là tràn dịch màng phổi (gặp 24%), viêm màng phổi (gặp 45%) Có thể có tổn thương như viờm phổi lupus kết hợp với nhiễm khuẩn gặp 29% Viêm phổi kẽ cũng thường gặp và lâu dài đưa đến xơ phổi, cao

áp động mạch phổi gặp 5-14% Bệnh nhõn cú hội chứng khỏng phospholipid tiên lượng nặng về cả lâm sàng, sinh đẻ và khống chế bệnh Bệnh có thể gây cơn đau bụng cấp (co thắt, tắc mạch mạc treo ruột), xuất huyết vừng mạc, xuất huyết tắc mạch đầu chi, tắc mạch phổi, gây suy hô hấp cấp và chảy máu phế nang, thường gây tử vong nhanh là biểu hiện phổi nặng nhất ở bệnh SLE

1.3.8 Tổn thương thần kinh-tâm thần

Tổn thương thần kinh-tâm thần thường hiếm gặp, chiếm 2-10%, chủ yếu

là đau đầu, co giật kiểu động kinh toàn thể hoặc cục bộ, hội chứng thần kinh khu trú, viêm thần kinh ngoại vi, viêm màng nóo nước trong…Ngoài ra, có khoảng 70% bệnh nhân tổn thương thần kinh có biểu hiện bất thường trên sóng điện nóo, protein trong dịch nóo tủy tăng cao, chụp động mạch nóo cú thể phỏt hiện cỏc trường hợp xuất huyết, viêm mạch

1.3.9 Tổn thương cơ quan tiêu hóa

Biểu hiện buồn nôn, đi lỏng, đôi khi có viêm hoặc tắc mao mạch ruột non

gây đau bụng dữ dội, nôn, đi lỏng và cú thể thủng ruột, hoại tử ruột…Viờm tụy cấp thường là hậu quả của giai đoạn hoạt động mạnh của bệnh SLE hoặc do dựng corticoid và cỏc thuốc ức chế miễn dịch kộo dài Tổn thương gan: SGPT, SGOT tăng cao và cú thể trở về bỡnh thường khi bệnh hoạt động nhẹ

1.3.10 Tổn thương mắt

Viờm cỏc mao mạch vừng mạc là một triệu chứng hay gặp khi cú kháng thể chống phospholipid, có thể dẫn đến mù lũa nhanh chúng trong vài ngày, đũi hỏi phải điều trị khẩn cấp bằng corticoid liều cao Ngoài ra, cú thể bị viờm kết mạc, viờm thần kinh vừng mạc…

1.4 Chẩn đoán bệnh lupus ban đỏ hệ thống

1.4.1 Chẩn đoán xác định

Bảng 1.2 Tiờu chuẩn chẩn đoán SLE theo ACR năm 1997 [36],[37]

1 Ban đỏ Kết hợp ban mặt đỏ phẳng hoặc cộm

2 Ban hỡnh đĩa Những đám đỏ da dày cộm với vẩy sừng và nút chân

lông, sẹo teo có thể xuất hiện trong những tổn thương cũ

3 Nhạy cảm ỏnh

sỏng

Ban đỏ xuất hiện khác thường khi tiếp xúc ánh nắng

đó cú trong tiền sử hoặc quan sỏt của bỏc sĩ

4 Loột miệng Những loột miệng hoặc mũi hầu, thường ít đau được

quan sát bởi bác sĩ

5 Viờm khớp Viờm khớp khụng biến dạng gồm 2 khớp ngoại vi

có đặc điểm: đau lúc ấn, phù hoặc tràn dịch

6 Tràn dịch cỏc

màng

+ Viờm màng phổi: tiền sử có đau hoặc nghe có tiếng cọ màng phổi được bác sĩ xác định hoặc + Viêm màng ngoài tim: được xác định bởi điện tim, tiếng cọ hoặc hiện đang viêm màng ngoài tim

7 Rối loạn chức

năng thận Protein niệu kộo dài >0,5g/ng hoặc >3+ hoặc Trụ tế bào: cú thể do HC, hemoglobin,…

8 Rối loạn thần + Cơn động kinh không do nguyên nhân khác hoặc

TT Tiờu chuẩn Mụ tả

kinh + Loạn tõm thần khụng do nguyờn nhõn khỏc

9 Rối loạn về mỏu Thiếu máu tan máu có tăng hồng cầu lưới, hoặc:

+ Giảm bạch cầu dưới 4 G/l trong hai hoặc nhiều lần, hoặc:

+ Giảm lympho dưới 1,5 G/l trong hai hoặc nhiều lần, hoặc:

+ Giảm tiểu cầu dưới 100 G/l khi không có sai lầm trong dùng thuốc

10 Rối loạn miễn

dịch

+ Chống DNA: anti-double-stranded DNA, hoặc + Anti-Sm: thể hiện khỏng thể chống khỏng nguyờn nhõn Sm, hoặc

Chẩn đoán xác định SLE dựa theo bảng tiêu chuẩn của Hội thấp khớp học Hoa Kỳ-ACR (American College of Rheumatology) năm 1997 Bệnh nhân có 4/11 tiêu chuẩn được chẩn đoán xác định là SLE với độ nhạy 98% và độ đặc

hiệu 96%

1.4.2 Chẩn đoán mức độ hoạt động bệnh

Đánh giá mức độ bệnh và đề ra chiến lược điều trị phù hợp cho từng người SLE là rất cần thiết Một số thang điểm thông dụng để đánh giá mức độ hoạt động và độ nặng của SLE, bao gồm: SLEDAI (SLE disease activity index); LACC (the lupus activity criteria count); SLAM (Systemic lupus activity

measure); SLICC/ARC damage index for SLE (The systemic lupus tional collaborating clinics/American college of Rheumatology) Hiện nay, các tác giả nước ngoài dùng là SLEDAI và SLAM

intern-Thang điểm SLEDAI do các nhà khoa học trường Đại học Canada đề xướng và đó được sử dụng rộng rài

TOROTO Ưu điểm: Nhạy cảm với các thay đổi lâm sàng và cận lõm sàng, trong

đợt cấp khi SLEDAI tăng thêm 3 điểm; theo dừi đáp ứng điều trị khi SLEDAI giảm 6 điểm; yếu tố chủ quan là có thể tránh được sai số hệ thống; thời gian đánh giá ngắn, thuận tiện cho nghiờn cứu và đỏnh giỏ toàn diện bệnh nhõn

- Nhược điểm: Người đánh giá phải có kinh nghiệm

- Giỏ trị của SLEDAI: Dự bỏo và tiờn lượng đợt cấp, hướng dẫn điều trị,

dựng trong cỏc thử nghiệm lõm sàng theo dừi đáp ứng của thuốc

1.5 Điều trị lupus ban đỏ hệ thống [36]

Hiện nay chưa có phương pháp điều trị đặc hiệu đối với SLE, chủ yếu là điều trị kiểm soát các đợt cấp, giảm các triệu chứng, duy trỡ chức năng các cơ quan nội tạng, hạn chế bùng phát

Hiện có 5 nhóm thuốc điều trị bệnh SLE chủ yếu, đó là:

- Các thuốc chống viêm không steroid: dùng trong trường hợp nhẹ, chủ yếu làm giảm triệu chứng đau-viêm khớp, đau cơ, sốt, viêm màng hoạt dịch nhẹ,…chú ý cỏc tỏc dụng phụ trờn đường tiêu hoá [36]

- Thuốc kháng sốt rét tổng hợp: điều trị các trường hợp có sốt, ban đỏ, nhạy cảm ánh sáng, loét miệng, đau-viêm khớp, rụng tóc Liều dùng từ 200-400mg/ngày, không dùng cho bệnh nhân suy gan, suy thận và phụ nữ cú thai [36]

- Corticoid: với thể nhẹ dùng đường uống liều thấp, thể nặng liều dùng là 1-2mg/kg/ngày, khi bệnh được kiểm soát thỡ giảm liều từ từ Liều “pulse” chỉ

định với trường hợp đe doạ tính mạng bệnh nhân, bệnh khó kiểm soát, chú ý tỏc dụng phụ của corticoid Liệu phỏp "Pulse" methylprednisolon được coi khi dùng ≥10mg/kg/ngày (thường liều 1g methylprednisolon được sử dụng), dùng trong 3 ngày liên tiếp [38],[39]

- Thuốc ức chế miễn dịch (methotrexate, cyclophosphomid, azathiopin, cyclosporine, ) chỉ định trường hợp không đáp ứng corticoid hoặc phối hợp với corticoid trong các trường hợp tổn thương nội tạng nặng, bệnh hoạt động nặng để giảm liều corticoid, hạn chế tỏc dụng phụ của thuốc; cần chỳ ý tỏc dụng khụng mong muốn của cỏc thuốc nhúm này [40],[41]

- Các hoạt chất sinh học (rituximab, belimumab…) ức chế hoạt động hoặc tiêu diệt lympho B có vai trũ sản xuất tự khỏng thể trong bệnh SLE Cỏc thuốc này được chỉ định trong trường hợp bệnh hoạt động mạnh và không đáp ứng với các phương pháp điều trị trên Ưu điểm của nhóm thuốc này là tác dụng nhanh, tuy nhiên vấn đề giá thành cao, tác dụng phụ như nhiễm trùng hay nguy

cơ ung thư vẫn cũn là điều cần phải cân nhắc [42]

1.5.1 Liệu phỏp corticosteroid trong điều trị lupus ban đỏ hệ thống

- Cortisone: Cortisone - hormone vỏ thượng thận được hai nhà bác học

Reichstain T và Hench P phát hiện ra lần đầu tiên năm 1948 và dùng để điều trị bệnh viêm khớp dạng thấp Cortisone có nhiều tên gọi khác nhau như: steroid, glucocorticoid, corticosteroid hay corticoid Coticosteroid là một hormon steroid nên có khả năng xuyờn màng tế bào Ở trong tế bào coticosteroid gắn đặc hiệu với thụ thể (receptor) của nú tạo thành phức hợp Corticosteroid-Glucocorticoid receptor Phức hợp này đi vào nhõn tế bào và gắn vào vị trí đặc hiệu trên ADN làm tăng hoạt động sao chép gen tổng hợp các protein chống viêm và ức chế sao chép gen tổng hợp các protein viêm Tác dụng chống viêm mạnh thông qua ức chế sự di chuyển của bạch cầu đến ổ viêm,

làm giảm hoạt động của đại thực bào; làm giảm sản xuất và giảm hoạt tính của nhiều trung gian viêm như histamin, serotonin, bradykinin, các dẫn xuất của acid arachidonic… Hơn nữa, corticoid ức chế sản xuất các chất tiền viêm như IL1 (Interleukin), TNF, ức chế cyclooxygenase, ức chế giải phóng các enzyme tiêu thể, các ion superoxyd… của các đại thực bào, bạch cầu đơn nhân đồng thời làm giảm hoạt tính của các yếu tố hoá ứng động, các chất hoạt hoá của plasminogen, collagenase, elastase Tác dụng ức chế miễn dịch thông qua ức chế, làm giảm sản xuất các cytokin như giảm IL-1 làm giảm hoạt hoá và ức chế tăng sinh lympho T, ức chế sự tăng sinh và trưởng thành của lympho B, ức chế sản xuất các globulin miễn dịch; giảm IL-2 làm giảm tế bào TCD8 và tế bào

NK Giảm IFN, TFN làm giảm tính diệt gây độc tế bào và nhận dạng kháng nguyên của đại thực bào

Tác dụng không mong muốn của corticoid rất thường gặp Các tác dụng này liên quan đến liều lượng và thời gian sử dụng thuốc, biểu hiện khác nhau tuỳ thuộc vào tính nhạy cảm của từng cơ thể Các tác dụng không mong muốn ngay lập tức như choáng váng, nhỡn mờ, thay đổi tâm trạng thoáng qua…Các tác dụng không mong muốn về lâu dài dần dần xuất hiện như gây rối loạn chuyển hoá (tăng đường máu, rối loạn mỡ máu, loóng xương), hội chứng Cushing, teo cơ, ức chế tuyến thượng thận, teo da, gión mạch dưới da, rối loạn tâm thần, viêm loét xuất huyết đường tiêu hoá…

- Methylprednisolon: là một dẫn chất corticoid tổng hợp dưới dạng bột

kết tinh màu trắng, không mùi, vị đắng Tên khoa học là Pregna - 1,4 - diene -

3, 20 - dione, 11,17,21 - trihydroxyl - 6 - methyl -, (6ỏ, 11õ) Methylprednisolon chuyển hoỏ chủ yếu qua gan với cỏc chất chuyển hoỏ chớnh là 20 - õ - hydroxy methylprednisolon và 20 - õ - hydroxyl - 6ỏ methylprednisolon, bài tiết chủ yếu qua nước tiểu dưới dạng glucuronides và sulfates Thời gian bỏn huỷ là 3 giờ, thời gian tỏc dụng sinh học khoảng 12-36 giờ Tỏc dụng chống viờm của

methylprednisolon cao gấp 5 lần so với hydrocortison, cao gấp 1,2 lần so với Prednisolone, ít gây rối loan điện giải, ít gây giữ nước và natri [43],[44]

- Corticoid trong điều trị lupus ban đỏ hệ thống: Chính nhờ tác dụng

chống viêm và ức chế miễn dịch mạnh mà từ những năm 1950 corticoid đó được sử dụng để điều trị SLE và nhanh chóng trở thành thuốc điều trị bệnh chủ yếu giúp cải thiện hầu hết các triệu chứng của bệnh Corticoid được dùng trong

cả đợt bùng phát cũng như trong giai đoạn điều trị duy trỡ Trong đợt bùng phát dùng liều tuỳ mức độ bệnh, sau đó giảm liều dần và duy trỡ liều tối thiểu cú tỏc dụng

Methylprednisolon (Medrol): lọ 40 mg, viờn 16 và 4mg

Liều trung bỡnh: 20 mg/ngày (0,5mg/kg/24h), uống liều duy nhất buổi sáng, được chỉ định trong viêm khớp, viêm thanh mạc nhẹ, viêm thận nhẹ Liều cao: 1-2mg/kg/24h uống hoặc tiêm tĩnh mạch Chỉ định trong viêm mao mạch, viêm phổi, giảm tiểu cầu, thiếu máu huyết tán Thời gian dùng không vượt quá 4 tuần Thường giảm liều sau 1-2 tuần giảm khoảng 10mg

Pulse methylprednisolon viết tắt (MP-TM) là sử dụng liều cao methylprednisolon (250-1000mg) đường tĩnh mạch trong 3 ngày liên tiếp Liệu pháp này được sử dụng rộng rói để điều trị các biểu hiện cấp nặng ở bệnh nhân SLE cũng như các bệnh tự miễn khác Tác dụng của MP-TM là làm giảm nhanh triệu chứng, kiểm soát hoạt động bệnh, cải thiện cuộc sống cho người bệnh Do

có tác dụng chống viêm mạnh, khởi phát tác dụng nhanh và kéo dài nhiều giờ

MP-TM được chỉ định trong các trường hợp cần kiểm soát các triệu chứng cấp tính trước khi chờ tác dụng của các thuốc gây độc tế bào Khi bệnh đó được kiểm soát, cần giảm liều corticosteroid một cách thận trọng đủ để khống chế các dấu hiệu tăng hoạt động của bệnh, tránh giảm quá nhanh hoặc quá chậm, sau đó cần chuyển 1 liều duy trỡ uống vào buổi sỏng Trường hợp đạt được thời kỳ lui

bệnh, có thể ngưng corticosteroid hoặc duy trỡ liều thấp nhất cú thể Trường hợp không cắt được liều corticosteroid cần phải duy trỡ liều dưới 10mg/24h Cần phải có các biện pháp để đề phũng tỏc dụng của corticosteroid khi điều trị kéo dài.[48]

1.5.2 Azathioprin trong điều trị lupus ban đỏ hệ thống

- Dược lý và cơ chế tác dụng: Azathioprine cú cấu trỳc húa học 6 -

[(1-methyl-4-nitro-1H-imidazol-5-yl) thio] -1H-purine cụng thức cấu tạo của azathioprine là:

Là một dẫn xuất imidazolyl của 6-mercaptopurine và nhiều tác dụng sinh học tương tự như của các hợp chất gốc Azathioprin là một chất chống chuyển hóa có cấu trúc purin Thuốc tác dụng chủ yếu là ức chế miễn dịch Azathioprin

có thể ức chế tổng hợp DNA, RNA và protein Thuốc có thể liên kết vào acid nucleic, dẫn đến gẫy nhiễm sắc thể, làm acid nucleic dịch sai mó gõy việc tổng hợp protein bị sai lệch Thuốc cú thể cản trở chuyển húa tế bào và ức chế giỏn phõn

- Dược động học: Azathioprin hấp thụ được dễ dàng qua đường tiêu hóa

và đạt nồng độ đỉnh trong máu 1-2 giờ sau khi uống, bị phõn giải nhanh thành mercaptopurin do chuyển húa mạnh và chỉ cũn một phần nhỏ là azathioprin Với liều thường dùng, nồng độ azathioprin và chất phân giải mercaptopurin trong máu thường dưới 1micro gam/ml Cả hai chất này liên kết vừa phải với

protein huyết tương (30%) và có thể thẩm tách được Chuyển hóa tiếp được thực hiện chủ yếu ở gan nhờ enzym xanthin oxydase và ở hồng cầu Các chất chuyển hóa của azathioprin được đào thải ra nước tiểu Chỉ có một lượng nhỏ azathioprin và mercaptopurin đào thải nguyên vẹn (1-2%) Nồng độ thuốc trong máu ít có giá trị để tiên đoán hiệu quả điều trị, vỡ mức độ và hiệu quả điều trị lâm sàng tương quan với nồng độ nucleotid thiopurin trong mô hơn là huyết tương Nửa đời các chất chuyển hóa có chứa S khoảng 5 giờ Cỏc azathioprin

và mercaptopurin đều bị oxy hóa hoặc methyl hóa ở hồng cầu và gan Thuốc

và các chất chuyển hóa và thải trừ qua nước tiểu Sau 8 giờ không thấy azathioprin hoặc mercaptopurin trong nước tiểu Sự chuyển thành acid 6- thiouric khụng hoạt tớnh nhờ xanthin oxidase là một quỏ trỡnh giỏng vị quan trọng Nếu người bệnh dùng azathioprin để ức chế quá trỡnh giỏng vị này, thỡ phải giảm liều azathioprin

- Azathioprin trong điều trị lupus ban đỏ hệ thống: Azathioprin là một

thuốc ức chế miễn dịch, thường được điều trị ung thư, có hiệu quả trong điều trị lupus ban đỏ hệ thống, đặc biệt là thận lupus Azathioprin thường được kết hợp với liều trung bỡnh và cao với corticoid

- Dạng bào chế: viờn nộn 50mg

- Liều dựng: Lupus ban đỏ hệ thống: 1-1,5mg/kg cân nặng/24giờ

- Chỉ định: Lupus ban đỏ hệ thống, viêm đa khớp dạng thấp, tăng bạch

cầu cấp hoặc mạn tính

- Chống chỉ định: Mẫn cảm với thuốc, tổn thương gan, phụ nữ cú thai,

cho con bỳ

- Tỏc dụng phụ: cú thể cú sốt, chán ăn, buồn nôn, nôn, viêm tụy, đau cơ

khớp, nhiễm khuẩn nặng, hạ huyết áp, xuất huyết, thủng ruột, viêm phổi kẽ, ức chế tủy xương, thiếu máu…

1.6 Nghiên cứu về bệnh lupus ban đỏ hệ thống trờn thế giới và Việt Nam 1.6.1 Trờn thế giới

Trên thế giới đó cú nhiều nghiờn cứu về SLE và cỏc yếu tố liờn quan Theo C.C.Mok, trờn 100 bệnh nhõn bị SLE ở Trung Quốc năm 2000, cho thấy

tỷ lệ mắc SLE ở nữ cao gấp 7,1 lần nam giới, với độ tuổi trung bỡnh 33,6; Tỷ

lệ mới mắc của SLE có tổn thương thận, huyết học, da và niêm mạc tăng đáng

kể Trong mô hỡnh hồi quy đa biến Cox thấy có liên quan ở hệ thống thần kinh trung ương, lupus dạng đĩa đó được điều trị với liều cao steroid [45] Theo Chakravarty và cộng sự-2007, tỉ lệ SLE trong dân số khoảng 40 đến 150 trường hợp/100.000 Tại Hoa Kỳ, dữ liệu từ hai bang có đông dân cư đô thị và dân tộc thiểu số, sự lưu hành là 104-170 trên 100.000 phụ nữ, với tỉ lệ mắc ở phụ nữ

Mỹ gốc Phi cao hơn 2,5-3 lần ở phụ nữ da trắng Bệnh xuất hiện nhiều ở vùng

đô thị so với vùng nông thôn Tỉ lệ SLE ở nữ cao hơn ở nam là do ảnh hưởng của hormon estrogen Điều này được chứng minh bằng sự khỏc biệt của tỷ lệ mắc SLE khi so sỏnh nam và nữ giữa cỏc nhúm tuổi Ở trẻ em khi mà hormon sinh dục nữ chưa ảnh hưởng nhiều thỡ tỉ lệ mắc bệnh nữ: nam là 3:1 Ở người lớn tỉ lệ nữ: nam dao động từ 7-15:1[4] Rahman P và cộng sự-1998, hồi cứu trờn 17 bệnh nhõn dựng methotrexate và 17 bệnh nhõn nhóm chứng tất cả đều

có biểu hiện viêm khớp kháng điều trị với thuốc kháng sốt rét Sau 6 tháng, 15/17 bệnh nhân (88%) điều trị với methotrexate cải thiện ít nhất 60% biểu hiện của khớp trong khi đó chỉ có 2/17 bệnh nhân (12%) nhúm chứng (p<0,001), giảm cú ý nghĩa SLEDAI trong nhóm methotrexate hơn nhóm chứng Tuy nhiờn, việc giảm liều prednisolon khụng cú ý nghĩa giữa hai nhúm [46]

Tiếp theo nghiên cứu ngẫu nhiên, mù đôi, nhóm chứng dùng giả dược của Carneiro JRM đánh giá trên 41 bệnh nhân SLE hoạt động nhẹ, biểu hiểu chủ

yếu ở da và khớp Đánh giá sau 6 tháng điều trị methotrexate liều 20mg/tuần, điểm SLEDAI giảm thấp có ý nghĩa so với nhóm giả dược Tổn thương khớp, da cũng như liều prednisolon giảm cú ý nghĩa Tỏc dụng khụng mong muốn: chủ yếu biểu hiện của dạ dày và tăng men gan [47] Nghiên cứu mới nhất của Petri và cộng sự tiến hành nhằm đánh giỏ hiệu quả của liệu phỏp cyclophosphamide (CYC) tĩnh mạch truyền thống (mỗi tháng 1 lần liều 0,75g/m2 trong da trong 6 tháng) so sánh với liệu pháp CYC tĩnh mạch liều cao được đăng tải trên tạp chớ lupus năm 2010 [48] Sau 6 tháng (giai đoạn tấn công), 11 của 21 bệnh nhân (52%) trong nhóm điều trị liều cao có đáp ứng hoàn toàn so với 9 của 26 bệnh nhân (35%) trong nhóm điều trị truyền thống (P=0,13) Tại lần thăm khám cuối cùng (sau 30 tháng), 10 của 21 bệnh nhân (48%) trong nhóm điều trị liều cao có đáp ứng hoàn toàn so với 13 của 20 bệnh nhân (65%) đó tiếp tục với điều trị truyền thống (p=0.13) 6 bệnh nhân sau điều trị bằng liệu pháp truyền thống tiếp tục được điều trị liều cao vỡ đáp ứng kém, kết quả 3/6 bệnh nhân có đáp ứng với liều cao Từ nghiờn cứu này cỏc tỏc giả cho rằng khụng cú bằng chứng nào cho thấy truyền tĩnh mạch cyclophosphamide hàng thỏng và cyclophosphamide tĩnh mạch liều cao khác nhau về tỉ lệ đạt lui bệnh hoàn toàn trong hoặc bất kỳ đáp ứng (hoàn toàn hoặc một phần) cả trong giai đoạn điều trị tấn công và duy trỡ Tuy nhiờn, những bệnh nhân không đáp ứng với liệu pháp cyclophosphamide tĩnh mạch hàng thỏng cú thể đáp ứng với cyclophosphamide liều cao [48] Nazrul Islam Md năm 2012, đánh giá hiệu quả

15-và tính an toàn của methotrexate ở các bệnh nhân SLE (13 bệnh nhân) biểu hiện tổn thương da và khớp, với nhóm chứng dùng cloroquin (24 bệnh nhân) Hai nhóm tương đương nhau về điểm SLEDAI, điểm tổn thương khớp, da trước nghiên cứu Sau 6 tháng điều trị cả hai nhóm đều giảm điểm SLEDAI có ý nghĩa, tuy nhiờn khụng cú sự khỏc nhau giữa hai nhúm; thời gian cứng khớp buổi sỏng của nhúm dựng methotrexate thấp hơn có ý nghĩa so với nhúm chứng; tổn thương

da giảm ở nhóm dùng methotrexate cao hơn nhóm chứng Tỏc dụng phụ chủ yếu buồn nôn, nôn, chán ăn [49]

1.6.2 Tại Việt Nam

Đó cú rất nhiều nghiờn cứu về bệnh lupus ban đỏ tại Việt Nam Theo Nguyễn Cụng Chiến-2006, nghiên cứu 35 bệnh nhân được chẩn đoán xác định SLE và được điều trị tại khoa Dị ứng- Miễn dịch lâm sàng Bệnh viện Bạch Mai bằng methyprednisolon liều cao tĩnh mạch ngắn ngày kết hợp prednisolon cho thấy cỏc triệu chứng lõm sàng: mệt mỏi 100%, rụng tóc 74,3%, ban đỏ ở mặt 65,7%, viêm khớp 65,7% sau điều trị đều giảm tương ứng là 0%, 3,0%, 21,2%, 0%, sự khác biệt cú ý nghĩa thống kờ với p<0,001 Cỏc triệu chứng loột miệng, sốt, ban hỡnh đĩa, viêm cơ…đều không cũn [50] Theo Vi Thị Minh Hằng-2007, nghiờn cứu 153 bệnh nhõn được chẩn đoán xác định SLE điều trị tại khoa Dị ứng- Miễn dịch lâm sàng bệnh viện Bạch Mai thấy trên tổng số bệnh nhân SLE

có tổn thương phổi- màng phổi thỡ tỉ lệ tổn thương phổi 36,7%; tổn thương màng phổi 32% Trong đó nữ chiếm 50,3% và nam là 2,6% Không có sự khác biệt về nguy cơ tổn thương phổi giữa nam và nữ [51] Theo Nguyễn Văn Đĩnh-2011, nghiên cứu 33 bệnh nhân SLE có hội chứng thận hư điều trị bằng cyclophosphamid (Endoxan) tại trung tõm Dị ứng- Miễn dịch lõm sàng Bệnh viện Bạch Mai cho thấy chỉ số tuổi trung bỡnh là 30,18+/- 9,65, tỷ lệ phõn bố nam: nữ là 1:10, số năm mắc bệnh trung bỡnh là 3,18+/- 2,78 năm Chỉ số SLEDAI trung bỡnh cũn 10,61 +/- 4,43 điểm sau 6 tháng điều trị Giảm liều corticoid hàng ngày từ 49,37+/- 39,92 xuống cũn 10,19+/- 7,72 với p<0,01[52] Nguyễn Văn Toàn-2011, nghiên cứu 235 bệnh nhân lupus ban đỏ hệ thống được cấp cứu tại khoa cấp cứu Bệnh viện Bạch Mai cho thấy SLE gặp nhiều nhất ở nữ giới (91,1%), thuộc nhúm tuổi 16-45 tuổi (87,2%) Gặp nhiều làm nghề nụng (44,4%) Bệnh nhõn vào cấp cứu vỡ bệnh tiến triển đợt cấp với tỉ lệ cao (30,7%)

Ở tiến triển đợt cấp, tổn thương hay gặp nhất là tổn thương thận 98,6% và ANA

dương tính (98%), ds-DNA dương tính (98%) Trong 24 triệu chứng của thang điểm SLEDAI, các triệu chứng gặp với tần xuất cao là giảm bổ thể (96,1%), tổn thương thận với biểu hiện protein niệu (88,7%), đái máu (98,6%), đái mủ (80,3%), tăng ds-DNA (87,8%), viờm màng phổi với tràn dịch màng phổi (67,6%)…các biểu hiện ít gặp là tổn thương tâm thần kinh [53] Theo Nguyễn Thị Tuyến-2013, nghiờn cứu 61 bệnh nhân được chẩn đoán xác định SLE được điều trị nội và ngoại trú tại Bệnh viện Da liễu Trung ương bằng methotrexate cho thấy dùng corticoid phối hợp với methotrexate tốt hơn có ý nghĩa dựng corticoid đơn thuần, điểm SLEDAI giảm tốt hơn ở nhóm nghiờn cứu từ 9,20±1,61 xuống 2,27±1,36 so với nhúm đối chứng từ 9,19±2,10 xuống 4,51±2,47 [54]

Chương 2 ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU

2.1 Đối tượng và vật liệu nghiờn cứu

2.1.1 Đối tượng nghiên cứu

Trong thời gian tiến hành nghiên cứu từ tháng 1/2010 - 31/7/2015 tại khoa

Da liễu – Dị ứng Bệnh viện Trung Ương Quân đội 108, số lượt bệnh nhõn được chẩn đoán xác định SLE (theo tiờu chuẩn của Hội khớp học Mỹ ACR năm 1997) vào điều trị nội trú là khỏ lớn Tuy nhiờn, chúng tôi lựa chọn được 80 hồ

sơ bệnh án của 80 bệnh nhõn đáp ứng đầy đủ các tiêu chuẩn nghiên cứu Trong đó:

- Bệnh ỏn: Sử dụng bệnh ỏn của bệnh nhõn được chẩn đoán xác định là

bệnh SLE có đầy đủ thông tin chi tiết về triệu chứng lâm sàng, cận lâm sàng,

phương pháp điều trị đáp ứng đầy đủ các tiờu chớ cần cho nghiờn cứu

2.1.1.2 Tiờu chuẩn loại trừ

- Bệnh nhõn:

+ Bệnh nhõn vào viện lần thứ hai trong thời gian nghiờn cứu

+ Đang dựng Cyclophosphamid hoặc Methotrexate trong vũng 4 tuần gần đây

+ Không đồng ý tham gia nghiờn cứu

- Bệnh ỏn: Bệnh án không đủ các tiêu chí cần cho nghiên cứu

2.1.1.3 Tiêu chuẩn chẩn đoán SLE (theo tiờu chuẩn ACR năm 1997)

1 Ban đỏ ở mặt: dát đỏ má vắt ngang sống mũi khụng bao gồm rónh mũi mỏ

2 Ban dạng đĩa: dát đỏ hỡnh trũn hoặc bầu dục, dày sừng và nỳt sừng nang lụng, teo da

3 Ban đỏ nhạy cảm với ánh sáng

4 Loét miệng: loét miệng hoặc mũi họng, thường không đau

5 Viờm khớp: viờm khớp khụng hủy hoại khớp ở hai hoặc nhiều khớp

8 Rối loạn về tâm, thần kinh: động kinh mà không sai lầm dùng thuốc, không có rối loạn chuyển hoá, hoặc urê huyết cao, hoặc ceto-acidosis, hoặc mất cân bằng điện giải hoặc loạn thần trong điều kiện tương tự động kinh

9 Rối loạn huyết học:

+ Thiếu máu tan máu có tăng hồng cầu lưới, hoặc:

+ Giảm bạch cầu dưới 4 G/l trong hai hoặc nhiều lần, hoặc:

+ Giảm lympho dưới 1,5 G/l trong hai hoặc nhiều lần, hoặc:

+ Giảm tiểu cầu dưới 100 G/l khi không có sai lầm trong dùng thuốc

10 Rối loạn miễn dịch:

anti- DNA nồng độ bất thường, hoặc:

anti-Sm dương tính, hoặc:

kháng thể kháng phospholipid dương tính: